JPH0613546B2 - 核酸誘導体および該誘導体を有効成分とする制癌剤 - Google Patents
核酸誘導体および該誘導体を有効成分とする制癌剤Info
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- JPH0613546B2 JPH0613546B2 JP5070488A JP5070488A JPH0613546B2 JP H0613546 B2 JPH0613546 B2 JP H0613546B2 JP 5070488 A JP5070488 A JP 5070488A JP 5070488 A JP5070488 A JP 5070488A JP H0613546 B2 JPH0613546 B2 JP H0613546B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、特異な制癌作用を有する核酸誘導体であり、
制癌剤としての用途が期待される化合物に関するもので
ある。
制癌剤としての用途が期待される化合物に関するもので
ある。
［従来の技術および課題］ 従来より、核酸誘導体からなる制癌剤については、多く
の研究者によって研究がなされ、特にフツ化ピリミジン
誘導体においては、その有用性について厳しい審査の下
に、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリ
ジン等の制癌化合物が臨床に供されている。
の研究者によって研究がなされ、特にフツ化ピリミジン
誘導体においては、その有用性について厳しい審査の下
に、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリ
ジン等の制癌化合物が臨床に供されている。
しかしながら、副作用ならびに耐性獲得の観点より、さ
らに有効で安全な制癌剤の開発が望まれていた。
らに有効で安全な制癌剤の開発が望まれていた。
［課題を解決するための手段］ 本発明者は、優れた制癌作用を有する 制癌剤を得るため、５−フルオロウラシルを出発物質と
して種々の誘導体を合成し、制癌作用について鋭意研究
を重ねた結果、優れた制癌作用を有する化合物を見いだ
し本発明を完成した。すなわち本発明は、 式 ［式中、Ｒ１は、炭素数１から３までの低級アルキル基
を示し、Ｒ２は、Ｈ、Naまたは(Et)3NH等の薬理学的に
許容できる塩を示す。］で表される核酸誘導体（以下、
本発明の化合物と称する。）および該誘導体を有効成分
とする制癌剤である。
して種々の誘導体を合成し、制癌作用について鋭意研究
を重ねた結果、優れた制癌作用を有する化合物を見いだ
し本発明を完成した。すなわち本発明は、 式 ［式中、Ｒ１は、炭素数１から３までの低級アルキル基
を示し、Ｒ２は、Ｈ、Naまたは(Et)3NH等の薬理学的に
許容できる塩を示す。］で表される核酸誘導体（以下、
本発明の化合物と称する。）および該誘導体を有効成分
とする制癌剤である。
本発明の化合物は、例えば次のように合成して得ること
ができる。
ができる。
市販の５−フルオロウリジンを原料とし、２′位および
３′位の水酸基を保護し、５′位の水酸基とメチルリン
酸とを反応させてメチルリン酸化し、更に保護基を除い
て得られる。
３′位の水酸基を保護し、５′位の水酸基とメチルリン
酸とを反応させてメチルリン酸化し、更に保護基を除い
て得られる。
水酸基の保護にあたっては、５′位の水酸基に影響を及
ぼさない方法であればいかなる方法を用いてもよく、特
にｐ−トルエンスルホン酸の存在下、アセトンと反応さ
せるのが好ましい。
ぼさない方法であればいかなる方法を用いてもよく、特
にｐ−トルエンスルホン酸の存在下、アセトンと反応さ
せるのが好ましい。
メチルリン酸化は、通常の方法により達成でき、無水ピ
リジン等の溶媒中、縮合剤としてＮ，Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドを用い、室温下１０〜４８時間で
反応は終了する。
リジン等の溶媒中、縮合剤としてＮ，Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドを用い、室温下１０〜４８時間で
反応は終了する。
脱保護に関しては、上述した水酸基の保護の方法によ
り、異なるが、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、アセ
トンと反応させた場合には、酢酸を加えて１００℃で加
熱することにより達成される。
り、異なるが、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、アセ
トンと反応させた場合には、酢酸を加えて１００℃で加
熱することにより達成される。
以上のようにして本発明の化合物を得るが、本発明の化
合物は、ナトリウム塩、カリウム塩等の薬理学上許容し
うる塩も包含する。
合物は、ナトリウム塩、カリウム塩等の薬理学上許容し
うる塩も包含する。
次に、本発明の化合物が制癌作用を示すことについて実
験例を挙げて説明する。
験例を挙げて説明する。
実験例１ HeLa腫瘍細胞、ヒトT24腫瘍細胞およびマウスL1210腫瘍
細胞をあらかじめ10％牛胎仔血清を含むイーグル最小培
地に分散し、それぞれコースター3596プレートに一穴あ
たり３×１０３個（１００μｌ）まき、３時間後、後記
実施例２で得た化合物および５−フルオロウラシル（シ
グマ社製）を濃度を変化させて無血清のイーグル最小培
地に溶解し、それぞれ各腫瘍細胞に添加した。これらの
腫瘍細胞を２日間培養した後、生存している腫瘍細胞に
特異的に反応し、発色する性質を有するＭＴＴ［３−
（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２、５−
ジフェニルテトラゾリウムブロミド］を加え、４時間後
に反応を停止し、吸光度を測定し、腫瘍細胞増殖抑制率
を算出した。各腫瘍細胞に対する５０％増殖抑制濃度を
以下に示す。
細胞をあらかじめ10％牛胎仔血清を含むイーグル最小培
地に分散し、それぞれコースター3596プレートに一穴あ
たり３×１０３個（１００μｌ）まき、３時間後、後記
実施例２で得た化合物および５−フルオロウラシル（シ
グマ社製）を濃度を変化させて無血清のイーグル最小培
地に溶解し、それぞれ各腫瘍細胞に添加した。これらの
腫瘍細胞を２日間培養した後、生存している腫瘍細胞に
特異的に反応し、発色する性質を有するＭＴＴ［３−
（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２、５−
ジフェニルテトラゾリウムブロミド］を加え、４時間後
に反応を停止し、吸光度を測定し、腫瘍細胞増殖抑制率
を算出した。各腫瘍細胞に対する５０％増殖抑制濃度を
以下に示す。
実験例２ マウス白血病L1210細胞１×１０５個をBDF1系雄性マウ
ス（６週令）の腹腔内に移植し、翌日から実施例２で得
た化合物および５−フルオロウラシルの生理食塩水溶液
０．２mlをそれぞれ５mg/kg、１０mg/kg連日５回腹腔内
投与した。コントロールには生理食塩水のみを腹腔内投
与し、マウスの生存日数より延命率を算出した。
ス（６週令）の腹腔内に移植し、翌日から実施例２で得
た化合物および５−フルオロウラシルの生理食塩水溶液
０．２mlをそれぞれ５mg/kg、１０mg/kg連日５回腹腔内
投与した。コントロールには生理食塩水のみを腹腔内投
与し、マウスの生存日数より延命率を算出した。
その結果、５−フルオロウラシルの延命率は７１％であ
り、本発明の化合物の延命率は９０％であった。
り、本発明の化合物の延命率は９０％であった。
これらの結果から、本発明の化合物の優れた制癌活性が
認められた。
認められた。
次に、本発明の化合物の投与量および製剤化について説
明する。
明する。
また本発明の化合物をマウスに６０mg/kg、１０日間投
与しても毒性所見は認められなかった。
与しても毒性所見は認められなかった。
本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と
共に動物および人に投与することができる。投与形態と
しては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用
され、錠剤、カプセル剤、顆粒、細粒剤、散剤等の経口
剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
共に動物および人に投与することができる。投与形態と
しては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用
され、錠剤、カプセル剤、顆粒、細粒剤、散剤等の経口
剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の化合物の重量として５０〜３００mgを、１日数回に
分けての服用が適当と思われる。
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の化合物の重量として５０〜３００mgを、１日数回に
分けての服用が適当と思われる。
本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤
は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボ
キシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を
用いて常法に従って製造される。
は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボ
キシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を
用いて常法に従って製造される。
この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。
［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
フドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。
フドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。
［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。
［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート８０。
エステル、ポリソルベート８０。
［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。
［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。
また、本発明の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の化合物の重量として１日０．５〜１００mgまでの
静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の化合物の重量として１日０．５〜１００mgまでの
静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。
この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロプレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要に
応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を
加えても良い。
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロプレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要に
応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を
加えても良い。
その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布
剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従っ
て製造される。
剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従っ
て製造される。
以下に、本発明の化合物および塩の製造の実施例を示
し、さらに詳しく説明するが、本発明は、これにより制
限されるものではない。
し、さらに詳しく説明するが、本発明は、これにより制
限されるものではない。
実施例１ ５−フルオロウリジン（シグマ社製）４００mgとｐ−ト
ルエンスルホン酸４０mgを無水アセトン２０mlに溶解
し、室温で３時間攪拌した。得られた反応液に氷冷下、
重曹を加えて一夜放置した。これに過剰のアセトンを加
え、析出した塩を濾別し、得られた残渣をアセトンで洗
浄し、洗浄液と濾液を混合し、減圧下濃縮し、得られた
残渣のクロロホルム可溶部である２′，３′−イソプロ
ピリデン−５−フルオロウリジン４６０mgを得た。
ルエンスルホン酸４０mgを無水アセトン２０mlに溶解
し、室温で３時間攪拌した。得られた反応液に氷冷下、
重曹を加えて一夜放置した。これに過剰のアセトンを加
え、析出した塩を濾別し、得られた残渣をアセトンで洗
浄し、洗浄液と濾液を混合し、減圧下濃縮し、得られた
残渣のクロロホルム可溶部である２′，３′−イソプロ
ピリデン−５−フルオロウリジン４６０mgを得た。
この２′，３′−イソプロピリデン−５−フルオロウリ
ジン４６０mg、メチルリン酸３３６mg及びＮ，Ｎ′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド３．１５ｇを無水ピリジ
ン５mlに溶解し、室温で２日間攪拌した。析出した不溶
物を濾別し、水洗後、濾液を石油エーテルで抽出し、水
層を減圧下濃縮し、粗２′，３′−イソプロピリデン−
５−フルオロウリジン−５′−Ｏ−メチルモノホスホネ
ート１．１ｇを得た。
ジン４６０mg、メチルリン酸３３６mg及びＮ，Ｎ′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド３．１５ｇを無水ピリジ
ン５mlに溶解し、室温で２日間攪拌した。析出した不溶
物を濾別し、水洗後、濾液を石油エーテルで抽出し、水
層を減圧下濃縮し、粗２′，３′−イソプロピリデン−
５−フルオロウリジン−５′−Ｏ−メチルモノホスホネ
ート１．１ｇを得た。
この粗２′，３′−イソプロピリデン−５−フルオロウ
リジン−５′−Ｏ−メチルモノホスホネート１．１ｇを
１０％酢酸に溶解し、１００℃で１．５時間攪拌した。
得られた反応液を水で希釈した後、エーテルで抽出し、
得られた石油エーテル抽出液のうち水層を減圧下濃縮し
た。得られた残渣を陰イオン交換クロマトグラフィー
［展開溶媒：０．０５〜０．３５Ｍ，トリエチルアミン
炭酸緩衝液］に付し、溶出した紫外線吸収部２６０nmの
部分を集め、５−フルオロウリジン−５′−Ｏ−メチル
モノホスホネートトリエチルアミン塩６００mgを得た。
リジン−５′−Ｏ−メチルモノホスホネート１．１ｇを
１０％酢酸に溶解し、１００℃で１．５時間攪拌した。
得られた反応液を水で希釈した後、エーテルで抽出し、
得られた石油エーテル抽出液のうち水層を減圧下濃縮し
た。得られた残渣を陰イオン交換クロマトグラフィー
［展開溶媒：０．０５〜０．３５Ｍ，トリエチルアミン
炭酸緩衝液］に付し、溶出した紫外線吸収部２６０nmの
部分を集め、５−フルオロウリジン−５′−Ｏ−メチル
モノホスホネートトリエチルアミン塩６００mgを得た。
実施例２ 実施例１で得た５−フルオロウリジン−５′−Ｏ−メチ
ルモノホスホネートトリエチルアミン塩６００mgをメタ
ノール２１mlに溶解し、攪拌しながら、過塩素酸ナトリ
ウム２．４ｇをアセトン１７mlに溶解したものを加え、
析出した沈殿を遠心分離し、結晶４３３mgを得た。下記
に示す理化学的性質により５−フルオロウリジン−５′
−Ｏ−メチルモノホスホネートナトリウム塩であると決
定した。
ルモノホスホネートトリエチルアミン塩６００mgをメタ
ノール２１mlに溶解し、攪拌しながら、過塩素酸ナトリ
ウム２．４ｇをアセトン１７mlに溶解したものを加え、
析出した沈殿を遠心分離し、結晶４３３mgを得た。下記
に示す理化学的性質により５−フルオロウリジン−５′
−Ｏ−メチルモノホスホネートナトリウム塩であると決
定した。
マススペクトル m/e：３８５（Ｍ＋，＋Ｎａ） 赤外線吸収スペクトル▲νKBr max▼ cm-1： ３４４４，１７１０，１２６２， １１８０，１１２０，１０５８ 紫外線吸収スペクトル λｍａｘnm（ε）： ０．４９５（８９６０） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in CDCl3）： １．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Hz）， ４．０６〜４．３０（５Ｈ，ｍ）， ５．９２〜５．９７（１Ｈ，ｍ）， ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Hz） 実施例３ 結晶セルロース ３９．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 実施例２で得た化合物 ５ｇ 計 ５０ｇ 上記の処方に従って、およびの一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００mgの錠剤
を得た。
し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００mgの錠剤
を得た。
この錠剤一錠には、実施例２で得た化合物２０mgが含有
されており、成人１日３〜１５錠を数回に分けて服用す
る。
されており、成人１日３〜１５錠を数回に分けて服用す
る。
実施例４ 注射用蒸留水 適 量 ブドウ糖 ２００mg 実施例２で得た化合物 ３mg 全 量 ５ml 注射用蒸留水におよびを溶解させた後、５mlのアン
プルに注入し、１２１℃で１５分間加圧滅菌を行って注
射剤を得た。
プルに注入し、１２１℃で１５分間加圧滅菌を行って注
射剤を得た。
Claims (2)
- 【請求項１】式 ［式中、Ｒ１は、炭素数１から３までの低級アルキル基
を示し、Ｒ２は、Ｈ、Naまたは(Et)3NH等の薬理学的に
許容できる塩を示す。］で表される核酸誘導体。 - 【請求項２】式 ［式中、Ｒ１は、炭素数１から３までの低級アルキル基
を示し、Ｒ２は、Ｈ、Naまたは(Et)3NH等の薬理学的に
許容できる塩を示す。］で表される核酸誘導体を有効成
分とする制癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5070488A JPH0613546B2 (ja) | 1988-03-04 | 1988-03-04 | 核酸誘導体および該誘導体を有効成分とする制癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5070488A JPH0613546B2 (ja) | 1988-03-04 | 1988-03-04 | 核酸誘導体および該誘導体を有効成分とする制癌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01224393A JPH01224393A (ja) | 1989-09-07 |
| JPH0613546B2 true JPH0613546B2 (ja) | 1994-02-23 |
Family
ID=12866289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5070488A Expired - Lifetime JPH0613546B2 (ja) | 1988-03-04 | 1988-03-04 | 核酸誘導体および該誘導体を有効成分とする制癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0613546B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6683060B2 (en) * | 2002-02-25 | 2004-01-27 | Advanced Gene Technology Corp. | Matrix metalloproteinase and tumor necrosis factor inhibitors |
-
1988
- 1988-03-04 JP JP5070488A patent/JPH0613546B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01224393A (ja) | 1989-09-07 |
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