JPH0122245B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はニフエジピンの新規な製剤に係り、詳
しくは易吸収性でありかつ持続性のニフエジピン
製剤に関する。 ニフエジピンは優れた冠血管拡張作用および降
圧作用を有するが、その反面水に難溶で体内への
吸収性が不良であり、しかも代謝・排泄が速いと
いう欠点がある。 しかして、ニフエジピンは現在狭心症発作治療
剤として賞用されているが、狭心症発作は予告な
しに来襲し、それに対しては緊急の投薬と速効性
が要求され、そのためにニフエジピンを易吸収性
（速効性）とした製剤が種々提案されている。例
えば、ニフエジピンを液状ポリエチレングリコー
ルに溶解し、この溶液を軟カプセルに充填する方
法（特開昭48−28621号公報）、ニフエジピンを固
溶体とし製剤化する方法（基礎と臨床、第13巻、
1643頁、1979年）などがそれである。 かゝる易吸収性の製薬は、服用時ニフエジピン
が容易に体内へ吸収されその血中濃度が速やかに
高値に達するので確かに狭心症発作の治療には適
している。しかし一方、かゝる易吸収性製剤にお
いては、ニフエジピンの代謝、排泄もまた速やか
であり、その血中濃度は急速に低下してしまう。 しかして、ニフエジピンの治療上の適用につい
ては、単に狭心症発作の治療に止まらず、狭心症
の予防ならびに高血圧症の治療が期待できる。
かゝる目的に対しては、ニフエジピンが容易に吸
収されることのほかに、その血中濃度が出来るだ
け長時間にわたつて一定の有効値に保持されるこ
とが要求される。 本発明の目的は、服用時ニフエジピンが容易に
吸収されるとともに、１回の服用によつて長時間
にわたつて血中ニフエジピン濃度が一定の治療上
の有効値範囲に維持されるニフエジピン製剤、即
ち易吸収性と持続性とを兼ね備えたニフエジピン
製剤を提供することにある。 本発明の他の目的は、狭心症および高血圧症の
予防・治療に用いて好適なニフエジピン製剤を提
供することにある。 即ち本発明は、下記の組成物(A)および(B) (A) 平均粒子径5μ以下のニフエジピン微粉末を
有効成分とする速放出性組成物 (B) 平均粒子径5μ以下のニフエジピン微粉末を
有効成分とし、かつその表面部に無毒性の水難
溶性物質と腸溶性高分子とからなる被膜を施与
された遅放出性組成物 をニフエジピンの重量比で15：85〜50：50の割合
で配合してなる持続性ニフエジピン製剤である。 こゝで、速放出性組成物とは、上記ニフエジピ
ン微粉末それ自体、あるいは該微粉末を通常の医
薬添加物と共に常法に従つて顆粒、細粒等とした
ものであつて、上記組成物(B)の如き徐放出化手段
を何ら施されていないものを云う。かゝる構成か
ら成る本発明の製剤の有効性ないし特徴は本発明
の製剤ａ（実施例１）と従来の固溶体製剤（比較
製剤イ）およびニフエジピン微粉末を常法に従つ
て単に顆粒としたもの（比較製剤ロ）をそれぞれ
投与した場合における血中ニフエジピン濃度の対
比（試験例１、第１図）から明らかである。 すなわち、第１図はそれぞれニフエジピン20mg
を含有する上記３種の製剤をビーグル犬に経口投
与し、投与後の血中ニフエジピン濃度の推移を調
べたものであるが、この結果から明らかなよう
に、固溶体製剤（比較製剤イ）および微粉末顆粒
（比較製剤ロ）における血中濃度は投与後速やか
に上昇し、かつ極めて高い値に達するがその後急
速に低下してしまう。かゝる投与初期の高濃度は
副作用の面から好ましくなく、また急速な血中濃
度の低下は持続性の点で失格である。 これに対して、本発明製剤ａでは、血中濃度曲
線は極めて平坦なパターンを示し、例えば40〜
60ng／ml前後の比較的狭い濃度範囲をとつてみ
ても、血中ニフエジピン濃度は投与１時間後から
９時間後に至る合計約８時間にわたつて該範囲内
に維持されており、かつ投与初期の血中濃度上昇
も十分満足すべきものであつて、持続性製剤とし
て好適に用い得ることがわかる。 以下に本発明製剤の構成ならびに製造法につい
て詳述する。 まず本発明の製剤においては、有効成分として
平均粒子径が5μ以下、好ましくは１〜4μの微粉
末状ニフエジピンを用いることを第一の特徴とす
る。 かゝるニフエジピン微粉末は、結晶状ニフエジ
ピン（平均粒子径30μ以上）を、ボールミル、ジ
エツトミル、擂塊機などを用いる常法によつて粉
砕し、さらに必要に応じてこれを分級することに
よつて容易に得ることができる。 しかして、上記の平均粒子径5μ以下との要件
は、持続性製剤に求められる薬物の易吸収性と血
中薬物濃度の持続性との２つの要請を満足せしめ
る上で、後に述べる特定の徐放出化手段と共に重
要なものである。 即ち第２図は、平均粒子径が2.1μ、5.0μおよび
9.6μのニフエジピン微粉末をそれぞれ用いて得ら
れた製剤〔順に本発明製剤ａ、本発明製剤ｂ、お
よび比較製剤ハ（試験例２参照）〕をビーグル犬
に投与した時の血中ニフエジピン濃度の推移を示
したものであるが、この結果から明らかなよう
に、本発明製剤ａ（ニフエジピンの平均粒子径
2.1μ）およびｂ（同5.0μ）では、血中ニフエジピ
ン濃度は投与１時間後には40ng／mlを越え、そ
の後８〜９時間目に至るまで約40〜60ng／mlの
一定範囲内に保持されるのに対し、比較製剤ハ
（同9.6μ）では、ニフエジピンの血中濃度が
40ng／mlに達するのに投与後約３時間も要し、
しかも約７時間後には早くも40ng／ml以下とな
り吸収性、持続性ともに不良である。 ニフエジピンの持続性製剤を調製するに際し、
有効成分として従来の易吸収性ニフエジピン固溶
体を用いその一部を徐放性とすることも考えられ
るが、本発明者らの研究結果によれば、固溶体の
場合にはこれを徐放性とすると製剤の保存中ある
いは投与後消化管内において吸湿によりニフエジ
ピンが結晶状に析出してその吸収性が著しく低下
する傾向がみられ、長時間一定濃度範囲を維持す
る持続性製剤は得難いことが明らかとなつてい
る。従つて実用上望ましい持続性ニフエジピン製
剤は、本発明に云う平均粒子径5μ以下のニフエ
ジピン微粉末を用いてはじめて得られるのであ
る。 かゝるニフエジピン微粉末を有効成分とする本
発明の製剤は、該微粉末を用いて速放出性組成物
（組成物Ａ）と後記特定の徐放出化手段を施した
遅放出性組成物（組成物Ｂ）とを調製し、それら
を所定の配合比で配合することによつて製造され
る。 組成物(A)は前に定義した如く、ニフエジピン微
粉末それ自体、あるいは該微粉末を例えば、乳
糖、白糖、デンプン、結晶セルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン等の通常の賦形
剤、増量剤、結合剤などの医薬添加物と共に常法
に従つて単に顆粒状あるいは細粒状等としたもの
である。この組成物(A)は投与時速やかに易吸収性
のニフエジピン微粉末を放出し、主として投与初
期の血中ニフエジピン濃度の上昇、維持に与る。 一方組成物(B)は、ニフエジピン微粉末を上記の
組成物(A)の場合と同様に顆粒状あるいは細粒状等
とした後、これに薬学的に許容される無毒性の水
難溶性物質（以下単に難溶性物質という）と腸溶
性高分子とからなる被膜をコーテイングすること
によつて得られる。この場合、コーテイング被膜
として難溶性物質と腸溶性高分子とからなる混合
被膜を用いることは本発明のいま一つの重要な特
徴をなすものであり、これによつてニフエジピン
の緩慢かつ持続的な放出が保証され、血中ニフエ
ジピン濃度は長時間一定値範囲に保持される。こ
れに代えて難溶性物質あるいは腸溶性高分子を単
独で用いた場合には、前者ではニフエジピンの放
出が過度に遅延するためその利用率が低下し、一
方後者では逆に放出が速すぎるため一旦血中濃度
は上昇するものゝその後急速な濃度低下を来し、
いずれも本発明製剤同様の効果は期待できない
（試験例３―第３図参照）。組成物(B)で用いる難溶
性物質としては油脂類とエチルセルロースが代表
的なものである。こゝで油脂類とは具体的には第
十改正日本薬局方に収載されている硬化油、ある
いは第四版食品添加物公定書に収載されているグ
リセリン脂肪酸エステル等を云い、硬化油として
は例えば魚油、鯨油、大豆油などに水素添加した
ものがある。またグリセリン脂肪酸エステルは、
モノ、ジ、およびトリエステルのいずれであつて
もよい。これら難溶性物質は２種以上を併用する
こともできる。 腸溶性高分子としては、通常の腸溶性製剤に適
用されるセルロースアセテートフタレート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メ
タクリル酸―メタクリル酸メチル共重合体などが
使用でき、これらもまた必要に応じて２種以上を
併用してもよい。 以上の如き難溶性物質と腸溶性高分子とを混合
する場合、その組合せには種々のものがあるが、
こゝで好ましい組合せの一例を挙げれば、例えば
硬化油とヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート、硬化油とメタクリル酸―メタクリル酸
メチル共重合体、グリセリンモノステアレートと
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
等がある。 またそれらの混合比は、用いる難溶性物質ある
いは腸溶性高分子の種類等によつても若干異なる
が、一般には難溶性物質と腸溶性高分子とを重量
比で１：５〜５：１、特に１：２〜２：１の範囲
で混合使用するのが好ましい。 コーテイング方法としては、上記の難溶性物質
と腸溶性高分子とを、それらの共通溶媒、例えば
エタノール、ジクロルメタン等に混合溶解し、こ
の溶液をパーンコーテイング法、流動層コーテイ
ング法など常法に従つて前記の顆粒あるいは細粒
等に施与しコーテイングする方法が使用できる。 コーテイング量は、コーテイング被膜の組成、
被コーテイング物の形状、粒度等によつて異なり
一概には云えないが、一般には固形分増加率で７
〜100重量％の範囲とするのがよい。 以上の如くして得られる組成物(A)と組成物(B)と
から本発明の製剤を調製する場合、それら組成物
(A)，(B)の配合比はニフエジピンの重量比で15：85
〜50：50、好ましくは20：80〜40：60の範囲とな
るようにする。両組成物の配合割合が上記の範囲
外であると、投与初期の血中濃度上昇および／ま
たは血中濃度持続時間が不十分となつていずれに
せよ良好な持続性製剤は得られない（試験例４―
第４図参照）。 組成物(A)，(B)およびそれらを配合してなる本発
明製剤の剤型としては、服用性の観点からさらに
は錠剤のような圧縮製剤とすると組成物(B)に施さ
れている被膜が破れる惧れがあることから、両組
成物をいずれも顆粒状あるいは細粒状としてお
き、これを単に混和して顆粒剤あるいは細粒剤と
するか、もしくはこれをさらにカプセルに充填し
てカプセル剤とするのがよい。また場合によつて
両組成物を了め配合することなく、服用時に併用
してもよくかゝるものも本発明に包含される。 なお、本発明製剤の用法、用量は、投与目的、
投与対象、製剤の組成等によつて異なるが、例え
ば後述の実施例１の本発明製剤ａの場合であれば
１回１カプセルの投与で成人におけるニフエジピ
ンの最低有効血中濃度と云われている30ng／ml
以上を約９時間にわたつて保持することが可能で
あり（第５図参照）、従つてかゝる値を一つの指
標とすることができる。 以下実施例等を挙げて本発明をさらに具体的に
説明する。 実施例１ カプセル剤 (1) 組成物(A)の調製 〔Ａ−１〕：平均粒子径2.1μのニフエジピン微粉
末200ｇ、乳糖150ｇ、トウモロコシデンプ
ン80ｇ、結晶セルロース250ｇ、およびカ
ルボキシメチルセルロースカルシウム300
ｇの混合物に、ヒドロキシプロピルセルロ
ース20ｇを水に溶かして加え十分練合し
た。これを円筒式製粒機で造粒した後マル
メライザーを用いて丸状とし、50℃で12時
間乾燥して100mg中にニフエジピン20mgを
含む顆粒（粒径12〜32メツシユ）を得た。 〔Ａ−２〕：平均粒子径5.0μのニフエジピン微粉
末200ｇを用いるほかは上記〔Ａ−１〕と
全く同様にして100mg中にニフエジピン20
mgを含む顆粒（粒度12〜32メツシユ）を得
た。 (2) 組成物(B)の調製 〔Ｂ−１〕：上記組成物〔Ａ−１〕の500ｇをコー
テイングパンに入れ、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート〔商品名HP
―55，信越化学工業(株)〕400ｇ、グリセリ
ンモノステアレート400ｇ、トリアセチン
70ｇ、エタノール4500ｇおよびジクロルメ
タン4630ｇよりなるコーテイング液を用い
て顆粒重量が880ｇになるまでスプレーコ
ーテイングを行いコーテイング顆粒を得
た。 〔Ｂ−２〕：組成物〔Ａ−１〕500ｇに代えて組成
物〔Ａ−２〕500ｇを用いるほかは上記
〔Ｂ−１〕の場合と全く同様の操作を施し
て同じくコーテイング顆粒を得た。 〔Ｂ−３〕：コーテイング液の組成中、グリセリ
ンモノステアレート400ｇに代えて硬化油
（第十改正日本薬局方）300ｇを用いるほか
は、上記〔Ｂ−１〕と全く同様にして同じ
くコーテイング顆粒を得た。 (3) カプセル剤（本発明製剤）の調製 上記で得られた組成物(A)と組成物(B)を第１表に
示す組成、配合比で混和し、各混和物を３号硬カ
プセルに充填してそれぞれ１カプセル中にニフエ
ジピン20mgを含有する５種のカプセル剤（本発明
製剤ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ）を得た。

〔試験例 １〜４〕

以上の実施例１〜３で得られた製剤についてビ
ーグル犬投与時の血中ニフエジピン濃度の経時変
化を調べた。 （試験方法）：体重８〜11Kgのビーグル犬５頭に、
１頭当りニフエジピンとして20mg相当の製剤を経
口投与し、経時的に採血して血中のニフエジピン
濃度をECDガスクロマトグラフ法により求めた。
結果はビーグル犬５頭の平均値で示した。 試験例１ 本発明製剤と易吸収性固溶体製剤およ
び易吸収性微粉末製剤との比較 〔供試製剤〕 (1) 実施例１で得られた本発明製剤ａ (2) 以下の如く調製した易吸収性固溶体製剤（比
較製剤イ）。グラニユー糖920ｇを噴霧造粒機に
入れ、これにニフエジピン20ｇとポリビニルピ
ロリドン（平均分子量４万）60ｇをジクロルメ
タンに溶解した溶液を噴霧コーテイングし、１
ｇ中にニフエジピン20mgを含む顆粒剤を得た。 (3) 易吸収性微粉末製剤（比較製剤ロ） 実施例１の組成物〔Ａ−１〕の顆粒を用いた。 〔試験結果〕 各製剤投与時の血中ニフエジピン濃度の推移を
第１図に示した。 なお、実施例２および３で得られた顆粒剤をそ
れぞれビーグル犬に投与した時の血中ニフエジピ
ン濃度も第１図の本発明製剤ａとほゞ同様の推移
を示し、いずれの場合も投与１時間後から約８時
間にわたつて血中濃度は40〜60ng／mlの範囲に
保持された。 試験例２ ニフエジピンの物理的性状と血中ニフ
エジピン濃度変化 〔供試化合物〕 (1) 実施例１で得られた本発明製剤ａ
（ニフエジピンの平均粒子径2.1μ） (2) 実施例１で得られた本発明製剤ｂ
（ニフエジピンの平均粒子径5.0μ） (3) 以下の如く調製した比較製剤ハ
（ニフエジピンの平均粒子径9.6μ） 平均粒子径9.6μのニフエジピン微粉末を用い
るほかは実施例１の本発明製剤ａの調製方法と
全く同様にして１カプセル中にニフエジピン20
mgを含有するカプセル剤を得た。 〔試験結果〕 上記の３種の製剤をそれぞれ投与した時の血中
ニフエジピン濃度の推移を第２図に示した。 試験例３ コーテイング被膜の組成と血中ニフエ
ジピン濃度変化 〔供試化合物〕 (1) 実施例１で得られた本発明製剤ａ（難溶性物
質と腸溶性高分子の併用） (2) 以下の如く調製した比較製剤ニ（難溶性物質
単独） コーテイング液の組成中、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート400ｇとグリセ
リンモノステアレート400ｇの代りにグリセリ
ンモノステアレート500ｇを単独で用いるほか
は実施例１の本発明製剤ａの調製方法と全く同
様にして、１カプセル中にニフエジピン20mgを
含むカプセル剤を得た。 (3) 以下の如く調製した比較製剤ホ（腸溶性高分
子単独） コーテイング液の組成中、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート400ｇとグリセ
リンモノステアレート400ｇの代りにヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート500ｇ
を単独で用いるほかは実施例１の本発明製剤ａ
の調製方法と全く同様にして１カプセル中にニ
フエジピン20mgを含むカプセル剤を得た。 〔試験結果〕 各製剤投与時の血中ニフエジピン濃度の推移を
第３図に示した。 試験例４ 組成物(A)と組成物(B)の配合比と血中ニ
フエジピン濃度変化 〔供試化合物〕 (1) 以下の如く調製した比較製剤ヘ（速放出性ニ
フエジピン：遅放出性ニフエジピン＝10：90） 実施例１の組成物〔Ａ−１〕と組成物〔Ｂ−
３〕とをニフエジピン換算で10：90（Ｗ／Ｗ）
の割合で混和し、これを３号硬カプセルに充填
して１カプセル中ニフエジピン20mgを含むカプ
セル剤とした。 (2) 実施例１で得られた本発明製剤ｃ（速放出性
ニフエジピン：遅放出性ニフエジピン＝15：
85） (3) 実施例１で得られた本発明製剤ｄ（速放出性
ニフエジピン：遅放出性ニフエジピン＝30：
70） (4) 実施例１で得られた本発明製剤ｅ（速放出性
ニフエジピン：遅放出性ニフエジピン＝50：
50） (5) 以下の如く調製した比較製剤ト（速放出性ニ
フエジピン：遅放出性ニフエジピン＝60：40 実施例１の組成物〔Ａ−１〕と組成物〔Ｂ−
３〕とを、ニフエジピン換算で60：40（Ｗ／Ｗ）
の割合で混和し、これを３号硬カプセルに充填
して１カプセル中にニフエジピン20mgを含むカ
プセル剤とした。 〔試験結果〕 各製剤投与時の血中ニフエジピン濃度の推移を
第４図に示した。 〔ヒト投与時の血中ニフエジピン濃度〕 本発明製剤のヒト投与時の有効性を明らかにす
るため、試験例１で用いた本発明製剤ａと比較製
剤イについてヒト投与時の血中ニフエジピン濃度
変化を調べた。 試験方法：健康な成人男子４名に、ニフエジピ
ン換算でａでは20mg、またイでは10mg相当の製剤
を投与し、投与後経時的に採血して血中のニフエ
ジピン濃度をECDガスクロマトグラフイーによ
り求めた。結果は被験者４名の平均値で示した。 試験結果：結果を第５図に示した。第５図の結
果によれば、本発明製剤ａ投与時の血中ニフエジ
ピン濃度は、投与１時間後から10時間後に至る約
９時間にわたつてヒトにおける最低有効血中濃度
といわれている30ng／mlあるいはそれ以上に維
持されており、本発明製剤が持続性ニフエジピン
製剤として有用であることが明らかである。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第４図は各製剤のビーグル犬投与時の
血中ニフエジピン濃度変化を示す線図である。第
５図は同じくヒト投与時の血中ニフエジピン濃度
変化を示す線図である。 ａ：本発明製剤ａ、ｂ：本発明製剤ｂ、ｃ：本
発明製剤ｃ、ｄ：本発明製剤ｄ、ｅ：本発明製剤
ｅ、イ：比較製剤イ、ロ：比較製剤ロ、ハ：比較
製剤ハ、ニ：比較製剤ニ、ホ：比較製剤ホ、ヘ：
比較製剤ヘ、ト：比較製剤ト。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の組成物(A)と組成物(B)とをニフエジピン
   の重量比で15：85〜50：50の範囲で配合してなる
   持続性ニフエジピン製剤。 組成物(A)：平均粒子径5μ以下のニフエジピン微
   粉末を有効成分とする速放出性組成物。 組成物(B)：平均粒子径5μ以下のニフエジピン微
   粉末を有効成分とし、かつその表面部に無毒性
   の水難溶性物質と腸溶性高分子とからなる被膜
   を施与された遅放出性組成物。 ２ 組成物(A)と組成物(B)との配合比がニフエジピ
   ンの重量比で20：80〜40：60の範囲にあり、水難
   溶性物質と腸溶性高分子との混合比が重量比で
   １：２〜２：１である特許請求の範囲第１項に記
   載の持続性ニフエジピン製剤。