JPH02212416A - 薬物用の膨潤制御経口送達システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 １）　発明の分野 本発明は、薬物たとえば治療剤および医薬用の放出制御
経口送達システムに関する。さらに詳しくは、本発明は
、胃を越えた点たとえば小腸または結腸まで薬物を送達
するための、ポリマー性膨潤制御薬物放出組成物に関す
る。本発明の組成物はとくに、正常では胃腸管内におい
て胃液により分解されるかまたは胃刺激を起こす治療剤
の送達に適している。本発明の組成物は、選択された薬
物をその中に吸収または捕捉させた架橋ポリ酸樹脂から
なり、胃内環境では膨潤が最小に抑えられて薬物の喪失
を伴わず、一方胃内環境の場合より高いｐＨ値を有する
環境内では不溶性のまま著しく膨潤してその中の薬物の
有効量放出する特性を有する。

２）　関連技術の説明 薬物の腸内または経口投与は、一般に最も安全で、最も
便利でそして最も経済的であるが故に、最も通常の投与
方法である。しかしながら、すべての薬物が経口投与に
適しているわけではない。

たとえば、インスリンのように胃液で分解される薬物、
またアスピリンのように胃刺激を生じる薬物は、それぞ
れ、非経口的な注射、または酸性の胃内容物中での溶解
が制御されるコーティングを施した剤形として投与され
る。

治療剤の制御放出は、コーティングの溶解速度に依存す
るが、これは胃腸内のｐＨの変動、空腹時、および他の
生理的因子などによって不規則になる場合がある。さら
に、胃腸管からの吸収は不完全で不正確なことが多い。

薬物の非経口的な注射も、とくに毎日の基準で行われる
場合、それに伴う欠点がある。血漿および組織の両者に
急速に生じる薬物の高濃度によって好ましくない反応が
起こりやすい。またさらに、反復静脈注射は利用可能な
静脈の維持能に依存する。

したがって、薬物は可能な限り、腸内に投与することが
好ましい。この目的で、従来非経口的に投与されてきた
薬物や胃刺激を生じることが知られている薬物を腸内投
与するための薬物送達システムの開発には、これまで多
くの試みが行われてきた。

このような試みの一つが米国特許第４．　６６３゜３０
８号に記載されている。これは大腸粘膜にまたはそれを
通過して薬物を送達するためにアゾポリマーを使用する
ものである。薬物はエチレン性不飽和七ツマ−のポリマ
ーをジビニルアゾベンゼン組成物で架橋した重合体によ
ってコーティングされる。アゾ結合は口内、胃内または
小腸内の消化液には安定で、大腸内に存在するアゾリダ
クターゼによって分解を受けやすいという。重合体のコ
ーティングが分解し始めると、薬物は大腸内に放出され
そこで薬物の特定の治療活性に応じて、大腸粘膜を通し
て吸収されるかまたはその局所で作用を開始する。

他の試みには、ヒドロゲルを形成するポリマー材料（ｐ
ｔｌ非依存性、水膨潤性の、主として２−ヒドロキシエ
チルメタクリレートをベースとした架橋重合体）を用い
た、米国特許第４，５７５．５３９号および第４．４２
３，０９９号ならびにそれらに利用された参考文献の記
載がある。しかしながら、ヒドロゲルは通常、胃内条件
下に膨潤し、そのとき有意な量の薬物を胃内に放出する
。

膨潤制御放出システムは、側薬技術に応用されている制
御放出性の送達デバイスとしては比較的新しいデバイス
である。今日まで、長時間にわたり一定の速度で薬物を
放出するための膨潤制御システム（０次システム）が重
要視されてきた。このようなシステムは、Ｒ，Ｗ、　Ｋ
ｏ＋ｓｍＢｅｒ　＆　Ｎ、　Ａ。

１’ｅｐｐａｔによってＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１
ｅａｓｅ　ＤｅｌｉｖｅｒｙＳ７ｓ１ｃｍｓ、　Ｔ、　
Ｊ、　Ｒｏｓｅｍａｎ　＆　Ｓ、　Ｚ、　Ｍａｎｓｄａ
ｒｊ編、第４章、７７〜９０頁、Ｍａ＋ｃｅｌ　Ｄｅｋ
ｋｅｒ、　Ｉｎｃ、　Ｐｕｂｌｉｓｈｅ＋ａ（１９８３
’）に論じられている。この種類の医薬組成物の成功例
はまだ文献公知ではないが、ポリマーの溶解性の修飾に
よって望ましい組成物の得られる可能性が示唆されてい
る。

発明の簡単な要約 本発明は、ｐ）ｌ依存性の膨潤特性を有する架橋ポリ酸
樹脂が、胃を越えた高いｐＨ値を有する胃腸管の部分へ
の薬物の部位特異的送達のための膨潤制御システムの処
方のとくに適していることを発見し完成されたものであ
る。本発明は、比較的高分子量のタンパク質およびポリ
ペプチド薬物または治療剤を、胃を通過して小腸へ送達
するのにとくに有用である。

本発明のポリマー組成物は、架橋ポリ酸樹脂を包含し、
その中に選択された薬物が吸収また捕捉されている。本
明細書で用いられる治療剤、薬物および医薬の語は同義
語である。これらの組成物は胃内環境では最小限の膨潤
しか示さず、膨潤時の放出による薬物の喪失量はわずか
であり、通常約１〜約６のｐＨにおいて約２５重量％未
満である。

しかも、胃を通過して、高いｐＨ値すなわち約６または
それ以上のｐＨを有する環境内に入ると、この組成物は
、著しい膨潤を示し、そこにたとえば小腸内に治療剤の
有効量を放出するのに十分な程度まで膨潤し、そこで治
療剤はその特異的治療活性に応じて小腸粘膜から吸収さ
れまたはそこで活性を発現する。本発明の組成物のｐＩ
Ａ約６を越える環境での膨潤はそこでのポリアニオンの
形成によるものと考えられる。たとえば、本発明の組成
物の小腸内での膨潤は、ポリ酸が膵臓から分泌された重
炭酸塩ポリアニオンを形成することによると想定される
。

本発明の組成物は、治療剤が比較的高分子量のタンパク
質またはポリペプチド、たとえばインスリンである場合
とくに有効である。慣習的な知識ではペプチドやタンパ
ク質は腸管壁を容易には通過し得ないと教示されている
が（たとえば、０ｒａｌＤｅｌｉｖｅｒ７　ｏｆ　Ｐｏ
１ｙｐｅｐ［ｉｄｅ：ＩｄｅｎｌｉｆｙｉＢ　ａｎｄ（
ｌｙｅｒｃｏｍｉｎｇ　ｔｈｅ　Ｒａｔｅ　Ｌｉｍｉｔ
ｉｎｇ　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆＤｅｇｒｔ＋１ｘｔ
ｉｏｎ　ａｎｄ　Ｔｒａ＋＋５ｐｏｒｔ、　Ｉ’ｒ＋＋
ｃ、　Ｉｎｔｅｒｎ、　ＳｙｍｐＣｏｎｔｒｏｌ、Ｒｅ
ｌ、Ｂｉｏａｃｔ、Ｍａｊａｒ、　　１５．　Ｎａ３９
．　６０〜６１頁、１９８８、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　
Ｒｅ１ｅａｓｅＳｏｃｉｅ１７．　Ｉｎｃ、　　参照）
、この観察は、経口的に送達されたペプチドまたはタン
パク質がまず胃のペプシンまたは小腸の十二指腸部分で
遭遇する様々なプロテアーゼの１種もしくは２種以上に
よって変性または分解されてしまってから腸管壁に送達
されることによるものと考えられる。タンパク質がこれ
らの酵素によって分画化されてし、まっと、これらのフ
ラグメントは小腸の細胞壁に高濃度に存在するペプチダ
ーゼによってさらに分解されることになる。しかしなが
ら、本発明のポリマー性膨潤制御経口送達システムは、
このようなポリペプチドが胃内および十二指腸内を移動
する間はそれを保護し、胃内のペプシンやプロテアーゼ
による分解は容易には起こらない。

詳細な説明 本発明のポリマー性膨潤制御薬物送達システムは、その
内部に治療剤を吸収させた架橋不溶性ポリ酸樹脂からな
る。これらの組成物は、治療剤の溶液を架橋ポリ酸樹脂
中に吸収させ、ついで溶媒を除去することによって製造
される。

適当なポリ酸樹脂には、カルボン酸基１個あたり約４個
まで、好ましくは３個までの炭素原子を有するカルボン
酸モノマーからなるホモポリマーまたはコポリマーのよ
うなポリカルボン酸の樹脂が包含される。このようなモ
ノマーの例としては、置換および非置換アクリル酸、メ
タクリル酸、フマール酸、マレイン酸、イタコン酸およ
びクロトン酸を挙げることができる。適当な酸モノマー
には、また、カルボン酸モノマーの場合と類似の特性を
有する置換および非置換スルホン酸モノマーが包含され
る。このようなスルホン酸モノマーの例としてはビニル
スルホン酸およびスチレンスルホン酸がある。好ましい
モノマーはアクリル酸およびメタクリル酸である。この
ようなモノマーは互いにまたはエチレンのようなα−オ
レフィンと共重合させることができる。適当なポリ酸樹
脂の例には、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸
）、ポリ（ビニル−スルホン酸）、ポリ（ｐ　−スチレ
ンスルホン酸）、ポリ（スチレン−共−マレイン酸）、
ポリ（ビニルメチルエーテル−共−マレイン酸）、ポリ
　（アクリル酸−共一マレイン酸）、ポリ（エチレン−
共−マレイン酸）、ポリ（アクリル酸−共−メタクリル
酸）等が包含される。好ましいポリカルボン酸には、ポ
リ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（ビニ
ルメチルエーテル−共−マレイン酸）、ポリ（エチレン
−共−マレイン酸）およびポリ（アクリル酸−共−メタ
クリル酸）が包含される。とくに好ましい樹脂はポリ（
アクリル酸）およびポリ（メタクリル酸）である。

このような適当なポリ酸の製造は、モノマー架橋剤およ
び重合開始剤を実質的に塩を含まない水性溶液中に合し
、この溶液を好ましくは窒素気相を維持するのに十分な
陽圧の窒素下に、重合が完結するまで攪拌、加熱するこ
とによって行われる。冷却後、生成したゼラチン状の懸
濁液を適当な容器に注ぎ、溶媒をたとえば真空オーブン
中で除去する。好ましくはついで、生成した乾燥樹脂を
ミルで粉砕し、４０メツシユの篩を通過する部分（＜　
４２５μｍ）を以後の薬物負荷に使用する。

適当な架橋剤には、少なくとも２個のビニル基を含有す
るモノマーが包含される。このような架橋剤の例には、
ブチレンジアクリレート、エチレンジ（メタ）アクリレ
ート、ジビニルベンゼン、エチレングリコールジ（メタ
）アクリレート、ジトリ−およびテトラエチレングリコ
ーノＣジ（メタ）アクリレート、メチレンビスアクリル
アミド、ならびにポリ酸と架橋ポリマーを形成する他の
慣用の架橋剤がある。

適当な重合開始剤には水溶性のペルオキシおよびアゾ重
合開始化合物が包含される。水溶性のペルオキシ化合物
の例としては過硫酸ナトリウムおよび過硫酸カリウムが
ある。水溶性のアゾ重合開始剤の例には、２，２′−ア
ゾビス（Ｎ、　Ｎ−ジメチレンイソブチロアミド）、４
．４’　−アゾビス（４−シアノペンタン酸）、２．２
’　−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩があ
る。好ましい開始剤は過硫酸カリウムである。

架橋剤は、ポリ酸を完全に不溶性にするがその膨潤特性
は妨害しない量、使用される。適当な量は、架橋剤とカ
ルボン酸モノマーの重量比で約１：１〜約０．００１：
１の範囲であり、架橋剤と重合開始剤の重量比で約０．
００１：１〜約０．００５：１の範囲である。使用する
架橋剤の量で全モノマー混合物の約Ｑ、　　５ｍｏｌ％
未満または約２０ｆｆｉｏ１％以上の架橋にならないこ
とが好ましい。約２Ｑｍｏｌ％以上のレベルでは架橋剤
の量がポリマーへの治療剤の吸収に影響し、それを妨害
する場合がある。約２０ｍｏｌ％以上が架橋されている
ポリ酸中への吸収に治療剤が適合するかは本技術分野の
熟練者が簡単に確認できる事項である。約０．　５ｍｏ
ｌ％未満のレベルでは、治療剤が胃内条件下で漏出しや
すくなる。治療剤が、ポリ酸の０．　５ｍｏｌ％未満し
か架橋されていないポリ酸の使用に適合するかは本技術
分野の熟練者が簡単に確認できる事項である。

重合は、塩を含まない溶液中で実施するほかは、慣用方
法に従って行われる。米国特許第３，２０２．５７７号
に開示されているような慣用方法では、飽和ＭｇＳＯ４
溶液のような飽和塩溶液が使用される。しかしながら、
このような方法に従って製造されたポリマーでは胃液お
よび腸液両者内での膨潤の程度がはるかに少なく、また
とくに重要なことは、このような樹脂からは胃内条件下
で有意な量の治療剤が漏出する。すなわち、本発明のも
う一つの特徴は、ポリカルボン酸の重合をＭｇＳＯ４や
他の塩の実質的不存在下に実施した場合、得られたポリ
酸は胃内条件に曝露しても最小限膨潤するのみで、その
中に吸収された治療剤の有意な漏出を生じることはなく
、腸内條件のようなより高いｐＨに曝露された場合には
治療剤の治療量の放出に十分な程度まで膨潤することを
発見した点にある。このような樹脂を本明細書において
は塩を含まない樹脂と呼ぶ。

適当な治療剤は、上述のポリ酸による吸収に適合し、ま
たその膨潤時に治療活性を発揮するのに十分な量をそれ
から放出するように適合される治療剤である。好ましい
治療剤は、ペプチド、プソイドポリペプチド、ポリペプ
チドおよびタンパク質であって、たとえば、インスリン
、グルカゴン、副甲状腺および下垂体ホルモン、カルシ
トニン、パップレシン、レニン、プロラクチン、甲状腺
刺激ホルモン、コルチコトロピン、卵胞刺激ホルモン、
黄体形成ホルモン、絨毛性性腺刺激ホルモン、ソマトト
ロピン（成長ホルモン）等、ならびに５−アミノサリチ
ル酸（５−ＡＳＡ）である。とくに好ましい治療剤はイ
ンスリンである。他の好ましい治療剤は５−ＡＳＡであ
る。ポリマー中に導入する治療剤の量は、治療剤の活性
、所望の効果および他の因子によって広範囲に変化させ
ることができる。好ましくは、ポリマー１ｇあたり約０
．１〜約２００■、たとえば約２０〜約１５０■の範囲
の治療剤が導入される。

治療剤はそれのポリマー内への吸収を可能にする技術に
よってポリマー中に導入することができる。ポリマーの
表面に吸収させるのではない（これでは治療剤が胃内に
放出されてしまう）。好ましい方法は、ポリマーを非極
性非溶媒中で攪拌し、治療剤の水性溶液を約１分間を要
して滴下する方法である。ポリマーがも早膨潤しなくな
るまで、通常は約３０分から約２時間攪拌を続ける。有
機層を傾瀉してポリマー／治療剤マトリックスを単離し
、治療剤の溶媒が水である場合には、固体残留物を凍結
乾燥する。治療剤の溶媒が非水性である場合には、攪拌
を空気中で行い、溶媒は真空下オーブン中、薬物の感受
性に応じて熱を加えまたは加えないで除去することがで
きる。次に、乾燥した固体は、Ｐａｒｔプレスまたは本
技術分野でよく知られている他の慣用の打錠装置を用い
て錠剤に圧縮することが好ましい。もちろん、他の腸内
送達様式を利用し、そのような送達システムを形成する
ための既知の処理工程を使用することもできる。

治療剤／ポリ酸の使用量は、特定の送達システム、所望
の治療効果、ポリ酸および治療剤両者の特性、ならびに
他の因子によって決定される。すなわち、本発明の組成
物の成分の至適量は、本技術分野の熟練者によれば容易
に決定できる。

治療剤を捕捉したポリマーを経口的に投与すると、それ
は胃を通過し、ここではポリマーの最小限の膨潤と治療
剤の最小限の喪失を生じるのみで、胃腸管の下部たとえ
ば腸に達する。ここは膵臓で産生される重炭酸塩の存在
により、ｐＨ値は胃内のｐＨ値より高い。高いｐＨ値に
曝露されるとポリマーは膨潤を開始して、治療量の有効
量を放出する。

以下の実施例は、本発明の組成物およびその製造方法を
例示するが、本発明を限定するものではない。様々な変
化が可能なことは本技術分野の熟練習には自明のとおり
である。

例１ 本例は、本発明のポリマー組成物からの、人工胃内およ
び腸内環境下における治療剤の放出を例示する。

モノマー５重量％、約０．５〜約ＩＱｍｏｌ％（モノマ
ーを基準として）のトリエチレングリコールジ（メタ）
アクリレートおよび１重量％（モノマーを基準として）
の過硫酸カリウムを含有する水溶液を窒素陽圧下に、５
５℃で３時間、６５℃でさらに２時間攪拌した。冷却後
、ゼラチン状のスラリーを適当な容器中に注ぎ、真空オ
ーブン中７５℃で窒素を流しながら水を除去した。次に
樹脂をミルで粉砕し、４０メツシユの篩を通過した、す
なわち〈４２５μｍの部分を取り、以下の２５ｍ１のへ
キサンで覆い、このスラリーを機械的に攪拌した。治療
剤の水溶液５ｍｌを約１分間を要して滴下した。攪拌を
約１時間続けた。有機層を傾瀉して樹脂／治療剤混合物
を単離し、固体残留物を凍結乾燥した。乾燥した固体を
次に、Ｐａｔｒプレスを用いて錠剤に圧縮した。

次に、治療剤の水中濃度の変化に対する分光光学的分析
曲線を作成した。

０．５ｇの樹脂／薬物錠２錠をエルレンマイヤーフラス
コに取り、以下に述べる人工胃液（ｐｆｌ〜１）５０＋
ｎｌ中、電磁攪拌器で攪拌した。１時間後にフラスコの
内容物を遠心分離し、上澄液を傾瀉し、その薬物含量を
分析した。

固体を第２のフラスコ中に、人工腸液（ｐＨ〜７）５０
ｍｌと以下に述べる等強性重炭酸塩溶液７０ｍ１（これ
は樹脂の酸機能を中和してｐＨ約７〜８のスラリーを生
成させるのに十分な量である）によって洗い込んだ。２
時間攪拌したのち、スラリーを遠心分離し、上澄液につ
いて放出薬物を２５４ｎｍのＵＶで分析した。

各種ポリマー、様々な量の架橋剤、様々なポリペプチド
治療剤を用いた結果を第１表に示す。

例２ 本例は「塊重合樹脂」と本発明の教示に従って実質的に
塩の不存在下に製造した塩を含まない樹脂との間の差を
示すものである。

ポリ（アクリル酸）およびポリ（メタクリル酸）樹脂（
５０１０１％架橋）を、飽和Ｍｇ５Ｏ，溶液中で重合を
行い例１と同様にして製造した。これらの樹脂にインス
リンを吸収させ、例１の操作によって得られたインスリ
ン吸収樹脂と、人工胃液および人工腸液中で比較した。

第２表に示した結果は、「塊重合」樹脂の膨潤程度がは
るかに劣るのみでなく、有意な量のインスリンがそれか
ら漏出することを示している。

膨潤は以下の方法で測定した。樹脂１ｇをメスシリンダ
ーに取り、人工胃液（２ｇ　　ＮａＣ１，７ｍｌ濃塩酸
を水で１１に希釈する）２５ｍｌと振盪した。第２の１
ｇ部の樹脂をメスシリンダー中、５０　ｍｌの人工腸液
（６，８ｇＮａＣ１，５，０ｇのＮａＨ２ＰＯ４−Ｈ２
Ｏ，０，８ｇのＮ　ａ　２ＨＰ０　　・７Ｈ２０を水で
１１に希釈する）および７０ｍ４の等偏性重炭酸塩溶液
（１３，３ｇ部　ａ　ＨＣＯ３を水でＩＩ！に希釈する
）と振盪した。

いずれの試験シリンダーを一夜静置し、沈積した樹脂の
容量を記録した。

人工胃液中に２時間室いたのち漏出したインスリンの量
を以下の操作によりＨＰＬＣで測定した。

インスリンＨＰＬＣ条件 カラム：　Ｗｈａｒｍａｎ　ＯＤＳ　Ｃ５Ｘガードカラ
ムＷｈａ１ｍａｎ　Ｐ＋ｏｌｅｓｔｌ　３００オクチル
ＩＱμｍ溶媒Ａ：水中０．１％ＴＦＡ 溶媒Ｂニアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ勾配二Ｏ〜３
．６分、１５％Ｂに保持 ３．６〜４．６分、直線、１５〜３２％Ｂ４．６〜１４
分、直線、３２〜４１，４％Ｂ１４〜１５分、直線、４
１．４〜９０％Ｂ１５〜１８分、９０％Ｂに保持 １８〜１９分、直線、９０〜１５％Ｂ １９〜２７分、１５％Ｂに保持 流速：Ｑ　〜１５分、　ｌ、５ｍｌ／分１５〜２４分、
２．５ｍＪ／分 ２４〜２７分、　１．５ｍｌ／分 検出：ＵＶ、２５４ｎｍ サンプル量：５０μｌ 樹脂 第２表 膨潤（ｍｌ）　　胃内環境での 胃　　腸　　漏出インスリン％ アクリル酸 （Ｈ２Ｏ）　　　６ （ＭｇＳＯ，）　　　４ メタクリル酸 （Ｈ，、Ｏ）　　　　？ （ＭｇＳＯ４）　　　４ ７．５　　　　　６４ 例３ 本例は、ヒドロゲル組成物からの治療剤の放出がｐＨに
依存せず、このような組成物は胃内条件下での治療剤の
放出を阻止しないことを例示する。

ヒドロキシエチルメタクリル酸エステル／アリクル酸ヒ
ドロゲルを製造した。メタクリル酸エステルとアクリル
酸を１；１０モル比で２０ｇ取り、０．１５ｇの過硫酸
カリウムおよび約５ｍｏｌ％（モノマーの総モル量に基
づいて）のトリエチレングリコールジアクリレートを含
有する水３００ｍ１中で攪拌し、窒素気相下に２時間９
５℃に加熱した。真空下、７５℃のオーブン中で水を蒸
発させて、ポリマーを乾燥させた。ついでヒドロゲルを
ミル中で粉砕し、４ｏメツシユの篩を通過した部分を薬
物負荷に使用した。

本発明のポリ酸樹脂／治療剤組成物について例１に記載
した操作に従い、ヒドロゲル１ｇあたりインスリン５０
■を含有するサンプルが得られるように、インスリンを
ヒドロゲルに添加した。

例１に記載した操作に従って、模疑胃内および腸内環境
にサンプルを適用し、例２に記載したＨＰＬＣ操作を用
いて分析し、放出されたインスリン量を測定した。結果
を第３表に示す。

時間 ０゜０８ ０．３３ ０．６７ １．００ １．３３ １．６７ ２．００ ０゜０８ ０．５０ ！、００ ２．００ ３．００ ４．００ 第３表 ｐＨ ，３４ ，３６ ，３６ ，３７ ３ｇ ７．７５ ７．４６ ７．８０ ７．６４ ７．６１ ７．６５ インスリン放出 ■　　　　　％ ２４．２　　　　４８．４ ３７．１　　　　７４．２ ３９、Ｑ　　　　　７８．０ ４０．０　　　　　ｇｏ、１ ４０．１．　　　　　ｌｌ０Ｊ ４Ｇ、１　　　　１１０．３ ３９．２　　　　７８．５ ２２．３　　　　４４．６ ３０．４　　　　６０．９ ３２．０　　　　６４＋ ３５．３　　　　７０．６ ３７．５　　　　７５．１ ３８．０　　　　７６．１ 例４ 本例は、本発明の組成物の治療の負荷範囲とその有効性
を例示するものである。

組成物は、例１に記載した操作（架橋５ｍｏｌ％）に従
って製造し、様々なｐＨレベルにおいて例２に記載のＨ
ＰＬＣ操作を用い分析した。結果は第４表に示す。

第４表 インスリン■／ インスリン ポリ　（メタ クリル酸） ０．９ ５．０ ７．６ ｌ１ ４．７１ ０．０２ ０．０２ ３５．５２ ＋２．７６ １．１６ ２２．９２ ポリ　（アク リル酸） ２１．２３ ２　　　４．１４ ２　　　６．８６ １６．３３ ２．０４ ９０．４４ 例５ 本例は、本発明の教示に従ってポリアニオン樹脂中に吸
収させたインスリンを糖尿病ラットに経口投与した場合
の効果を示す。

ポリ（アクリル酸）とポリ（メタクリル酸）樹脂１ｇあ
たりインスリン５０■を含有する粉末樹脂を例」、に記
載した操作に従って製造した。樹脂１ｇあたりインスリ
ン１００■を含有するポリ（メタクリル酸）も例１の操
作を用いて製造した。

インスリンを産生ずる牌臓ランゲルハンス島を破壊する
ことによってラットを糖尿病にするストレプトシトシン
（ＳＴＺ）５０■／ｋｇでラットを処置した。ラットの
尿をグルコース・スティックで検査して、グルコースの
排泄が増加していることを確認した。

ラットには飼料および飲水を自由に摂取させ、ポリ酸樹
脂中１８単位のウシ血清インスリンを１日に２回投与し
た。これを２週間毎日反復した。

最終回の投与２時間後にラットを層殺し、血液を以後の
分析まで保存した（冷蔵）。

群１〜４（Ａ−５０）はインスリン５０ｍｇ／ｇ樹脂を
含有するポリ（アクリル酸）で処置した。

群６〜１０　（Ｍ−１００）　はインスリン１００ｍｇ
／ｇ樹脂を含有するポリ（メタクリル酸）で処置した。

群１６〜２０（Ｇｅｔ）はゼラチン（胃内で溶解）中に
ヒトインスリンを含有する組成物で処置した陽性対照群
とした。群２１〜２５は中性対照でＳＴＺもインスリン
も与えなかった。群２７〜３１は陰性対照で糖尿病には
したが、インスリンは投与しなかった。結果は、第１の
組成物、アクリル酸樹脂１ｇ中にインスリン５０■を含
む組成物の場合、４例中３例のラットで、糖尿病非処置
群に比べて血清グルコースは低下し、血清インスリンレ
ベルは上昇した。メタクリル酸樹脂１ｇ中に５０ｍｇの
インスリンを含む第２の組成物で処置したラットでも同
様の所見が得られ、４例中２例のラットが反応した。メ
タクリル酸樹脂１ｇ中にインスリン１００■を含む第３
の組成物は同じインスリンの用量レベルで処置しても無
効であった。この活性の欠如は、インスリンレベルが高
くなると、ｉｎＹ目「０試験（例４）において薬物放出
速度の遅延によって示されたように付着性の高い粉末が
生じることにより説明できるものと考えられる。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）ポリ酸樹脂中に吸収された治療剤からなり、この
   ポリ酸樹脂は、胃内環境においては膨潤が最小に抑えら
   れて上記治療剤の有意な喪失を伴わず、胃内環境の場合
   より高いｐＨ値を有する環境内では不溶性のまま著しく
   膨潤して上記治療剤の有効量を放出するように適合され
   ていることを特徴とする治療剤の腸内投与のための膨潤
   制御薬物送達システム。
2. （２）ポリ酸樹脂は塩を含まない樹脂である請求項１記
   載の薬物送達システム。
3. （３）ポリ酸樹脂は、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタ
   クリル酸）、ポリ（ビニルスルホン酸）、ポリ（ｐ−ス
   チレンスルホン酸）、ポリ（スチレン−共−マレイン酸
   ）、ポリ（ビニルメチルエーテル−共−マレイン酸）、
   ポリ（アクリル酸−共−マレイン酸）、ポリ（エチレン
   −共−マレイン酸）およびポリ（アクリル酸−共−メタ
   クリル酸）からなる群より選ばれる請求項１記載の薬物
   送達システム。
4. （４）約０．５〜約２０ｍｏｌ％の樹脂は架橋されてい
   る請求項３記載の薬物送達システム。
5. （５）治療剤は架橋ポリ酸樹脂によって吸収され、樹脂
   の膨潤に際してそれから治療作用を発揮するのに十分な
   量が放出されるように適合されている請求項４記載の薬
   物送達システム。
6. （６）治療剤はポリペプチドである請求項５記載の薬物
   送達システム。
7. （７）ポリペプチドは、インスリン、成長ホルモン（ソ
   マトトロピン）および５−ＡＳＡからなる群より選ばれ
   る請求項６記載の薬物送達システム。
8. （８）非極性非溶媒中ポリ酸樹脂を攪拌し、それに治療
   剤の水溶液を約１分間を要して滴下し、ポリマーがも早
   膨潤しなくなるまで攪拌し、有機層を傾瀉し、残った溶
   媒を完全に除去することを特徴とする請求項１記載の膨
   潤制御薬物送達システムの製造方法。
9. （９）塩を含まない架橋ポリ酸樹脂中に吸収された薬物
   からなり、ポリ酸はカルボン酸基１個あたり約４個まで
   の炭素原子を有する１種または２種以上の酸モノマーを
   包含するポリカルボン酸ならびに置換および非置換スル
   ホン酸モノマーからなる群より選ばれる薬物の腸内投与
   のための膨潤制御薬物送達システム。
10. （１０）ポリ酸は、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタク
    リル酸）、ポリ（ビニルスルホン酸）、ポリ（ｐ−スチ
    レンスルホン酸）、ポリ（スチレン−共−マレイン酸）
    、ポリ（ビニルメチルエーテル−共−マレイン酸）、ポ
    リ（アクリル酸−共−マレイン酸）、ポリ（エチレン−
    共−マレイン酸）およびポリ（アクリル酸−共−メタク
    リル酸）からなる群より選ばれる請求項９記載の送達シ
    ステム。
11. （１１）ポリ酸は、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタク
    リル酸）、ポリ（エチレン−共−マレイン酸）、ポリ（
    アクリル酸−共−メタクリル酸）およびポリ（ビニルメ
    チルエーテル−共−マレイン酸）からなる群より選ばれ
    るポリカルボン酸である請求項９記載の送達システム。
12. （１２）ポリカルボン酸はポリ（アクリル酸）およびポ
    リ（メタクリル酸）からなる群より選ばれる請求項９記
    載の送達システム。
13. （１３）薬物はインスリンである請求項１２記載の送達
    システム。
14. （１４）薬物は５−ＡＳＡである請求項１２記載の送達
    システム。
15. （１５）薬物を腸内に送達する薬物送達システムにおい
    て、胃内環境では膨潤が最小に抑えられて薬物の有意な
    喪失を伴わず、胃内環境の場合より高いｐＨ値を有する
    環境内では溶解することなく著しく膨潤して薬物の有効
    量を放出するように適合された架橋ポリ酸樹脂中に薬剤
    を吸収させることを特徴とする改良方法。