JPH0316953B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規置換ジベンゾジアゼピノンおよび
この化合物を含有する医薬組成物、すなわち、抗
潰瘍剤に関する。 西ドイツ国公開特許DE−OS1795176には、潰
瘍抑制活性および分泌抑制活性を有する特別のジ
ベンゾジアゼピノンが記載されている。米国特許
第3953430号から、抗うつ活性および鎮痛活性を
有する置換ジベンゾジアゼピンが既知である。 ここに、新規なアミノアシル基を有するジベン
ゾジアゼピノンが上記化合物に優る価値ある薬理
学的作用を有することが見出された。 本発明は： ａ） 一般式 ［式中R1は水素または塩素原子を表わし、そ
して Ｒは（１−メチル−４−ピペリジニル）メチ
ル、（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒド
ロ−４−ピリジニル）メチル、１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル、
（１−メチル−４−ピペリジニリデン）メチル、
（２，３−デヒドロ−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３，２，１〕オクト−３−イル）メチル、
（８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕
オクト−３−イリデン）メチルまたはエンドまた
はエキソ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３，
２，１〕オクト−３−イル）メチル基を表わし、
これらの各基はそのヘテロ環式６員環が１個また
は２個のメチル基によりさらに置換されていても
よい〕で示される置換ジベンゾジアゼピノンおよ
びその酸付加塩に関する。 一般式の化合物はまた無機または有機酸と反
応させた後に、それらの生理学的に許容されうる
塩の形で得ることができる。適当な酸としては、
たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酒石
酸、フマール酸、クエン酸、マレイン酸、コハク
酸、グルコン酸、リンゴ酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸またはアミドスルホン酸
を包含する。 本発明の目的を例示する例として、次の化合物
をあげることができる： ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−４−ピペ
リジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕
〔１、４〕ジアゼピン−11−オン、５，10−ジヒ
ドロ−５−〔（１，３−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２−ジメチル−４
−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 シス−５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２−ジメチ
ル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジベ
ンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 トランス−５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２−ジ
メチル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン、 シス−５，10−ジヒドロ−５−〔（１，３−ジメチ
ル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジベ
ンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 トランス−５，10−ジヒドロ−５−〔（１，３−ジ
メチル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，２，
５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）アセチ
ル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，３−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，５−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，６−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２，６−トリメチ
ル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジ
ニル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 シス−５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２，６−ト
リメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−
ピリジニル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 トランス−５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２，６
−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−
４−ピリジニル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，２，
５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）カルボ
ニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，３−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，５−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，６−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 エンド−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−
８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−イ
ル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 エキソー５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−
８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−イ
ル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−４−ピペ
リジニリデン）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）アセチル−11H−ジベン
ゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチ
ル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジ
ニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチ
ル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジ
ニル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 エンド−６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−
〔（８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕
オクト−３−イル）アセチル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 エキソ−６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−
〔（８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕
オクト−３−イル）アセチル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１，３−
ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−
ピリジニル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン。 本発明はまた： (b) 一般式のジベンゾジアゼピノンの１種また
はそれ以上を含有する医薬組成物に関する。 このためには、一般式の化合物をそれ自体既
知の方法で慣用の調剤形、たとえば溶液、座剤、
錠剤、被覆錠剤、カプセルまたは注入剤に配合で
きる。経口投与用の一日薬用量は一般に0.01〜
５、好ましくは0.02〜2.5、より好ましくは0.05〜
1.0mg／体重Kgであり、一般に所望の結果を得る
ために数個に、好ましくは１〜３個にわけて投与
する。 一般式の置換ジベンゾジアゼピノンおよびそ
の酸付加塩はこれらの化合物を商業的に有用にす
る価値ある性質を有し、特に温血動物の胃および
腸に対する優れた保護作用を有する特徴を有す
る；たとえばこれらの化合物は胃潰瘍の形成を抑
止する。さらにまた、これらの化合物は低毒性お
よびいずれの重大な副作用も示さないとともに有
用な治療範囲を有する。 一般式の置換ジベンゾジアゼピノンおよびそ
れらの薬理学的に、すなわち生物学的に、許容さ
れうる酸付加塩の優れた活性はこれらの化合物を
胃または腸の障害に基づく病気の処置および予防
用にヒトおよび動物医療の両方に使用可能にす
る。これらの化合物は、たとえばヒトおよび動物
における急性および慢性胃および12指腸潰瘍、胃
炎および胃酸過多症の処置に使用できる。 本発明による一般式の置換ジベンゾジアゼピ
ノンおよび（または）その薬理学的に許容されう
る酸付加塩を上記病気の処置に使用する場合に、
その医薬製剤はまた、制酸薬（たとえば水酸化ア
ルミニウムまたはマグネシウムアルミネート）；
H2遮断薬のような分泌抑制剤（たとえばシメチ
ジンまたはラニチジン）；胃腸治療薬（たとえば
メトクロプラミド、プロモプリドおよびチアプリ
ド）；ベンゾジアゼピン（たとえばジアゼパムお
よびオキサゼパム）のようなトランキライザー；
鎮けい薬（たとえばビエタミベリンおよびカミロ
フイン）；抗コリン作用薬（たとえばオキシフエ
ンサイクリミンおよびフエンカルバミド）；糖質
コルチコイド（たとえばプレドニゾロン、フルオ
コルトロンおよびベタメタゾン）；アリール酢酸、
アリールプロピオン酸、ヘテロアリール酢酸、ヘ
テロアリールプロピオン酸、ベンゾチアジン、カ
ルボキシアミドジオキシド、ピラゾリジンジオ
ン、キナゾリノンのような非ステロイド系消炎薬
（たとえばリブプロフエン、ナプロキセン、ジク
ロフエナツク、フエンブフエン、フルリビプロフ
エン、インドメタシン、ロナゾラツク、スドキシ
カム、ピロキシカム、フエニルブタゾン、ブマジ
ゾン−カルシウム、プロクアゾン）；局所麻酔薬
（たとえばテトラカインおよびプロカイン）；およ
び所望によりまた、酵素、ビタミン、アミノ酸等
のようなその他の群の医薬からの１種またはそれ
以上の薬理学的に活性な化合物を含有できる。 本発明はさらにまた： (c) 一般式 （式中ＲおよびR1は前記定義のとおりである） の置換ジベンゾジアゼピノンおよびその酸付加塩
の製造方法に関する。 一般式の化合物は次のとおりにして製造でき
る： (a) 一般式の全化合物は一般式 （式中R1は前記定義のとおりである）のジベ
ンゾジアゼピノンを一般式 （式中Ｒは前記定義のとおりであり、そしてＺ
は疎核性基または脱離性基を表わす）の酸誘導体
でアシル化することにより得ることができる。 一般式の化合物と一般式の酸誘導体との反
応はそれ自体既知の方法で行なう。脱離性基Ｚ
は、この基が結合しているカルボニル基と一緒に
なつて、反応性カルボン酸誘導体を形成する基で
ある。反応性カルボン酸誘導体の例としては相当
する酸（Ｚ＝OH）の塩とオキシ塩化リン、ジリ
ン酸テトラクロリドまたはクロルホーメートのよ
うな酸クロリドとから得られるような酸ハライ
ド、エステル、無水物または混合無水物、または
化合物（Ｚ＝OH）とＮ−アルキル−２−ハロ
ピリジニウム塩との反応から形成されるＮ−アル
キル−２−アシルオキシ−ピリジニウム塩を包含
する。 この反応は強無機酸、特にジクロルリン酸の混
合無水物を用いて行なうと好ましい。反応は場合
により、酸結合剤（プロトン受容体）の存在下に
行なう。適当なプロトン受容体の例としては、炭
酸ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのようなア
ルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属水素炭酸
塩；ピリミジン、トリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、４−ジメチルアミノピリジン
のような３級有機アミン；またはナトリウム水素
化物を包含する。反応は不活性溶媒中、−25゜〜
130℃の温度で行なう。適当な不活性溶媒の例と
しては、塩化メチレンまたは１，２−ジクロルエ
タンのような塩素化脂肪族炭化水素；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオ
キサンのような開鎖または環式エーテル；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンまたはｏ−ジクロルベン
ゼンのような芳香族炭化水素；アセトニトリル、
ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルリン酸
トリアシドのような極性アプロチツク溶媒；また
はその混合物を包含する。反応時間は使用する一
般式のアシル化剤の量および性質によつて、15
分〜80時間である。一般式の化合物を純粋な形
で生成することは必要ではない；その代りに、こ
れらの化合物は既知の方法で反応混合物中でその
場で生成させることができる。 (b) そのＲが、場合によりそのヘテロ環式６員環
で１個または２個のメチル基によりさらに置換
されていてもよい、（１−メチル−１，２，５，
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）メチルま
たは１−メチル−１，２，５，６−テトラヒド
ロ−４−ピリジニル基を表わす一般式の化合
物はまた、一般式のジベンゾジアゼピノンを
一般式 （式中Ｚは式について上記した意味を有し、
そしてRpは場合によりメチル置換またはジメチ
ル置換した４−ピリジニルまたは（４−ピリジニ
ル）メチル基を表わす）のアシル化剤と反応させ
ることにより得ることができる。 アシル化はａ）に記載の条件下に成功しうる
が、ピリジン、４−ジメチルアミノ−ピリジンま
たはトリエチルアミンの存在下に沸とうジオキサ
ン中で反応を行なうと好ましい。 かくして得られる一般式 （式中R1およびRpは前記定義のとおりである）
の中間体化合物を次いで一般式 H3C−Ｘ （） （式中Ｘは強オキシ酸、たとえば硫酸、メチル
硫酸、フルオロ硫酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トリエンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンス
ルホン酸またはリン酸の酸基、またはハライド、
好ましくはクロリド、ブロミドまたはヨーダイド
を表わす）のメチル化剤でメチル化して、一般式
ａ （式中R1、RpおよびＸは前記定義のとおりで
ある）のピリジニウム塩を生成する。メチル化は
不活性溶媒、たとえば塩化メチレン、１，２−ジ
クロルエタンのような塩素化脂肪族炭化水素；ジ
エチルエーテルまたはテトラヒドロフランのよう
な開鎖または環式エーテル；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンまたはジクロルベンゼンのような芳
香族炭化水素；好ましくはジオキサン、アセトニ
トリルまたはジメチルホルムアミド中で、−20〜
＋130℃、好ましくは＋30〜100℃の温度において
行なう。 ピリジニウム塩ａを次いで、ナトリウムまた
はカリウムテトラヒドリドボレートまたはナトリ
ウムまたはカリウムアルコキシ、ジアルコキシま
たはトリアルコキシホウ素水素化物により、プロ
チツク溶媒、たとえば水、メタノール、エタノー
ル、２−プロパノールまたはその混合物中で、−
40〜＋50℃、好ましくは−５〜＋10℃の温度にお
いて還元して、R1が前記の意味を有し、そして
Ｒが（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒド
ロ−４−ピリジニル）メチルまたは１−メチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル
基を表わす一般式の所望のジベンゾジアゼピノ
ンを生成させる。 従つて、一般式の薬理学的に活性なジベンゾ
ジアゼピノンの製造方法は一般式のジベンゾジ
アゼピノンを一般式の化合物で、または一般式
のピリジンアルカン酸誘導体でアシル化し、次
いでメチル化し、次にホウ素水素化物またはアル
コキシホウ素水素化物で還元し、生成する塩基を
次いで場合により、薬理学的に許容されうる酸付
加塩に変換し、または得られた酸付加塩を遊離塩
基に、または薬理学的に許容されうる酸付加塩に
変換することを特徴とする。 ｃ） そのＲが（１−メチル−１，２，５，６−
テトラヒドロ−４−ピリジニル）メチル、（１
−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４
−ピペリジニリデン）メチル、（２，３−デヒ
ドロ−８−メチル−８−アザビシクロ〔３，
２，１〕オクト−３−イル）メチルまたは（８
−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オ
クト−３−イリデン）メチル基であつて、各基
が場合により１個または２個のメチル基により
そのヘテロ環式６員環がさらに置換されていて
もよい基を表わす一般式の化合物はまた、一
般式 （式中R1は前記定義のとおりであり、そして
R2は１〜10個の炭素原子を有するアルキル基、
好ましくはエチル基を表わす）の５−ジアルキル
ホスホノアセチル−ジベンゾジアゼピノンを一般
式または 【式】【式】 （各式中R3は水素原子またはメチル基を表わ
す）のピペリジノンまたはトロピノンと、アルカ
リ金属水素化物またはアルカリ金属アルコキシド
（たとえばカリウム第３ブトキシド）の存在下に
溶媒中で20℃から反応混合物の沸点までの温度で
反応させることにより製造することもできる。適
当な溶媒はジエチルエーテルまたはジイソプロピ
ルエーテルのようなエーテル、好ましくはテトラ
ヒドロフランである。一般に、混合物が生成す
る、たとえばトロピノンを使用すると、そのＲが
（８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕
オクト−３−イリデン）メチル基を表わす式の
化合物に加えて、そのＲが（２，３−デヒドロ−
８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オ
クト−３−イル）メチル基を表わす式の化合物
がまた得られる。この種の混合物は通常、それら
の各成分に、たとえばカラムクロマトグラフイに
より全く容易に分離できる。 ｄ） Ｒが、場合によりそのヘテロ環式６員環で
１個または２個のメチル基でさらに置換されて
いてもよい（１−メチル−４−ピペリジニル）
メチルまたはエンドーまたはエキソー（８−メ
チル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト
ー３−イル）メチル基を表わす一般式の化合
物を製造するために、一般式 〔式中R1は前記定義のとおりであり、そして
R4は次の基を表わす：【式】 【式】 【式】または 【式】 （これら基のR3は水素原子またはメチル基で
あり、そしてＸはハロゲン原子、好ましくは塩素
または臭素原子を表わす）等のジベンゾジアゼピ
ノンをまた接触水素添加できる。水素添加は、た
とえば触媒として二酸化白金を用い、１〜50バー
ル、有利には２〜10バールの圧力下に−20〜＋
100℃の温度、有利には室温で実施できる。二酸
化白金の代りに、木炭上の微細なパラジウムまた
はラネーニツケルまたはラネーコバルトも使用で
きる。水素添加する生成物は一般に、事前に、た
とえばエタノールのようなアルコール中に溶解す
る。 ｅ） 一般式の化合物の全てはまた、一般式 （式中R1は前記定義のとおりである）のジベ
ンゾジアゼピンから製造できる。先ず、この化合
物をリチウムアルキル、リチウムアリールまたは
リチウムアミドでそのジリチウム塩に変換し、次
いでこのジリチウム塩を一般式XII （式中Ｒは前記定義のとおりであり、そして
R5は１〜10個、好ましくは１〜６個の炭素原子
を有するアルキル基または７〜13個の炭素原子を
有するアラルキル基、たとえばフエニルメチル、
フエニルエチルまたはフエニルプロピル基を表わ
す）のエステルと反応させる。 ジベンゾジアゼピノンのそのジリチウム塩への
変換は、特にテトラメチルエチレンジアミン、第
３ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミ
ンまたはリチウムジシクロヘキシルアミドの存在
下にｎ−ブチルリチウムを用いるか、またはリチ
ウムフエニルのようなリチウムアリールを用いて
実施できる。リチウム塩への変換および後続の一
般式XIIの化合物との反応は有機溶媒中で−60℃〜
０℃、好ましくは−10℃の温度で行なう。有機溶
媒としてはリチウムアルキルまたはアリールとの
反応に慣用の溶媒を使用する；テトラヒドロフラ
ンまたはジエチルエーテルのようなエーテル、ヘ
キサンのような脂肪族炭化水素、またはその混合
物を場合によりまた共溶媒としてヘキサメチルホ
スホルアミドの存在下に使用すると有利である。
リチウムアルキルまたはアリールを添加してすぐ
後に、化学量論的量のまたは僅かに過剰量の式XII
のエステルをそこに加え、反応混合物を室温にゆ
つくり、たとえば２時間以内に、戻す。反応生成
物はそれ自体既知の方法を用いて単離する。 本発明による一般式のジベンゾジアゼピノン
のいくつかは基Ｒ中に１個または２個の不斉炭素
原子を含有する。従つて、これらの化合物は２種
のジアステレオマー形シスおよびトランス形で、
またはエナンチオマー形（＋）および（−）形を
して生成しうる。本発明は個別の異性体およびそ
の混合物を包含する。 ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的
性質に基づき、たとえば適当な溶媒からの分別結
晶化により、またはクロマトグラフイ法により分
離できる。前記合成方法(a)を一般式の１方だけ
のジアステレオマーを用いて行なうと、１方のジ
アステレオマーだけが得られる。 一般式の化合物のラセミ体はいずれも、既知
の方法に従い、たとえば（＋）−または（−）−酒
石酸またはその誘導体、たとえば（＋）−または
（−）−ジアセチル酒石酸、（＋）−または（−）−
モノメチル酒石酸エステル、または（＋）−樟脳
スルホン酸のような光学活性酸を用いて分割でき
る。 異性体を分割する慣用の方法では、一般式の
化合物のラセミ体を等モル量の前記光学活性酸の
１種と溶媒中で反応させ、得られた結晶光学活性
塩をそれらの溶解度の差違に基づいて分離する。
この反応は塩がその溶媒中で十分に異なる溶解度
を示すかぎり、いずれのタイプの溶媒中でも実施
できる。メタノール、エタノールまたはその混合
物（たとえば50：50容量割合）を使用すると好ま
しい。次いで、各光学活性塩を水に溶解し、中和
する、このやり方で相当する遊離化合物が（＋）
−または（−）−形で得られる。 上記合成方法ａ）を一般式の１方だけのエナ
ンチオマーを用いて行なうと、１方だけのエナン
チオマーが得られる。 原料物質として必要な５，10−ジヒドロ−11H
−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オンは文献〔たとえば、F.Hunziker等の
Arzneim.Forsch.13、324（1963年）〕から既知で
ある。 一般式およびの化合物は既知であるか、ま
たは既知の製造方法と同様にして容易に得ること
ができる。たとえば、４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−４−ピペリジノ−酢酸のナトリウム塩と塩化
チオニルとを反応させることにより、１−メチル
−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジノ
酢酸クロリドと（１−メチル−４−ピペリジニリ
デン）アセチルクロリドとの混合物が得られる。
生成物は分離することなく、方法ａ）に従い、一
般式のジベンゾジアゼピノンと反応させて、そ
のＲが（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロ−４−ピリジニル）メチル基および（１−メ
チル−４−ピペリジニリデン）メチル基を表わす
所望の式の化合物の混合物を生成させる。所望
により、この二重結合異性体の混合物は次いで常
法、たとえば分別結晶化、カラムクロマトグラフ
イまたは高圧液クロマトグラフイによりその各成
分に分離できる。 さらにまた、W.Schneider等のArch.Pharm.
308、365〜375（1975年）およびCh.L.Zirkle等の
J.Org.Chem.27、1279〜1285（1962年）に記載の
方法を使用して、トロパン−3α−酢酸およびト
ロパン−3β−酢酸をそれぞれ、他方の異性体を
含有することなく得ることができる。これらの化
合物の反応性誘導体は酸クロリドであることがで
き、これは常法に従い、前記カルボン酸から、こ
れらの化合物をカリウム塩に変換し、次いで精製
塩化チオニルで処理することにより製造できる。 場合によりメチル−またはジメチル−置換した
４−ピリジノ酢酸またはイソニコチン酸は市場で
入手できるか、またはアーン−イースタ−
（Arndt−Eistert）反応と同様にして、またはこ
の反応により、置換イソニコチン酸を経て、D.
Jerchel等によりLiebigs Ann.Chem.613、153〜
170（1958年）またはR.Lukes等によりCollect.
Czechoslov.Chem，Commun.23、1083〜1089
（1958年）；27、2220〜2222（1962年）に記載され
ているように合成できる。使用できる反応性酸誘
導体は、たとえば酸クロリド塩酸塩であることが
でき、これは、たとえばH.Leditschkeにより
Arch.Pharm.295、328（1962年）に記載された方
法に従い、またはこの方法と同様にして得ること
ができる。 すでに前記したように、一般式の新規化合物
は有用は薬理学的性質を有する；特に、これらの
化合物は抗潰瘍活性作用を有し、胃酸分泌を抑制
し、そして特に過敏性結腸を含む胃腸器管の各種
のその他の障害に対し好ましい作用を有する。 一方で抗潰瘍作用と抗分泌作用との間の好まし
い相関関係およびもう一方で抗コリン作用成分を
含有する場合に特に生起する涙および唾液分泌お
よび瞳孔の大きさに対する望ましくない作用がこ
れらの物質の治療剤としての使用において特に重
要である。次の試験は本発明による化合物がこの
観点で驚くほど好ましい特徴を有することを示す
ものである。 抗ムスカリン活性の選択性の評価 目的： ムスカリン レセプターの特異作動薬であるオ
キソトレモリンはラツトの胃の粘膜に病巣を生じ
させ、それらの唾液分泌を増加させる。この試験
方法は胃に対する抗ムスカリン物質のいずれかの
選択活性を確認できるために選ばれた。 方法： 体重120〜150gの雌のアルビノラツト （Crl：COBS−CD（SD）BR種）10匹を各試験
群毎に用い、試験の開始前24時間は食餌を与え
ず、飲料水だけを自由に摂取させる。 測定では、予備試験で被研究症状を有する各動
物に対するオキソトレモリンのムスカリン様作
用、投与量／活性曲線を各症状について少なくと
も３種の投与量を用いて描き上げた。 抗ムスカリン性物質を試験する場合に、予備試
験で問題の症状を動物の90〜100％に誘発させる
投与量でオキソトレモリンを使用した。 胃の粘膜の病巣発生：0.62mg／Kgi.v. 唾液の分泌 ：0.083mg／Kgi.v. 各抗ムスカリン性物質はオキソトレモリンを投
与する前の15分に均一に増量した投与量で静脈内
投与した。対照群には試験物質の代りに相応する
量の溶剤および懸濁剤を与えた。 オキソトレモリンを投与した直後に、動物はガ
ラスケース内に15分間入れ、観察した。 オキソトレモリン誘発唾液分泌に対する効果に
係る試験は盲験として行なつた。すなわちこの場
合に試験者は処置動物が与えられたか否かを知ら
ない。 結果はオキソトレモリン作用の抑止％（問題の
症状を示さなかつた動物の％）として示した。
ED50値はLITCHFIELDおよびWILCOXONによ
り記載された方法（J.Pharmacol.Exp.Ther.96、
99、1949年）を用いて決定した。 胃の粘膜の病巣に対する効果は次のとおりにし
て評価した： 胃の粘膜の病巣を、ネオスチグミン（コリンエ
ステラーゼ抑止薬）１mg／Kgを経口投与た後の30
分に、オキソトレモリン0.62mg／Kgを静脈注射す
ることにより発症させた。ネオスチグミンを投与
した後の60分に、動物を殺し、胃を摘出し、切開
し、粘膜におけるいずれかの病巣の存在を検査し
た。被験物質の保護効果は抑止％（病巣のない動
物の％）として表わした。ED50およびED70値は
LITCHFIELDおよびWILCOXONの方法（上記
文献参照）を用いて決定した。 散瞳 ラツトの瞳孔の大きさに対する被験物質の作用
を次のとおりにして評価した： 被験物質を１群10匹の動物に少なくとも３種の
均一に増加した投与量で静脈投与した。次いで、
瞳孔の大きさを何らかの変化（散瞳または縮瞳）
があつた場合に、10分間観察し、再び盲験を行な
つた。すなわちこの場合に、試験者は動物が何如
なる前処理を受けたかを知らない。散瞳を生じた
被験動物の％を測定した。ED50値はまた
LITCHFIELDおよびWILCOXONの方法（上記
文献参照）を用いて決定した。 ２ ムスカリン レセプターに対する結合の研
究：LD50値の決定 臓器供与動物は体重180〜220gの雄のSprague
−Dawley種ラツトである。心臓、胃および大脳
皮質を摘出した後、残りの手術は氷冷Hepes−
HCl緩衝液（PH7.4；100ミリモルNaCl、10ミリ
モルMgCl2）中で行なう。胃基底部の平滑筋を胃
の粘膜から分離し、予備均質化を行なう。全心臓
はハサミで切り刻む。これらの臓器はすべて次い
でポツター装置で均質化する。 結合試験用に、この均質化した臓器を次のとお
りに稀釈する： 胃の基底部の平滑筋： １：100 全心臓 ： １：250 大脳皮質 ： １：3000 均質化した臓器標本を特定濃度の放射性リガン
ドおよび一連の濃度の非放射性試験物質と、エン
ペンドルフ遠心管中で30℃でインキユベートし
た。インキユベーシヨンの時間は45分であつた。
放射性リガンドとしては、0.3nモル3H−Ｎ−メ
チルスコポラミン（3H−NMS）を使用した。イ
ンキユベーシヨンを14000gで遠心分離すること
により終らせた後に、ペレツト中の放射能を測定
した。3H−NMS特異結合および非特異結合の合
計を示す。非特異結合の割合は1μモルキヌクリ
ジニルベンジレートの存在下に結合した放射能で
あると定義した。各場合に、４回測定した。非標
識付被験物質のIC50値はグラフで決定した。これ
らは各種臓器におけるムスカリンレセプターに対
する3H−NMSの特異結合を50％抑制する被験物
質の濃度を表わす。 上記方法に従い、例として次の化合物を試験し
た： Ａ＝５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）
カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン Ｂ＝６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−
メチル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
11−オン Ｃ＝エンド−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−
３−イル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン。 結果： 【表】 上記表の結果は、前記化合物が一般にムスカリ
ンレセプターに対し高度の親和性を有することを
示している。さらにまた、これらの結果は一般式
の新規化合物が異なるタイプの組織中のムスカ
リンレセプター間で差違を生じることを示してい
る。これは大脳皮質からの標本に対する試験の
IC50値が胃の粘膜および心臓におけるIC50値に比
較して著しく低いことから明白である。 上記表の薬理学的データはレセプター結合性の
研究と一致して、胃の粘膜のオキソトレモリン誘
発病巣の形成が上記化合物によつて、唾液分泌の
制限および散瞳が見られない投与量でさえも抑止
されることを示している。 次例は本発明を説明するものである。M.pは融
点を、そしてＤは分解を示す。 例 １ ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）
アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン クロロホルム20mlに溶解した塩化チオニル5.8
ml（0.08モル）を無水クロロホルム150ml中の１
−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−
ピリジノ酢酸のカリウム塩14.0g（0.072モル）の
懸濁液に外部冷却し、反応温度を＋15℃に維持し
ながら滴下して加える。混合物をさらに20分間撹
拌し、次いで減圧下に濃縮乾燥し、残留する残留
物を無水ジオキサン300mlおよび無水ピリジン20
mlよりなる溶媒混合物中の５，10−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕−ジアゼピン
−11−オン8.4g（0.04モル）の懸濁液に加える。
混合物を80℃に激しく撹拌しながら２時間加熱す
る。冷却後に、過し、フイルタ−残留物を水中
に取り入れる。次いで、固形炭酸ナトリウムでア
ルカリ性にし、水性相をクロロホルムで徹底的に
抽出する。集めたクロロホルム抽出液を乾燥さ
せ、溶媒を減圧で除去する。残留物をシリカゲル
上で溶出液として酢酸エチル／メタノール（容量
比９：１）を用いるカラムクロマトグラフイによ
り精製する。標記物質を無定形生成物として単離
する。 収量：3.5g（理論量の25％）。 元素分析値：C21H21N3O2（347.42）として、 計算値：C72.6 H6.09 N12.09 実測値：71.9 6.31 12.14 IR（KBr）：Ｃ＝０ 1660、シヨルダー 1680cm-1 UV（エタノール）：λ＝270nmでシヨルダー
（エタノール／KOH）：λmax290nm（Ｅ＝
0.08）、λ＝260nmでシヨルダー（Ｅ＝0.105）1 H−NMR（d6−DMSO、80MH）：δ＝7.1〜7.9
（8H−ｍ、アロメートＨ）；5.02広い（1H、オ
レフインＨ）；2.95広い（2H、Ｃ＝Ｃ−CH2−
Ｎ）；2.68（2H、Ｎ−CH2）：2.15〜2.5（2H−ｍ、
CO−CH2）；2.18（3H−ｓ、NCH3）：1.8広い
（2H、Ｃ＝Ｃ−CH2）、12.00広い（1H−ｓ、交
換可能のＨ）。 例 ２ ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）
アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン および ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニリデン）アセチル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン クロロホルム50ml中の塩化チオニル14.2g（0.12
モル）の溶液をクロロホルム300ml中の４−ヒド
ロキシ−１−メチル−４−ピペリジノ酢酸のカリ
ウム塩16.8g（0.08モル）の懸濁液に、外部冷却
し、反応温度を15℃に維持しながら滴下して加え
る。20分間撹拌した後、混合物を減圧で蒸発濃縮
し、残留物を次いで無水ジオキサン400mlと乾燥
ピリジン20mlとの混合物中の５，10−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オン8.4g（0.04モル）の懸濁液に加える。
混合物を激しく撹拌しながら80℃に２時間加熱す
る。冷却後、沈殿を取し、水中に取り入れる。
水性溶液を固形炭酸ナトリウムでアルカリ性に
し、次いでクロロホルムで徹底的に抽出する。集
めた抽出液を乾燥させ、減圧で蒸発濃縮し、次い
で残留物を酸化アルミニウム（活性度１）上で溶
出液として酢酸エチル／メタノール（容量比99：
１）を用いるカラムクロマトグラフイにより精製
する。５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）酢酸〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン2.5g（理論量の18％）（薄層
クロマトグラフイ、IRおよびNMRスペクトルに
より例１に従い製造された生成物と絶対的に同一
である）および５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニリデン）アセチル〕−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン0.2g（理論量の1.4％）（M.p200〜201℃）が
得られる。 同様にして、次の化合物を得る： ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピ
リジニル）アセチル−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン および ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニリデン）アセチル〕−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−11−オン ４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジノ
酢酸および６−クロル−５，10−ジヒドロ−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オンから理論量の31％の収率で得られる。 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリ
ジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンは180℃の分解点
を有する無定形粉末として得られる。 元素分析値：C21H20ClN3O2（381.87）として、 計算値：C66.05 H5.28 Cl9.28 N11.01 実測値：66.12 5.07 9.00 11.201 H−NMR（CDCl3、80MHz）：δ7.9（1H−ｍ、１
位置のアロメート、Ｈ）；6.9〜7.6（6H−ｍ、ア
ロメートＨ）：4.9および5.15（1H、オレフイン
Ｈ）；2.8〜3.05（4H−ｍ、2CH2）：2.4〜2.65
（2H−ｍ、CH2）：2.3および2.35（3H、Ｎ−
CH3）；2.05（2H、CH2）。 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニリデン）アセチル〕−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オンはまた、10％の収率で、155℃の分解点を
有する無定形粉末として得られる。 元素分析値：C21H20ClN3O2（381.87）として、 計算値：C66.05 H5.28 Cl9.28 N11.01 実測値：66.15 5.32 9.09 11.031 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.9〜8.1（1H−ｍ、１
位置のアロメート、Ｈ）；6.9〜7.65（6H−ｍ、
アロメート、Ｈ）；5.4および5.55（1H、オレフ
インＨ）；2.8〜3.05（2H−ｍ、CH2）；1.95〜
2.55（6H−ｍ、3CH2）；2.2（3H、Ｎ−CH3）。 例 ３ エンド−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル
−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−３
−イル）アセチル）−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン 例２と同様にして、トロパン−3α−酢酸のカ
リウム塩および５，10−ジヒドロ−11H−ジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンか
ら理論量の33％の収率で得る。 M.p226〜227℃（酢酸エチル）。 同様にして次の化合物が得られる： エンド−６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−
〔（８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，
１〕オクト−３−イル）アセチル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン トロパン−3α−酢酸のカリウム塩および６−
クロル−５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンから理
論量の27％の収率で無定形粉末として得る。 元素分析値：C23H24ClN3O2（409.93）として、 計算値：C67.39 H5.90 Cl8.65 N10.25 実測値：67.42 5.85 8.60 10.081 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.8〜8.0（1H−ｍ、１
位置のアナロメート、Ｈ）；7.0〜7.6（6H−ｍ、
アロメート、Ｈ）：1.3〜3.2（16H−ｍ、2.2で
CH、CH2およびＮ−CH3）。 IR（KBr）：Ｃ＝O1665、シヨルダー1675cm-1。 例 ４ ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アセチル〕11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン 例２と同様にして、１−メチル−４−ピペリジ
ノ酢酸のカリウム塩および５，10−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オンから、理論量の26％の収率で製造す
る。ワツクス状物質、M.p＞95℃。 元素分析値：C21H23N3O2（349.43）として、 計算値：C72.18 H6.63 N12.03 実測値：71.72 7.07 14.90 MS：ｍ／ｅ＝349（210：140：96） IR（CH2Cl2）：NH3375、CO1660および1676cm-1 UV（エタノール）：λ270nmでシヨルダー UV（エタノール／KOH）：λmax290nm（Ｅ＝
0.095）、λ256nmでシヨルダー（Ｅ＝0.12）1 H−NMR（CDCl3／D2O：80MHz）：δ＝7.7〜
8.0（1H−ｍ、アロメート、Ｈ）；7.0〜7.6（7H
−ｍ、ar、Ｈ）；2.5〜2.9（2H−ｍ）；0.8〜2.4
（12H−ｍ）；次いでδ＝2.12（3H−ｓ、Ｎ−
CK3）。 同様にして次の化合物を得る： ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，３−ジメチル−
４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよび１，３−
ジメチル−４−ピペリジノ酢酸のカリウム塩から
理論量の45％の収率で得られる。M.p175℃。
Ms：ｍ／ｅ＝363： ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２−ジメチル−
４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよび１，２−
ジメチル−４−ピペリジノ酢酸のカリウム塩から
理論量の38％の収率で得られる。 Ms：ｍ／ｅ＝363： IR（KBr）：Ｃ＝Ｏ 1665cm-1。 エキソー５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル
−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−３
−イル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよびトロパン
−3β−酢酸のカリウム塩から理論量の48％の収
率で得られる。M.p148〜150℃； および エキソー６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−
〔（８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，
１〕オクト−３−イル）アセチル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン ６−クロル−５，10−ジヒドロ−11H−ジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンお
よびトロパン−3β−酢酸のカリウム塩から理論
量の51％の収率で得られる。 元素分析値：C23H24ClN3O2（409.93）として、 計算値：C67.39 H5.90 Cl8.65 N10.25 実測値：67.30 5.82 8.91 10.09 IR（KBr）：Ｃ＝Ｏ 1665cm-1。 例 ５ ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン ピリジン1.7g（21ミリモル）およびジオキサン
30mlの混合物をジオキサン200ml中の６−クロル
−５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン1.8g（７ミリモ
ル）および１−メチル−４−ピペリジノ酢酸クロ
リド塩酸塩7.0g（28ミリモル）の懸濁液に20分以
内に室温で滴下して加える。混合物を室温で７時
間撹拌し、次いで反応混合物を過する。固形部
分をクロロホルムと炭酸カリウム水溶液とに分配
する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
獣炭で処理し、過し、次いで蒸発濃縮する。残
留物をシリカゲル（Machesey＆Nagel MN60）
上のカラムクロマトグラフイにより精製する（溶
出液：クロロホルム／酢酸エチル／メタノール
１：１：１容量比）。シクロヘキサンと研和した
後に、６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１
−メチル−４−ピペリジニル）アセチル−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン0.85g（理論量の32％）を得る。 元素分析値：C21H22ClN3O2（383.88）として、 計算値：C65.71 H5.78 Cl9.24 N10.95 実測値：65.90 6.02 8.78 10.901 H−NMR（CDCl3：80MHz）：δ＝7.8〜8.0（1H
−ｍ、１位置のlar.H）；7.0〜7.6（6H−ｍ、ar.
H）；2.2（3H−ｓ、Ｎ−CH3）：2.6〜2.9および
1.1〜2.3（11H−ｍ、脂肪族Ｈ）。 IR（CH2Cl2）：NH3400および3200cm-1：Ｃ＝Ｏ
1670およびシヨルダー1690cm-1。 UV（エタノール）：λ＝270nm （エタノール／KOH）：λ＝259nmおよび
289nm。 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オ
ンを酢酸エチルから、酢酸エチル1/2モルを用い
て結晶化させる：M.p147℃。 例 ６ ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）
カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン−半水和物 ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン10.65g（0.051モ
ル）、１−メチル−１，２，５，６−テトラヒド
ロイソニコチン酸クロリド塩酸塩19.6g（0.10モ
ル）、炭酸カリウム20.7g（0.15モル）および無水
トルエン200mlの混合物を十分に撹拌しながら、
24時間還流させる。冷却後、混合物を氷冷水500
ml中に撹拌しながら加え、有機相を分離採取し、
水性相は酢酸エチルで徹底的に抽出する。集めた
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減
圧下に蒸発濃縮する。残留物を先ず、0.1〜0.4mm
の粒寸法のシリカゲル上で溶出液として１，２−
ジクロルエタン／メタノール（９：１容量比）を
用いて、次に0.05〜0.2mmの粒寸法のシリカゲル
上で溶出液として１，２−ジクロルエタン／メタ
ノール（95：５容量比）を用いて、カラムクロマ
トグラフイにより精製する。所望の留分を常法で
仕上げると、無色結晶が得られる。M.p233〜234
℃（ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル）。収
量：2.4g（理論量の14％）。 例 ７ ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン−半水和物 ａ） ５，10−ジヒドロ−５−〔（４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン21.0g（0.1モル）、
イソニコチン酸クロリド塩酸塩23.0g（0.129モ
ル）、ピリジン21ml（0.26モル）および無水ジオ
キサン300mlの混合物を３時間還流させる。冷却
後に、混合物を氷冷水１中に注ぎ入れ、濃塩酸
で酸性にし、ジクロルメタン各200mlで２回、抽
出する。水性相を炭酸ナトリウムでアルカリ性に
し、塩化メチレンで徹底的に抽出する。集めた塩
化メチレン抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去する。残留物を
熱いメタノールから再結晶させる。エーテルで洗
浄した後に、ベージユ色結晶を得る；M.p277〜
279℃。 収量：16.0g（理論量の51％）。 ｂ） ５，10−ジヒドロ−５−〔（４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンメトヨーダイ
ド ５，10−ジヒドロ−５−〔（４−ピリジニル）カ
ルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン6.3g（0.02モル）を無水ジ
メチルホルムアミド100mlに溶解し、ヨードメタ
ン3.2g（0.0227モル）を添加した後、混合物を室
温で一夜にわたり撹拌する。その元の量の1/3の
量まで減圧で濃縮し、次いでメタノールとエーテ
ルとの等容量部の混合物を、形成された塩が晶出
するまで加える。室温で２時間放置した後に、吸
引過し、沈殿をエーテルで十分に洗浄する。黄
色結晶7.2g（理論量の79％）が得られる：M.p297
℃(D)。 ｃ） ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン−半水和物 ５，10−ジヒドロ−５−〔（４−ピリジニル）カ
ルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オンメトヨーダイド2.3g（0.005
モル）をメタノール200mlに懸濁し、ナトリウム
ホウ素水素化物0.25g（0.006モル）を０℃で１度
に加える。混合物を氷浴中でさらに１時間撹拌す
る。氷冷水１中に撹拌しながら加え、次いで塩
化メチレンで徹底的に抽出する。集めた抽出液を
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧
下に蒸発濃縮する。ジイソプロピルエーテル／メ
タノールから再結晶させた後、無色結晶を得る；
M.p233〜234℃。 収量：0.9g（理論量の53％）。 この生成物は薄層クロマトグラフイ、IRおよ
びNMRスペクトルに従い、例６に従い製造され
た生成物と同一であつた。 例 ８ ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２，６−トリメ
チル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピ
リジニル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ａ） ５，10−ジヒドロ−５−〔２，６−ジメチ
ル−４−ピリジニル）カルボニル−11H−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オ
ン 例7a） と同様にして、５，10−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オンおよび２，６−ジメチルイソニコチン
酸クロリド塩酸塩（M.p135〜138℃）から、理論
量の54％の収率で得られる。淡いベージユ色の結
晶：M.p273〜275℃（メタノール、活性炭を用い
る）。 ｂ） ５，10−ジヒドロ−５−〔（２，６−ジメチ
ル−４−ピリジニル）カルボニル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オンメトヨーダイド 例7b） と同様にして、５，10−ジヒドロ−５
−〔（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）カルボ
ニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−11−オンおよびヨードメタンから理論量
の62％の収率で得られる。この黄色結晶は298〜
300℃で分解を伴ない溶融する。 ｃ） ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２，６−ト
リメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４
−ピリジニル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン 例7c） と同様にして、５，10−ジヒドロ−５−
〔（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）カルボニ
ル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オンメトヨーダイドおよびナトリウム
ホウ素水素化物からメタノール中で理論量の25％
の収率で得られる。シリカゲル上で溶出液として
ジクロルメタン／メタノール（容量比９：１）を
用いるカラムクロマトグラフイおよびジイソプロ
ピルエーテル／メタノールからの結晶により精製
した後に、明いベージユ色の結晶が得られる；
M.p124〜125℃。 同様にして、次の化合物を製造する： ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，３−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン および ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，５−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンと３−メチルイ
ソニコチン酸クロリド（M.p155〜156℃）とを反
応させることにより、５，10−ジヒドロ−５−
〔（３−メチル−４−ピリジニル）カルボニル〕−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オン（M.p223〜224℃；ジイソプロピルエ
ーテル／メタノール）および５，10−ジヒドロ−
５−〔（３−メチル−４−ピリジニル）カルボニ
ル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オンメトヨーダイドを経て得られる： ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン および ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，６−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよび２−メチ
ルイソニコチン酸クロリド塩酸塩から、５，10−
ジヒドロ−５−〔（２−メチル−４−ピリジニル）
カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよび ５，10−ジヒドロ−５−〔（２−メチル−４−ピリ
ジニル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンメトヨーダイド
を経て得られる： ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピ
リジニル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ６−クロル−５，10−ジヒドロ−11H−ジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンお
よびイソニコチン酸クロリド塩酸塩から、６−ク
ロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよび６−クロ
ル−５，10−ジヒドロ−５−〔（４−ピリジニル）
カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン メトヨーダイドを経て、メタノールおよびジイソ
プロピルエーテルで処理することにより無定形物
質として、理論量の53％の総収率で得られる： M.p296℃（メタノールから）。 IRスペクトル（CH2Cl2）：NH3380cm-1およびＣ
＝Ｏ 1675cm-1： ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）
アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよび４−ピリ
ジノ酢酸クロリド塩酸塩から、５，10−ジヒドロ
−５−〔（４−ピリジニル）アセチル〕11H−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン
および５，10−ジヒドロ−５−〔（４−ピリジニ
ル）アセチル−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンメトヨーダイドを経て
得られる。 例 ９ ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）
アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン １−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−
４−ピリジノ酢酸0.97g（6.25モル）および75％水
素化ナトリウム（パラフイン油中）0.20g（6.25ミ
リモル）をジメチルホルムアミド16ml中に入れた
混合物を水素の発生が止むまで（２〜３時間）、
50〜80℃に加熱する。かくして生成した酸のナト
リウム塩に５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン1.312g
（6.24ミリモル）を加え、次いで−10℃で、98％
オキシ３塩化リン0.99gを10分以内に滴下して加
える。生成する混合物を−10℃で４時間、０℃で
４時間、次いで室温で20時間撹拌する。混合物を
砕氷200g中に撹拌しながら加え、水酸化ナトリ
ウム溶液でPH3.5にあわせ、塩化メチレンで１度
抽出し、次いで水性相のPHを９にあわせ、塩化メ
チレンで徹底的に抽出する。有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下
に蒸発濃縮する。シリカゲル上でカラムクロマト
グラフイ（溶出液として９：１容量比の酢酸エチ
ル／メタノールを用いる）により精製した後に、
無色無定形生成物0.63g（理論量の29％）を得る。
この生成物は薄層クロマトグラフイ、元素分析お
よびIRスペクトルに従い、例１により得られた
生成物と同一であつた。 同様にして、次の化合物を製造する： エンド−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−
８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−
イル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン； エキソ−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−
８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−
イル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン； ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−４−ピペ
リジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン； ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン； ５，10 −ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）
カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン半水和物。 例 10 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）
アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン １−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−
ピリジノ酢酸1.552g（10ミリモル）を無水テトラ
ヒドロフラン20ml中に入れた懸濁液に、クロル炭
酸エチルエステル1.1g（10.14ミリモル）を０℃で
滴下して加える。生成する混合物に５，10−ジヒ
ドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−11−オン2.10g（10ミリモル）を加え、０
℃で１時間、次いで室温で４時間、撹拌する。混
合物を次に2N水酸化ナトリウム溶液160ml中に、
氷による外部冷却を行ないながら撹拌しつつ加
え、次いでジクロルメタンで徹底的に抽出する。
有機相を減圧下に蒸発乾燥させる。シリカゲル上
で溶出液として９：１容量比の酢酸エチル／メタ
ノールを用いるカラムクロマトグラフイにより精
製した後に、無色無定形生成物0.87g（理論量の25
％）が得られる。この生成物は薄層クロマトグラ
フイ並びにIRおよびNMRスペクトルにより、例
１に従い合成された生成物と同一であることが示
された。 同様にして： ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよび１−メチ
ル−１，２，５，６−テトラヒドロ−イソニコチ
ン酸から、５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル
−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン半水和物が得ら
れる：M.p233〜234℃（ジイソプロピルエーテ
ル／酢酸エチル）： ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよびトロパン
−3α−酢酸から、エンド−５，10−ジヒドロ−
５−〔（８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，
１〕オクト−３−イル）アセチル〕−11H−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン
が得られる：M.p226〜227℃ （酢酸エチル）； ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよび１−メチ
ル−４−ピペリジノ酢酸から、５，10−ジヒドロ
−５−〔（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチ
ル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オンが得られる。この生成物は薄層ク
ロマトグラフイ並びにIRおよび1H−NMR ス
ペクトルに従い、例４により得られた生成物と同
一であつた： ６−クロル−５，10−ジヒドロ−11H−ジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンお
よび１−メチル−４−ピペリジノ酢酸から、６−
クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−
４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンが得ら
れる。この生成物は薄層クロマトグラフイ並びに
IRおよびNMRスペクトルに従い、例５により得
られた生成物と同一であつた。 例 11 ５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−２，３
−デヒドロ−８−アザ−ビシクロ〔３，２，
１〕オクチル−３−イル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン および ５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−８−ア
ザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−イリ
デン）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ａ） ５−ブロモアセチル−５，10−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−11−オン トルエン１中の５，10−ジヒドロ−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オ
ン105g（0.5モル）の懸濁液にブロモアセチルクロ
リド93g（0.55モル）を撹拌しながら90℃で滴下し
て加える。混合物をさらに30分間還流させる、こ
の間に塩化水素が強く発生する。冷却後に、得ら
れた暗青色結晶スラリ−を吸引過する。M.
p215〜216℃：収量：143g（理論量の86％）。 ｂ） ５−ジエチルホスホノーアセチル−５，10
−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン ５−ブロモアセチル−５，10−ジヒドロ−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン143g（0.43モル）とトリエチルホスフイツ
ト400mlとの混合物を120℃で撹拌しながら２時
間、還流させる。この反応中に、５−ブロモアセ
チル化合物が溶液中に十分に移行し、灰色沈殿が
沈降しはじめる。冷却後に、これを吸引取し、
酢酸エチルで洗浄し、５，10−ジエチルホスホノ
アセチル−５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン159g
（理論量の95％）を得る：M.p195〜197℃。 ｃ） ５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−
２，３−デヒドロ−８−アザ−ビシクロ〔３，
２，１〕オクト−３−イル）アセチル〕−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
11−オン および ５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−８−ア
ザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−イリ
デン）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５−ジエチルホスホノーアセチル−５，10−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オン15.9g（0.041モル）をテトラ
ヒドロフラン160ml中の水素化ナトリウム（パラ
フイン油中50％）3.92g（0.082モル）の懸濁液に
撹拌しながら室温で１度に加える。溶液を１時間
還流させる。次いで、テトラヒドロフラン10ml中
のトロピノン5.7g（0.041モル）の溶液を反応混合
物に滴下して加え、生成する混合物をおだやかに
３日間還流させる。反応が終了した時点で、反応
溶液を飽和塩化ナトリウム溶液100mlと振りまぜ
る。生成した有機相を酢酸エチル100mlで稀釈し、
次いで10％塩酸で２回抽出する。塩酸相を固形炭
酸カリウムでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル溶液を活性炭上で吸引過し、
乾燥させた後に、残留物を回転蒸発器で蒸発濃縮
する。得られた残留物はその主成分として２種の
生成物を含有する褐色油状物である。この油状物
をシリカゲル（MNシリカゲル60：0.063〜0.2mm
粒寸法）上でカラムクロマトグラフイ（溶出液：
塩化メチレン／メタノール／アンモニア＝90：
９：１）により分離する。５，10−ジヒドロ−５
−〔（８−メチル−２，３−デヒドロ−８−アザ−
ビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−イル）アセ
チル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−11−オン5.1g（理論量の33％）を無定形
粉末の形で得る。： 元素分析値：C23H23N3O2（373.44）として、 計算値：C73.98 H6.21 N11.25 実測値：74.12 6.18 11.20 Rf値：0.3（シリカゲル上の薄層クロマトグラフ
イ、シリカゲル60F254、層厚さ0.25mm：溶出
液：塩化メチレン／メタノール／シクロヘキサ
ン／アンモニア＝68：15：15：２）： および５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−８
−アザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト−３イ
ル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン4.3g（理論量の28％）
が得られる： 元素分析値：C23H23N3O2（373.44）として、 計算値：C73.98 H6.21 N11.25 実測値：73.90 6.25 11.21 Rf値：0.25（シリカゲル上の薄層クロマトグラフ
イ、シリカゲル60F254、層厚さ0.25mm：溶出
液：塩化メチレン／メタノール／シクロヘキサ
ン／アンモニア＝68：15：15：２）。 同様にして、次の化合物を製造する： ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メ
チル−２，３−デヒドロ−８−アザ−ビシクロ
〔３，２，１〕オクト−３−イル）アセチル〕−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−11−オン および ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メ
チル−８−アザ−ビシクロ〔３，２，１〕オク
ト−３−イリデン）アセチル〕−11H−ジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５−ブロモアセチル−６−クロル−５，10−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オンから、６−クロル−５−ジエ
チルホスホノーアセチル−５，10−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オンを経て得られる：および ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）
アセチル−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン ５−ジエチルホスホノーアセチル−５，10−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オンおよびＮ−メチル−ピペリジ
ン−４−オンから得られる： および ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピ
リジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ６−クロル−５−ジエチルホスホノーアセチル
−５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよびＮ−メチ
ル−ピペリジン−４−オンから得られる。 例 12 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）ア
セチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オン3.5g（0.01モル）をエタノー
ル100mlに溶解し、酸化白金0.5gの存在下に室温
および３バールの圧力下に水素添加する。水素の
吸収が終了した後に、触媒を去し、残存する混
合物を減圧下に蒸発濃縮する。残留物をカラムク
ロマトグラフイ（NM シリカゲル60：0.063〜
0.2mm粒寸法：溶出液：酢酸エチル／メタノール
＝９：１）により精製し、５，10−ジヒドロ−５
−〔（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチル〕
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−11−オン3.2g（理論量の91％）を得る。この
生成物は薄層クロマトグラフイ、元素分析および
IRスペクトルに従い、例４により得られた生成
物と同一であつた。 同様にして、次の化合物を製造する： ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリ
ジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンから得られる： ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アセチル）−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニリデン）アセチル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンから得
られる： ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニル）アセチル−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニリデン）アセチル〕−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オンから得られる： エンド−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル
−８−アザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト−
３−イル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン および エキソ−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル
−８−アザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト−
３−イル）アセチル−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−２，３
−デヒドロ−８−アザ−ビシクロ〔３，２，１〕
オクト−３−イル）アセチル−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンから得
られる： エンド−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル
−８−アザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト−
３−イル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン および エキソ−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル
−８−アザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト−
３−イル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−８−ア
ザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−イリデ
ン）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンから得られる： エンド−６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−
〔（８−メチル−８−アザ−ビシクロ〔３，２，
１〕オクト−３−イル）アセチル−11H−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オ
ン および エキソ−６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−
〔（８−メチル−８−アザ−ビシクロ〔３，２，
１〕オクト−３−イル）アセチル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メ
チル−２，３−デヒドロ−８−アザ−ビシクロ
〔３，２，１〕オクト−３−イル）アセチル〕−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オンから得られる： エンド−６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−
〔（８−メチル−８−アザ−ビシクロ〔３，２，
１〕オクト−３−イル）アセチル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン および エキソ−６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−
〔（８−メチル−８−アザ−ビシクロ〔３，２，
１〕オクト−３−イル）アセチル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メ
チル−８−アザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト
−３−イリデン）アセチル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンから得
られる： ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−５−〔（４−ピリジニル）ア
セチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オンメトヨーダイドから得られ
る。 例 13 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン テトラヒドロフラン150ml中の６−クロル−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン5g（0.02モル）の懸濁
液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中15％）32
ml（0.05モル）を０℃で撹拌しながら滴下して加
える。生成する混合物を次いで室温で30分間撹拌
する。次に、テトラヒドロフラン25mlに溶解した
エチル１−メチルピペリジノ−４−アセテート
5.6g（0.03モル）をまた０℃で撹拌しながら滴下
して加え、生成する混合物を室温で２時間撹拌す
る。反応混合物を次いでその容量の約1/3に減圧
で濃縮し、氷／水と混合する。稀塩酸で酸性にし
てから、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、水性
相を冷い条件下に、固形炭酸カリウムでアルカリ
性にする。酢酸エチルで再度、徹底的に抽出す
る。抽出液を乾燥させ、過し、減圧で蒸発濃縮
する。シリカゲル上でカラムクロマトグラフイの
後に、６−クロル−５，10−５−〔（１−メチル−
４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン1.7g
（理論量の22％）を得る。この生成物は例５の生
成物とその物理学的性質上、同一であつた。 次例により、若干の調剤形の製造について説明
する： 例 １ ６−クロル−5.10−ジヒドロ−５−〔（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン５mgを含有する錠剤 組成： 錠剤１個が次の成分を含有する： 活性成分 5.0mg 乳 糖 148.0mg ジヤガイモデンプン 65.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 220.0mg 製造方法： 10％漿剤をジヤガイモデンプンから加熱により
製造する。活性物質、乳糖および残りのジヤガイ
モデンプンを一緒に混合し、1.5mmのメツシユ寸
法を有する篩に通し、漿剤で顆粒化する。顆粒を
45℃で乾燥させ、再び篩に通し、ステアリン酸マ
グネシウムと混合し、圧縮して錠剤を形成する。 錠剤の重量：220mg パンチ ：９mm 例 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−10
−オン５mgを含有する被覆錠剤 例に従い製造した錠剤を既知の方法により糖
およびタルクより基本的になるシエルで被覆す
る。仕上げられた被覆錠を密ロウで磨く。 被覆錠剤の重量：300mg 例 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン塩酸塩１mgを含有するアンプル 組成： １アンプルは次の成分を含有する： 活性成分 1.0mg 塩化ナトリウム 8.0mg 蒸 留 水 全量を１mlにする量 製造方法： 活性物質および塩化ナトリウムを蒸留水に溶解
し、次いで容量まで満たす。溶液を過により殺
菌し、１mlアンプルに移す。 殺菌：120℃で20分。 例 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン５mgを含有する座剤 組成： １座剤は次の成分を含有する： 活性物質 5.0mg 座剤基剤 1695.0mg （たとえばWitepsol W45） 1700.0mg 製造方法： 細かく粉末化した活性物質を40℃に冷却した溶
融座剤基剤中に懸濁する。この塊を37℃で僅かに
冷却した座剤型に注入する。 座剤の重量：1.7g 例 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オンを含有する滴剤 組成： 滴剤溶液100mlは次の成分を含有する： メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.035g プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.015g アニソール 0.05g メントール 0.06g 純エタノール 10.0g 活性物質 0.5g シクラミン酸ナトリウム 1.0g グリセロール 15.0g 蒸 留 水 全量を100.0mlにする量 製造方法： 活性物質およびシクラミン酸ナトリウムを水約
70mlに溶解し、そこにグリセロールを加える。ｐ
−ヒドロキシベンゾエート、アニソールおよびメ
ントールをエタノールに溶解し、この溶液を水溶
液に撹拌しながら加える。次いで混合物を水で
100mlにし、過して懸濁している粒の全てを除
去する。
この化合物を含有する医薬組成物、すなわち、抗
潰瘍剤に関する。 西ドイツ国公開特許DE−OS1795176には、潰
瘍抑制活性および分泌抑制活性を有する特別のジ
ベンゾジアゼピノンが記載されている。米国特許
第3953430号から、抗うつ活性および鎮痛活性を
有する置換ジベンゾジアゼピンが既知である。 ここに、新規なアミノアシル基を有するジベン
ゾジアゼピノンが上記化合物に優る価値ある薬理
学的作用を有することが見出された。 本発明は： ａ） 一般式 ［式中R1は水素または塩素原子を表わし、そ
して Ｒは（１−メチル−４−ピペリジニル）メチ
ル、（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒド
ロ−４−ピリジニル）メチル、１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル、
（１−メチル−４−ピペリジニリデン）メチル、
（２，３−デヒドロ−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３，２，１〕オクト−３−イル）メチル、
（８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕
オクト−３−イリデン）メチルまたはエンドまた
はエキソ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３，
２，１〕オクト−３−イル）メチル基を表わし、
これらの各基はそのヘテロ環式６員環が１個また
は２個のメチル基によりさらに置換されていても
よい〕で示される置換ジベンゾジアゼピノンおよ
びその酸付加塩に関する。 一般式の化合物はまた無機または有機酸と反
応させた後に、それらの生理学的に許容されうる
塩の形で得ることができる。適当な酸としては、
たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酒石
酸、フマール酸、クエン酸、マレイン酸、コハク
酸、グルコン酸、リンゴ酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸またはアミドスルホン酸
を包含する。 本発明の目的を例示する例として、次の化合物
をあげることができる： ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−４−ピペ
リジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕
〔１、４〕ジアゼピン−11−オン、５，10−ジヒ
ドロ−５−〔（１，３−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２−ジメチル−４
−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 シス−５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２−ジメチ
ル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジベ
ンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 トランス−５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２−ジ
メチル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン、 シス−５，10−ジヒドロ−５−〔（１，３−ジメチ
ル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジベ
ンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 トランス−５，10−ジヒドロ−５−〔（１，３−ジ
メチル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，２，
５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）アセチ
ル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，３−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，５−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，６−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２，６−トリメチ
ル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジ
ニル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 シス−５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２，６−ト
リメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−
ピリジニル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 トランス−５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２，６
−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−
４−ピリジニル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，２，
５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）カルボ
ニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，３−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，５−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，６−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 エンド−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−
８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−イ
ル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 エキソー５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−
８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−イ
ル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−４−ピペ
リジニリデン）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）アセチル−11H−ジベン
ゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチ
ル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジ
ニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチ
ル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジ
ニル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 エンド−６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−
〔（８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕
オクト−３−イル）アセチル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 エキソ−６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−
〔（８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕
オクト−３−イル）アセチル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１，３−
ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−
ピリジニル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ、
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン。 本発明はまた： (b) 一般式のジベンゾジアゼピノンの１種また
はそれ以上を含有する医薬組成物に関する。 このためには、一般式の化合物をそれ自体既
知の方法で慣用の調剤形、たとえば溶液、座剤、
錠剤、被覆錠剤、カプセルまたは注入剤に配合で
きる。経口投与用の一日薬用量は一般に0.01〜
５、好ましくは0.02〜2.5、より好ましくは0.05〜
1.0mg／体重Kgであり、一般に所望の結果を得る
ために数個に、好ましくは１〜３個にわけて投与
する。 一般式の置換ジベンゾジアゼピノンおよびそ
の酸付加塩はこれらの化合物を商業的に有用にす
る価値ある性質を有し、特に温血動物の胃および
腸に対する優れた保護作用を有する特徴を有す
る；たとえばこれらの化合物は胃潰瘍の形成を抑
止する。さらにまた、これらの化合物は低毒性お
よびいずれの重大な副作用も示さないとともに有
用な治療範囲を有する。 一般式の置換ジベンゾジアゼピノンおよびそ
れらの薬理学的に、すなわち生物学的に、許容さ
れうる酸付加塩の優れた活性はこれらの化合物を
胃または腸の障害に基づく病気の処置および予防
用にヒトおよび動物医療の両方に使用可能にす
る。これらの化合物は、たとえばヒトおよび動物
における急性および慢性胃および12指腸潰瘍、胃
炎および胃酸過多症の処置に使用できる。 本発明による一般式の置換ジベンゾジアゼピ
ノンおよび（または）その薬理学的に許容されう
る酸付加塩を上記病気の処置に使用する場合に、
その医薬製剤はまた、制酸薬（たとえば水酸化ア
ルミニウムまたはマグネシウムアルミネート）；
H2遮断薬のような分泌抑制剤（たとえばシメチ
ジンまたはラニチジン）；胃腸治療薬（たとえば
メトクロプラミド、プロモプリドおよびチアプリ
ド）；ベンゾジアゼピン（たとえばジアゼパムお
よびオキサゼパム）のようなトランキライザー；
鎮けい薬（たとえばビエタミベリンおよびカミロ
フイン）；抗コリン作用薬（たとえばオキシフエ
ンサイクリミンおよびフエンカルバミド）；糖質
コルチコイド（たとえばプレドニゾロン、フルオ
コルトロンおよびベタメタゾン）；アリール酢酸、
アリールプロピオン酸、ヘテロアリール酢酸、ヘ
テロアリールプロピオン酸、ベンゾチアジン、カ
ルボキシアミドジオキシド、ピラゾリジンジオ
ン、キナゾリノンのような非ステロイド系消炎薬
（たとえばリブプロフエン、ナプロキセン、ジク
ロフエナツク、フエンブフエン、フルリビプロフ
エン、インドメタシン、ロナゾラツク、スドキシ
カム、ピロキシカム、フエニルブタゾン、ブマジ
ゾン−カルシウム、プロクアゾン）；局所麻酔薬
（たとえばテトラカインおよびプロカイン）；およ
び所望によりまた、酵素、ビタミン、アミノ酸等
のようなその他の群の医薬からの１種またはそれ
以上の薬理学的に活性な化合物を含有できる。 本発明はさらにまた： (c) 一般式 （式中ＲおよびR1は前記定義のとおりである） の置換ジベンゾジアゼピノンおよびその酸付加塩
の製造方法に関する。 一般式の化合物は次のとおりにして製造でき
る： (a) 一般式の全化合物は一般式 （式中R1は前記定義のとおりである）のジベ
ンゾジアゼピノンを一般式 （式中Ｒは前記定義のとおりであり、そしてＺ
は疎核性基または脱離性基を表わす）の酸誘導体
でアシル化することにより得ることができる。 一般式の化合物と一般式の酸誘導体との反
応はそれ自体既知の方法で行なう。脱離性基Ｚ
は、この基が結合しているカルボニル基と一緒に
なつて、反応性カルボン酸誘導体を形成する基で
ある。反応性カルボン酸誘導体の例としては相当
する酸（Ｚ＝OH）の塩とオキシ塩化リン、ジリ
ン酸テトラクロリドまたはクロルホーメートのよ
うな酸クロリドとから得られるような酸ハライ
ド、エステル、無水物または混合無水物、または
化合物（Ｚ＝OH）とＮ−アルキル−２−ハロ
ピリジニウム塩との反応から形成されるＮ−アル
キル−２−アシルオキシ−ピリジニウム塩を包含
する。 この反応は強無機酸、特にジクロルリン酸の混
合無水物を用いて行なうと好ましい。反応は場合
により、酸結合剤（プロトン受容体）の存在下に
行なう。適当なプロトン受容体の例としては、炭
酸ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのようなア
ルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属水素炭酸
塩；ピリミジン、トリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、４−ジメチルアミノピリジン
のような３級有機アミン；またはナトリウム水素
化物を包含する。反応は不活性溶媒中、−25゜〜
130℃の温度で行なう。適当な不活性溶媒の例と
しては、塩化メチレンまたは１，２−ジクロルエ
タンのような塩素化脂肪族炭化水素；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオ
キサンのような開鎖または環式エーテル；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンまたはｏ−ジクロルベン
ゼンのような芳香族炭化水素；アセトニトリル、
ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルリン酸
トリアシドのような極性アプロチツク溶媒；また
はその混合物を包含する。反応時間は使用する一
般式のアシル化剤の量および性質によつて、15
分〜80時間である。一般式の化合物を純粋な形
で生成することは必要ではない；その代りに、こ
れらの化合物は既知の方法で反応混合物中でその
場で生成させることができる。 (b) そのＲが、場合によりそのヘテロ環式６員環
で１個または２個のメチル基によりさらに置換
されていてもよい、（１−メチル−１，２，５，
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）メチルま
たは１−メチル−１，２，５，６−テトラヒド
ロ−４−ピリジニル基を表わす一般式の化合
物はまた、一般式のジベンゾジアゼピノンを
一般式 （式中Ｚは式について上記した意味を有し、
そしてRpは場合によりメチル置換またはジメチ
ル置換した４−ピリジニルまたは（４−ピリジニ
ル）メチル基を表わす）のアシル化剤と反応させ
ることにより得ることができる。 アシル化はａ）に記載の条件下に成功しうる
が、ピリジン、４−ジメチルアミノ−ピリジンま
たはトリエチルアミンの存在下に沸とうジオキサ
ン中で反応を行なうと好ましい。 かくして得られる一般式 （式中R1およびRpは前記定義のとおりである）
の中間体化合物を次いで一般式 H3C−Ｘ （） （式中Ｘは強オキシ酸、たとえば硫酸、メチル
硫酸、フルオロ硫酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トリエンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンス
ルホン酸またはリン酸の酸基、またはハライド、
好ましくはクロリド、ブロミドまたはヨーダイド
を表わす）のメチル化剤でメチル化して、一般式
ａ （式中R1、RpおよびＸは前記定義のとおりで
ある）のピリジニウム塩を生成する。メチル化は
不活性溶媒、たとえば塩化メチレン、１，２−ジ
クロルエタンのような塩素化脂肪族炭化水素；ジ
エチルエーテルまたはテトラヒドロフランのよう
な開鎖または環式エーテル；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンまたはジクロルベンゼンのような芳
香族炭化水素；好ましくはジオキサン、アセトニ
トリルまたはジメチルホルムアミド中で、−20〜
＋130℃、好ましくは＋30〜100℃の温度において
行なう。 ピリジニウム塩ａを次いで、ナトリウムまた
はカリウムテトラヒドリドボレートまたはナトリ
ウムまたはカリウムアルコキシ、ジアルコキシま
たはトリアルコキシホウ素水素化物により、プロ
チツク溶媒、たとえば水、メタノール、エタノー
ル、２−プロパノールまたはその混合物中で、−
40〜＋50℃、好ましくは−５〜＋10℃の温度にお
いて還元して、R1が前記の意味を有し、そして
Ｒが（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒド
ロ−４−ピリジニル）メチルまたは１−メチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル
基を表わす一般式の所望のジベンゾジアゼピノ
ンを生成させる。 従つて、一般式の薬理学的に活性なジベンゾ
ジアゼピノンの製造方法は一般式のジベンゾジ
アゼピノンを一般式の化合物で、または一般式
のピリジンアルカン酸誘導体でアシル化し、次
いでメチル化し、次にホウ素水素化物またはアル
コキシホウ素水素化物で還元し、生成する塩基を
次いで場合により、薬理学的に許容されうる酸付
加塩に変換し、または得られた酸付加塩を遊離塩
基に、または薬理学的に許容されうる酸付加塩に
変換することを特徴とする。 ｃ） そのＲが（１−メチル−１，２，５，６−
テトラヒドロ−４−ピリジニル）メチル、（１
−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４
−ピペリジニリデン）メチル、（２，３−デヒ
ドロ−８−メチル−８−アザビシクロ〔３，
２，１〕オクト−３−イル）メチルまたは（８
−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オ
クト−３−イリデン）メチル基であつて、各基
が場合により１個または２個のメチル基により
そのヘテロ環式６員環がさらに置換されていて
もよい基を表わす一般式の化合物はまた、一
般式 （式中R1は前記定義のとおりであり、そして
R2は１〜10個の炭素原子を有するアルキル基、
好ましくはエチル基を表わす）の５−ジアルキル
ホスホノアセチル−ジベンゾジアゼピノンを一般
式または 【式】【式】 （各式中R3は水素原子またはメチル基を表わ
す）のピペリジノンまたはトロピノンと、アルカ
リ金属水素化物またはアルカリ金属アルコキシド
（たとえばカリウム第３ブトキシド）の存在下に
溶媒中で20℃から反応混合物の沸点までの温度で
反応させることにより製造することもできる。適
当な溶媒はジエチルエーテルまたはジイソプロピ
ルエーテルのようなエーテル、好ましくはテトラ
ヒドロフランである。一般に、混合物が生成す
る、たとえばトロピノンを使用すると、そのＲが
（８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕
オクト−３−イリデン）メチル基を表わす式の
化合物に加えて、そのＲが（２，３−デヒドロ−
８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オ
クト−３−イル）メチル基を表わす式の化合物
がまた得られる。この種の混合物は通常、それら
の各成分に、たとえばカラムクロマトグラフイに
より全く容易に分離できる。 ｄ） Ｒが、場合によりそのヘテロ環式６員環で
１個または２個のメチル基でさらに置換されて
いてもよい（１−メチル−４−ピペリジニル）
メチルまたはエンドーまたはエキソー（８−メ
チル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト
ー３−イル）メチル基を表わす一般式の化合
物を製造するために、一般式 〔式中R1は前記定義のとおりであり、そして
R4は次の基を表わす：【式】 【式】 【式】または 【式】 （これら基のR3は水素原子またはメチル基で
あり、そしてＸはハロゲン原子、好ましくは塩素
または臭素原子を表わす）等のジベンゾジアゼピ
ノンをまた接触水素添加できる。水素添加は、た
とえば触媒として二酸化白金を用い、１〜50バー
ル、有利には２〜10バールの圧力下に−20〜＋
100℃の温度、有利には室温で実施できる。二酸
化白金の代りに、木炭上の微細なパラジウムまた
はラネーニツケルまたはラネーコバルトも使用で
きる。水素添加する生成物は一般に、事前に、た
とえばエタノールのようなアルコール中に溶解す
る。 ｅ） 一般式の化合物の全てはまた、一般式 （式中R1は前記定義のとおりである）のジベ
ンゾジアゼピンから製造できる。先ず、この化合
物をリチウムアルキル、リチウムアリールまたは
リチウムアミドでそのジリチウム塩に変換し、次
いでこのジリチウム塩を一般式XII （式中Ｒは前記定義のとおりであり、そして
R5は１〜10個、好ましくは１〜６個の炭素原子
を有するアルキル基または７〜13個の炭素原子を
有するアラルキル基、たとえばフエニルメチル、
フエニルエチルまたはフエニルプロピル基を表わ
す）のエステルと反応させる。 ジベンゾジアゼピノンのそのジリチウム塩への
変換は、特にテトラメチルエチレンジアミン、第
３ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミ
ンまたはリチウムジシクロヘキシルアミドの存在
下にｎ−ブチルリチウムを用いるか、またはリチ
ウムフエニルのようなリチウムアリールを用いて
実施できる。リチウム塩への変換および後続の一
般式XIIの化合物との反応は有機溶媒中で−60℃〜
０℃、好ましくは−10℃の温度で行なう。有機溶
媒としてはリチウムアルキルまたはアリールとの
反応に慣用の溶媒を使用する；テトラヒドロフラ
ンまたはジエチルエーテルのようなエーテル、ヘ
キサンのような脂肪族炭化水素、またはその混合
物を場合によりまた共溶媒としてヘキサメチルホ
スホルアミドの存在下に使用すると有利である。
リチウムアルキルまたはアリールを添加してすぐ
後に、化学量論的量のまたは僅かに過剰量の式XII
のエステルをそこに加え、反応混合物を室温にゆ
つくり、たとえば２時間以内に、戻す。反応生成
物はそれ自体既知の方法を用いて単離する。 本発明による一般式のジベンゾジアゼピノン
のいくつかは基Ｒ中に１個または２個の不斉炭素
原子を含有する。従つて、これらの化合物は２種
のジアステレオマー形シスおよびトランス形で、
またはエナンチオマー形（＋）および（−）形を
して生成しうる。本発明は個別の異性体およびそ
の混合物を包含する。 ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的
性質に基づき、たとえば適当な溶媒からの分別結
晶化により、またはクロマトグラフイ法により分
離できる。前記合成方法(a)を一般式の１方だけ
のジアステレオマーを用いて行なうと、１方のジ
アステレオマーだけが得られる。 一般式の化合物のラセミ体はいずれも、既知
の方法に従い、たとえば（＋）−または（−）−酒
石酸またはその誘導体、たとえば（＋）−または
（−）−ジアセチル酒石酸、（＋）−または（−）−
モノメチル酒石酸エステル、または（＋）−樟脳
スルホン酸のような光学活性酸を用いて分割でき
る。 異性体を分割する慣用の方法では、一般式の
化合物のラセミ体を等モル量の前記光学活性酸の
１種と溶媒中で反応させ、得られた結晶光学活性
塩をそれらの溶解度の差違に基づいて分離する。
この反応は塩がその溶媒中で十分に異なる溶解度
を示すかぎり、いずれのタイプの溶媒中でも実施
できる。メタノール、エタノールまたはその混合
物（たとえば50：50容量割合）を使用すると好ま
しい。次いで、各光学活性塩を水に溶解し、中和
する、このやり方で相当する遊離化合物が（＋）
−または（−）−形で得られる。 上記合成方法ａ）を一般式の１方だけのエナ
ンチオマーを用いて行なうと、１方だけのエナン
チオマーが得られる。 原料物質として必要な５，10−ジヒドロ−11H
−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オンは文献〔たとえば、F.Hunziker等の
Arzneim.Forsch.13、324（1963年）〕から既知で
ある。 一般式およびの化合物は既知であるか、ま
たは既知の製造方法と同様にして容易に得ること
ができる。たとえば、４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−４−ピペリジノ−酢酸のナトリウム塩と塩化
チオニルとを反応させることにより、１−メチル
−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジノ
酢酸クロリドと（１−メチル−４−ピペリジニリ
デン）アセチルクロリドとの混合物が得られる。
生成物は分離することなく、方法ａ）に従い、一
般式のジベンゾジアゼピノンと反応させて、そ
のＲが（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロ−４−ピリジニル）メチル基および（１−メ
チル−４−ピペリジニリデン）メチル基を表わす
所望の式の化合物の混合物を生成させる。所望
により、この二重結合異性体の混合物は次いで常
法、たとえば分別結晶化、カラムクロマトグラフ
イまたは高圧液クロマトグラフイによりその各成
分に分離できる。 さらにまた、W.Schneider等のArch.Pharm.
308、365〜375（1975年）およびCh.L.Zirkle等の
J.Org.Chem.27、1279〜1285（1962年）に記載の
方法を使用して、トロパン−3α−酢酸およびト
ロパン−3β−酢酸をそれぞれ、他方の異性体を
含有することなく得ることができる。これらの化
合物の反応性誘導体は酸クロリドであることがで
き、これは常法に従い、前記カルボン酸から、こ
れらの化合物をカリウム塩に変換し、次いで精製
塩化チオニルで処理することにより製造できる。 場合によりメチル−またはジメチル−置換した
４−ピリジノ酢酸またはイソニコチン酸は市場で
入手できるか、またはアーン−イースタ−
（Arndt−Eistert）反応と同様にして、またはこ
の反応により、置換イソニコチン酸を経て、D.
Jerchel等によりLiebigs Ann.Chem.613、153〜
170（1958年）またはR.Lukes等によりCollect.
Czechoslov.Chem，Commun.23、1083〜1089
（1958年）；27、2220〜2222（1962年）に記載され
ているように合成できる。使用できる反応性酸誘
導体は、たとえば酸クロリド塩酸塩であることが
でき、これは、たとえばH.Leditschkeにより
Arch.Pharm.295、328（1962年）に記載された方
法に従い、またはこの方法と同様にして得ること
ができる。 すでに前記したように、一般式の新規化合物
は有用は薬理学的性質を有する；特に、これらの
化合物は抗潰瘍活性作用を有し、胃酸分泌を抑制
し、そして特に過敏性結腸を含む胃腸器管の各種
のその他の障害に対し好ましい作用を有する。 一方で抗潰瘍作用と抗分泌作用との間の好まし
い相関関係およびもう一方で抗コリン作用成分を
含有する場合に特に生起する涙および唾液分泌お
よび瞳孔の大きさに対する望ましくない作用がこ
れらの物質の治療剤としての使用において特に重
要である。次の試験は本発明による化合物がこの
観点で驚くほど好ましい特徴を有することを示す
ものである。 抗ムスカリン活性の選択性の評価 目的： ムスカリン レセプターの特異作動薬であるオ
キソトレモリンはラツトの胃の粘膜に病巣を生じ
させ、それらの唾液分泌を増加させる。この試験
方法は胃に対する抗ムスカリン物質のいずれかの
選択活性を確認できるために選ばれた。 方法： 体重120〜150gの雌のアルビノラツト （Crl：COBS−CD（SD）BR種）10匹を各試験
群毎に用い、試験の開始前24時間は食餌を与え
ず、飲料水だけを自由に摂取させる。 測定では、予備試験で被研究症状を有する各動
物に対するオキソトレモリンのムスカリン様作
用、投与量／活性曲線を各症状について少なくと
も３種の投与量を用いて描き上げた。 抗ムスカリン性物質を試験する場合に、予備試
験で問題の症状を動物の90〜100％に誘発させる
投与量でオキソトレモリンを使用した。 胃の粘膜の病巣発生：0.62mg／Kgi.v. 唾液の分泌 ：0.083mg／Kgi.v. 各抗ムスカリン性物質はオキソトレモリンを投
与する前の15分に均一に増量した投与量で静脈内
投与した。対照群には試験物質の代りに相応する
量の溶剤および懸濁剤を与えた。 オキソトレモリンを投与した直後に、動物はガ
ラスケース内に15分間入れ、観察した。 オキソトレモリン誘発唾液分泌に対する効果に
係る試験は盲験として行なつた。すなわちこの場
合に試験者は処置動物が与えられたか否かを知ら
ない。 結果はオキソトレモリン作用の抑止％（問題の
症状を示さなかつた動物の％）として示した。
ED50値はLITCHFIELDおよびWILCOXONによ
り記載された方法（J.Pharmacol.Exp.Ther.96、
99、1949年）を用いて決定した。 胃の粘膜の病巣に対する効果は次のとおりにし
て評価した： 胃の粘膜の病巣を、ネオスチグミン（コリンエ
ステラーゼ抑止薬）１mg／Kgを経口投与た後の30
分に、オキソトレモリン0.62mg／Kgを静脈注射す
ることにより発症させた。ネオスチグミンを投与
した後の60分に、動物を殺し、胃を摘出し、切開
し、粘膜におけるいずれかの病巣の存在を検査し
た。被験物質の保護効果は抑止％（病巣のない動
物の％）として表わした。ED50およびED70値は
LITCHFIELDおよびWILCOXONの方法（上記
文献参照）を用いて決定した。 散瞳 ラツトの瞳孔の大きさに対する被験物質の作用
を次のとおりにして評価した： 被験物質を１群10匹の動物に少なくとも３種の
均一に増加した投与量で静脈投与した。次いで、
瞳孔の大きさを何らかの変化（散瞳または縮瞳）
があつた場合に、10分間観察し、再び盲験を行な
つた。すなわちこの場合に、試験者は動物が何如
なる前処理を受けたかを知らない。散瞳を生じた
被験動物の％を測定した。ED50値はまた
LITCHFIELDおよびWILCOXONの方法（上記
文献参照）を用いて決定した。 ２ ムスカリン レセプターに対する結合の研
究：LD50値の決定 臓器供与動物は体重180〜220gの雄のSprague
−Dawley種ラツトである。心臓、胃および大脳
皮質を摘出した後、残りの手術は氷冷Hepes−
HCl緩衝液（PH7.4；100ミリモルNaCl、10ミリ
モルMgCl2）中で行なう。胃基底部の平滑筋を胃
の粘膜から分離し、予備均質化を行なう。全心臓
はハサミで切り刻む。これらの臓器はすべて次い
でポツター装置で均質化する。 結合試験用に、この均質化した臓器を次のとお
りに稀釈する： 胃の基底部の平滑筋： １：100 全心臓 ： １：250 大脳皮質 ： １：3000 均質化した臓器標本を特定濃度の放射性リガン
ドおよび一連の濃度の非放射性試験物質と、エン
ペンドルフ遠心管中で30℃でインキユベートし
た。インキユベーシヨンの時間は45分であつた。
放射性リガンドとしては、0.3nモル3H−Ｎ−メ
チルスコポラミン（3H−NMS）を使用した。イ
ンキユベーシヨンを14000gで遠心分離すること
により終らせた後に、ペレツト中の放射能を測定
した。3H−NMS特異結合および非特異結合の合
計を示す。非特異結合の割合は1μモルキヌクリ
ジニルベンジレートの存在下に結合した放射能で
あると定義した。各場合に、４回測定した。非標
識付被験物質のIC50値はグラフで決定した。これ
らは各種臓器におけるムスカリンレセプターに対
する3H−NMSの特異結合を50％抑制する被験物
質の濃度を表わす。 上記方法に従い、例として次の化合物を試験し
た： Ａ＝５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）
カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン Ｂ＝６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−
メチル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
11−オン Ｃ＝エンド−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−
３−イル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン。 結果： 【表】 上記表の結果は、前記化合物が一般にムスカリ
ンレセプターに対し高度の親和性を有することを
示している。さらにまた、これらの結果は一般式
の新規化合物が異なるタイプの組織中のムスカ
リンレセプター間で差違を生じることを示してい
る。これは大脳皮質からの標本に対する試験の
IC50値が胃の粘膜および心臓におけるIC50値に比
較して著しく低いことから明白である。 上記表の薬理学的データはレセプター結合性の
研究と一致して、胃の粘膜のオキソトレモリン誘
発病巣の形成が上記化合物によつて、唾液分泌の
制限および散瞳が見られない投与量でさえも抑止
されることを示している。 次例は本発明を説明するものである。M.pは融
点を、そしてＤは分解を示す。 例 １ ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）
アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン クロロホルム20mlに溶解した塩化チオニル5.8
ml（0.08モル）を無水クロロホルム150ml中の１
−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−
ピリジノ酢酸のカリウム塩14.0g（0.072モル）の
懸濁液に外部冷却し、反応温度を＋15℃に維持し
ながら滴下して加える。混合物をさらに20分間撹
拌し、次いで減圧下に濃縮乾燥し、残留する残留
物を無水ジオキサン300mlおよび無水ピリジン20
mlよりなる溶媒混合物中の５，10−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕−ジアゼピン
−11−オン8.4g（0.04モル）の懸濁液に加える。
混合物を80℃に激しく撹拌しながら２時間加熱す
る。冷却後に、過し、フイルタ−残留物を水中
に取り入れる。次いで、固形炭酸ナトリウムでア
ルカリ性にし、水性相をクロロホルムで徹底的に
抽出する。集めたクロロホルム抽出液を乾燥さ
せ、溶媒を減圧で除去する。残留物をシリカゲル
上で溶出液として酢酸エチル／メタノール（容量
比９：１）を用いるカラムクロマトグラフイによ
り精製する。標記物質を無定形生成物として単離
する。 収量：3.5g（理論量の25％）。 元素分析値：C21H21N3O2（347.42）として、 計算値：C72.6 H6.09 N12.09 実測値：71.9 6.31 12.14 IR（KBr）：Ｃ＝０ 1660、シヨルダー 1680cm-1 UV（エタノール）：λ＝270nmでシヨルダー
（エタノール／KOH）：λmax290nm（Ｅ＝
0.08）、λ＝260nmでシヨルダー（Ｅ＝0.105）1 H−NMR（d6−DMSO、80MH）：δ＝7.1〜7.9
（8H−ｍ、アロメートＨ）；5.02広い（1H、オ
レフインＨ）；2.95広い（2H、Ｃ＝Ｃ−CH2−
Ｎ）；2.68（2H、Ｎ−CH2）：2.15〜2.5（2H−ｍ、
CO−CH2）；2.18（3H−ｓ、NCH3）：1.8広い
（2H、Ｃ＝Ｃ−CH2）、12.00広い（1H−ｓ、交
換可能のＨ）。 例 ２ ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）
アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン および ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニリデン）アセチル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン クロロホルム50ml中の塩化チオニル14.2g（0.12
モル）の溶液をクロロホルム300ml中の４−ヒド
ロキシ−１−メチル−４−ピペリジノ酢酸のカリ
ウム塩16.8g（0.08モル）の懸濁液に、外部冷却
し、反応温度を15℃に維持しながら滴下して加え
る。20分間撹拌した後、混合物を減圧で蒸発濃縮
し、残留物を次いで無水ジオキサン400mlと乾燥
ピリジン20mlとの混合物中の５，10−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オン8.4g（0.04モル）の懸濁液に加える。
混合物を激しく撹拌しながら80℃に２時間加熱す
る。冷却後、沈殿を取し、水中に取り入れる。
水性溶液を固形炭酸ナトリウムでアルカリ性に
し、次いでクロロホルムで徹底的に抽出する。集
めた抽出液を乾燥させ、減圧で蒸発濃縮し、次い
で残留物を酸化アルミニウム（活性度１）上で溶
出液として酢酸エチル／メタノール（容量比99：
１）を用いるカラムクロマトグラフイにより精製
する。５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）酢酸〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン2.5g（理論量の18％）（薄層
クロマトグラフイ、IRおよびNMRスペクトルに
より例１に従い製造された生成物と絶対的に同一
である）および５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニリデン）アセチル〕−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン0.2g（理論量の1.4％）（M.p200〜201℃）が
得られる。 同様にして、次の化合物を得る： ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピ
リジニル）アセチル−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン および ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニリデン）アセチル〕−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−11−オン ４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジノ
酢酸および６−クロル−５，10−ジヒドロ−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オンから理論量の31％の収率で得られる。 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリ
ジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンは180℃の分解点
を有する無定形粉末として得られる。 元素分析値：C21H20ClN3O2（381.87）として、 計算値：C66.05 H5.28 Cl9.28 N11.01 実測値：66.12 5.07 9.00 11.201 H−NMR（CDCl3、80MHz）：δ7.9（1H−ｍ、１
位置のアロメート、Ｈ）；6.9〜7.6（6H−ｍ、ア
ロメートＨ）：4.9および5.15（1H、オレフイン
Ｈ）；2.8〜3.05（4H−ｍ、2CH2）：2.4〜2.65
（2H−ｍ、CH2）：2.3および2.35（3H、Ｎ−
CH3）；2.05（2H、CH2）。 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニリデン）アセチル〕−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オンはまた、10％の収率で、155℃の分解点を
有する無定形粉末として得られる。 元素分析値：C21H20ClN3O2（381.87）として、 計算値：C66.05 H5.28 Cl9.28 N11.01 実測値：66.15 5.32 9.09 11.031 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.9〜8.1（1H−ｍ、１
位置のアロメート、Ｈ）；6.9〜7.65（6H−ｍ、
アロメート、Ｈ）；5.4および5.55（1H、オレフ
インＨ）；2.8〜3.05（2H−ｍ、CH2）；1.95〜
2.55（6H−ｍ、3CH2）；2.2（3H、Ｎ−CH3）。 例 ３ エンド−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル
−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−３
−イル）アセチル）−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン 例２と同様にして、トロパン−3α−酢酸のカ
リウム塩および５，10−ジヒドロ−11H−ジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンか
ら理論量の33％の収率で得る。 M.p226〜227℃（酢酸エチル）。 同様にして次の化合物が得られる： エンド−６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−
〔（８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，
１〕オクト−３−イル）アセチル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン トロパン−3α−酢酸のカリウム塩および６−
クロル−５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンから理
論量の27％の収率で無定形粉末として得る。 元素分析値：C23H24ClN3O2（409.93）として、 計算値：C67.39 H5.90 Cl8.65 N10.25 実測値：67.42 5.85 8.60 10.081 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.8〜8.0（1H−ｍ、１
位置のアナロメート、Ｈ）；7.0〜7.6（6H−ｍ、
アロメート、Ｈ）：1.3〜3.2（16H−ｍ、2.2で
CH、CH2およびＮ−CH3）。 IR（KBr）：Ｃ＝O1665、シヨルダー1675cm-1。 例 ４ ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アセチル〕11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン 例２と同様にして、１−メチル−４−ピペリジ
ノ酢酸のカリウム塩および５，10−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オンから、理論量の26％の収率で製造す
る。ワツクス状物質、M.p＞95℃。 元素分析値：C21H23N3O2（349.43）として、 計算値：C72.18 H6.63 N12.03 実測値：71.72 7.07 14.90 MS：ｍ／ｅ＝349（210：140：96） IR（CH2Cl2）：NH3375、CO1660および1676cm-1 UV（エタノール）：λ270nmでシヨルダー UV（エタノール／KOH）：λmax290nm（Ｅ＝
0.095）、λ256nmでシヨルダー（Ｅ＝0.12）1 H−NMR（CDCl3／D2O：80MHz）：δ＝7.7〜
8.0（1H−ｍ、アロメート、Ｈ）；7.0〜7.6（7H
−ｍ、ar、Ｈ）；2.5〜2.9（2H−ｍ）；0.8〜2.4
（12H−ｍ）；次いでδ＝2.12（3H−ｓ、Ｎ−
CK3）。 同様にして次の化合物を得る： ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，３−ジメチル−
４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよび１，３−
ジメチル−４−ピペリジノ酢酸のカリウム塩から
理論量の45％の収率で得られる。M.p175℃。
Ms：ｍ／ｅ＝363： ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２−ジメチル−
４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよび１，２−
ジメチル−４−ピペリジノ酢酸のカリウム塩から
理論量の38％の収率で得られる。 Ms：ｍ／ｅ＝363： IR（KBr）：Ｃ＝Ｏ 1665cm-1。 エキソー５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル
−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−３
−イル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよびトロパン
−3β−酢酸のカリウム塩から理論量の48％の収
率で得られる。M.p148〜150℃； および エキソー６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−
〔（８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，
１〕オクト−３−イル）アセチル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン ６−クロル−５，10−ジヒドロ−11H−ジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンお
よびトロパン−3β−酢酸のカリウム塩から理論
量の51％の収率で得られる。 元素分析値：C23H24ClN3O2（409.93）として、 計算値：C67.39 H5.90 Cl8.65 N10.25 実測値：67.30 5.82 8.91 10.09 IR（KBr）：Ｃ＝Ｏ 1665cm-1。 例 ５ ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン ピリジン1.7g（21ミリモル）およびジオキサン
30mlの混合物をジオキサン200ml中の６−クロル
−５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン1.8g（７ミリモ
ル）および１−メチル−４−ピペリジノ酢酸クロ
リド塩酸塩7.0g（28ミリモル）の懸濁液に20分以
内に室温で滴下して加える。混合物を室温で７時
間撹拌し、次いで反応混合物を過する。固形部
分をクロロホルムと炭酸カリウム水溶液とに分配
する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
獣炭で処理し、過し、次いで蒸発濃縮する。残
留物をシリカゲル（Machesey＆Nagel MN60）
上のカラムクロマトグラフイにより精製する（溶
出液：クロロホルム／酢酸エチル／メタノール
１：１：１容量比）。シクロヘキサンと研和した
後に、６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１
−メチル−４−ピペリジニル）アセチル−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン0.85g（理論量の32％）を得る。 元素分析値：C21H22ClN3O2（383.88）として、 計算値：C65.71 H5.78 Cl9.24 N10.95 実測値：65.90 6.02 8.78 10.901 H−NMR（CDCl3：80MHz）：δ＝7.8〜8.0（1H
−ｍ、１位置のlar.H）；7.0〜7.6（6H−ｍ、ar.
H）；2.2（3H−ｓ、Ｎ−CH3）：2.6〜2.9および
1.1〜2.3（11H−ｍ、脂肪族Ｈ）。 IR（CH2Cl2）：NH3400および3200cm-1：Ｃ＝Ｏ
1670およびシヨルダー1690cm-1。 UV（エタノール）：λ＝270nm （エタノール／KOH）：λ＝259nmおよび
289nm。 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オ
ンを酢酸エチルから、酢酸エチル1/2モルを用い
て結晶化させる：M.p147℃。 例 ６ ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）
カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン−半水和物 ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン10.65g（0.051モ
ル）、１−メチル−１，２，５，６−テトラヒド
ロイソニコチン酸クロリド塩酸塩19.6g（0.10モ
ル）、炭酸カリウム20.7g（0.15モル）および無水
トルエン200mlの混合物を十分に撹拌しながら、
24時間還流させる。冷却後、混合物を氷冷水500
ml中に撹拌しながら加え、有機相を分離採取し、
水性相は酢酸エチルで徹底的に抽出する。集めた
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減
圧下に蒸発濃縮する。残留物を先ず、0.1〜0.4mm
の粒寸法のシリカゲル上で溶出液として１，２−
ジクロルエタン／メタノール（９：１容量比）を
用いて、次に0.05〜0.2mmの粒寸法のシリカゲル
上で溶出液として１，２−ジクロルエタン／メタ
ノール（95：５容量比）を用いて、カラムクロマ
トグラフイにより精製する。所望の留分を常法で
仕上げると、無色結晶が得られる。M.p233〜234
℃（ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル）。収
量：2.4g（理論量の14％）。 例 ７ ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン−半水和物 ａ） ５，10−ジヒドロ−５−〔（４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン21.0g（0.1モル）、
イソニコチン酸クロリド塩酸塩23.0g（0.129モ
ル）、ピリジン21ml（0.26モル）および無水ジオ
キサン300mlの混合物を３時間還流させる。冷却
後に、混合物を氷冷水１中に注ぎ入れ、濃塩酸
で酸性にし、ジクロルメタン各200mlで２回、抽
出する。水性相を炭酸ナトリウムでアルカリ性に
し、塩化メチレンで徹底的に抽出する。集めた塩
化メチレン抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去する。残留物を
熱いメタノールから再結晶させる。エーテルで洗
浄した後に、ベージユ色結晶を得る；M.p277〜
279℃。 収量：16.0g（理論量の51％）。 ｂ） ５，10−ジヒドロ−５−〔（４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンメトヨーダイ
ド ５，10−ジヒドロ−５−〔（４−ピリジニル）カ
ルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン6.3g（0.02モル）を無水ジ
メチルホルムアミド100mlに溶解し、ヨードメタ
ン3.2g（0.0227モル）を添加した後、混合物を室
温で一夜にわたり撹拌する。その元の量の1/3の
量まで減圧で濃縮し、次いでメタノールとエーテ
ルとの等容量部の混合物を、形成された塩が晶出
するまで加える。室温で２時間放置した後に、吸
引過し、沈殿をエーテルで十分に洗浄する。黄
色結晶7.2g（理論量の79％）が得られる：M.p297
℃(D)。 ｃ） ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン−半水和物 ５，10−ジヒドロ−５−〔（４−ピリジニル）カ
ルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オンメトヨーダイド2.3g（0.005
モル）をメタノール200mlに懸濁し、ナトリウム
ホウ素水素化物0.25g（0.006モル）を０℃で１度
に加える。混合物を氷浴中でさらに１時間撹拌す
る。氷冷水１中に撹拌しながら加え、次いで塩
化メチレンで徹底的に抽出する。集めた抽出液を
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧
下に蒸発濃縮する。ジイソプロピルエーテル／メ
タノールから再結晶させた後、無色結晶を得る；
M.p233〜234℃。 収量：0.9g（理論量の53％）。 この生成物は薄層クロマトグラフイ、IRおよ
びNMRスペクトルに従い、例６に従い製造され
た生成物と同一であつた。 例 ８ ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２，６−トリメ
チル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピ
リジニル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ａ） ５，10−ジヒドロ−５−〔２，６−ジメチ
ル−４−ピリジニル）カルボニル−11H−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オ
ン 例7a） と同様にして、５，10−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オンおよび２，６−ジメチルイソニコチン
酸クロリド塩酸塩（M.p135〜138℃）から、理論
量の54％の収率で得られる。淡いベージユ色の結
晶：M.p273〜275℃（メタノール、活性炭を用い
る）。 ｂ） ５，10−ジヒドロ−５−〔（２，６−ジメチ
ル−４−ピリジニル）カルボニル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オンメトヨーダイド 例7b） と同様にして、５，10−ジヒドロ−５
−〔（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）カルボ
ニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−11−オンおよびヨードメタンから理論量
の62％の収率で得られる。この黄色結晶は298〜
300℃で分解を伴ない溶融する。 ｃ） ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２，６−ト
リメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４
−ピリジニル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン 例7c） と同様にして、５，10−ジヒドロ−５−
〔（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）カルボニ
ル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オンメトヨーダイドおよびナトリウム
ホウ素水素化物からメタノール中で理論量の25％
の収率で得られる。シリカゲル上で溶出液として
ジクロルメタン／メタノール（容量比９：１）を
用いるカラムクロマトグラフイおよびジイソプロ
ピルエーテル／メタノールからの結晶により精製
した後に、明いベージユ色の結晶が得られる；
M.p124〜125℃。 同様にして、次の化合物を製造する： ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，３−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン および ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，５−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンと３−メチルイ
ソニコチン酸クロリド（M.p155〜156℃）とを反
応させることにより、５，10−ジヒドロ−５−
〔（３−メチル−４−ピリジニル）カルボニル〕−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オン（M.p223〜224℃；ジイソプロピルエ
ーテル／メタノール）および５，10−ジヒドロ−
５−〔（３−メチル−４−ピリジニル）カルボニ
ル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オンメトヨーダイドを経て得られる： ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，２−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン および ５，10−ジヒドロ−５−〔（１，６−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよび２−メチ
ルイソニコチン酸クロリド塩酸塩から、５，10−
ジヒドロ−５−〔（２−メチル−４−ピリジニル）
カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよび ５，10−ジヒドロ−５−〔（２−メチル−４−ピリ
ジニル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンメトヨーダイド
を経て得られる： ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピ
リジニル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ６−クロル−５，10−ジヒドロ−11H−ジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンお
よびイソニコチン酸クロリド塩酸塩から、６−ク
ロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよび６−クロ
ル−５，10−ジヒドロ−５−〔（４−ピリジニル）
カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン メトヨーダイドを経て、メタノールおよびジイソ
プロピルエーテルで処理することにより無定形物
質として、理論量の53％の総収率で得られる： M.p296℃（メタノールから）。 IRスペクトル（CH2Cl2）：NH3380cm-1およびＣ
＝Ｏ 1675cm-1： ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）
アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよび４−ピリ
ジノ酢酸クロリド塩酸塩から、５，10−ジヒドロ
−５−〔（４−ピリジニル）アセチル〕11H−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン
および５，10−ジヒドロ−５−〔（４−ピリジニ
ル）アセチル−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンメトヨーダイドを経て
得られる。 例 ９ ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）
アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン １−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−
４−ピリジノ酢酸0.97g（6.25モル）および75％水
素化ナトリウム（パラフイン油中）0.20g（6.25ミ
リモル）をジメチルホルムアミド16ml中に入れた
混合物を水素の発生が止むまで（２〜３時間）、
50〜80℃に加熱する。かくして生成した酸のナト
リウム塩に５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン1.312g
（6.24ミリモル）を加え、次いで−10℃で、98％
オキシ３塩化リン0.99gを10分以内に滴下して加
える。生成する混合物を−10℃で４時間、０℃で
４時間、次いで室温で20時間撹拌する。混合物を
砕氷200g中に撹拌しながら加え、水酸化ナトリ
ウム溶液でPH3.5にあわせ、塩化メチレンで１度
抽出し、次いで水性相のPHを９にあわせ、塩化メ
チレンで徹底的に抽出する。有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下
に蒸発濃縮する。シリカゲル上でカラムクロマト
グラフイ（溶出液として９：１容量比の酢酸エチ
ル／メタノールを用いる）により精製した後に、
無色無定形生成物0.63g（理論量の29％）を得る。
この生成物は薄層クロマトグラフイ、元素分析お
よびIRスペクトルに従い、例１により得られた
生成物と同一であつた。 同様にして、次の化合物を製造する： エンド−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−
８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−
イル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン； エキソ−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−
８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−
イル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン； ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−４−ピペ
リジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン； ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン； ５，10 −ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）
カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン半水和物。 例 10 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）
アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン １−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−
ピリジノ酢酸1.552g（10ミリモル）を無水テトラ
ヒドロフラン20ml中に入れた懸濁液に、クロル炭
酸エチルエステル1.1g（10.14ミリモル）を０℃で
滴下して加える。生成する混合物に５，10−ジヒ
ドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−11−オン2.10g（10ミリモル）を加え、０
℃で１時間、次いで室温で４時間、撹拌する。混
合物を次に2N水酸化ナトリウム溶液160ml中に、
氷による外部冷却を行ないながら撹拌しつつ加
え、次いでジクロルメタンで徹底的に抽出する。
有機相を減圧下に蒸発乾燥させる。シリカゲル上
で溶出液として９：１容量比の酢酸エチル／メタ
ノールを用いるカラムクロマトグラフイにより精
製した後に、無色無定形生成物0.87g（理論量の25
％）が得られる。この生成物は薄層クロマトグラ
フイ並びにIRおよびNMRスペクトルにより、例
１に従い合成された生成物と同一であることが示
された。 同様にして： ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよび１−メチ
ル−１，２，５，６−テトラヒドロ−イソニコチ
ン酸から、５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル
−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン半水和物が得ら
れる：M.p233〜234℃（ジイソプロピルエーテ
ル／酢酸エチル）： ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよびトロパン
−3α−酢酸から、エンド−５，10−ジヒドロ−
５−〔（８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，
１〕オクト−３−イル）アセチル〕−11H−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン
が得られる：M.p226〜227℃ （酢酸エチル）； ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよび１−メチ
ル−４−ピペリジノ酢酸から、５，10−ジヒドロ
−５−〔（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチ
ル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オンが得られる。この生成物は薄層ク
ロマトグラフイ並びにIRおよび1H−NMR ス
ペクトルに従い、例４により得られた生成物と同
一であつた： ６−クロル−５，10−ジヒドロ−11H−ジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンお
よび１−メチル−４−ピペリジノ酢酸から、６−
クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−
４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンが得ら
れる。この生成物は薄層クロマトグラフイ並びに
IRおよびNMRスペクトルに従い、例５により得
られた生成物と同一であつた。 例 11 ５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−２，３
−デヒドロ−８−アザ−ビシクロ〔３，２，
１〕オクチル−３−イル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン および ５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−８−ア
ザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−イリ
デン）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ａ） ５−ブロモアセチル−５，10−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−11−オン トルエン１中の５，10−ジヒドロ−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オ
ン105g（0.5モル）の懸濁液にブロモアセチルクロ
リド93g（0.55モル）を撹拌しながら90℃で滴下し
て加える。混合物をさらに30分間還流させる、こ
の間に塩化水素が強く発生する。冷却後に、得ら
れた暗青色結晶スラリ−を吸引過する。M.
p215〜216℃：収量：143g（理論量の86％）。 ｂ） ５−ジエチルホスホノーアセチル−５，10
−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン ５−ブロモアセチル−５，10−ジヒドロ−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン143g（0.43モル）とトリエチルホスフイツ
ト400mlとの混合物を120℃で撹拌しながら２時
間、還流させる。この反応中に、５−ブロモアセ
チル化合物が溶液中に十分に移行し、灰色沈殿が
沈降しはじめる。冷却後に、これを吸引取し、
酢酸エチルで洗浄し、５，10−ジエチルホスホノ
アセチル−５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン159g
（理論量の95％）を得る：M.p195〜197℃。 ｃ） ５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−
２，３−デヒドロ−８−アザ−ビシクロ〔３，
２，１〕オクト−３−イル）アセチル〕−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
11−オン および ５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−８−ア
ザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−イリ
デン）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５−ジエチルホスホノーアセチル−５，10−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オン15.9g（0.041モル）をテトラ
ヒドロフラン160ml中の水素化ナトリウム（パラ
フイン油中50％）3.92g（0.082モル）の懸濁液に
撹拌しながら室温で１度に加える。溶液を１時間
還流させる。次いで、テトラヒドロフラン10ml中
のトロピノン5.7g（0.041モル）の溶液を反応混合
物に滴下して加え、生成する混合物をおだやかに
３日間還流させる。反応が終了した時点で、反応
溶液を飽和塩化ナトリウム溶液100mlと振りまぜ
る。生成した有機相を酢酸エチル100mlで稀釈し、
次いで10％塩酸で２回抽出する。塩酸相を固形炭
酸カリウムでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル溶液を活性炭上で吸引過し、
乾燥させた後に、残留物を回転蒸発器で蒸発濃縮
する。得られた残留物はその主成分として２種の
生成物を含有する褐色油状物である。この油状物
をシリカゲル（MNシリカゲル60：0.063〜0.2mm
粒寸法）上でカラムクロマトグラフイ（溶出液：
塩化メチレン／メタノール／アンモニア＝90：
９：１）により分離する。５，10−ジヒドロ−５
−〔（８−メチル−２，３−デヒドロ−８−アザ−
ビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−イル）アセ
チル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−11−オン5.1g（理論量の33％）を無定形
粉末の形で得る。： 元素分析値：C23H23N3O2（373.44）として、 計算値：C73.98 H6.21 N11.25 実測値：74.12 6.18 11.20 Rf値：0.3（シリカゲル上の薄層クロマトグラフ
イ、シリカゲル60F254、層厚さ0.25mm：溶出
液：塩化メチレン／メタノール／シクロヘキサ
ン／アンモニア＝68：15：15：２）： および５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−８
−アザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト−３イ
ル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン4.3g（理論量の28％）
が得られる： 元素分析値：C23H23N3O2（373.44）として、 計算値：C73.98 H6.21 N11.25 実測値：73.90 6.25 11.21 Rf値：0.25（シリカゲル上の薄層クロマトグラフ
イ、シリカゲル60F254、層厚さ0.25mm：溶出
液：塩化メチレン／メタノール／シクロヘキサ
ン／アンモニア＝68：15：15：２）。 同様にして、次の化合物を製造する： ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メ
チル−２，３−デヒドロ−８−アザ−ビシクロ
〔３，２，１〕オクト−３−イル）アセチル〕−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−11−オン および ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メ
チル−８−アザ−ビシクロ〔３，２，１〕オク
ト−３−イリデン）アセチル〕−11H−ジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５−ブロモアセチル−６−クロル−５，10−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オンから、６−クロル−５−ジエ
チルホスホノーアセチル−５，10−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オンを経て得られる：および ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）
アセチル−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン ５−ジエチルホスホノーアセチル−５，10−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オンおよびＮ−メチル−ピペリジ
ン−４−オンから得られる： および ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピ
リジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ６−クロル−５−ジエチルホスホノーアセチル
−５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよびＮ−メチ
ル−ピペリジン−４−オンから得られる。 例 12 ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）ア
セチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オン3.5g（0.01モル）をエタノー
ル100mlに溶解し、酸化白金0.5gの存在下に室温
および３バールの圧力下に水素添加する。水素の
吸収が終了した後に、触媒を去し、残存する混
合物を減圧下に蒸発濃縮する。残留物をカラムク
ロマトグラフイ（NM シリカゲル60：0.063〜
0.2mm粒寸法：溶出液：酢酸エチル／メタノール
＝９：１）により精製し、５，10−ジヒドロ−５
−〔（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチル〕
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−11−オン3.2g（理論量の91％）を得る。この
生成物は薄層クロマトグラフイ、元素分析および
IRスペクトルに従い、例４により得られた生成
物と同一であつた。 同様にして、次の化合物を製造する： ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリ
ジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンから得られる： ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アセチル）−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニリデン）アセチル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンから得
られる： ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニル）アセチル−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニリデン）アセチル〕−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オンから得られる： エンド−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル
−８−アザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト−
３−イル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン および エキソ−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル
−８−アザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト−
３−イル）アセチル−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−２，３
−デヒドロ−８−アザ−ビシクロ〔３，２，１〕
オクト−３−イル）アセチル−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンから得
られる： エンド−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル
−８−アザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト−
３−イル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン および エキソ−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル
−８−アザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト−
３−イル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メチル−８−ア
ザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−イリデ
ン）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンから得られる： エンド−６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−
〔（８−メチル−８−アザ−ビシクロ〔３，２，
１〕オクト−３−イル）アセチル−11H−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オ
ン および エキソ−６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−
〔（８−メチル−８−アザ−ビシクロ〔３，２，
１〕オクト−３−イル）アセチル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メ
チル−２，３−デヒドロ−８−アザ−ビシクロ
〔３，２，１〕オクト−３−イル）アセチル〕−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オンから得られる： エンド−６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−
〔（８−メチル−８−アザ−ビシクロ〔３，２，
１〕オクト−３−イル）アセチル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン および エキソ−６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−
〔（８−メチル−８−アザ−ビシクロ〔３，２，
１〕オクト−３−イル）アセチル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（８−メ
チル−８−アザ−ビシクロ〔３，２，１〕オクト
−３−イリデン）アセチル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンから得
られる： ５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−５−〔（４−ピリジニル）ア
セチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オンメトヨーダイドから得られ
る。 例 13 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン テトラヒドロフラン150ml中の６−クロル−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン5g（0.02モル）の懸濁
液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中15％）32
ml（0.05モル）を０℃で撹拌しながら滴下して加
える。生成する混合物を次いで室温で30分間撹拌
する。次に、テトラヒドロフラン25mlに溶解した
エチル１−メチルピペリジノ−４−アセテート
5.6g（0.03モル）をまた０℃で撹拌しながら滴下
して加え、生成する混合物を室温で２時間撹拌す
る。反応混合物を次いでその容量の約1/3に減圧
で濃縮し、氷／水と混合する。稀塩酸で酸性にし
てから、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、水性
相を冷い条件下に、固形炭酸カリウムでアルカリ
性にする。酢酸エチルで再度、徹底的に抽出す
る。抽出液を乾燥させ、過し、減圧で蒸発濃縮
する。シリカゲル上でカラムクロマトグラフイの
後に、６−クロル−５，10−５−〔（１−メチル−
４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン1.7g
（理論量の22％）を得る。この生成物は例５の生
成物とその物理学的性質上、同一であつた。 次例により、若干の調剤形の製造について説明
する： 例 １ ６−クロル−5.10−ジヒドロ−５−〔（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン５mgを含有する錠剤 組成： 錠剤１個が次の成分を含有する： 活性成分 5.0mg 乳 糖 148.0mg ジヤガイモデンプン 65.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 220.0mg 製造方法： 10％漿剤をジヤガイモデンプンから加熱により
製造する。活性物質、乳糖および残りのジヤガイ
モデンプンを一緒に混合し、1.5mmのメツシユ寸
法を有する篩に通し、漿剤で顆粒化する。顆粒を
45℃で乾燥させ、再び篩に通し、ステアリン酸マ
グネシウムと混合し、圧縮して錠剤を形成する。 錠剤の重量：220mg パンチ ：９mm 例 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−10
−オン５mgを含有する被覆錠剤 例に従い製造した錠剤を既知の方法により糖
およびタルクより基本的になるシエルで被覆す
る。仕上げられた被覆錠を密ロウで磨く。 被覆錠剤の重量：300mg 例 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン塩酸塩１mgを含有するアンプル 組成： １アンプルは次の成分を含有する： 活性成分 1.0mg 塩化ナトリウム 8.0mg 蒸 留 水 全量を１mlにする量 製造方法： 活性物質および塩化ナトリウムを蒸留水に溶解
し、次いで容量まで満たす。溶液を過により殺
菌し、１mlアンプルに移す。 殺菌：120℃で20分。 例 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン５mgを含有する座剤 組成： １座剤は次の成分を含有する： 活性物質 5.0mg 座剤基剤 1695.0mg （たとえばWitepsol W45） 1700.0mg 製造方法： 細かく粉末化した活性物質を40℃に冷却した溶
融座剤基剤中に懸濁する。この塊を37℃で僅かに
冷却した座剤型に注入する。 座剤の重量：1.7g 例 ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−〔（１−メ
チル−４−ピペリジニル）アセチル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オンを含有する滴剤 組成： 滴剤溶液100mlは次の成分を含有する： メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.035g プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.015g アニソール 0.05g メントール 0.06g 純エタノール 10.0g 活性物質 0.5g シクラミン酸ナトリウム 1.0g グリセロール 15.0g 蒸 留 水 全量を100.0mlにする量 製造方法： 活性物質およびシクラミン酸ナトリウムを水約
70mlに溶解し、そこにグリセロールを加える。ｐ
−ヒドロキシベンゾエート、アニソールおよびメ
ントールをエタノールに溶解し、この溶液を水溶
液に撹拌しながら加える。次いで混合物を水で
100mlにし、過して懸濁している粒の全てを除
去する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中R1は水素または塩素原子を表わし、そ
して Ｒは（１−メチル−４−ピペリジニル）メチ
ル、（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒド
ロ−４−ピリジニル）メチル、１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル、
（１−メチル−４−ピペリジニリデン）メチル、
（２，３−デヒドロ−８−メチル−８−アザビシ
クロ［３，２，１］オクト−３−イル）−メチル、
（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２，１］
オクト−３−イリデン）メチルまたはエンド−ま
たはエキソ−（８−メチル−８−アザビシクロ
［３，２，１］オクト−３−イル）メチル基を表
わし、これらの各基は場合により、その複素環が
１個または２個のメチル基でさらに置換されてい
てもよい］で示される置換ジベンゾジアゼピノ
ン、そのジアステレオマー体およびエナンチオマ
ー体並びに無機または有機酸によるその生理学的
に許容されうる酸付加塩。 ２ R1が水素または塩素原子を表わし、そして Ｒが（１−メチル−４−ピペリジニル）メチ
ル、１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ
−４−ピリジニルまたはエンド−（８−メチル−
８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−３−イ
ル）メチル基を表わす特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 ３ ６−クロル−５，10−ジヒドロ−５−［（１−
メチル−４−ピペリジニル）アセチル］−11H−
ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−11−
オンおよびその生理学的に許容されうる塩である
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ 一般式 ［式中R1は水素または塩素原子を表わし、そ
して Ｒは（１−メチル−４−ピペリジニル）メチ
ル、（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒド
ロ−４−ピリジニル）メチル、１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル、
（１−メチル−４−ピペリジニリデン）メチル、
（２，３−デヒドロ−８−メチル−８−アザビシ
クロ［３，２，１］オクト−３−イル）−メチル、
（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］
オクト−３−イリデン）メチルまたはエンド−ま
たはエキソ−（８−メチル−８−アザビシクロ
［３，２，１］オクト−３−イル）メチル基を表
わし、これらの各基は場合により、その複素環が
１個または２個のメチル基でさらに置換されてい
てもよい］ で示される化合物の１種またはそれ以上を慣用の
担体および（または）賦形剤とともに含有する抗
潰瘍剤。
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|---|---|---|---|
| DE19823204157 DE3204157A1 (de) | 1982-02-06 | 1982-02-06 | Substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
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