JPH02209893A - グリコペプチド抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、Ａ８２８４６抗生物質に関している新規なグ
リコペプチド抗生物質に関するものである。

（従来の技術） ヒト疾患の処置において、抗生物質の改良が益々必要と
なっている。バンコマイシンは、ヒト医学において一般
に用いられている周知のグリコペプチド抗生物質である
。バンコマイシンは、メチシリン耐性ブドウ球菌によっ
て生じる重篤な感染症を処置するのに特に有用である。

抗菌特性および薬物動態学特性が改良されているがバン
コマイシンの長所を有している新規な抗生物質が必要と
されている。

グリコペプチド抗生物質は、ペプチド核およびｌまたは
それ以上のアミン糖類を含有しており、時折、１または
それ以上の中性糖類を含有している。本発明の化合物の
如きグリコペプチド化合物を得るためには、製造工程中
に、結合しているペプチド核を損傷することなく種々の
糖部分を除去することが必要である。

以前、ナガラジャン（Ｎａｇａｒａｊａｎ）およびシャ
ベル（Ｓｃｈａｂｅｌ）は、するバンコマイシン型グリ
コペプチドから糖部分を除去することができたく米国特
許第４．５５２．７０１号参照）。他の方法を用いて、
デイボッ（Ｄｅｂｏｎｏ）は、抗生物質Ａ３５５１２お
よびアクタプラニン（ａｃｔａｐｌａｎｉｎ）の偽アグ
リコン（ｐｓｅｕｄｏａｇｌｙｃｏｎｅｇ）を得た（各
々、米国特許第４．０２９．７６９号および第４．３２
２．３４３号参照）。本発明に従って、ナガラジャンお
よびシャベルの方法がＡ８２８４６抗生物質からアミノ
糖部分および中性糖部分を除去するのに適し得るという
ことが見いだされた。

本発明は、式ｌ： ■ ［式中、 エピーバンコサミニル）でアリ、 コシル）であり、 ＸおよびＹは独立してＨまたはＣＱである。

ただし、１）ＸがＣ１２である場合、ＹもＣＱでなけれ
ばならず、２）ＲおよびＲ′が両方とも水素原子である
場合、ＸおよびＹは共にＣ（２ではあり得ない。］ で示されるグリコペプチド化合物またはその塩を提供す
るものである。

また、本発明は、Ａ８２８４６Ａ、ＢおよびＣ成分から
選択された化合物と、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）とを
反応させることからなる式１で示される化合物の製造法
を提供するものである。この製造法は、これら抗生物質
から１）三糖類に結合しているα−Ｌ−０−４−エピー
バンコサミニル基、２）（α−Ｌ−０−４−エピーパン
コサミニルーβ−０−グルコシル）三糖類の基または３
）ペプチド核に結合している三糖類の基およびα−ＬＯ
−４−エピーバンコサミニル基を除去する。

式ｌの化合物は、特にグラム陽性微生物に対して、優れ
た抗菌活性を保持している。したがって、本発明は、獣
医学的または薬学的化学療法において用いるための式ｌ
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するも
のである。

式１の化合物は、Ａ８２８４６抗生物質から製造され、
下記式で示される構造式を有する。

式２：Ａ８２８４６Ａ（Ｘ＝Ｈ，Ｙ＝ＣＱ＞式３：Ａ８
２８４６Ｂ（Ｘ＝ＣＱ、ｙ＝ｃの式４　：　Ａ８２８４
６Ｃ（Ｘ＝ＨＳＹ＝Ｈ）本発明の製造法によると、以下
の順序でＡ８２８４６糖類が選択的に除去される：すな
わち１）三糖類の基から（α−＞０−４−二ビーバンコ
サミニル）−糖の除去、２）残存する（β−０−グルコ
シル）−糖の除去、および３）ペプチド核に直接結合し
ている（α−り一〇−４−エピーバンコサミニル）−糖
の除去。

本明細書において、簡便のため、（α−Ｌ−０−４−エ
ビーバンコサミニル）−糖が除去されて形成された式１
の化合物［Ｒ’＝（β−０−グルコシル）］を化合物１
ａまたはデス−（α−Ｌ−０−４−二ピーバンコサミニ
ル）−Ａ８２８４６化合物と命名する。

残存する三糖類の基が除去されて形成された式ｌの化合
物［Ｒ’＝Ｈ］を化合物１ｂまたは偽アグリコンと命名
する。

全ての糖の基が除去されて形成された式１の化合物［Ｒ
およびＲ’＝Ｈ］を化合物１ｃまたはアグリコンと命名
する。

式１の化合物を下記第１表に示す。

第　１　表：式ｌの化合物 ２ａＨＣＱ　エピ ２ｂＨＣＱ　　エピ ｃＨＣＱ ａＣＱＣＱ ３ｂＣ１２Ｃ１２ ａＨＨ ｂＨＨ エピ エピ エピ エピ パンツサミニル ノインコサミニル パンツサミニル パンツサミニル パンツサミニル パンツサミニル グルコシル ■１ グ ルコシルグ ル コシル １つの態様として、本発明は、目的の生成物が得られる
まで、約−ｌＯ°Ｃ〜約８０℃の温度で約１〜６０時間
、Δ８２８４６抗生物質をＴＦＡで処理することからな
る式１の化合物の製造法を提供するものである。

室温で、比較的短い反応時間（〜１〜２時間）では生成
物１ａが収率４０％〜７０％で得られ、生成物１ｂが収
率５０％〜２０％で得られるが、比較的長い反応時間（
〜２４時間）では生成物１ａが比較的低い収率（１０％
→３０％）で得られ、生成物１ｂが比較的高い収率（５
０〜６０％）で得られる。

比較的高い温度では化合物１ｂおよび１ｃが得られるが
、比較的低い温度（例えば、０℃）では化合物１ａが得
られる。

出発物質がＡ８２８４６Ａである場合、生成物における
温度および時間の影響を下記式で示す。

式１ｃ化合物は弐１ｂおよび１ｃ化合物を製造するため
に有用な中間体であり、弐１ｂ化合物は式ｌｃ化合物に
関して有用な中間体である。

式１化合物は、各々、反応して種々の塩を形成すること
ができるカルボキシル基および１またはそれ以上のアミ
７基を有している。式１化合物の塩形も本発明の一部分
である。式ｌ塩は例えば、抗生物質を分離および精製す
るのに有用である。

酸付加塩は特に有用である。代表的な適切な塩としては
、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエ
ン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コール酸、パモ酸
（ｐａａ＋ｏｉｃ　ａｃｉｄ）、ムチン酸、Ｄ−グルタ
ミン酸、ｄ−樟脳酸、グルタル酸、グリコール酸、フタ
ル酸、酒石酸、ギ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリ
チル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソル
ビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸のような有機酸
および無機酸との標準的な反応によって形成されるこれ
らの塩が挙げられる。

医薬的に許容される酸付加塩は、本発明において特に好
ましい塩である。

式１化合物は、インビ）Ｃ７およびインビボでグラム陽
性病原菌に対して活性を有する。式Ｉ化合物がある細菌
を抑制する最小阻止濃度（ＭｒＣ’ｓ）を第２表に示す
。ＭｒＣ″Ｓは標準的な寒天−希釈検定法によって測定
した。

（以下、余白） 黄色ブドウ球菌Ｖ４　ｌｂ 黄色ブドウ球菌Ｘ４００’ 黄色ブドウ球菌５１３Ｅ 表皮ブドウ球菌２２２ 連鎖球菌属グループＤ２０４１ ０．２５　１　０．２５　　４ Ｑ、５　　１　０．５　　　８ ０５　　０．２５　１　０．１２５　　４■ ０．５　　２　０．２５ ■ インフルエンザ菌７６″ １第１表の化合物番号 １ペニシリン耐性菌株 メチシリン耐性菌株 アンピシリン感受性菌株 アンピシリン耐性菌株 試験した最高レベル１２８ａｃ９／ｍＱで活性を示さな
かった。

式ｌ化合物は、実験室用の動物仲おいて実験的に誘発さ
れた感染症に対してインビボでの抗菌活性も示す。試験
微生物に実験的に感染したマウスに被験化合物を２回投
与して、観察された活性をＥＤ５．値［試験動物の５０
％を保護するための有効投与ｍ＜ｘｌ？／　ｋｇ’）　
：ワーレン・ウィック等（Ｙａｒｒｅｎ　　Ｎ１ｃｋ　
　ｅｔ　　ａｌ、、　　Ｊ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、　　
８１．　２３３−２３５．　１９６１）参照］として測
定した。下記第３表に、各化合物に関して観察されたＥ
Ｄ、。値を示す。

０．５４ ０．７０ ３．５４ ０．４０ ３．７４ ０．３０ ６感染後、１時間目および４時間目にマウスに皮下投与
した投与ｆｆ１（ｏ／に９ｘ　　２）。

５第１表の化合物番号。

他の態様として、本発明は、■またはそれ以上の医薬的
に許容される担体または希釈剤と一緒に、活性成分とし
て式ｌで示される化合物を含有する医薬的または獣医学
的製剤を提供するものである。

この化合物は、細菌性感染症の療法学的または予防的処
置に関する経口または非経口投与用に製剤化することが
できる。

例えば、本発明化合物は、通常の医薬的担体および賦形
剤と混合して、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、
シロップ、カシェ剤のような形態で用いることができる
。式１化合物を含有する組成物は、活性化合物を約１０
〜約３０重量％、さらに−射的には約１０〜約３０重量
％含有する。

本発明の組成物は、コーン・スターチまたはゼラチン、
ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリ
ン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウ
ムおよびアルギン酸ナトリウムのような慣用の担体およ
び賦形剤を含有していてもよい。

本発明の製剤において一般に用いられる崩壊剤としては
、クロスカルメロース・ナトリウム、微結晶性セルロー
ス、コーン・スターチ、デンプングリコール酸ナトリウ
ムおよびアルギン酸が挙げられる。

含有し得る錠剤結合剤としては、アラビアゴム、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ポリビニルピロリドン［ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）
］、ヒドロキンプロピル・メチルセルロース、スクロー
ス、デンプンおよびエチルセルロースが挙げられる。

含有し得る滑剤としては、ステアリン酸マグネ／ウムま
たは他のステアリン酸金属、ステアリン酸、シリコーン
液、タルク、ろう、油、およびコロイド状シリカが挙げ
られる。

ヘハーミント、冬緑浦、チエリーフレーバー剤、のよう
なフレーバー剤を用いることもできる。

外観上さらに美的な投薬形態をなすため、および製造品
を同定し易くするために着色剤を添加するのが好ましい
。

静脈内（ＩＶ）用途に関して、抗生物質の水溶性形を一
般に用いられる静脈内体液の１つに溶解し、注射によっ
て投与することができる。このような液体としては、例
えば、生理食塩水、リンゲル溶液または５％デキストロ
ース溶液を用いることができる。

筋肉自製剤に関して、化合物の適切な可溶性塩形（例え
ば、塩酸塩）の無菌製剤は、注射用蒸留水、生理食塩水
または５％グルコース溶液のような医薬用希釈剤に溶解
して投与することができる。本発明の化合物の適切な不
溶性形は、水性塩基または医薬的に許容される油性塩基
（例えば、オレイン酸エチルのような長鎖脂肪酸のエス
テル）における懸濁液として調製し、投与することがで
きる。

経口用途に関して、蒸留水または脱イオン水のような希
釈剤中で製剤化された抗生物質の適切な塩形（例えば、
塩酸塩）の無菌製剤が特に有用である。

また、抗生物質の単位投与形態は、気密的に密封した無
菌のアンプル中、適切な希釈剤に抗生物質、好ましくは
その塩を溶解した溶液であり得る。

単位投薬における抗生物質の濃度は、例えば、抗生物質
の特定の形態、およびその溶解性ならびに医師によって
指示された投与量に依存して、約１％から約５０％まで
変えることができる。

別の態様として、本発明は、動物における感染症、特に
グラム陽性微生物によって誘発される感染症を処置する
方法を提供するものである。動物は、微生物に敏感であ
るかまたは微生物に感染していてもよい。本発明方法は
、本目的に効果的な式Ｉ化合物の量を動物に投与するこ
とからなる。

一般に、式１化合物の有効量は、投与量約０．５〜約１
００Ｍ９／に９である。好ましい投与量は活性化合物約
１〜約６０ｘ９／に９である。成熟したヒトに関する代
表的な日用■は、約５０１ｇ〜約１．０ｙである。

本発明の方法を実施において、１日１回の投薬または１
日に多数回の投与で抗生物質を投与することができる。

治療管理は、長期間に渡って、例えば数日間または１〜
６週間の投与を要求してもよい。投与される投薬あたり
の量または全投与量は、感染症の性質および重篤度、患
者の年令および全身の健康状態、抗生物質に対する患者
の耐性、ならびに感染症に含まれる単数または複数の微
生物などの因子に依存するであろう。

処置方法を実施するための適当な方法は、■型注射によ
って抗生物質を投与することである。この方法において
、抗生物質の適切な可溶性塩の無菌製剤を、５％デキス
トロース溶液のような生理学的液体と合わせ、得られた
溶液をゆっくりと１’／型注射する。また、■型注射の
ビギーーバック法（ｐｉｇｇｙ−ｂａｃｋ　ｍｅｔｈｏ
ｄ）を用いることもできる。

以下に実施例を挙げて、本発明の操作をさらに詳細に説
明する。

実施例１：化合物２ａおよび２ｂの調製Ａ８２８４６Ａ
（５００１９，０，３２ミリモル）をアニソール（１０
峠）を含有するＴＦＡ（１００Ｘａ＞に溶解した。窒素
下、室温で２４時間、反応混合物を撹拌した。真空下で
揮発性溶剤を除去し、灰−黄褐色の残留物を得た。残留
物をジエチルエーテル／りｏｏホｚｌｚム（１：ｌ、５
０ｆｆ（Ｘ２）で粉砕した。このようにして得られた固
体（ＴＦＡ塩）を水（〜５０ｗＱ）に溶解し、ピリジン
を用いてこの溶液のｐＨを６．２に調整した。この溶液
を濾過し、濾液を凍結乾燥して、オフ−ホワイト色の粉
末４２６Ｒ９を得た。ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋ｌコニ１４１
５．１２５３．１１１０．ＨＰＬＣ走査によって、２つ
の主要なピークが見られた（〜２３％および４３％）。

この物質を逆相Ｃ−ｔＳシリカゲルカラムしウォーター
ズ・ブレブーバクＩＪａｔｅｒ’ｓ　Ｐｒｅｐ−Ｐａｋ
）］に入れた。１％酢酸ピリジニウムを含有するＨ、０
から始めて１％酢酸ピリジニウムを含有する２５％ＣＨ
、ＣＮ／Ｈ、Ｏまでを用いたカラムの勾配溶離によって
分離処理を行った（勾配液を合計８１２用い、次いで後
者の溶剤２Ｑを用いてカラムを洗浄した）。２５０３１
１２の分画を流速２５０　＊Ｑ／分で集め、ＴＬＣおよ
びＨＰＬＣによって分析した。

化合物２ａを含有する分画（＃１Ｏ−１６）を合わせて
凍結乾燥させ、化合物２ａ（クリーム色の固体）８２ｚ
ｇを得た。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｐ＋ｌ）：　１４１４　（Ｃ
、、Ｈ，７Ｎ　、０　、、Ｃ１２の理論分子量＝１４１
４．４７７０、測定値−１４１４，４０）。

化合物２ｂを含有する分画（＃２７−２９）を合わせて
凍結乾燥させ、化合物２ｂ（クリーム色の粉末）１２８
ｏを得た。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｐ＋１）：　１２５２、ｌ　
１０９（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，、Ｃ１２の理論分子ｆｆ
１＝１２５２．４２４２、測定値−１２５２，４２４０
）。

実施例２：化合物３ａおよび３ｂの調製アニソール（１
０酎）を含有するＴ　Ｆ　Ａ（２００ｊ１１２）にＡ８
．２８４６Ｂ（１ｇ）を溶解した。窒素下、室温で約２
時間、反応混合物を撹拌した。

上記実施例１に記載のように生成物を調製し、生成物１
．１２９を得た。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１４４８．
１３０５．１２８６．１２５２．１１４２゜ＨＰ　Ｌ　
Ｃは、この物質が２つの主要なピークを含んでいること
を示した（各々、〜４２％および４３％）。

実施例１に記載の条件を用いてプレパラティプＨＰＬＣ
処理し、化合物３ａ（２８３＋９）を得た。

Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ＜ｐ　＋　ｉ　）：　１４４　ｓ　（
ｃｅａＨ７＠Ｎ＠Ｏ＊４ＣＱ、（Ｄ理論分子ｆｆ１＝１
４４８．４３８０、測定値＝１４４８．４３７５）。

プレバラティブＨＰＬＣによって化合物３ｂ（２７０３
１９）も得た。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｐ＋１）：１２８６（Ｃ
−ｏ　Ｈ＝　−Ｎ　ｅ　Ｏ１−ＣＱ　ｔの理論分子ｆｆ
１＝１２８６３８５２、測定値＝１２８６．３８７９）
。

実施例３：化合物２ｂおよび２ｃの調製Ａ８２８４６Ａ
（〜４９０ｏ）をＴＦＡ（５肩Ｑ）に溶解し、７０℃の
油浴中で２時間撹拌した。ＴＦＡを真空下で除去し、残
留物に水を添加し、生成物を凍結乾燥して粗生成物５１
１所を得た。

この物質を２つのバッチに分けた（各々、〜２５０１１
９）。各バッチを、ウォーターズ・プレブパク・グイナ
マックス・カラムＣＷａｔｅｒ’ｓ　ＰｒｅＰａｋ　Ｄ
ｙｎａｒｍａｘ　ｃｏｌｕｍｎ）を用いてプレパラテイ
ブＨＰＬＣによって精製した。１０〜２０％ＣＨ，ＣＮ
および１％酢酸ピリジニウムを含有するＨ、Ｏを用いた
カラムの勾配溶離によって分離処理を行った。

流速４０ｍ１２／分で分画を集め、分析用ＨＰＬＣによ
って分析した。

化合物２ｂを含有する分画を合わせて凍結乾燥させ、化
合物２　ｂ（４７ｏ）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｐ＋１）
：１２５１゜ 化合物２ｃを含有する分画を合わせて凍結乾燥させ、化
合物２ｃ（４７ｘｆ）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｐ＋１）
：１１０８゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式１： ▲数式、化学式、表等があります▼ ￥１￥ ［式中、 ＲはＨまたはα−Ｌ−Ｏ−４−エピ−バンコサミニルで
   あり、 Ｒ＾１はＨまたはβ−Ｏ−グルコシルであり、Ｘおよび
   Ｙは独立してＨまたはＣｌである。 ただし、１）ＸがＣｌである場合、ＹもＣｌでなければ
   ならず、２）ＲおよびＲ＾１が両方とも水素原子である
   場合、ＸおよびＹは共にＣｌではあり得ない。］ で示されるグリコペプチド化合物およびその塩。 ２、ＸがＨであり、ＹがＣｌである、請求項１記載の化
   合物。 ３、ＸおよびＹがＨである請求項１記載の化合物。 ４、Ａ８２８４６のＡ、ＢおよびＣ因子から選択された
   化合物とトリフルオロ酢酸とを反応させることからなる
   請求項１記載の式１で示される化合物の製造法。 ５、反応温度が−１０〜約８０℃である請求項４記載の
   製造法。 ６、反応時間が１〜６０時間である請求項４または５記
   載の製造法。 ７、獣医学的または薬学的化学療法において用いるため
   の、請求項１〜３のいずれかに記載の式１で示される化
   合物またはその医薬的に許容される塩。 ８、１またはそれ以上の医薬的に許容される担体または
   希釈剤と一緒に活性成分として請求項１〜３のいずれか
   に記載の式１で示される化合物またはその医薬的に許容
   される塩を含有する薬学的または獣医学的製剤。