JPH0220610B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は溶出性・吸収性を改善したニフエジピ
ン製剤組成物に関し、とくにニフエジピンにPH５
〜７以上で溶解するPH依存型溶解性の高分子結合
剤、該結合剤のための可塑剤および多孔質物質を
配合したニフエジピン固形製剤組成物に係るもの
である。 ニフエジピンは水および消化管液に対する溶解
度が極めて低い（約10μg／ml程度）ため、その
製剤化にあたつては、先ずこの問題を解決する必
要がある。このため、ニフエジピンが創製されて
以来、現在まで市販されている製剤の多くのもの
は、ニフエジピンのポリエチレングリコール（以
下PEGと略記する）溶液を軟カプセルに充填し
た製剤であつた。この軟カプセル剤は主薬の一回
服用量に比して剤型が大きく、製造工程が複雑で
あるばかりでなく、体内での放出開始時期が一定
でないという欠点がある。こうした欠点が指摘さ
れるとともに、固形製剤が開発が活発となり、既
に多くの剤型が開示・提案されている。 これらのうち最初に現れたドイツ特許公開
（DT−OS 2400819＝英国特許第1456618）明細書
には、ニフエジピンを界面活性剤の存在のもとに
PEGに溶解し、その温溶液中にセルローズ粉末
を主とする固体添加物を加えて乾燥粉を得る方法
（加熱混溶法）が開示されており、ニフエジピン
固形製剤に関する基本的な概念が示されている。 これに続いて、数多くの特許出願が公開され、
種々のニフエジピン固形製剤が提案され、その一
部は既に実用化している。 これらの明細書にはニフエジピンの溶出性の向
上を達成する手段として、ニフエジピンと相溶性
のよい親水性固体結合剤中への固体分散（固溶体
あるいは共沈物の形成、たとえば、特開昭54−
2316号、同56−110612号、同56−68619号など）、
PEG溶液の多孔性物質への表面吸着（たとえば、
特開昭54−44034、同54−95721号など）、あるい
は両概念を組み合せたもの（固溶体薄層の多孔質
物質表面への形成、たとえば特開昭54−20127、
同54−46837号など）が開示されている。 固体分散を得るためには、上記加熱混溶法のほ
かニフエジピンと分散媒の両者を第３の溶媒に溶
解し、のちこれを留去する方法（溶媒留去法）が
一般に採用されている。 一方、特開昭56−49314号には、PH依存型溶解
性の結合剤を用い、これにポリエチレンオキシド
（以下PEOという、重合度200〜300を越える
PEG）を併用した持続効型製剤も提案されてい
る。 しかしながら、これらの固形製剤は、ニフエジ
ピンの溶出性・吸収性に関して、未だ必ずしも満
足すべきものとはいえない。すなわち、ニフエジ
ピンと固体分散を形成していた結合剤は、溶出試
験の当初においては、ニフエジピンの水あるいは
消化管液への溶出を促進するために役立つが、時
間の経過とともに、結合剤自体の溶解はニフエジ
ピンの溶解と競合するようになり、後者の再析
出、したがつて累積溶出量の減少をもたらす。ま
た、結合剤中に添加されたPEGあるいは界面活
性剤はニフエジピンの再析出防止のためには役立
たない。 さらに親水高分子結合剤中へ固体分散よつて構
成され、あるいは、こした固体分散を薄層として
多孔性質物質表面に形成させて得た製剤は、これ
を加湿条件下に保存すると、経時的に溶出特性が
劣化する。この事実は、既にChem.Pharm.Bull.
211715（1981）および「製薬工場」55年５月25日
号に報告されている。また比較的低い溶解PHを有
するPH依存型結合剤を用いて得た製剤について
も、後述の対照例で示すように、同様な事実が確
認された。 上記の知見にもとづき本発明者らは冒頭の特許
請求の範囲に記載の通りの発明を完成した。すな
わち本発明によれば、ニフエジピン、PH５〜７以
上で溶解するPH依存型溶解性の高分子結合剤およ
び該結合剤のための可塑剤の混合物を有機溶媒に
溶解し、これを多孔性質物質に担持させたのち、
該有機溶媒を留去して得るニフエジピン固形製剤
組成物で次記の特徴を有するものが提供される。 該高分子結合剤は、好ましくはヒドロキシプロ
ピルメチルセルローズフタレート（HPMCP）、
カルボキシメチルエチルセルローズ（CMEC）、
およびメチルメタクリレート／メタクリル酸共重
合体（商品名、オイドラギツトＬおよびＳとして
市販されている）よりなる群より選ばれるもの
で、５〜７以上の溶解PHを有し、通常腸溶性フイ
ルムコーテイング用基剤として繁用されている。 また該結合剤のための可塑剤は、これらの基剤
に対して平滑なフイルム形成能を与えるために通
常使用されているものであり、本発明の場合グリ
セリンエステル類、とくにグリセリントリアセテ
ートが好ましい。 一方多孔質物質は、大きな比表面積を有するも
のであつて、ニフエジピンと結合剤との結合物を
その表面に吸着担持させるものである。通常噴霧
乾燥によつて得られるメタケイ酸アルミン酸マグ
ネシアム、ケイ酸アルミニウムおよび微粉状シリ
カが好んで用いられ、上記結合物の溶出特性の改
善に役立つものである。 本発明の組成物は、前記した特開昭56−49314
号に開示された持続性ニフエジピン製剤組成物の
例示と比較した場合、後者におけるPEOに代え
多孔性物質を使用した点においてのみ異る。しか
しながら、この例示組成物と本発明組成物とは、
その溶出・吸収特性において全く異るものであ
る。このことは後述の溶出試験において明らかに
される。また、本発明組成物はその構成成分の巧
妙な組成せによつて、ニフエジピンの少くとも50
％は胃内で溶出し、40％が続て小腸内で溶出する
ように設計することができる。しかも親水性の高
分子結合剤や、一部の酸溶解型PH依存型結合剤を
使用した製剤に見られたように、累積溶出量が時
間とともに減少する欠点がない。 本発明組成物を製造するにあたつては、先ずニ
フエジピン、高分子結合剤および可塑剤の混合物
を有機溶媒たとえば、アルコールとアセトンまた
はジクロルメタンとの混合溶媒に溶解し、之に多
孔性物質を投入して混和したのち溶媒を留去す
る。溶媒の留去には噴霧乾燥等の手段も利用し得
るが、通常、混和スラリーをそのまま乾燥して、
所望により調粒・篩過して細粒を得る。 以下実施例および対照例によつて本発明をより
詳細に説明する。 実施例 次表に示す組成物（一服用単位あたり成分重量
であらわす）のうちニフエジピン、結合剤および
可塑性を有機溶媒（エタノール：アセトン＝１：
1CMEC場合に限りエタノール：ジクロルメタン
＝１：１、一服用単位あたり約0.36ml）に溶解
し、これに吸着分散剤としての多孔質物質を加
え、ゆるやかに練合して溶媒を留去・乾燥して細
粒を得た。 なお同様な操作より次表の一部に示す対照例製
剤を製造した。そのうち６は溶出PHの低い結合剤
を使用したものであり、７は特開昭56−49314号
中の例示である。 【表】 対照実験 溶 出： 上記各製剤を個別に次の条件の下に溶出試験に
付し、後記第２表（％表示）に総括する測定結果
を得た。 溶出試験器：300mlビーカー（４枚羽根プロペ
ラ付） 溶出液：日本薬局方第１液および第２液（200
ml） 試 料：各製剤ともニフエジピン量20mg 温 度：７±0.5℃ 撹 拌：263r.p.m. 定量法：吸光度（350mm）測定（各時刻に採取
し、ミリポアフイルター（0.45μ）にて
過した試料溶液） 【表】 【表】 第２表から、処方番号１〜５の製剤がいずれも
第２液において満足すべき溶出特性をしているこ
とが判る。これに対し処方番号６の製剤は、第１
液において、当初の10分間はきわめて良好な溶出
特性を示すが、その後、ニフエジピンが再結晶し
始めて溶出特性が劣化し、さらに第２液において
は、測定時間内のいずれの時刻においても満足す
べき溶出特性が得られなかつたことが判る。 他の経口製剤にくらべ、顆粒または細粒は、そ
の消化管内移動がきわめてスムースであり、短時
間のうち胃から腸に移行する事実に徴すれば、処
方番号６の製剤が、同〜５の製剤より実際上好ま
しいものであるとは言い難い。 また、処方番号１の製剤の組成中メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウムをPEOに代えた処方番号
７の製剤は、第１液および第２液のいずれにおい
ても、きわめて望ましくない溶出特性を示すもの
であつた。これはとくに測定時間を２時間まで延
長しても変らなかつた。 血中濃度： 本発明実施例の処方番号１の製剤、対照例であ
る同６の製剤、商品名「セパミツド」のものに市
販されている製剤（ニフエジピンとポリビニルピ
ロリドンとの固溶体薄層を乳糖表面上に形成させ
た製剤、「製薬工場」昭和56年５月25日号第13〜
16頁参照）および商品名「アダラート」のもとに
市販されている製剤（ニフエジピンのPEG溶液
をソフトゼラチンカプセル内に充填保持させた製
剤）について、体重10Kg前後のビーグル８頭（ク
ロスオーバー）に、１mg／Kgの量投与し、投与後
10分、20分、40分、60分、120分、240分および
360分の各時刻に採血し、ガスクロマトグラフ法
によつて含有ニフエジピン量を測定した。 その結果、最高血中濃度、有効血中濃度維持時
間および曲線下面積のいずれにおいても、この４
個の供試製剤間に有意な差が認められなかつた。 経時変化後の溶出試験： 処方番号１，４，５および６の製剤を、40℃、
相対湿度75％の条件下に約12週間保存したのち、
前記）と同一条件よる試験を行つた結果、処方
番号１および５の製剤の溶出特性は、当初におけ
るそれと殆んど変らなかつた。 これに対し、処方番号４の製剤は、溶出特性曲
線のターンは当初と変らなかつたものの、試験時
間全域にわたり約15％程度の低下が見られた。さ
らに処方番号６の製剤の溶出特性は約30％程度低
下したことを確認した。 一方、前記「セパミツド」は20℃相対湿度75
％、６週間の保存条件下で、きわめて顕著な溶出
特性の低下（約40％程度）を示している（上記
「製薬工場」の記載（図６）参照）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ニフエジピンと、ヒドロキシプロピルメチル
   セルローズフタレート、カルボキシメチルエチル
   セルローズおよびメチルメタクリレート／メタク
   リル酸共重合体よりなる群より選ばれたPH依存型
   高分子結合剤と、グリセリンエステルとの混合物
   を有機溶媒に溶解し、多孔質物質混合させたの
   ち、該有機溶媒を留去して得るニフエジピン固形
   製剤組成物。 ２ 該多孔質物質が、メタケイ酸アルミン酸マグ
   ネシウム、ケイ酸アルミニウムおよび微粉状シリ
   カよりなる群より選ばれたものである特許請求の
   範囲１記載のニフエジピン固形製剤組成物。