JPS59205347A - 新規な２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フエニルアセトキシアセチル誘導体、その製造法およびその治療用組成物 - Google Patents
新規な２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フエニルアセトキシアセチル誘導体、その製造法およびその治療用組成物Info
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- JPS59205347A JPS59205347A JP59054144A JP5414484A JPS59205347A JP S59205347 A JPS59205347 A JP S59205347A JP 59054144 A JP59054144 A JP 59054144A JP 5414484 A JP5414484 A JP 5414484A JP S59205347 A JPS59205347 A JP S59205347A
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- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、下式（Ｉ）で示され医薬用途を有する２−（
（２，６−−）クロロフェニル）アミノコフェニルアセ
トキシアセチル誘導体、および製薬上許容し得る有機ま
たは無機のカチオンとの一塩基性塩に関する。
（２，６−−）クロロフェニル）アミノコフェニルアセ
トキシアセチル誘導体、および製薬上許容し得る有機ま
たは無機のカチオンとの一塩基性塩に関する。
（式（Ｉ）中、Ｒは水素−！たけベンジル基を表わす）
本発明の化合物は、次の方法によって調製することがで
きる。
本発明の化合物は、次の方法によって調製することがで
きる。
下式（Ｉｔ）の２−（（２，６−ジクロロフェニル）ア
ミン〕フェニル酢酸塩を、 〔式（１１）のＭはアルカリ金属カチオン（好ましくは
ナトリウムまたは力甚すウムを表わす〕下式（１）のハ
ロ酢酸ベンジル（好ましくはブロモ酢酸エステル）と、 Ｘ−Ｃ）（２−Ｃ０ＯＲＣＩ） （５） 極性かつ非プロトン性の無水有機媒体（例えば、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ドなど）中２〜２０時間５０〜１５０℃の加熱下、反応
させることからなる方法である。
ミン〕フェニル酢酸塩を、 〔式（１１）のＭはアルカリ金属カチオン（好ましくは
ナトリウムまたは力甚すウムを表わす〕下式（１）のハ
ロ酢酸ベンジル（好ましくはブロモ酢酸エステル）と、 Ｘ−Ｃ）（２−Ｃ０ＯＲＣＩ） （５） 極性かつ非プロトン性の無水有機媒体（例えば、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ドなど）中２〜２０時間５０〜１５０℃の加熱下、反応
させることからなる方法である。
Ｒが水素である場合、前述の過程で得られた式（１）ノ
ベンジルエステルを、２５〜７０“Ｃの温度１〜６気圧
の圧力で遷移金属（好ましくは炭素に吸着されｆｃＰｄ
）の触媒作用により、水素添加して調製法は完了する。
ベンジルエステルを、２５〜７０“Ｃの温度１〜６気圧
の圧力で遷移金属（好ましくは炭素に吸着されｆｃＰｄ
）の触媒作用により、水素添加して調製法は完了する。
本発明によるこれらの新規な２−Ｃ（２，６−ジクロロ
フェニル）アミノコフェニルアセトキシアセチル誘導体
は、数多くの医療過程での治療に適している、すなわち
、リューマチ性関節炎、強直性を椎関節炎、腰痛、坐骨
神経痛、外傷、および脱臼などの炎症および（または）
１由みを直すという薬理的実験データにより示されるよ
うに、抗炎症および鎮痛剤の特性を有する治療用の化合
物である。
フェニル）アミノコフェニルアセトキシアセチル誘導体
は、数多くの医療過程での治療に適している、すなわち
、リューマチ性関節炎、強直性を椎関節炎、腰痛、坐骨
神経痛、外傷、および脱臼などの炎症および（または）
１由みを直すという薬理的実験データにより示されるよ
うに、抗炎症および鎮痛剤の特性を有する治療用の化合
物である。
式（Ｉ）の化合物（Ｒ＝ Ｈ）の鎮痛活性は、三種類の
方法に従って測定された。
方法に従って測定された。
この試験は、Ｒ，Ｋｏａｔｅｒ 、 Ｍ、 Ａｎｄｅｒ
ｓｏｎ ＋およびＥ、Ｊ、Ｄｅ Ｂｅａｒ著Ｆｅｄ、Ｐ
ｒｏｃ、＋ １８＋ ４１２（１９５９）に記載された
実験モデルに従って行われる。この試験は、試験される
べき生成物の懸濁液を胃カテーテルを介して多数の雄マ
ウスに投与し、その半時間後に２％酢酸溶液の０゜２ｍ
ｌをそのマウスに腹膜内注射することからなる。次いで
腹壁収縮数を数える。この収縮は、酢酸により刺激され
た化学的アグレツションの結果として動物のうしろ三分
の−に注目することによって確認される。
ｓｏｎ ＋およびＥ、Ｊ、Ｄｅ Ｂｅａｒ著Ｆｅｄ、Ｐ
ｒｏｃ、＋ １８＋ ４１２（１９５９）に記載された
実験モデルに従って行われる。この試験は、試験される
べき生成物の懸濁液を胃カテーテルを介して多数の雄マ
ウスに投与し、その半時間後に２％酢酸溶液の０゜２ｍ
ｌをそのマウスに腹膜内注射することからなる。次いで
腹壁収縮数を数える。この収縮は、酢酸により刺激され
た化学的アグレツションの結果として動物のうしろ三分
の−に注目することによって確認される。
この化合物は、二種の用量で試験されて表１で示される
結果を生じた。
結果を生じた。
表１
ｂ）マウスに対するホットプレートの熱刺激試験
この試験は、Ｇ 、Ｗｏ １ ｆ ｅおよびＡ、Ｄ、
ＭａｃＤｏｎａ＋による実験的モデル（Ｐｈａｒｍ、ｇ
ｘｐｅｒ、Ｔｈｅｒｒａｐ、、＋８０．３００ （１９
４４）に記載〕に従って行われる。
ＭａｃＤｏｎａ＋による実験的モデル（Ｐｈａｒｍ、ｇ
ｘｐｅｒ、Ｔｈｅｒｒａｐ、、＋８０．３００ （１９
４４）に記載〕に従って行われる。
この試験は、示された用意て化合物の懸濁ｅを胃カテー
テルで投与し、加分後、１時間後、１時間側分後、およ
び２時間後に測定が行われる。動物が５６°Ｃの温度の
ホットプレート上に置かれる。
テルで投与し、加分後、１時間後、１時間側分後、およ
び２時間後に測定が行われる。動物が５６°Ｃの温度の
ホットプレート上に置かれる。
表２は対照マウス群と比較して活性金示す用量における
保護率を示す。
保護率を示す。
表２
ｔｅｓｔ ）
この試験は、Ｌ、Ｒａｎｄａｌｌおよび３．５ｅｌｆｔ
ｔ。
ｔ。
著Ａｒｃｈ、 Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、 １
１１＋ ４１９ （１９５７）に記載された技法に基づ
き、１チカルポキシメチルセルロース（Ｃ，Ｍ、Ｃ）中
に懸濁された薬を投与することからなる。
１１＋ ４１９ （１９５７）に記載された技法に基づ
き、１チカルポキシメチルセルロース（Ｃ，Ｍ、Ｃ）中
に懸濁された薬を投与することからなる。
加分後、左脚に２０チのイースト懸濁液を、右脚に同量
の生理的血清を投与する。イースト投与後１時間、２時
間および４時間の両足で支持できる重量の限界値を決め
た。
の生理的血清を投与する。イースト投与後１時間、２時
間および４時間の両足で支持できる重量の限界値を決め
た。
表３は、対照ラット群と比較して活性を示す用量の保護
率を表す。
率を表す。
表３
二つの化合物の抗炎症活性がカラギニン（ｃａｒｒａｇ
ｅｅｎｉｎ）の足裏浮腫試験により研シシされた（ Ｃ
，Ａ、Ｗｉｎｔｅｒ 、 Ｐｒｏｃ、 Ｓｏｃ、 Ｅｘ
ｐ、 Ｔ３ｒｏｌ＋Ｍｅｄ、 １１１．５４４−４７
（１９６２）’］。
ｅｅｎｉｎ）の足裏浮腫試験により研シシされた（ Ｃ
，Ａ、Ｗｉｎｔｅｒ 、 Ｐｒｏｃ、 Ｓｏｃ、 Ｅｘ
ｐ、 Ｔ３ｒｏｌ＋Ｍｅｄ、 １１１．５４４−４７
（１９６２）’］。
（９）
この方法は、足裏下浮腫の発生６０分前に、Ｓｐａｇｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅｙの均一な多数の白ラット（１８０〜２
００ｇの雄）を用意し、Ｃ，Ｍ、Ｃ，〜０゜２チ、ツウ
エン（Ｔｗｅｎｎ） ８０〜０゜１％から成るビヒクル
に懸濁された化合物を、胃カテーテルでラットに投与さ
れる。投与量は、どの場合も１０ ｍｇ／ｋｇであり、
対照には同量のビヒクルが投与される。この後ただちに
、すべての動物に均一な水利を起させるために経口で２
０ｍ１／ｋｇ量の蒸留水を投与する。
ｅ−Ｄａｗｌｅｙの均一な多数の白ラット（１８０〜２
００ｇの雄）を用意し、Ｃ，Ｍ、Ｃ，〜０゜２チ、ツウ
エン（Ｔｗｅｎｎ） ８０〜０゜１％から成るビヒクル
に懸濁された化合物を、胃カテーテルでラットに投与さ
れる。投与量は、どの場合も１０ ｍｇ／ｋｇであり、
対照には同量のビヒクルが投与される。この後ただちに
、すべての動物に均一な水利を起させるために経口で２
０ｍ１／ｋｇ量の蒸留水を投与する。
６０分後、０．１ｍｌ／ラットの用量で生理的血清の１
チ力ラギニン溶液ヲ左後足に投与する。次に同量の生理
的血清を右後足に注射する。
チ力ラギニン溶液ヲ左後足に投与する。次に同量の生理
的血清を右後足に注射する。
両後足の足裏部位がカラギニン溶液の投与前、投与後１
．２．３．４．５および６時間のちに、水［ゾレチズモ
グラフ（肢体容量計） Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅｍｏｄｅ
ｌ ７．１００によって測定される。
．２．３．４．５および６時間のちに、水［ゾレチズモ
グラフ（肢体容量計） Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅｍｏｄｅ
ｌ ７．１００によって測定される。
使用されるサンプル薬はインドメタシン（Ｉｎｄｏｍｅ
ｔａｃｔｎｅ）であった。炎症の１００％値が割りあて
られた対照群の面積値に対する各面積値を表すノξ−セ
ンテージが計算される。これらのデ−タに基づいてその
補数値が計算され、かくして阻害率（）ξ−センテージ
）が得られる。
ｔａｃｔｎｅ）であった。炎症の１００％値が割りあて
られた対照群の面積値に対する各面積値を表すノξ−セ
ンテージが計算される。これらのデ−タに基づいてその
補数値が計算され、かくして阻害率（）ξ−センテージ
）が得られる。
次いで、（対照および治療の）各動物のロットに対する
、通常または炎症の各々の脚の容積に関する観測値の算
術平均および標準偏差（Ｍ±σ）が決められる。
、通常または炎症の各々の脚の容積に関する観測値の算
術平均および標準偏差（Ｍ±σ）が決められる。
表４は、生成物（ＩＸ Ｒ＝Ｊ ＩＸＲ＝ＣＨ２−Ｃ
６Ｈ５）を投与したときに見出された結果を示す。
６Ｈ５）を投与したときに見出された結果を示す。
（１１）
これら化合物の急性毒性がラットについて経口的に研究
された。ここでは、ＬＤｏおよびＬＤ５゜（Ｌｉ ｔｃ
ｈｆ １ｅｌｄとＷＨｃｏｘｏｎによる信頓限界）が測
定された。
された。ここでは、ＬＤｏおよびＬＤ５゜（Ｌｉ ｔｃ
ｈｆ １ｅｌｄとＷＨｃｏｘｏｎによる信頓限界）が測
定された。
表 ５
固化合物（■、Ｒ＝Ｈおよび■、Ｒ＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）
の亜急性毒性が、１０ツトあた９１２０匹の動物でもっ
てオスメスのＷｉｓｔｅｒラットで１力月１司カテーテ
ルによって経口投与して研究された。１週あたり６日間
、投与された。使われた用量は、Ｌ５ｍｇ／ｋｇ／ｄａ
ｙ、、 ５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、および１００ｍｇ／
ＡＣｇ／ｄａｙであった。対照動物の１０ツトに賦形剤
（Ｃ，Ｍ、Ｃ，１％懸濁液）のみ投与された。研究され
たパラメータは、すなわち、死亡率の変化、重（１２） 量率、食餌消費量、血液・ξラメータ、生化学・ξラメ
ータ、および尿パラメータであり、同様に組織病理学何
列により、式（１）のＲ＝Ｈの化合物に対し１００ ｍ
ｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量（高い用量）で死亡する二、三
の場合に大便に血液があることが確認された。さらに、
組織学研究から前述の高服用量で胃および（または）腸
の粘膜への刺Ｉ′１１．があることがわかった。
の亜急性毒性が、１０ツトあた９１２０匹の動物でもっ
てオスメスのＷｉｓｔｅｒラットで１力月１司カテーテ
ルによって経口投与して研究された。１週あたり６日間
、投与された。使われた用量は、Ｌ５ｍｇ／ｋｇ／ｄａ
ｙ、、 ５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、および１００ｍｇ／
ＡＣｇ／ｄａｙであった。対照動物の１０ツトに賦形剤
（Ｃ，Ｍ、Ｃ，１％懸濁液）のみ投与された。研究され
たパラメータは、すなわち、死亡率の変化、重（１２） 量率、食餌消費量、血液・ξラメータ、生化学・ξラメ
ータ、および尿パラメータであり、同様に組織病理学何
列により、式（１）のＲ＝Ｈの化合物に対し１００ ｍ
ｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量（高い用量）で死亡する二、三
の場合に大便に血液があることが確認された。さらに、
組織学研究から前述の高服用量で胃および（または）腸
の粘膜への刺Ｉ′１１．があることがわかった。
この化合物（式ＩのＲ＝Ｈ，式ＩのＲ＝ ＣＨ２−Ｃ６
Ｈ３）による胎児についてのおよび催奇性の毒性が、Ｓ
ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットおよび第一発生期の
胎児について研究された。経口的に製品のｌｓ ｍｇ／
ｋｇ／ｄａｙＸ５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙおよび７５ｍｇ
／ｋｇ／ｄ ａｙの服用量全器管形成の期間中に投薬し
ても、問題の本発明の生成物は妊娠したメスおよびその
生憎に毒性を示さず、さらに催奇性も誘発しなかった。
Ｈ３）による胎児についてのおよび催奇性の毒性が、Ｓ
ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットおよび第一発生期の
胎児について研究された。経口的に製品のｌｓ ｍｇ／
ｋｇ／ｄａｙＸ５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙおよび７５ｍｇ
／ｋｇ／ｄ ａｙの服用量全器管形成の期間中に投薬し
ても、問題の本発明の生成物は妊娠したメスおよびその
生憎に毒性を示さず、さらに催奇性も誘発しなかった。
本発明の化合物は人間の治療に用いることができる。１
日の経口投与の服用量は、式（Ｉ）のＲ＝Ｈの化合物に
おいて５０〜１５０ｍｇ、また式（１）のＲ−ＣＨ２−
Ｃ６Ｈ５（Ｄ化合物において１５０〜２ｏｏｍｇである
。
日の経口投与の服用量は、式（Ｉ）のＲ＝Ｈの化合物に
おいて５０〜１５０ｍｇ、また式（１）のＲ−ＣＨ２−
Ｃ６Ｈ５（Ｄ化合物において１５０〜２ｏｏｍｇである
。
錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐
剤の形で投薬することができる。式（１）のＲ＝Ｈの化
合物の場合、可溶性塩（例えば、ナトリウム塩）を注射
剤として投与することができる。
剤の形で投薬することができる。式（１）のＲ＝Ｈの化
合物の場合、可溶性塩（例えば、ナトリウム塩）を注射
剤として投与することができる。
以下、これらの生成物を投薬する薬剤的方法の諸例であ
る。
る。
錠剤
式（１）のＲ＝Ｈ式（［）の
Ｒ＝ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５
懸濁剤
式（１）のＲ＝Ｉ（式（Ｉ）の
Ｒ＝ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５
坐剤
式（１）のＲ＝Ｈ式（Ｉ）の
Ｒ＝ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５
本発明の開示を容易にするために、以下の例には具体化
の目的のみの実施の方法が示される。しかしながら、決
して本発明の範囲を限定するものではない。
の目的のみの実施の方法が示される。しかしながら、決
して本発明の範囲を限定するものではない。
例１
２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノコフェニル
酢酸ナトリウム５０ｇ （０，１６６モル）をＮ、Ｎ’
−ジメチルホルムアミド３００ｍ１中に、５０’Ｃの加
熱上溶解させ、ズロモ酢酸ベンジル４４．２２０ｇ （
０，１９３モル）を添加する。この染件で８時間攪拌す
る。
酢酸ナトリウム５０ｇ （０，１６６モル）をＮ、Ｎ’
−ジメチルホルムアミド３００ｍ１中に、５０’Ｃの加
熱上溶解させ、ズロモ酢酸ベンジル４４．２２０ｇ （
０，１９３モル）を添加する。この染件で８時間攪拌す
る。
反応後溶媒を減圧上除去し、エチルエーテル４００ｍ１
ｆｆ：添加してナトリウム塩を沈殿させる。次いで、
エーテル層を口過して水１００ ｍｌで３回洗浄し、ざ
らに硫酸す） ＩＪウムで乾燥する。最後に、油状にな
るまで濃縮してヘキサン１００ ｍｌ で２回洗浄し
、さらにヘキサン／エーテル混合物から結晶化する（油
状物から分離した最初の暗色留分を取す除く）。２−［
：（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセ
トキシ酢酸ベンジル４４．．１ｇ（７０％）が得られる
。この化合物は融点６７〜６９℃の白い結晶形である。
ｆｆ：添加してナトリウム塩を沈殿させる。次いで、
エーテル層を口過して水１００ ｍｌで３回洗浄し、ざ
らに硫酸す） ＩＪウムで乾燥する。最後に、油状にな
るまで濃縮してヘキサン１００ ｍｌ で２回洗浄し
、さらにヘキサン／エーテル混合物から結晶化する（油
状物から分離した最初の暗色留分を取す除く）。２−［
：（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセ
トキシ酢酸ベンジル４４．．１ｇ（７０％）が得られる
。この化合物は融点６７〜６９℃の白い結晶形である。
Ｒス＝０．７３（アセトン１０／クロロホルム９０）。
ＩＲ： （ＫＢｒ）ｌ’ ３３７０． ３
０００． １７５５゜ａｘ １７３５、 １５７０． １５００゜ １４４０、 １４２０． １３９０゜ １３６０、 １２９０． １２７０゜ １１９０、 １１４０． ７７０゜ ７５０＋ ７００ ｃｍ−” Ｈ’ＲＭＮ： （ＣＤＣｌ ３） ｐ、ｐ 、ｍ、
６．５−７．４ （ｍ、 １２Ｈ。
０００． １７５５゜ａｘ １７３５、 １５７０． １５００゜ １４４０、 １４２０． １３９０゜ １３６０、 １２９０． １２７０゜ １１９０、 １１４０． ７７０゜ ７５０＋ ７００ ｃｍ−” Ｈ’ＲＭＮ： （ＣＤＣｌ ３） ｐ、ｐ 、ｍ、
６．５−７．４ （ｍ、 １２Ｈ。
芳香族）、５．１５ （ｓ、 ２Ｈ，０Ｃ）Ｅ２− Ａ
ｒ）、４．７（ａ、２Ｈ，’０−Ｃ嬰２−ＣＯ０）、元
素分析 ３・９（゛・２Ｈ，Ｂｒ −Ｃ！！２− Ｃｏ
ｏ ）実験式 Ｃ２３Ｈ１９Ｃ１２ＮＯ４ Ｃチ Ｈ％ Ｃ１％ Ｎチ計算値 ６２
．１７ ４．３１ １５．９５ ３．１５実測値 ６１
．９９ ４．３３ １５．９８ ３．１３２−［（２，
６−７クロロフエニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢
酸ベンジル３２ｇ （０，０７２モル）を酢酸１０００
ｍｌ中に溶かし、これに１０％Ｐｄ／Ｃ５ｇを混合し
次いで４０℃の加熱Ｆ１０時間、３気圧で水素添加する
。触媒を口利して溶液を濃縮し、次いで得られた溶液を
トルエンで洗浄して残った酢酸を除去する。最後にシク
ロヘギサンから再結晶し、かくして得られた２（（２，
６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢
酸１３ｇ（５０％）は融点１４９−５０℃の白色結晶で
ある。
ｒ）、４．７（ａ、２Ｈ，’０−Ｃ嬰２−ＣＯ０）、元
素分析 ３・９（゛・２Ｈ，Ｂｒ −Ｃ！！２− Ｃｏ
ｏ ）実験式 Ｃ２３Ｈ１９Ｃ１２ＮＯ４ Ｃチ Ｈ％ Ｃ１％ Ｎチ計算値 ６２
．１７ ４．３１ １５．９５ ３．１５実測値 ６１
．９９ ４．３３ １５．９８ ３．１３２−［（２，
６−７クロロフエニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢
酸ベンジル３２ｇ （０，０７２モル）を酢酸１０００
ｍｌ中に溶かし、これに１０％Ｐｄ／Ｃ５ｇを混合し
次いで４０℃の加熱Ｆ１０時間、３気圧で水素添加する
。触媒を口利して溶液を濃縮し、次いで得られた溶液を
トルエンで洗浄して残った酢酸を除去する。最後にシク
ロヘギサンから再結晶し、かくして得られた２（（２，
６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢
酸１３ｇ（５０％）は融点１４９−５０℃の白色結晶で
ある。
Ｒｆ＝０．５１ （７セト７１００／酢酸２．５）。
ＩＲ： （ＫＢｒ） Ｗｍａｘ３３２０ （ｅｎｖ）
、 １７７０ 、１７１５ 、１５８０ 。
、 １７７０ 、１７１５ 、１５８０ 。
１５７０．１４９０，１４４０．１４１５゜１３４０、
１２８幅１２５０ 、１１３０ （ｅｎｖ） 。
１２８幅１２５０ 、１１３０ （ｅｎｖ） 。
１０５０、１０５０． ９６０，９３０，９００゜８５
０、 ７７０． ７５０． ７１０ｃｍ−’ＨＲＭＮ：
（ＣＤＣｌ ３） ｐｆ’ｍ ８．６〜８．９ （ａ
、 ＬＨ，Ｃ００Ｈ）、６ 、３〜７ 、５ （ｍ、
８Ｈ，芳香族およびＮ−Ｈ）、４．６５（ａ、２玩Ｃ０
０ＣＨ２−Ｃｏｏ）、３．９（ｓ、２ＨＸＡｒ −ＣＨ
２−Ｃｏ Ｏ）。
０、 ７７０． ７５０． ７１０ｃｍ−’ＨＲＭＮ：
（ＣＤＣｌ ３） ｐｆ’ｍ ８．６〜８．９ （ａ
、 ＬＨ，Ｃ００Ｈ）、６ 、３〜７ 、５ （ｍ、
８Ｈ，芳香族およびＮ−Ｈ）、４．６５（ａ、２玩Ｃ０
０ＣＨ２−Ｃｏｏ）、３．９（ｓ、２ＨＸＡｒ −ＣＨ
２−Ｃｏ Ｏ）。
ＵＶスペクトルλｍａｘ＝ ２７５ｍｍ、 ｌｏｇε＝
４．１４（ｇｔＯＨ）元素分析 実験式 Ｃ１６Ｈ１３Ｃ１２ＮＯ４ Ｃ％ Ｈ係 Ｃ１％ Ｎ％ 計算値 ５４．２８ ３．６９２０．００ ３．９５実
ｆｌｌｌ値 ５４．１１ ３．７２２０．０２ ３．９
７例２ ２−Ｃ（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニル
酢酸ナトリウム５０ ｇ （０，１６６モル）をＮ、Ｎ
’−ツメチルホルムアミドの２００ｍ１中に、５０℃の
加熱上溶解させ、ブロモ酢酸ベンジル４１．６２０ ｇ
（０，１８１モル）を添加する。これらの条件で３時間
攪拌する。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、エーテ
ル４００ｍ１を添加してナトリウム塩を沈殿させる。次
いで、溶液を口過してエーテル＋！’ｅ３回水１００ｍ
１で洗浄し、さらに硫酸ナトリウムで乾燥する。最後に
、油状になるまで濃縮してヘキサン１００ｍ１で２回洗
浄し、さらにメタノールから結晶化する。かくして得ら
れた２−［（２，６−、＞クロロフェニル）アミン〕フ
ェニルアセトキシ酢酸ベンゼンは４５．２８０ｇ （６
１％）である。
４．１４（ｇｔＯＨ）元素分析 実験式 Ｃ１６Ｈ１３Ｃ１２ＮＯ４ Ｃ％ Ｈ係 Ｃ１％ Ｎ％ 計算値 ５４．２８ ３．６９２０．００ ３．９５実
ｆｌｌｌ値 ５４．１１ ３．７２２０．０２ ３．９
７例２ ２−Ｃ（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニル
酢酸ナトリウム５０ ｇ （０，１６６モル）をＮ、Ｎ
’−ツメチルホルムアミドの２００ｍ１中に、５０℃の
加熱上溶解させ、ブロモ酢酸ベンジル４１．６２０ ｇ
（０，１８１モル）を添加する。これらの条件で３時間
攪拌する。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、エーテ
ル４００ｍ１を添加してナトリウム塩を沈殿させる。次
いで、溶液を口過してエーテル＋！’ｅ３回水１００ｍ
１で洗浄し、さらに硫酸ナトリウムで乾燥する。最後に
、油状になるまで濃縮してヘキサン１００ｍ１で２回洗
浄し、さらにメタノールから結晶化する。かくして得ら
れた２−［（２，６−、＞クロロフェニル）アミン〕フ
ェニルアセトキシ酢酸ベンゼンは４５．２８０ｇ （６
１％）である。
１１５ノ
２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニル
アセトキシ酢酸ベンジル４５．２８０ｇ （０，１０２
モル）を酢酸エチ／’ １ ＋ ５００ ｍ ｌに溶か
し、ｌｏ％ｐａ／Ｃ７ｇと混合して１４時間大気圧で水
素添加を行う。
アセトキシ酢酸ベンジル４５．２８０ｇ （０，１０２
モル）を酢酸エチ／’ １ ＋ ５００ ｍ ｌに溶か
し、ｌｏ％ｐａ／Ｃ７ｇと混合して１４時間大気圧で水
素添加を行う。
次いで、溶液を口過・濃縮を行い、ヘキサン−酢酸エチ
ルから結晶化する。かくして得られた２−（（２，６−
ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢酸は
２３．５１０ ｇ （６５％）である。
ルから結晶化する。かくして得られた２−（（２，６−
ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢酸は
２３．５１０ ｇ （６５％）である。
出願人代理人 猪 股 清
（２１）
（２０）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式（Ｉ）で示される２−（（２，６−・ジクロロ
フェニル）アミン〕フェニルアセトキシアセチル誘導体
。 （式（Ｉ）中のＲは水素もしくはベンジル基であり、Ｒ
が水素を意味する場合前記誘導体には治療上許容し得る
有機または無機のカチオンとの一塩基性塩を含む） ２．２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェ
ニルアセトキシ酢酸ベンジルである、特許請求の範囲第
１項記載の２−［（２，６−、）クロロフェニル）アミ
ン〕フェニルアセトキシアセチル誘導体。 ３．２−［：（２，６−ジクロロフェニル）アミノ〕フ
ェニルアセトキ７酢酸である、特許請求の範囲４、次式
（Ｔ）で表される２−［（２，６−、）クロロフェニル
）アミン〕フェニルアセトキシアセチル誘導体の有効量
を活性成分として含有することを特徴とする抗炎症鎮痛
薬剤。 （式（Ｉ）中のＲは水素もしくはベンジル基であり、Ｒ
が水素を意味する場合ｉ１工記誘導体には治療上許容し
得る有機または無機のカチオンとの一塩基性塩を含む） ５、次式（ＩＩ）で表される２−（（２，６−ジクロロ
フェニル）アミン〕フェニル酢酸塩を、 （式（ＩＩ）のＭはアルカリ金属カチオンを表す）次式
（ＩＩＤのハロ酢酸ベンジルと、 加熱下極性非プロトン性の無水有機媒体中で反応させ、
必要に応じ、２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミ
ン〕フェニルアセトキン酢ｅへ７ジルを好適な圧力およ
び温度で遷移金属の触媒作用により水素添加することか
らなる、次式（Ｉ）で示される２−（（２，６−ジクロ
ロフェニル）アミノコフェニルアトキシアセチル誘導体
の製造法。 （式（Ｉ）中のＲは水素もしくはベンジル基であり、Ｒ
が水素を意味する場合前記誘導体には治療上許容し得る
有機または無機のカチオンとの一塩基性塩をきむ）
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES520813 | 1983-03-21 | ||
| ES520813A ES8404783A1 (es) | 1983-03-21 | 1983-03-21 | Procedimiento para la obtencion del ester del acido 2-(2,6-diclorofenil)amino bencenoacetico con acido glicolico. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59205347A true JPS59205347A (ja) | 1984-11-20 |
| JPH0220627B2 JPH0220627B2 (ja) | 1990-05-10 |
Family
ID=8485497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59054144A Granted JPS59205347A (ja) | 1983-03-21 | 1984-03-21 | 新規な２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フエニルアセトキシアセチル誘導体、その製造法およびその治療用組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4548952A (ja) |
| EP (1) | EP0119932B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59205347A (ja) |
| AT (1) | ATE27144T1 (ja) |
| DE (2) | DE3463650D1 (ja) |
| ES (1) | ES8404783A1 (ja) |
| LU (1) | LU90073I2 (ja) |
| NL (1) | NL980015I1 (ja) |
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| DK0767777T3 (da) * | 1994-06-29 | 1999-10-25 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Salte af 2-[(2,6-dichlorphenyl)amin]phenylacetoxyeddikesyre med organiske basiske kationer |
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| KR100335852B1 (ko) * | 1998-08-21 | 2003-02-11 | 민연식 | 페닐아세톡시아세트산유도체의제조방법 |
| KR100354271B1 (ko) * | 2000-02-02 | 2002-09-28 | 신풍제약주식회사 | 아세클로페낙 및 그 중간체의 제조방법 |
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| AR042206A1 (es) * | 2002-11-26 | 2005-06-15 | Novartis Ag | Acidos fenilaceticos y derivados |
| CN102924313A (zh) * | 2012-11-13 | 2013-02-13 | 江苏吉贝尔药业有限公司 | 一种新的醋氯芬酸苄酯的制备方法 |
| CN103086907B (zh) * | 2013-02-06 | 2014-10-08 | 河南东泰制药有限公司 | 一种醋氯芬酸的制备方法 |
| CN108383745B (zh) * | 2018-05-08 | 2021-12-28 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种醋氯芬酸的制备方法 |
| US12290526B2 (en) | 2018-08-13 | 2025-05-06 | Federico Amezcua Amezcua | Synergistic pharmaceutical composition comprising aceclofenac and betamethasone for the treatment of pain in localised forms of rheumatic illnesses |
| MX2019000312A (es) | 2019-01-08 | 2019-10-09 | Federico Amezcua Amezcua | Composicion farmaceutica sinergica de aceclofenaco y betametasona para el tratamiento del dolor de afecciones reumaticas o dolor postquirurgico. |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| FR1604832A (en) * | 1968-06-05 | 1972-04-17 | Anilino phenyl acetyl esters of salicylic acid - - antiinflammatories analgesics and antipyretics |
-
1983
- 1983-03-21 ES ES520813A patent/ES8404783A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-03-15 US US06/590,018 patent/US4548952A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-19 DE DE8484400549T patent/DE3463650D1/de not_active Expired
- 1984-03-19 DE DE19843463650 patent/DE19875018I2/de active Active
- 1984-03-19 EP EP84400549A patent/EP0119932B1/en not_active Expired
- 1984-03-19 AT AT84400549T patent/ATE27144T1/de active
- 1984-03-21 JP JP59054144A patent/JPS59205347A/ja active Granted
-
1997
- 1997-06-04 LU LU90073C patent/LU90073I2/fr unknown
-
1998
- 1998-04-16 NL NL980015C patent/NL980015I1/nl unknown
Also Published As
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| LU90073I2 (fr) | 1997-08-21 |
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| US4548952A (en) | 1985-10-22 |
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| EP0119932A1 (en) | 1984-09-26 |
| ATE27144T1 (de) | 1987-05-15 |
| DE19875018I2 (de) | 2007-01-04 |
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| DE3463650D1 (en) | 1987-06-19 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |