JPH02204488A - エブルナメニン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、１４−アセチルエプルナメニンに関する。

［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］エブル
ナメニン誘導体は、脳血管拡張作用、脳虚血に対する保
護作用及び脳代謝促進作用等を有することが知られてい
る。このようなエブルナメニン誘導体として、特開昭５
６−７１０９１号公報及び特開昭６１−５０９８１号公
報に記載された化合物等が知られている。

しかしながら、より薬効の強い化合物かもとめられてい
た。

本発明の目的は、このような状況のもと、強力な薬効を
有する化合物を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を進
めた結果、１４−アセチルエプルナメニン及びその酸付
加塩が脳血管障害に対する効果を著しく改善することを
見出し、本発明を完成した。

本発明において、本発明の化合物の酸付加塩とは、無機
酸又は有機酸が付加した塩を指す、この場合使用する無
機酸又は有機酸には特に制限はないが、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、プマル酸、フハク酸、酒石酸、アスコルビ
ン酸、サリチル酸、乳Ｍ、リンゴ酸、メタンスルホン酸
、パラトルエンスルホン酸が挙げられる。

本発明の化合物は不整羨素原子を含むため、光学異性体
が存在する１本発明においては光学活性体でもラセミ体
でもよいが、このうち（＋）体が好ましい。

本発明化合物は、例えば）記の反応により製造される。

（１）まず、公知の式 （式中、Ｒは低級アルキル基である。）で表されるアポ
ビンカミン酸エステルを強塩基の存在下、有機溶媒中で
式 ％式％ （式中、Ｒ′はフェニル基、低級アルキル基又は「ハロ
ゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されたフェニル
基」を示す。また、ｎは１又は２である。）で表される
化合物と反応させ、式（式中、Ｒ゛は前記と同意義であ
る。）で表される化合物とする。ここで強塩基としては
、水素化カリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソ
プロピルアミド、ブチルリチウム、ナトリウムエ）・キ
シドなどを用いることができる。有機溶媒としては、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
テトラヒドロフランなどを用いることができる０反応時
間は１時間〜５時間、反応温度は０１Ｃ〜溶媒の沸点で
ある。

次に、式（Ｉ）の化合物を有機溶媒中、ラネーニッケル
を用い脱離反応させて本発明の化合物を得る。有機溶媒
としては、アセトン、メタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフランなどを用いることができる。反応時間は１
時間〜８時間、反応温度は０°Ｃ〜溶媒の沸点である。

［実施例］ 以下、実施例を示し本発明を具体的に説明する。

（実施例） １４−アセチルエプルナメニン塩酸塩 水素化ナトリウム１ｇをジメチルスルホキシド１００ｄ
に懸濁し、７０〜７８℃で３０分間撹拌した。反応液を
２０°Ｃに冷却１２、アポビンカミン酸メチル５ｇを加
え、１時間撹拌した。反応液を水２０Ｍ中に注ぎ、酢酸
を加え溶液のｐＨを６に調整し、酢酸エチルで抽出した
。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す
ｌ・リウムで乾燥後、減圧上濃縮１．た。

更にこれをアセトン２００ａｉ！に溶かし、ラネーニッ
ケル１０ｇを加え、室温で３時間撹拌した。ラネーニッ
ケルをＰ遇して除き、アセトンを減圧上濃縮した。濃縮
液をシリカゲルカラムクＩｒ　７　ｈグラフィー（展開
溶媒：クロロホルム）に付し、溶出液を減圧下濃縮後、
ニーデルに溶かし、塩酸ガスを導入した。折用した結晶
を集めメタノール−エーテルより再結晶を行い、（＋）
−１４−アセチルエプルナメニン塩酸塩の無色針状晶４
５０砧を得た。

ｍ、ｐ、２２１〜２２３℃ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　２００Ｍ１１
ｚ）　　ｌ；　ｐｐｒｉ　：Ｈ，９２（ＩＨ，ｂｒ、　
ｓ）　、　７．５５（ＩＨ，ｍ＞　。

７．０〜７．３（３Ｈ，ｍ）　、　６．４４（ＬＨ，ｓ
）　。

４、９８（ＩＨ，ｂｒ、　ｓ）　、　２．６１（３Ｈ，
ｓ）　。

１、０３（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ） ［発明の効果コ 本発明の化合物は脳内エネルギ・−の産生促進作用及び
血小板凝集阻害作用において優れているので、脳梗璽の
予防や治療、老人性痴呆症の治療に有用である。

［試験例コ （試験例１） シアン化カリウム投与による致死時間延畏に対する試験 薬物［本発明の化合物及び比較として（＋）−アポビン
カミン酸エチルコを１０％アラビアコ゛ムに懸濁しでｉ
ｏｌＩＩｇ／　１１！！〜１００ｍｇ／　ｔｄ温溶液調
製し、それぞれ一定量ＩＣＲ系雄性マ冒ンス（１群８匹
七して試験に供した。）に経口投与し、３０分後シアン
化カリウム（５ｍｇ／　ｋｇ　）を尾静脈注射し［呼吸
停止までの時間を測定した。

このマウスの生存時間を対照群（薬物のかわりに生理的
食塩水を投与した群）と比較して統計的に有意（分散分
析後ダンネット法にて統計処理、ｐ＜０．０１）に生存
時間を延長したと認められた薬物投与量を最小有効投与
量とした。

この結果を第１表に示す。

第　　　１　　　表 （試験例２） 血小板凝集阻害作用試験 ニューシーラント種雄性家兎の頚動脈よりクエン酸採血
を行い（３，２％クエン酸ナトリウム溶液１容：血液９
容）、この血液を室温にて１５０ｇで１５分間遠沈して
得た上演を多血小板血漿（ＰＲＰ）とし、１５００ｇで
１０分間遠沈して得た上清を乏血小板血漿（ＰＰＰ）と
した、ＰＲＰの血小板数は、ＰＰＰで希釈することによ
り５０〜６０Ｘ　１０’／−に１１！ｌた。血小板凝集
はボーンの方法［Ｂｏｒ−ｎ　、　Ｇ、Ｖ、Ｒ，、Ｎａ
ｔｕｒｅ　、第１９４巻、９２７ページ（１９６２年）
］に基づいて行った。すなわち、薬物［本発明の化合物
及び比較として（＋）−アポビンカミン酸エチル］をジ
メチルスルホキシドに溶解し、生理食塩水で所要濃度に
調整した検体２５４をＰＲＰ　２５０４に加え、３７℃
で３分間インキュベートし、凝集惹起物質２５−［アデ
ノシンニリン酸（ＡＤＰ）：終濃度５μＭ、コラーゲン
：終濃度５Ｐｇ／＋ａｌ！又はアラキドン酸：終濃度０
．２ｍＭ］を添加し、血小板凝集能測定装置により５分
間測定し、最大凝集を５０％抑制する被験薬濃度（ｒｅ
ｓ、）を算出した。

この結果を第２表に示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）１４−アセチルエプルナメニン及びその酸付加塩
   。