JPH0220605B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は徐放性マイクロカプセル及びその製造
法に関する。更に詳細には、本発明は、ゼラチン
と薬物またはゼラチンとコラーゲンの混合物と薬
物とからなる芯物質に、コラーゲンまたはコラー
ゲンとゼラチンの混合物の皮膜を形成せしめた平
均粒径が10〜500μｍであるマイクロカプセルで
あつて、薬物の放出が抑制された徐放性マイクロ
カプセルで、特に制癌薬の腹腔内投与に好適なも
のである。

近年において、薬物の徐放化を図つたいわゆる
徐放性製剤の開発が多く行なわれている。徐放性
製剤は薬物を長時間に亘つて放出し、その作用が
持続するため各種疾患の治療薬として有効なもの
である。このような徐放性製剤として、例えば制
癌薬を芯物質に用い、壁膜物質にエチルセルロー
スを用いたマイクロカプセルが報告されている
（J.Jap.Soc.Cancer Ther.、15、353〜361
（1980））。このマイクロカプセルは、例えば進行
癌患者の末期に発生する癌性腹膜炎の腹水穿刺な
どによる対症療法に代わり得る治療剤として有効
なものである。しかしながらこのマイクロカプセ
ルの場合には、基剤であるエチルセルロースが生
体内で代謝されずに残存し、後々に副作用の原因
となりうる点で問題がある。

又、特開昭57−55146号公報には、アテロコラ
ーゲン又はゼラチン中に比較的高濃度の医薬品を
含有させた中心部と、この中心部の外周囲に配さ
れかつ前記アテロコラーゲン又はゼラチン中に比
較的低濃度の医薬品を含有させるか或いは医薬品
を含有させない外殻部とを夫々具備する医薬品運
搬体が記載されている。この医薬品運搬体の大き
さは、外殻球は直径16mmの割り型を用いて作製さ
れており、乾燥後も約９mmの直径を有するものと
推察され、腹腔内投与に好適とはいえない。更に
その製造法は中心球を割り型で作り、風乾後４日
間かけて架橋し、次いで中心球を外殻球の割り型
のほぼ中心に配置して外殻用の混合物を入れ二層
球を作り、風乾后、架橋を行うことになつており
この製造法はきわめて繁雑で工業的実施の困難な
方法である。

そこで本発明者は、生体内分解性高分子である
コラーゲンあるいはゼラチンを用いて腹腔内投与
が可能な徐放性マイクロカプセルを得ることを目
的として鋭意研究した結果、ゼラチンまたはゼラ
チンとコラーゲンと薬物とからなる芯物質に、コ
ラーゲンまたはコラーゲンとゼラチンの混合物の
皮膜を形成せしめ、平均粒径が10〜500μｍであ
るマイクロカプセルを得ることによつて、徐放性
でしかも生体にとつて安全なマイクロカプセルが
得られ、かかるマイクロカプセルは例えば制癌薬
の腹腔内投与等に有効であることを見出し本発明
に到達したものである。

すなわち本発明はゼラチンと薬物またはゼラチ
ンとコラーゲンの混合物と薬物とからなる芯物質
に、コラーゲンまたはコラーゲンとゼラチンの混
合物の皮膜を形成させてなる平均粒径10〜500μ
ｍである徐放性マイクロカプセルおよびその製造
法である。

本発明で使用し得るゼラチンは、任意のものが
用いられるが、なかでも動物の骨、皮膚、じん帯
または腱を酸またはアルカリで処理して得られる
粗コラーゲンを水で加熱抽出して製せられるもの
が好ましい。

本発明で用いるコラーゲンとは、動物の結合組
織を構成するタンパク質であり、通常動物の含有
する全タンパク質中の1/3にも達するといわれて
いるものである。そのアミノ酸組成は動物によつ
て若干異なるが、全アミノ酸残基のうち約1/3が
グリシンで、残り約1/4がイミノ酸であるプロリ
ンとプロリンである。このようなコラーゲンとし
ては、例えば新鮮な成牛の精製した真皮層を、酸
性プロテアーゼにより可溶化し、塩析、遠心、脱
脂、過工程により純化したアテロコラーゲン分
子で、いわゆる酸素可溶化コラーゲンといわれる
ものが好ましい。

本発明で用いられる薬物は、５−フルオロウラ
シル、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フル
オロウラシル、マイトマイシンＣ、ブレオマイシ
ン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ダウノルビシンな
どの制癌剤が好ましい。

本発明の徐放性マイクロカプセルにおける芯物
質は、上記の如きゼラチンと薬物、またはゼラチ
ンとコラーゲンの混合物と薬物とからなる。芯物
質にゼラチンとコラーゲンの混合物を用いる場
合、コラーゲンの使用量は、ゼラチンに対し好ま
しくは90重量％以下特に好ましくは60重量％以下
である。

芯物質は、その平均粒径が６〜490μｍである
ことが好ましく、特に10〜250μｍが好ましい。
また薬物の量は、使用する薬物の種類によつて異
なり、薬物の活性の強さ等により決定される。

本発明の徐放性マイクロカプセルは、以上のご
ときゼラチンと薬物またはゼラチンとコラーゲン
の混合物と薬物とからなる芯物質に、コラーゲ
ン、またはコラーゲンとゼラチンの混合物の皮膜
を形成せしめたものである。ここで用いるコラー
ゲンあるいはゼラチンは、上記したコラーゲンあ
るいはゼラチンと同様のものが用いられる。コラ
ーゲン、またはコラーゲンとゼラチンの混合物で
芯物質に皮膜を形成せしめるが、皮膜としてコラ
ーゲンとゼラチンの混合物を用いる場合にはゼラ
チンの使用量はコラーゲンに対して好ましくは20
重量％以下、特に好ましくは15重量％以下の範囲
である。

芯物質の皮膜としては特にコラーゲンのみの皮
膜が好ましい。コラーゲンはゼラチンの母物質に
あたるものであり、その構造は三重ラセン構造を
とつている。またコラーゲンはアミノ酸のポリマ
ー間が接近しているものである。したがつてコラ
ーゲンあるいはコラーゲンとゼラチン混合物で小
球体を皮覆することによつて、得られるマイクロ
カプセルの薬物保持能力が増大し、このためにマ
イクロカプセルが徐放化されるものである。かか
る皮膜はその厚さが均一であることが好ましく、
その厚さの平均は、好ましくは２〜245μｍ、特
に20〜145μｍとするのが好ましい。

本発明の徐放性マイクロカプセルの平均粒径は
10〜500μｍである。かかる平均粒径を有するた
め、特に本発明の徐放性マイクロカプセルは制癌
薬の腹腔内投与等に有効である。平均粒径は特に
30〜300μｍが好ましい。

以上に述べた如き徐放性マイクロカプセルは以
下のようにして製造することができる。

すなわち、薬物を含むゼラチン水溶液または薬
物を含むゼラチン水溶液と薬物を含むコラーゲン
水溶液とを油剤に分散せしめて芯物質を得、次い
で該芯物質を油剤に分散せしめてコラーゲン水溶
液またはコラーゲン水溶液とゼラチン水溶液を添
加して芯物質に皮膜を形成せしめることによつて
製造される。

ゼラチン水溶液としては、その濃度は通常５％
〜20％のものが好ましい。このゼラチン水溶液に
前記した如き所定量の薬物を添加して薬物を含む
ゼラチン水溶液を得る。薬物を含むコラーゲン水
溶液としては、通常PH3.8の酢酸−酢酸ナトリウ
ム緩衝液等の0.5〜５％の水溶液に、所定量の薬
物を添加したものが好ましい。この薬物を含むゼ
ラチン水溶液をまたは薬物を含むゼラチン水溶液
と薬物を含むコラーゲン水溶液を油剤に加えて分
散せしめる。ここで用いられる油剤としては例え
ばダイズ油、コーン油等が好ましく挙げられる
が、特にダイズ油が好ましい。油剤の量はゼラチ
ン水溶液あるいはゼラチン水溶液及びコラーゲン
水溶液に対し５〜10倍容量が好ましい。分散せし
めるには薬物を含むゼラチン水溶液等を油剤に加
え、ホモジナイザー等によつて激しく撹拌して、
乳化せしめることによつて行なわれる。このよう
にして芯物質が得られるが、必要に応じて硬化剤
によつて硬化することができる。硬化剤としては
グルタルアルデヒドが好ましく、例えば10〜30％
のグルタルアルデヒド溶液を、氷冷下に、上記乳
化せしめて得られる芯物質に添加し、１〜10時間
撹拌することによつて好ましく硬化が行なわれ
る。硬化によつてゼラチンあるいはコラーゲンの
分子内または分子間に架橋が多く形成され、これ
によつて芯物質の薬物保持能力が増大し、最終的
に得られるマイクロカプセルの徐放性が増すこと
になる。また硬化は紫外線照射によつても行なう
ことができる。紫外線照射は、ゼラチンあるいは
コラーゲンの変性をおさえるため窒素気流中で
0.5〜３時間行なうのが好ましい。

得られる芯物質は、吸引ろ取し、エーテル等の
有機溶媒で洗浄し、再度吸引ろ取して風乾するの
が好ましい。芯物質は自然乾燥又は凍結乾燥し
て、ふるいを通して次の工程に供される。芯物質
の乾燥は特に自然乾燥するのが徐放化の面で好ま
しい。

次いで芯物質を油剤に分散せしめて、コラーゲ
ン水溶液、またはコラーゲン水溶液とゼラチン水
溶液を添加して、芯物質に皮膜を形成せしめる。

芯物質を分散せしめる油剤は上記したものと同
様のものが用いられる。コラーゲン水溶液は、通
常PH3.8の酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液等の0.5〜
５％コラーゲン水溶液が好ましい。ゼラチン水溶
液は前記したと同様の水溶液が用いられる。この
ようなコラーゲン水溶液を加えて、0.1〜５時間
撹拌することによつて、芯物質にコラーゲン、ま
たはコラーゲンとゼラチンの混合物の皮膜が形成
される。必要に応じて上記したと同様にして硬化
してもよい。次いで上記したと同様にして処理、
乾燥、ふるいわけし、目的とする徐放性マイクロ
カプセルが得られる。以上の如くにして得られる
マイクロカプセルはその平均粒径が10〜500μｍ
であり、例えば制癌剤の腹腔内投与に好適であ
り、徐放性でしかも生体にとつて安全なものであ
る。

以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。

実施例 (i) 10％ゼラチン溶液５mlに薬物モデルとしてブ
リリアントブル−FCFを20mg溶かす。これに
ダイズ油40mlを流し込み、撹拌によりダイズ油
中に生成した芯物質を分散させた後、氷浴中で
撹拌しながら硬化剤として25％グルタルアルデ
ヒド溶液を５ml添加し、芯物質を１時間硬化す
る。これを吸引取し、残渣をエーテルで洗浄
後、室温で自然乾燥する。この芯物質をさらに
氷浴中のダイズ油40mlに分散し、１％コラーゲ
ン水溶液、あるいは１％コラーゲン水溶液と10
％ゼラチン溶液の混合液をこれに滴下し、撹拌
しながら硬化剤（25％グルタルアルデヒド溶
液）３mlを添加して、３時間硬化する。これを
吸引取し、残渣をエーテルで洗浄後、室温で
自然乾燥し、32メツシユのふるいにかけて平均
粒250μｍのマイクロカプセルを得た。このマ
イクロカプセルを用いて薬物の放出試験を行な
つた。

主薬放出試験は、U.S.P.（NF）規格溶解試験
器TR−5S3（高山産業(株)）を用い、回転バスケ
ツト法で行なつた。試験条件は、100メツシユ
のバスケツトを用い、100r.p.m.、37±２℃で
行なつた。また、試験液には、精製水800mlを
用いた。

サンプリングは３mlを、10分、20分、30分、
１時間、それ以後は、１時間毎に６時間まで行
ない、最後に、24時間後にサンプリングを行な
つた。各サンプリング後には、等温、等量の精
製水を加え、常に試験液の容積を一定に保つ
た。また、最後のサンプリング後に、バスケツ
ト内の試料を取り出し、乳ばち内ですりつぶ
し、精製水を加え、0.45μｍのメンブランフイ
ルターでろ過したものを主薬の残量とした。

各時間までの主薬放出パーセントは、24時間
までの累積放出量に残量を加えたものを、100
％として算出した。

主薬に用いたブリリアントブルーFCFの定
量は、124形日立ダブルビーム分光光度計を用
い、極大吸収波長628nmにおける吸光度を測定
し、検量線より求めた。

結果は第１図に示した。第１図において−●
−は皮膜がコラーゲンとゼラチンからなるマイ
クロカプセルであり、−○−は皮膜がコラーゲ
ンのみからなるマイクロカプセルの場合であ
る。第１図より本発明のマイクロカプセルは徐
放効果があることが明らかであり、この結果よ
り、例えばマイクロカプセル製造工程において
硬化時間、紫外線照射時間等を長くすることに
よつて更に徐放化されたマイクロカプセルが得
られることが判る。

(ii) (i)のブリアントブルFCFに代えて５−フル
オロウラシル20mgを用いて、同様に操作し、平
均粒径250μｍの５−フルオロウラシルを含有
するマイクロカプセルを得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例の(i)で得られるマイクロカプセ
ルの主薬放出試験の結果を示したものであり、−
●−は皮膜がゼラチンとコラーゲンからなるマイ
クロカプセル、−○−は皮膜がコラーゲンのみか
らなるマイクロカプセルの場合の主薬放出試験の
結果である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ゼラチンと薬物またはゼラチンとコラーゲン
   の混合物と薬物とからなる芯物質に、コラーゲン
   またはコラーゲンとゼラチンの混合物の皮膜を形
   成させてなる平均粒径が10〜500μｍである徐放
   性マイクロカプセル。 ２ 薬物が制癌剤である特許請求の範囲第１項記
   載の徐放性マイクロカプセル。 ３ 制癌剤がブレオマイシン、５−フルオロウラ
   シルまたは塩酸ドキソルビシンである特許請求の
   範囲第１項または第２項記載の徐放性マイクロカ
   プセル。 ４ 芯物質の平均粒径が６〜490μｍである特許
   請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の
   徐放性マイクロカプセル。 ５ 薬物を含むゼラチン水溶液または薬物を含む
   ゼラチン水溶液と薬物を含むコラーゲン水溶液を
   油剤に分散せしめて芯物質を得、次いで該芯物質
   を油剤に分散せしめてコラーゲン水溶液またはコ
   ラーゲン水溶液とゼラチン水溶液を添加して芯物
   質に皮膜を形成せしめて平均粒径10〜500μｍの
   マイクロカプセルを製造することを特徴とする徐
   放性マイクロカプセルの製造法。