JPH0220627B2 - - Google Patents
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- JPH0220627B2 JPH0220627B2 JP59054144A JP5414484A JPH0220627B2 JP H0220627 B2 JPH0220627 B2 JP H0220627B2 JP 59054144 A JP59054144 A JP 59054144A JP 5414484 A JP5414484 A JP 5414484A JP H0220627 B2 JPH0220627 B2 JP H0220627B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- dichlorophenyl
- formula
- benzyl
- phenylacetoxyacetyl
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Public Health (AREA)
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- General Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、下式（Ｉ）で示された医薬用途を有
する２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕
フエニルアセトキシアセチル誘導体、および製薬
上許容し得る有機または無機のカチオンとの一塩
基性塩に関する。 （式（Ｉ）中、Ｒは水素またはベンジル基を表わ
す） 本発明の化合物は、次の方法によつて調製する
ことができる。 下式（）の２−〔（２，６−ジクロロフエニ
ル）アミノ〕フエニル酢酸塩を、 〔式（）のＭはアルカリ金属カチオン（好ま
しくはナトリウムまたはカリウムを表わす〕 下式（）のハロ酢酸ベンジル（好ましくはブ
ロモ酢酸エステル）と、 Ｘ−CH2−COOR （） 極性かつ非プロトン性の無水有機媒体（例えば、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチ
ルスルホキシドなど）中２〜20時間50〜150℃の
加熱下、反応させることからなる方法である。 Ｒが水素である場合、前述の過程で得られた式
（Ｉ）のベンジルエステルを、25〜70℃の温度１
〜６気圧の圧力で遷移金属（好ましくは炭素に吸
着されたPd）の触媒作用により、水素添加して
調製法は完了する。 本発明によるこれらの新規なな２−〔（２，６−
ジクロロフエニル）アミノ〕フエニルアセトキシ
アセチル誘導体は、数多くの医療過程での治療に
適している、すなわち、リユーマチ性関節炎、強
直性脊椎関節炎、腰痛、坐骨神経痛、外傷、およ
び脱臼などの炎症および（または）痛みを直すと
いう薬理的実験データにより示されるよう、抗炎
症および鎮痛剤の特性を有する治療用の化合物で
ある。 式（Ｉ）の化合物（Ｒ＝Ｈ）の鎮痛活性は、三
種類の方法に従つて測定された。 (a) 酢酸による腹壁収縮試試験 この試験は、R.Koster，M.Anderson，およ
びE.J.De Bear著Fed.Proc.，18，412（1959）
に記載された実験モデルに従つて行われる。こ
の試験は、試験されるべき生成物の懸濁液を胃
カテーテルを介して多数の雄マウスに投与し、
その半時間後に２％酢酸溶液の0.2mlをそのウ
スに腹膜内注射することからなる。次いで腹壁
収縮数を数える。この収縮は、酢酸により刺激
された化学的アグレツシヨンの結果として動物
のうしろ三分の一に注目することによつて確認
される。 この化合物は、二種の用量で試験されて表１
で示される結果を生じた。
する２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕
フエニルアセトキシアセチル誘導体、および製薬
上許容し得る有機または無機のカチオンとの一塩
基性塩に関する。 （式（Ｉ）中、Ｒは水素またはベンジル基を表わ
す） 本発明の化合物は、次の方法によつて調製する
ことができる。 下式（）の２−〔（２，６−ジクロロフエニ
ル）アミノ〕フエニル酢酸塩を、 〔式（）のＭはアルカリ金属カチオン（好ま
しくはナトリウムまたはカリウムを表わす〕 下式（）のハロ酢酸ベンジル（好ましくはブ
ロモ酢酸エステル）と、 Ｘ−CH2−COOR （） 極性かつ非プロトン性の無水有機媒体（例えば、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチ
ルスルホキシドなど）中２〜20時間50〜150℃の
加熱下、反応させることからなる方法である。 Ｒが水素である場合、前述の過程で得られた式
（Ｉ）のベンジルエステルを、25〜70℃の温度１
〜６気圧の圧力で遷移金属（好ましくは炭素に吸
着されたPd）の触媒作用により、水素添加して
調製法は完了する。 本発明によるこれらの新規なな２−〔（２，６−
ジクロロフエニル）アミノ〕フエニルアセトキシ
アセチル誘導体は、数多くの医療過程での治療に
適している、すなわち、リユーマチ性関節炎、強
直性脊椎関節炎、腰痛、坐骨神経痛、外傷、およ
び脱臼などの炎症および（または）痛みを直すと
いう薬理的実験データにより示されるよう、抗炎
症および鎮痛剤の特性を有する治療用の化合物で
ある。 式（Ｉ）の化合物（Ｒ＝Ｈ）の鎮痛活性は、三
種類の方法に従つて測定された。 (a) 酢酸による腹壁収縮試試験 この試験は、R.Koster，M.Anderson，およ
びE.J.De Bear著Fed.Proc.，18，412（1959）
に記載された実験モデルに従つて行われる。こ
の試験は、試験されるべき生成物の懸濁液を胃
カテーテルを介して多数の雄マウスに投与し、
その半時間後に２％酢酸溶液の0.2mlをそのウ
スに腹膜内注射することからなる。次いで腹壁
収縮数を数える。この収縮は、酢酸により刺激
された化学的アグレツシヨンの結果として動物
のうしろ三分の一に注目することによつて確認
される。 この化合物は、二種の用量で試験されて表１
で示される結果を生じた。
【表】
(b) マウスに対するホツトプレートの熱刺激試験
この試験は、G.WolfeおよびA.D.MacDonal
による実験的モデル〔Pharm.Exper.
Therrap.，80，300（1944）に記載〕に従つて
行われる。 この試験は、示された用量で化合物の懸濁液
を胃カテーテルで投与し、30分後、１時間後、
１時間30分後、および２時間後に測定が行われ
る。動物が56℃の温度のホツトプレート上に置
かれる。 表２は対照マウス群と比較して活性を示す用
量における保護率を示す。
による実験的モデル〔Pharm.Exper.
Therrap.，80，300（1944）に記載〕に従つて
行われる。 この試験は、示された用量で化合物の懸濁液
を胃カテーテルで投与し、30分後、１時間後、
１時間30分後、および２時間後に測定が行われ
る。動物が56℃の温度のホツトプレート上に置
かれる。 表２は対照マウス群と比較して活性を示す用
量における保護率を示す。
【表】
(c) ラツトの足部測定試験（Podoloroimetric
test） この試験は、L.Randallおよび3.Selitto著
Arch.Int.Pharmacodyn.111，419（1957）に記
載された技法に基づき、１％カルボキシメチル
セルロース（C.M.C）中に懸濁された薬を投与
することからなる。 30分後、左脚に20％のイースト懸濁液を、右
脚に同量の生理的血清を投与する。イースト投
与後１時間、２時間および４時間の両足で支持
できる重量の限界値を決めた。 表３は、対照ラツト群と比較して活性を示す
用量の保護率を表す。
test） この試験は、L.Randallおよび3.Selitto著
Arch.Int.Pharmacodyn.111，419（1957）に記
載された技法に基づき、１％カルボキシメチル
セルロース（C.M.C）中に懸濁された薬を投与
することからなる。 30分後、左脚に20％のイースト懸濁液を、右
脚に同量の生理的血清を投与する。イースト投
与後１時間、２時間および４時間の両足で支持
できる重量の限界値を決めた。 表３は、対照ラツト群と比較して活性を示す
用量の保護率を表す。
【表】
二つの化合物の抗炎症活性がカラギニン
（carrgeenin）の足裏浮腫試験により研究された
〔C.A.Winter，Proc.Soc.Exp.Brol.Med.111，544
−47（1962）〕。 この方法は、足裏下浮腫の発生60分前に、
Spague−Dawleyの均一な多数の白ラツト（180
〜200gの雄）を用意し、C.M.C.〜0.2％、ツウエ
ン（Twenn）80〜0.1％から成るビヒクルに懸濁
された化合物を、胃カテーテルでラツトに投与さ
れる。投与量は、どの場合も10mg／Kgであり、対
照には同量のビヒクルが投与される。この後ただ
ちに、すべての動物に均一な水和を起させるため
に経口で20ml／Kg量の蒸留水を投与する。60分
後、0.1ml／ラツトの用量で生理的血清の１％カ
ラギニン溶液を左後足に投与する。次に同量の生
理的血清を右後足に注射する。 両後足の足裏部位がカラギニン溶液の投与前、
投与後１、２、３、４、５および６時間のちに、
水銀プレチズモグラフ（肢体容量計）Ugo
Basile model 7.100によつて測定される。 使用されるサンプル薬はインドメタシン
（Indometacine）であつた。炎症の100％値が割
りあてられた対照群の面積値に対する各面積値を
表すパーセンテージが計算される。これらのデー
タに基づいてその補数値が計算され、かくして阻
害率（パーセンテージ）が得られる。 次いで、（対照および治療の）各動物のロツト
に対する、通常または炎症の各々の脚の容積に関
する観測値の算術平均および標準偏差（Ｍ±σ）
が決められる。 表４は、生成物（Ｉ、Ｒ＝Ｈ、Ｉ、Ｒ＝CH2−
C6H5）を投与したときに見出された結果を示す。
（carrgeenin）の足裏浮腫試験により研究された
〔C.A.Winter，Proc.Soc.Exp.Brol.Med.111，544
−47（1962）〕。 この方法は、足裏下浮腫の発生60分前に、
Spague−Dawleyの均一な多数の白ラツト（180
〜200gの雄）を用意し、C.M.C.〜0.2％、ツウエ
ン（Twenn）80〜0.1％から成るビヒクルに懸濁
された化合物を、胃カテーテルでラツトに投与さ
れる。投与量は、どの場合も10mg／Kgであり、対
照には同量のビヒクルが投与される。この後ただ
ちに、すべての動物に均一な水和を起させるため
に経口で20ml／Kg量の蒸留水を投与する。60分
後、0.1ml／ラツトの用量で生理的血清の１％カ
ラギニン溶液を左後足に投与する。次に同量の生
理的血清を右後足に注射する。 両後足の足裏部位がカラギニン溶液の投与前、
投与後１、２、３、４、５および６時間のちに、
水銀プレチズモグラフ（肢体容量計）Ugo
Basile model 7.100によつて測定される。 使用されるサンプル薬はインドメタシン
（Indometacine）であつた。炎症の100％値が割
りあてられた対照群の面積値に対する各面積値を
表すパーセンテージが計算される。これらのデー
タに基づいてその補数値が計算され、かくして阻
害率（パーセンテージ）が得られる。 次いで、（対照および治療の）各動物のロツト
に対する、通常または炎症の各々の脚の容積に関
する観測値の算術平均および標準偏差（Ｍ±σ）
が決められる。 表４は、生成物（Ｉ、Ｒ＝Ｈ、Ｉ、Ｒ＝CH2−
C6H5）を投与したときに見出された結果を示す。
【表】
これら化合物の急性毒性がラツトについて経口
的に研究された。ここでは、LD0およびLD50
（LitchfieldとWilcoxonによる信頼限界）が測定
された。
的に研究された。ここでは、LD0およびLD50
（LitchfieldとWilcoxonによる信頼限界）が測定
された。
【表】
両化合物（Ｉ、Ｒ＝ＨおよびＩ、Ｒ＝
CH2C6H5）の亜急性毒性が、１ロツトあたり120
匹の動物でもつてオスメスのWisterラツトで１
カ月間カテーテルによつて経口投与して研究され
た。１週あたり６日間、投与された。使われた用
量は、15mg／Kg／day、50mg／Kg／day、および
100mg／Kg／dayであつた。対照動物の１ロツト
に賦形剤（C.M.C.1％懸濁液）のみ投与された。
研究されたパラメータは、すなわち、死亡率の変
化、重量率、食餌消費量、血液パラメータ、生化
学パラメータ、および尿パラメータであり、同様
に組織病理学研究により、式（Ｉ）のＲ＝Ｈの化
合物に対し100mg／Kg／dayの用量（高い用量）
で死亡する二、三の場合に大便に血液があること
が確認された。さらに、組織学研究から前述の高
服用量で胃および（または）腸の粘膜への刺激が
あることがわかつた。 この化合物（式ＩのＲ＝Ｈ、式ＩのＲ＝CH2−
C6H5）による胎児についてのおよび催奇性の毒
性が、Sprague−Dawleyラツトおよび第一発生
期の胎児について研究された。経口的に製品の15
mg／Kg／day、50mg／Kg／dayおよび75mg／Kg／
dayの服用量を器管形成の期間中に投薬しても、
問題の本発明の生成物は妊娠したメスおよびその
生殖に毒性を示さず、さらに催奇性も誘発しなか
つた。 本発明の化合物は人間の治療に用いることがで
きる。１日の経口投与の服用量は、式（Ｉ）のＲ
＝Ｈの化合物において50〜150mg、また式（Ｉ）
のＲ＝CH2−C6H5の化合物において150〜200mg
である。錠剤、コーテング錠剤、カプセル剤、シ
ロツプ剤、坐剤の形で投薬することができる。式
（Ｉ）のＲ＝Ｈの化合物の場合、可溶性塩（例え
ば、ナトリウム塩）を注射剤として投与すること
ができる。 以下、これらの生成物を投薬する薬剤的方法の
諸例である。
CH2C6H5）の亜急性毒性が、１ロツトあたり120
匹の動物でもつてオスメスのWisterラツトで１
カ月間カテーテルによつて経口投与して研究され
た。１週あたり６日間、投与された。使われた用
量は、15mg／Kg／day、50mg／Kg／day、および
100mg／Kg／dayであつた。対照動物の１ロツト
に賦形剤（C.M.C.1％懸濁液）のみ投与された。
研究されたパラメータは、すなわち、死亡率の変
化、重量率、食餌消費量、血液パラメータ、生化
学パラメータ、および尿パラメータであり、同様
に組織病理学研究により、式（Ｉ）のＲ＝Ｈの化
合物に対し100mg／Kg／dayの用量（高い用量）
で死亡する二、三の場合に大便に血液があること
が確認された。さらに、組織学研究から前述の高
服用量で胃および（または）腸の粘膜への刺激が
あることがわかつた。 この化合物（式ＩのＲ＝Ｈ、式ＩのＲ＝CH2−
C6H5）による胎児についてのおよび催奇性の毒
性が、Sprague−Dawleyラツトおよび第一発生
期の胎児について研究された。経口的に製品の15
mg／Kg／day、50mg／Kg／dayおよび75mg／Kg／
dayの服用量を器管形成の期間中に投薬しても、
問題の本発明の生成物は妊娠したメスおよびその
生殖に毒性を示さず、さらに催奇性も誘発しなか
つた。 本発明の化合物は人間の治療に用いることがで
きる。１日の経口投与の服用量は、式（Ｉ）のＲ
＝Ｈの化合物において50〜150mg、また式（Ｉ）
のＲ＝CH2−C6H5の化合物において150〜200mg
である。錠剤、コーテング錠剤、カプセル剤、シ
ロツプ剤、坐剤の形で投薬することができる。式
（Ｉ）のＲ＝Ｈの化合物の場合、可溶性塩（例え
ば、ナトリウム塩）を注射剤として投与すること
ができる。 以下、これらの生成物を投薬する薬剤的方法の
諸例である。
【表】
【表】
【表】
本発明の開示を容易にするために、以下の例に
は具体化の目的のみの実施の方法が示される。し
かしながら、決して本発明の範囲を限定するもの
ではない。 例 １ ２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フ
エニルアセトキシ酢酸ベンジル ２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フ
エニル酢酸ナトリウム50g（0.166モル）をＮ，
N′−ジメチルホルムアミド300ml中に、50℃の加
熱下溶解させ、ブロモ酢酸ベンジル44.220g
（0.193モル）を添加する。この条件で８時間撹拌
する。反応後溶媒を減圧下除去し、エチルエーテ
ル400mlを添加してナトリウム塩を沈殿させる。
次いで、エーテル層をロ過して水100mlで３回洗
浄し、さらに硫酸ナトリウムで乾燥する。最後
に、油状になるまで濃縮してヘキサン1100mlで２
回洗浄し、さらにヘキサン／エーテル混合物から
結晶化する（油状物から分離した最初の暗色留分
を取り除く）。２−〔（２，６−ジクロロフエニル）
アミノ〕フエニルアセトキシ酢酸ベンジル44.1g
（70％）が得られる。この化合物は融点67〜69℃
の白い結晶形である。Rf＝0.73（アセトン10／ク
ロロホルム90）。 IR：（KBr）νnax3370、3000、1755、1735、1570、
1500、1440、1420、1390、
1360、1290、1270、1190、
1140、770、750、700cm-1 H1RMN：（CDCl3）p.p.m.6.5−7.4（m.12H、芳
香族）、5.15（ｓ、2H、OCH2−Ar）、
4.7（ｓ、2H、Ｏ−CH2−COO）、3.9
（ｓ、2H、Br−CH2−COO） 元素分析 実験式 C23H19Cl2NO4 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 計算値 62.17 4.31 15.95 3.15 実測値 61.99 4.33 15.98 3.13 ２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フ
エニルアセトキシ酢酸 ２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フ
エニルアセトキシ酢酸ベンジル32g（0.072モル）
を酢酸1000ml中に溶かし、これに10％Pd／C5gを
混合し次いで40℃の加熱下10時間、３気圧で水素
添加する。触媒をロ別して溶液を濃縮し、次いで
得られた溶液をトルエンで洗浄して残つた酢酸を
除去する。最後にシクロヘキサンから再結晶し、
かくして得られた２−〔（２，６−ジクロロフエニ
ル）アミノ〕フエニルアセトキシ酢酸13g（50％）
は融点149−50℃の白色結晶である。 Rf＝0.51（アセトン100／酢酸2.5）。 IR：（KBr）νnax3320（env）、1770、1715、1580、
1570、1490、1440、1415、
1340、1280、1250、1130
（env）、1050、1050、960、
930、900、850、770、750、
710cm-1 H1RMN：（CDCl3）ppm8.6〜8.9（ｓ、1H、
COOH）、6.3〜7.5（ｍ、8H、芳香族お
よびＮ−Ｈ）、4.65（ｓ、2H、
COOCH2−COO）、3.9（ｓ、2H、Ar
−CH2−COO）。 UVスペクトルλnax＝275mm．logε＝4.14（EtOH） 元素分析 実験式 C16H13Cl2NO4 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 計算値 54.28 3.69 20.00 3.95 実測値 54.11 3.72 20.02 3.97 例 ２ ２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フ
エニルアセトキシ酢酸ベンジル ２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フ
エニル酢酸ナトリウム50g（0.166モル）をＮ，
N′−ジメチルホムアミドの200ml中に、50℃の加
熱下溶解させ、ブロモ酢酸ベンジルル41.620g
（0.181モル）を添加する。これらの条件で３時間
撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、
エーテル400mlを添加してナトリウム塩を沈殿さ
せる。次いで、溶液をロ過してエーテル層を３回
水100mlで洗浄し、さらに硫酸ナトリウムで乾燥
する。最後に、油状になるまで濃縮してヘキサン
100mlで２回洗浄し、さらにメタノールから結晶
化する。かくして得られた２−〔（２，６−ジクロ
ロフエニル）アミノ〕フエニルアセトキシ酢酸ベ
ンゼンは45.280g（61％）である。 ２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フ
エニルアセトキシ酢酸 ２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フ
エニルアセトキシ酢酸ベンジル45.280g（0.102モ
ル）を酢酸エチル1500mlに溶かし、10％Pd／C7g
と混合して14時間大気圧で水素添加を行う。次い
で、溶液をロ過・濃縮を行い、ヘキサン−酢酸エ
チルから結晶化する。かくして得られた２−
〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フエニル
アセトキシ酢酸は23.510g（65％）である。
は具体化の目的のみの実施の方法が示される。し
かしながら、決して本発明の範囲を限定するもの
ではない。 例 １ ２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フ
エニルアセトキシ酢酸ベンジル ２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フ
エニル酢酸ナトリウム50g（0.166モル）をＮ，
N′−ジメチルホルムアミド300ml中に、50℃の加
熱下溶解させ、ブロモ酢酸ベンジル44.220g
（0.193モル）を添加する。この条件で８時間撹拌
する。反応後溶媒を減圧下除去し、エチルエーテ
ル400mlを添加してナトリウム塩を沈殿させる。
次いで、エーテル層をロ過して水100mlで３回洗
浄し、さらに硫酸ナトリウムで乾燥する。最後
に、油状になるまで濃縮してヘキサン1100mlで２
回洗浄し、さらにヘキサン／エーテル混合物から
結晶化する（油状物から分離した最初の暗色留分
を取り除く）。２−〔（２，６−ジクロロフエニル）
アミノ〕フエニルアセトキシ酢酸ベンジル44.1g
（70％）が得られる。この化合物は融点67〜69℃
の白い結晶形である。Rf＝0.73（アセトン10／ク
ロロホルム90）。 IR：（KBr）νnax3370、3000、1755、1735、1570、
1500、1440、1420、1390、
1360、1290、1270、1190、
1140、770、750、700cm-1 H1RMN：（CDCl3）p.p.m.6.5−7.4（m.12H、芳
香族）、5.15（ｓ、2H、OCH2−Ar）、
4.7（ｓ、2H、Ｏ−CH2−COO）、3.9
（ｓ、2H、Br−CH2−COO） 元素分析 実験式 C23H19Cl2NO4 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 計算値 62.17 4.31 15.95 3.15 実測値 61.99 4.33 15.98 3.13 ２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フ
エニルアセトキシ酢酸 ２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フ
エニルアセトキシ酢酸ベンジル32g（0.072モル）
を酢酸1000ml中に溶かし、これに10％Pd／C5gを
混合し次いで40℃の加熱下10時間、３気圧で水素
添加する。触媒をロ別して溶液を濃縮し、次いで
得られた溶液をトルエンで洗浄して残つた酢酸を
除去する。最後にシクロヘキサンから再結晶し、
かくして得られた２−〔（２，６−ジクロロフエニ
ル）アミノ〕フエニルアセトキシ酢酸13g（50％）
は融点149−50℃の白色結晶である。 Rf＝0.51（アセトン100／酢酸2.5）。 IR：（KBr）νnax3320（env）、1770、1715、1580、
1570、1490、1440、1415、
1340、1280、1250、1130
（env）、1050、1050、960、
930、900、850、770、750、
710cm-1 H1RMN：（CDCl3）ppm8.6〜8.9（ｓ、1H、
COOH）、6.3〜7.5（ｍ、8H、芳香族お
よびＮ−Ｈ）、4.65（ｓ、2H、
COOCH2−COO）、3.9（ｓ、2H、Ar
−CH2−COO）。 UVスペクトルλnax＝275mm．logε＝4.14（EtOH） 元素分析 実験式 C16H13Cl2NO4 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 計算値 54.28 3.69 20.00 3.95 実測値 54.11 3.72 20.02 3.97 例 ２ ２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フ
エニルアセトキシ酢酸ベンジル ２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フ
エニル酢酸ナトリウム50g（0.166モル）をＮ，
N′−ジメチルホムアミドの200ml中に、50℃の加
熱下溶解させ、ブロモ酢酸ベンジルル41.620g
（0.181モル）を添加する。これらの条件で３時間
撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、
エーテル400mlを添加してナトリウム塩を沈殿さ
せる。次いで、溶液をロ過してエーテル層を３回
水100mlで洗浄し、さらに硫酸ナトリウムで乾燥
する。最後に、油状になるまで濃縮してヘキサン
100mlで２回洗浄し、さらにメタノールから結晶
化する。かくして得られた２−〔（２，６−ジクロ
ロフエニル）アミノ〕フエニルアセトキシ酢酸ベ
ンゼンは45.280g（61％）である。 ２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フ
エニルアセトキシ酢酸 ２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フ
エニルアセトキシ酢酸ベンジル45.280g（0.102モ
ル）を酢酸エチル1500mlに溶かし、10％Pd／C7g
と混合して14時間大気圧で水素添加を行う。次い
で、溶液をロ過・濃縮を行い、ヘキサン−酢酸エ
チルから結晶化する。かくして得られた２−
〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フエニル
アセトキシ酢酸は23.510g（65％）である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式（Ｉ）で示される２−〔（２，６−ジクロ
ロフエニル）アミノ〕フエニルアセトキシアセチ
ル誘導体。 （式（Ｉ）中のＲは水素もしくはベンジル基であ
り、Ｒが水素を意味する場合前記誘導体には治療
上許容し得る有機または無機のカチオンとの一塩
基性塩を含む） ２ ２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕
フエニルアセトキシ酢酸ベンジルである、特許請
求の範囲第１項記載の２−〔（２，６−ジクロロフ
エニル）アミノ〕フエニルアセトキシアセチル誘
導体。 ３ ２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕
フエニルアセトキシ酢酸である、特許請求の範囲
第１項記載の２−〔（２，６−ジクロロフエニル）
アミノ〕フエニルアセトキシアセチル誘導体。 ４ 次式（Ｉ）で表される２−〔（２，６−ジクロ
ロフエニル）アミノ〕フエニルアセトキシアセチ
ル誘導体の有効量を活性成分として含有すること
を特徴とする抗炎症鎮痛薬剤。 （式（Ｉ）中のＲは水素もしくはベンジル基であ
り、Ｒが水素を意味する場合前記誘導体には治療
上許容し得る有機または無機のカチオンとの一塩
基性塩を含む） ５ 次式（）で表される２−〔（２，６−ジクロ
ロフエニル）アミノ〕フエニル酢酸塩を、 （式（）のＭはアルカリ金属カチオンを表す）
次式（）のハロ酢酸ベンジルと、 加熱下極性非プロトン性の無水有機媒体中で反
応させ、必要に応じ、２−〔（２，６−ジクロロフ
エニル）アミノ〕フエニルアセトキシ酢酸ベンジ
ルを好適な圧力および温度で遷移金属の触媒作用
により水素添加することからなる、次式（Ｉ）で
示される２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミ
ノ〕フエニルアセトキシアセチル誘導体の製造
法。 （式（Ｉ）中のＲは水素もしくはベンジル基であ
り、Ｒが水素を意味する場合前記誘導体には治療
上許容し得る有機または無機のカチオンとの一塩
基性塩を含む）
Applications Claiming Priority (2)
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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