JPH02204493A - ３―置換チオピラノ［２，３―ｂ］インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬として有用な下記一般式（Ｉ）で示される
３−置換チオピラノ［２，３−ｂ］インドール誘導体又
はその塩に関する。

は低級アルキル基を普線は、単結合であるかいずれか一
方が二重結合であることを意味する。以下同様） （解決手段） 本明細書の一般式の基の定義において「低級」とは特に
断らない限り炭素数１乃至５個を有する直鎖又は分岐状
のアルキル基を意味する。

従って、「低級アルキル基」としては例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基。

ペンチル（アミル）基、イソプロピル基、イソブチル基
、　　ｔｅｒｔ−ブチル基、インペンチル基。

ｎｅｏ−ペンチル基ｒ　　ｔｅｒｔ−ヘンチル基等カ挙
げられる。

また２本発明化合物は塩を形成することもできる。かか
る塩としては２例えば塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン
酸、硫酸等の無機酸との塩並びに酢酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸。

コハク酸、安息香酸＊　　ｐ　　Ｆルエンスルホン酸等
の有機酸との塩である。

更に本発明化合物は分子中に不整炭素原子を有しており
、一般式（Ｉ）に含まれる化合物にはこれらの不整炭素
原子に基づく光学活性体、ラセミ体等の全ての異性体が
含まれる。

（製造法） 本発明の目的化合物は２種々の方法で製造することがで
きる。以下にその代表的な製造法を例示する。

（第１製法） （第２製法） （式中　ＢＳは、アリールメチル基を、Ｙは水素原子又
は水酸基を式二は一方が二重結合であることを意味する
。以下同様） （第１製法） 本発明化合物（Ｉ）は、一般式（ｎ）で示されるテトラ
ヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール化合物に、
一般式（ｍ）で示されるイミダゾール誘導体を反応させ
たのち（第１工程）、得られた化合物（Ｉａ）を所望に
より還元すること（第２工程）により得ることができる
。

■第１工程 化合物（ｎ）と化合物（ＩＩＩ）の反応は、エーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロ＊ル、ｔ、、
、　　ジクｏｏ）ｔｐン、ジメチルホルムアミド等の反
応に不活性な溶媒中、好ましくは塩基の存在下において
行うのが有利である。

かかる塩基としては２例えばアルキルリチウム（例えば
ブチルリチウム等）、アルカリ金属水素化物（例えば水
素化ナトＩＪウム）、アルカリ金属アミド〔例えばナト
リウムアミド。

リチウムジイソプロピルアミド等）、アルカリ金属炭酸
塩（例えば炭酸ナトリウム等）。

或いはアルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメ
トキシド、カリウムメトキシド）等が挙げられる。

反応温度は冷却下乃至室温下である。尚。

化合物（ＴＩＮ）におけるＲ３の意味するアリールメチ
ル基としてはベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル
基等である。これらの基は。

酢酸、　　）リフルオロ酢酸、ｐ−トリエンスルホン酸
、塩酸等により処理するか、若しくは常法により還元す
ることにより除去することができる。

■第２工程 一般式（Ｉｂ）の化合物は、第１工程で得られた化合物
（１，）を所望により２還元することにより得ることが
できる。還元は１通常の金属触媒（例えば。

パラジウム、ラネーニッケル、白金、ロジウム等）の存
在下水素添加することにより行われる。反応溶媒として
はメタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサ
ン、エーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等であ
り１反応温度は冷却下乃至加温下である。

〔第２製法） また、一般式（Ｉｂ）の化合物は、一般式（ＩＶ）で示
される化合物を適当な酸化剤の存在下酸化することによ
り得ることができる。

一般式（ＩＶ）で示される化合物のＹが水素原子である
場合は、二酸化セレン、硫酸第二セリウムアンモニウム
、クロム酸のアセトン溶液、三酸化クロムのピリジン溶
液等により、またＹが水酸基である場合は、上記の酸化
剤の他例えばＮ−ブロムサクシイミド、Ｎ−クロルサク
シイミド、ピリジン−三酸化イオウ複合体、亜クロム酸
銅等により酸化することができる。

また反応溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エ
タノール、ジクロロメタン等である。反応温度は冷却下
乃至加温下である。

尚、一般式（ＴＶ）で示される化合物は２例えば一般式
（ＩＩ）で示される化合物をホルムアルデヒド及びジ低
級アルキルアミンを反応させ、常法により還元したのち
、一般式皿）で示されるイミダゾール化合物を反応させ
て得ることができる。

このよ５Ｋして製造された本発明化合物は。

遊離のままあるいはその塩として単離され精製される。

単離、精製は、抽出、結晶化、再結晶。

各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して
行われる。

また、ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることに
より、あるいは一般的なラセミ分割法により［たとえば
、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマ
ー塩に導き、光学分割する方法等］立体化学的に純粋な
異性体に導くことができる。

ｃ以下余白） （発明の効果） 一般式（Ｉ）の化合物又はその塩はセロトニンによる一
過性の徐脈を抑制したことから、　５ＨＴ。

拮抗作用を持つものと考えられる。従って、−般式（Ｉ
）の化合物はシスプラチンなどの制癌剤および放射線に
よる嘔吐を抑制し、偏頭痛、複合頭痛、三叉神経痛、不
安症状、胃腸運動障害。

消化性潰瘍、過敏性腸症候群等の予防・治療に有用であ
ると考えられる。

一般式（Ｉ）の化合物の薬理効果は１次の様にして確認
されたものである。

１）　　５ＨＴ、受容体拮抗作用 生後９週令のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ　）系雄性ラッ
トをウレタンＩｇ／ｋｇの腹腔内投与により麻酔し１人
工呼吸下血圧および心拍数を測定シタ。セロトニンある
いは５ＨＴ、の選択的作動薬である　２−メチル　セロ
トニンを静脈内投与することにより起こる一過性の心拍
数の減少および血圧の下降を５ＨＴ、受容体を介した反
応の指標とした。

一般式（Ｉ）の化合物又はその塩は、セロトニンおよび
　２−メチル　セロトニン投与の１０分前に静脈内投与
０．０３〜３μｇ／ｋｇ）あるいは６０分前に経口投与
（１〜３０μｇ／ｋｇ）することにより、セロトニンお
よび　２−メチルセロトニンによる心拍数の減少および
血圧の下降を用量依存的に抑制した。

本発明化合物は０．３μｇ　７ｋｇ、　ｉｖにおいて麻
酔ラットのセロトニン（１０μｇ、１Ｖ）Ｋよる心拍数
減少を７２．６％抑制した。

２）制癌剤誘発嘔吐抑制作用 体重１〜１．５ｋｇの雄性フェレットに９本発明化合物
０．Ｏ１〜０．３　ｍｇ／■を皮下あるいは経口投与す
ることにより、シスプラチン１）０１ｔ１／ｋｇ腹腔内
投与により発現する嘔吐は抑制された。

また一般式（Ｉ）の化合物は毒性が低い。

一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩の１種または
２種以上を有効成分として含有する製剤は１通常用いら
れる製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて錠
剤、散剤。

細粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤。

坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的（舌下投与を
含む）または非経１］的に投与される。

製剤用の担体や賦形剤と［−ては、固体又は液体状の非
毒性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては、た
とえば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スター・チ、
タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラピ゛アゴム、
オリー７’油、コマ油、カカオバター・　エチレングリ
コール等やその他席用のものが例示される。

本発明化合物の臨床釣設り、駿は、適用される患者の症
状９体重２乍令や性別等を考慮１−て適宜決定されるが
１通常成人１日あたり静注で０５〜５０■、また経［］
で０１〜１０■であり、これを１回であるいは数回に分
けて投与する。

（実施例） 以下に実施例を掲記し１２本発明を更に詳細に説明する
。

なお、本発明のＩＱ料料金合物製造法を参考例に示す。

実施例　１゜ ９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ
［２，３−ｂ］インドーール−４−オン２．７７　ｇを
無水テトラヒドロフランｌ　（１０ｍｌに溶解し、アル
ゴン気流下、−７８℃にてリチウムジインプロピルアミ
ド溶液（ジインプロピルアミン１．９７　ｍｌの無水テ
トラヒドロフラン溶液ｉＣｎ−ブチルリチウム（２，５
Ｍヘキサン溶液）５．８ｍ７を一７８℃釦て加え、−旦
ｏ　’ｃにゆっくり昇温（〜た後再び一７８℃に冷却し
た溶液）を２０分間かけて加えた。この温度のまま３０
分間９次いで０℃にて３０分間攪拌した後、再び一７８
°Ｃに冷却し、５−メチル−１−（トリフェニルメチル
）イミダゾール−４−カルボキシアルダ１）ド４．５ｇ
を２０分間で加えた。この溶液を２時間かけてゆつくり
５℃まで昇温（〜だ後、この温度で終夜攪拌した。再び
一７８℃に冷却し、酢酸２　ｍｌ　、次いでり一トルエ
ンスルホン酸１９．４　ｇを加えた後、　室ｉまで昇温
した。次いで４時間還流した後、溶媒を減圧下に留去１
、た。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え弱ア
ルカリ性と（−だ後、ジクロロメタンにて抽出した。有
機層を乾燥後、減圧下洗溶媒を留去し７た後、カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液クロロホルム−
メタノール）処理することにより、薄層クロマトグラフ
（Ｍｅｒｅｋ製。

溶離液；クロロホルム：メタノール＝６：１）にてＲｆ
値００５な示ず　９−メチル−３−［（５−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン］２、３．４．
９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］コインドー
ル４−：Ａ７０．７１　ｇ及びＲｆ値Ｃ）６５を示す４
．９−ジヒドロ−９−メチル−２−［（５−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルコチオピラノ［２
，３−ｂコインドール−４−オン０．０５　ｇを得た。

４．９−ジヒドロ〜　９−メチル−３〜　［（５−メチ
ル−Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルコチオピ
ラノ［２，３−ｂ　］］インドールー４−オン理化学的
性 状１）融点　２１７〜２１９°Ｃ（りｏ　ｏホルム−イ
アフロビルエーテル） （１））元素分析値（Ｃｌ７Ｈ１５Ｎ３０８　・Ｏ，，
１）ＨｔＯトｔ、　−ｃ　）Ｃ（へ）　Ｈ開　Ｎ卵　　
Ｓ開 理論値　　６５，５７　４．９３　１３．５０　１０．
３０実験値　　６５．５６　４．８２　１３．３６　１
０．５９（ｉｉｉｌ　　質量分析値（ＥＬ）　ｍ／ｚ、
　３０９（Ｍ”）９−メチル−３−［（５−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン］　−２，３，
４゜９−テトラヒドロチオピラノ！Ｉ２，３−ｂ］コイ
ンドール４−オン 理化学的性状 （１）融点　１９５〜２０２℃（分Ｍ）（クロロホルム
−酢酸エチル） （１））元素分析値（Ｃｌ−、Ｈ，、ＮｓＯＳ−０，１
２ＣＨｓＣＯＯＣｔ、Ｈｓ　トｔ、　”’Ｃ）Ｃ開　　
Ｈ開　　Ｎ（至）　　　Ｓ開 理論値　　６５．６２　５．０３　１３．１３　１０．
０２実験値　６５，６９　５．００　１２．８４　１０
．２８（ｉｉｉ）　　質量分析値（ＥＩ　）　ｍ／ｚ　
、　　３０９　（Ｍ＋）３−［（５−メチル−ＩＨ−イ
ミダゾール−４−イル）メチレン］　−２，３，４，９
−テトラヒドロチオピノラ［２，３−ｂコインドール−
４−オン０．６５　ｇをメタノール４０ｍ１及び４Ｎ塩
化水素−ジオキサン溶液１ｍｌの混液に加え２次いで５
％パラジウム−炭素１ｇを加え、常圧にて１時間水素添
加した。不溶物を戸去後、溶媒を留去した後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えて弱アルカリ性とした後ク
ロロホルムにて抽出した。乾燥後、溶媒を減圧下に留去
した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
クロロホルム−メタノール）処理した後フマル酸処理し
、メタノール−アセトニトリルより再結晶することによ
り　９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−
４（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチ
ルコチオピラノ［２，３−ｂ］コインドール１−オン・
フマル酸塩０．１．８ｇを得た。

理化学的性状 （：）融点　１９３〜１９５℃ （１））元素分析値（Ｃ＋ｙ　ＨＩ？Ｎ３０５−Ｃ４Ｉ
（４０４・０．３　Ｈ２Ｏとして）Ｃ（至）　Ｈｅ％４
　　Ｎ（至）　Ｓ鉤理論値　　５８．２７　５．０３　
９．７１　７．４１実験値　　５８．１２　４．９３　
９．９３　７．３５（ｉｉｉ）　　質量分析値（ＥＩ　
）　ｍ／ｚ、　３１）　（Ｍ＋）特許出願人　山之内製
薬株式会社 代理人　弁理士　藤　野　清　也

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一又は異なって水素原子又
   は低級アルキル基を、破線は単結合であ るか又はいずれか一方が二重結合であるこ とを意味する。） で示される３−置換チオピラノ［２，３−ｂ］インドー
   ル誘導体又はその塩。