JPH0830004B2 - 生物接着性組成物およびそれにより治療する方法 - Google Patents

生物接着性組成物およびそれにより治療する方法

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JPH0830004B2
JPH0830004B2 JP59504250A JP50425084A JPH0830004B2 JP H0830004 B2 JPH0830004 B2 JP H0830004B2 JP 59504250 A JP59504250 A JP 59504250A JP 50425084 A JP50425084 A JP 50425084A JP H0830004 B2 JPH0830004 B2 JP H0830004B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は皮膚および粘膜の治療用製剤を意図し、殊に
生物接着剤（bioadhesive）を含む制御放出性治療製剤
および治療の方法を意図する。
背景技術 活性薬剤の制御放出、すなわち一定期間にわたる活性
薬剤の放出、は過去20〜30年にわたる顕著な研究努力源
であった。活性薬剤の制御放出を利用する典型的な系は
米国特許第3,242,051号および第3,041,289号に示された
薬物含有マイクロカプセルである。米国特許第3,590,11
9号、第3,639,583号および第4,012,221号により示され
た溶解または分散された活性薬剤例えば殺虫剤を含有す
る実質的に不活性な可塑性マトリックスはなお他の種類
の制御放出系の例である。
水の存在で皮膚および（または）粘膜に付着するいく
らかの物質はそれ自体あるいは１種またはより多くの活
性薬剤とともに種々の病理的状態の治療に使用された。
そのような物質の典型は一般にスクラルフアートとして
知られ、マリオン・ラボラトリーズ社（Marion Laborat
ories,inc,Kansas City,MO）から商標カラフエート〔CA
RAFATE（登録商標）〕で入手できる硫酸化スクロースと
水酸化アルミニウムとの複合物である。スクラルフアー
トは十二指腸潰瘍の治療に単独また制酸剤とともに使用
される。口腔中に使用するために設計された他の付着性
物質はコルゲート・パーモリブ社ホイト・ラボラトリー
ズ・デイビジヨン（Hoyt Laboratories Division of Co
lgate-Palmolive Co.,Needham MA.）から商標オラベー
ス〔ORABASE（登録商標）〕のもとで入手できる可塑化
炭化水素ゲル中のゼラチン、ペクチンおよびナトリウム
カルボキシメチルセルロースの組合せである。部分中和
ポリメタクリル酸メチルエステルを基にした粘膜付着性
軟膏が最近ブレメチヤー（Bremecher）他、アルツナイ
ミツテル・フオルシユング（Arzneim.−Forsch。/Drug
Res.），33,591（1983）により報告された。その軟膏は
チキソトロピー効果のない疑似塑性品質、良好な粘膜付
着性を示し、局所刺激を示さないことが報告された。
徐放性圧縮錠剤は米国特許第3,065,143号に記載され
ている。その錠剤は薬剤および水性流体中体温で速やか
に水和し、膨潤する親水性ガムを含むと報告されてい
る。若干の天然産ガムおよび合成ガムが有効であるとい
われる。開示された殊に有用なガムにはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースエーテル、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、カルボキシポリメチレンとして記載
された物質およびそれらの混合物が含まれる。
遅延放出性薬剤もまた米国特許第3,074,852号に開示
される。この特許の組成物は薬剤成分および高分子キヤ
リヤーを含むと開示される。その高分子キヤリヤーは0.
75〜２重量％のポリアルケニルポリエーテルを架橋剤と
してアクリル酸またはその等価物との重合により製造さ
れた米国特許第2,798,053号の重合体であると開示され
ている。
重合は炭化水素希釈剤中、遊離基触媒で行なわれると
報告される。米国特許第3,074,852号に殊に関係がある
重合体は酸形態であるといわれ、米国特許第2,909,462
号に一層詳細に記載され、その特許はさらにその重合体
が水蒸気の作用により凝集されると記載する。その特に
記載された重合体はビー・エフ・グツドリツチ・ケミカ
ル社（B.F.Goodrich Chemical Company）によりカルボ
ポール〔CARBOPOL（登録商標）〕934として販売される
物質であることが記載されている。
米国特許第3,330,729号には薬剤と混合された塩基性
の製剤に許容されるカルシウムまたはマグネシウム塩、
例えば酸化マグネシウム、酸化カルシウムまたは水酸化
カルシウムおよび架橋アクリル酸重合体を含有する錠剤
が開示される。これらの錠剤に利用される架橋重合体は
米国特許第2,798,053号に記載されているといわれ、重
合体の約0.75〜約２重量％の共重合したポリアルケニル
ポリエーテルで架橋されたアクリル酸を含む。典型的な
ポリアルケニルポリエーテルはポリアリルスクロースま
たはポリアリルペンタエリトリトールと開示され、それ
は望ましくは分子当り平均少くとも３個のアリル基を含
み、アリル基はエーテル結合により結合されているとい
われる。典型的な架橋重合体はまたカルボポール（登録
商標）934であるといわれる。
米国特許第4,327,725号には（ａ）水性および生物液
体に不溶ないし非常に可溶性である薬剤（例えば薬
物）、および（ｂ）流体膨潤性ヒドロゲルの層を囲う区
画を囲繞する半透性壁を含む浸透性装置が開示される。
中性、陰イオン性および陽イオン性物質を含む多数のヒ
ドロゲルが開示されている。ヒドロゲルは水性流体を吸
収して膨潤することによりこの装置中で機能し、それに
より薬剤の溶液または懸濁液に力を及ぼし、それにより
薬剤は半透性壁を通して分与されるといわれる。
重合体を不溶性にするに足る架橋されたエチレングリ
コールメタクリラートまたは類似の単量体の重合体の中
性ヒドロゲルを基にした制御放出系は米国特許第3,551,
556号に開示される。その特許の実施例８には、またメ
タクリル酸と無水マレイン酸とを共重合し線状非架橋重
合体であると思われるものを形成することにより製造さ
れた酸含有ヒドロゲルが開示される。そのヒドロゲル供
給系からの薬物濃度はすぐに最大値に達し、次いで平ら
な対数曲線に従つて減少すると報告された。
薬剤調合フイルムは米国特許第3,641,237号に開示さ
れる。その特許のフイルムは低級アルコキシ低級アルキ
ルアクリラートおよびメタクリラート、並びに０〜40％
の親水性アクリル単量体を架橋剤の存在下に重合するこ
とにより製造されることが開示される。ヒドロキシアル
キルアクリラートおよびメタクリラート、α，β−不飽
和有機酸および重合性エチレン性不飽和アミン含有単量
体を含む種々の単量体が０〜40％のコモノマーに有用で
あると開示される。
ヨーロツパ特許庁公表No.Al 0043319号には薬剤活性
物質を吸収し、継続的に放出できる共重合体が開示され
る。有用な共重合体が約30〜80％のアクリル酸またはメ
タクリル酸アルキルモノエステル、約５〜68％のアクリ
ル酸またはメタクリル酸および約２〜約15％の二官能ま
たは三官能性アクリル酸またはメタクリル酸エステルを
含むことが開示される。典型的な二官能性エステル架橋
剤はエチレンおよびポリエチレングリコールジアクリラ
ートである。トリメチロールプロパントリメタクリラー
トおよびトリエチロールプロパントリメタクリラートは
三官能性エステルの典型例である。
米国特許第4,226,848号には薬剤を口腔または鼻腔の
粘膜に付着させる組成物が開示される。開示されたその
組成物は（ａ）セルロースエーテル約50〜約95重量％、
および（ｂ）アクリル酸またはその薬剤に許容される塩
のホモポリマーまたは共重合体約50〜約５重量％を含み
薬剤有効量の薬物を分散した水に膨潤性で粘膜接着性重
合体マトリックスを含有する。
その特許には、接着性組成物の一方の物質を単独で製
剤の製造に使用すると生ずる製剤は、口腔または鼻腔の
粘膜に付着しないかまたはそれが付着したときでも唾液
または他の分泌液により比較的速やかに崩壊、分散また
は溶解されるので、徐放性薬剤として適当でないと述べ
られている。高分子マトリツクスを形成する２つの重合
体の特定割合が、その特許に開示された徐放性薬剤に対
して粘膜の白化を起さず、制御速度で薬物を放出するた
めに本質的に必要であると報告されている。さらに、そ
の組成物のポリアクリル酸または塩の部分が約50重量％
より多く存在するときには薬剤が粘膜を刺激し、粘膜の
白化およびその上の著しい水疱の発生を生ずることが報
告されている。
米国特許第4,226,848号の薬剤のポリアクリル酸また
は塩部分はまた水溶性または水膨潤性であると記載され
るが、しかし、さらに水中0.2重量％の濃度で所望の特
定範囲の粘度を有すると記載される。従つて、その重合
体が真に水に可溶性でないとしても、それは少くとも所
望の粘度が得られる十分な程度に分散性である。それに
開示された典型的なアクリル酸重合体はビー・エフ・ブ
ツドリツチ・ケミカル社から商標カルボポール（登録商
標）934のもとで入手できる軽く架橋したアクリル酸−
アリルスクロース共重合体であり、それは水中で高粘度
ゲル状分散物を形成するといわれる。
発明の簡単な説明 本発明は制御放出性治療製剤およびその治療製剤を使
用する方法を意図する。治療製剤は生物接着剤および有
効量の治療剤を含む。生物接着剤は水膨潤性の、しかし
水不溶性の繊維状の架橋したカルボキシ基含有重合体を
含む。その重合体は（ａ）少くとも約80％が少くとも１
個のカルボキシル基を含む複数の繰返し単位および
（ｂ）約0.05〜約1.5％の実質的にポリアルケニルポリ
エーテルを含まない架橋剤を含み、前記百分率はそれぞ
れ未重合繰返し単位および架橋剤の重量を基準にする。
典型的な実施において製剤の生物接着剤と治療剤との重
量比は約200,000:1〜約1:100である。
治療剤は心血管状態を治療する薬剤、内部状態を治療
する薬剤、精神の健全状態を治療する薬剤、抗生物質治
療剤、化学療法剤、抗炎症剤、高分子量タンパク質また
はポリペプチド治療剤などのような薬剤であることがで
きる。治療剤はまた美容剤例えば日焼け止め、皮膚軟化
剤、アクネ治療剤などであることができる。治療剤はま
た栄養剤であることができる。
本発明の治療製剤は種々の物理的形態で提供すること
ができる。例えば生物接着剤と治療剤との乾燥形態で、
半固体として、または液体懸濁液として均質な混合物で
あることができる。治療製剤はまた三次元構造、例えば
カプセル、カプセル集合体、フイルムまたは積層物とし
て提供することができる。三次元構造物として提供され
るとき治療剤は薬剤不活性マトリツクス中に含まれ、構
造物は生物接着剤が配置される少くとも一つの表面を規
定する。
制御放出治療製剤は生物接着剤を膨潤させる十分な水
の存在下に皮膚または粘液膜（粘膜）に付着する。
制御放出治療法もまた意図される。この方法によれ
ば、本発明の制御放出治療製剤が提案される。治療すべ
き皮膚または粘膜の領域はその治療製剤に接触され、接
触は生体接着剤を膨潤させるに十分な水の存在下に行な
れる。治療製剤は接触した領域に付着し、治療剤を制御
された速度で放出し、治療剤を少くとも接触領域の近く
で吸収させる。
接触段階は治療製剤を液体形状で、治療すべき領域、
例えば眼の前角膜ポケツト（percorneal pocket）に滴
注することにより行なうことができる。治療製剤と治療
領域との間の接触はまた治療製剤の嚥下により行なうこ
とができ、それにより治療製剤は胃腸管の粘膜に接触す
る。本発明の治療製剤はまた、口腔、鼻腔、膣腔および
肛門腔に挿入してその中の粘膜に接触させることができ
る。
図面の簡単な説明 本開示の一部を形成する図面において、 第１図は生物接着剤の付着力の測定に用いた変形した市
場で入手できる表面張力計の線図滴側面図であり、 第２図は生物接着剤および放射性標識を含むゼラチンカ
プセルを胃内に外科移植した実験ラツトの小腸中に残存
する生物接着剤の相対量を示す棒グラフであり、 第３図はフイルムとして本発明の治療製剤の拡大線図部
分断面図であり、 第４図は積層物として本発明の治療製剤の拡大線図部分
断面図であり、 第５図は本発明の複数のカプセル治療製剤の集合体の拡
大線図部分斜視図であり、 第６図は第５図の６−６面にそつてとつたカプセル形態
の本発明の治療製剤の拡大線図断面図であり、 第７図はフイルムとして本発明の治療製剤の他の拡大線
図部分断面図であり、 第８図は積層物として本発明の治療製剤の他の拡大線図
部分断面図であり、 第９図は本発明の生物接着剤−アルブミンビーズ徐放性
治療製剤（◇）、生物接着剤を含まない対照アルブミン
ビーズ徐放性治療製剤（■）、および対照生物接着剤不
含非徐放性治療製剤（□）から分配された実験ラツトの
血漿中の30時間にわたるクロロチアジドの生体内濃度を
治療剤としてマイクログラム／ミリリツトル（μg/ml）
で示すグラフであり、各データ点における水平線で終る
垂直線は平均の標準誤差として示す誤差バーである。
第10図は1.56グラム／立方センチメートル（g/cc）の密
度を有する0.3重量％の3,4−ジヒドロキシ−1,5−ヘキ
サジエンと共重合したアクリル酸の生物接着剤重合体に
反応生成物を分離する力（ダイン×10-2/cm2）をpH値に
対して示すグラフであり、 第11図はラツトの胃中に残留する試験放射性標識物質の
百分率を時間に対して示す半対数プロツトである。閉円
（●）は51Cr−標識ポリ（アクリル酸/0.3重量％3,4−
ジヒドロキシ−1,5−ヘキサジエン）；密度＝1.56g/cc;
y＝2.025−0.027X（γ＝−0.9937）を示す。逆三角
（▽）は51Cr−標識ポリ（メタクリル酸/0.3重量％ジビ
ニルベンゼン）；密度＝1.36g/cc;y＝2.138−0.0745X
（γ＝0.9850）を示す。開四角（□）はアンバーライト
〔AMBERLITE（登録商標）〕200樹脂ビーズ；密度＝1.53
g/cc;y＝2.130−0.296X（γ＝−0.9960）を示す。開円
（○）は51Cr−標準塩水（normal Saline）;y＝1.616−
0.015X（γ＝0.9971）を示す。
本発明はいくらかの利点および利益を与える。これら
の利点の中で長時間にわたり皮膚または粘膜に対し治療
剤の改良された制御放出を与えることが顕著である。
本発明の他の利点はその治療製剤がそれらの接触する
皮膚または粘膜に対し著しく刺激しないことである。
本発明の顕著な利益の１つはその治療剤が室温で固体
である実質的に任意の薬剤または美容剤であることがで
きることである。
本発明のなお他の利益はその治療製剤を比較的容易に
製造できることである。
本発明のなお他の利益および利点は以下の詳細な説
明、実施例および請求の範囲から当業者に明らかであろ
う。
発明の詳細な説明 本発明は制御放出治療製剤およびその使用法に関す
る。治療製剤自体は有効量の治療剤および生物接着剤を
包含する。
治療製剤は生物接着剤を膨潤する十分な量の水の存在
下に治療製剤が付着する動物の体の皮膚および粘液膜
（粘膜）、例えば人の皮膚および粘膜上に使用するため
に設計される。粘膜または皮膚にそのように付着した治
療製剤は比較的長時間の間接触した体領域に治療剤を徐
々に放出し、少くとも接触した体領域の近くで治療剤を
吸着（吸収または吸着）させる。そのような時間は開示
した生物接着剤を含まない類似の治療製剤に対する放出
の時間より長い。
本発明の治療製剤は治療剤単独に関連する毒性を除い
て、それらを配置した動物に対し実質的に無毒性であ
る。従つて、皮膚または粘膜に付着したときに治療製剤
は生物接着剤による明らかな白化または水疱を生じな
い。さらに、動物における本発明の使用から悪い免疫効
果が認められなかつた。
有用な治療剤は一般に薬剤および美容剤の種類から選
ばれる。室温で固体であるこれら２種類の物質の事実上
任意の薬剤を本発明の治療製剤または方法に使用するこ
とができる。室温で液体である治療剤、例えばニトログ
リセリンはこの治療製剤中に使用できるが、しかしその
配合中に存在する困難性のために好ましくない。
典型的な薬剤には心血管状態を治療する薬剤例えばク
ロロチアジド（利尿薬）、プロプラノロル（抗高血圧
薬）、ヒドララジン（末梢血管拡張薬）、イソソルビド
またはニトログリセリン（冠状血管拡張薬）、メトプロ
ロール（ベータ遮断薬）、プロカインアミド（抗不整脈
薬）、ヘロフイブラート（コレステロール低下薬）また
はクマジン（抗凝固薬）；内部状態を治療する薬剤例え
ば複合エストロジエン（ホルモン）、トルブタミド（抗
糖尿病薬）、レボチロキシン（甲状腺状態）、プロパン
テリン（鎮痙薬）、シメチジン（制酸薬）、フエニルプ
ロパノールアミン（抗肥満薬）、アトロピンまたはジフ
エノキサラート（下痢止剤）、ドクセート（緩下剤）ま
たはプロクロルペラジン（制吐薬）；精神健全状態を治
療する薬剤例えばハロペリドールまたはクロルプロマジ
ン（トランキライザ）、ドキセピン（精神刺激薬）、フ
エントイン（抗痙攣薬）、レボドパ（パーキンソン治療
薬）、ベンゾジアゼピン（抗不安薬）またはフエノパル
ビタル（鎮静薬）；抗炎症薬例えばフルオロメトロン、
アセタミノフエン、フエナセチン、アスピリン、ヒドロ
コルチゾンまたはプレジソン；抗ヒスタミン薬例えばジ
フエンヒドラミン塩酸塩またはデキスクロルフエニラミ
ンマレイン酸塩；抗生物質例えばスルフアニルアミド、
スルフアメチゾール、テトラサイクリン塩酸塩、ペニシ
リンおよびその誘導体、セフアロスポリン誘導体または
エリスロマイシン；化学療法薬例えばスルフアチアゾー
ル、ドキソルビシン、シスプラチンまたはニトロフラゾ
ン；局所麻酔薬例えばベンゾカイン；強心薬例えばジギ
タリスまたはジゴキシン；鎮咳薬おおび去痰薬例えばコ
デインリン酸塩、デキストロメトルフアンまたはイソプ
ロテレノール塩酸塩；経口防腐薬例えばクロルヘキシジ
ン塩酸塩またはヘキシルレソルシノール；酵素例えばリ
ゾチーム塩酸塩またはデキストロナーゼ；避妊薬例えば
エストロゲン；眼治療剤例えばチモロールまたはゲンタ
マイシンなどが含まれる。さらに薬物治療剤はまた完全
タンパク例えば足および口疾患に対するワクチン中の活
性成分として有用であると米国特許第4,140,763号に記
載された足の口疾患ウイルスのVP3キヤプシツドタンパ
ク（また他の命名系においてVPThrおよびVP1キヤプシツ
ドタンパクとして知られる）インシユリンまたはインタ
ーフエロン；ポリペプチド治療剤例えばエンドルフイ
ン、人成長ホルモンまたはウシ成長ホルモン、あるいは
サトクリフエ（Sutcliffe）他、サイエンス（Scienc
e），219,660〜666（1983）に記載されたポリペプチド
結合タンパク質キヤリヤーの一層低分子量のポリペプチ
ドまたは複合体を含むことができる。典型的な化粧薬に
は日焼け止め、例えばｐ−ジメチルアミノ安息香酸また
はｐ−アミノ安息香酸グリセリル、皮膚軟化剤例えば尿
素、角質溶解薬例えばサリチル酸；アクネ治療薬例えば
過酸化ベンゾイルまたは硫黄；香料などが含まれる。栄
養剤例えばそれぞれリボフラビンおよび鉄のようなビタ
ミンおよび（または）ミネラルもまたこゝに有用な治療
剤に含むことができる。
治療剤は単独または上記薬剤の２種またはより多くの
混合物として使用できる。
１種またはより多くの補助剤もまた治療剤とともに含
まれることができ、そのように使用されるとき補助剤は
用語をこゝに用いたように「治療剤」の用語の意味に含
まれる。典型的な有用な補助剤はキレート化剤、例えば
カルシウムイオンを結合し薬剤が粘膜を通つて血液流中
へ進むのを助けるエチレンジアミン四酢酸（EDTA）であ
る。補助剤の他の例示群は第四級窒素含有化合物例えば
塩化ベンザルコニウムであり、それもまた薬剤が粘膜を
通つて血液流中へ進むのを助ける。
治療剤は本発明の治療製剤中に、本発明の治療製剤が
投与される所望の時間、状態を予防し、治癒しおよび
（または）処置する十分な量で存在し、そのような量は
こゝに「有効量」として示される。殊に薬剤技術によく
知られるように、薬剤の有効量は使用される個々の薬
剤、治療される状態および薬剤を含む治療製剤が体から
排出される速さで変動し、また使用される動物および動
物の体重により変動する。従つて、治療剤の有効量は各
薬剤に対して規定することができない。従つて、薬剤の
有効量は本発明の治療製剤中に必要な治療剤の活性を処
理した動物の体中または体上に所望の時間与える十分な
量の治療剤を与える量であり、典型的には通常使用され
る量より少ない。
特定状態の治療に適する血液流中の個々の治療剤の量
が美容に使用される治療剤の適当量のように一般に知ら
れている限り、そのような治療剤の範囲を含む本発明の
一連の制御放出治療製剤を配合して本発明の個々の治療
製剤に対する前記治療剤の有効量を決定することは比較
的容易な研究室の仕事である。すべての治療剤に対する
有効量を述べることはできないけれども、本発明の典型
的な治療製剤は投与される用量当り約１ミクログラム〜
約１グラムの治療剤を含むことができる。より好ましく
は本発明の治療製剤は用量当り約１ミクログラム〜約25
0ミリグラムを含有することができる。
本発明の治療製剤の第２の主成分は生物接着剤であ
る。この生物接着剤は水膨潤性の、しかし水不溶性の繊
維状、架橋カルボキシ基含有重合体を含む。重合体は、
それぞれ未重合繰返し単位および架橋剤の重量を基にし
た百分率で、（ａ）少くとも約80％が少くとも１個のカ
ルボキシル基を含む複数の繰返し単位、および（ｂ）約
0.05〜約1.5％のポリアルケニルポリエーテルを実質的
に含まない架橋剤を含む。より好ましい実施において、
少くとも約90％の繰返し単位が少くとも１個のカルボキ
シル基を含み、なお一層好ましい実施において少くとも
95％のこれらの繰返し単位が少くとも１個のカルボキシ
ル基を含む。最も好ましくは生物接着剤はカルボキシル
基含有単量体および架橋剤のみの重合の反応生成物であ
る。またより好ましい実施において生物接着剤は重合し
た架橋剤約0.1〜約１重量％を含む。
生物接着剤は広く生または新殺生物表面、例えば粘膜
または皮膚組織に付着する物質と規定することができ
る。有用な生物接着剤を規定するために用いた用語の生
物接着剤は接着剤により接着された２層の新たに切除し
たウサギの胃組織の分離に要する力を測定する実施例２
に記載される手順により記載される。この手順を用いる
と生物接着剤は実施例２の手順に従つて２つの接着した
ウサギの胃組織の新切除片の分離に少くとも約50ダイン
/cm2の力を要する物質と規定することができる。新切除
ウサギ組織の分離に要する力の上限は現在知られていな
いが、しかし少くとも約2,000ダイン/cm2であると思わ
れる。
比較のため、アンバーライト（登録商標）200交換樹
脂としてローム・アンド・ハース社（Rohm and Haas Co
mpany,Philladephia,PA）により販売される陽イオン交
換樹脂のような非生物接着性架橋、膨潤性重合体は切除
組織の分離にほとんど力を要しないけれども、ホモポリ
（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）は分離に約29ダ
イン/cm2の力を必要とする。
前記のように生物接着剤の少くとも80％の繰返し単位
は少くとも１個のカルボキシル基を含有する。これらの
繰返し単位を与える典型的な単量体はエチレン性不飽和
であり、アクリル酸、メタクリル酸、フマル酸、マレイ
ン酸、重合中または重合後に酸形態に加水分解できる無
水マレイン酸、イタコン酸、クロトン酸などが含まれ
る。これらの酸のそれぞれは単独または他のそのような
酸との、あるいは製剤または美容に許容されるこれらの
酸の１種またはより多くの塩との組合せで使用すること
ができる。アクリル酸は生物接着性重合体の繰返し単位
を与える殊に好ましい単量体である。
本発明の生物接着性重合体は該技術に知られるように
架橋剤により架橋される。架橋剤は実質的にポリアルケ
ニルポリエーテルを含まず、殊にカルボポール（登録商
標）934中に存在すると報告されるような分子当り平均
少くとも３個のアリル基を含むポリアリルスクロースま
たはポリアリルペンタエリトリトールのようなポリアル
ケニルポリエーテルを含まない。典型的な有用な架橋剤
はジビニルベンゼン、N,N−ジアリルアクリルアミド、
3,4−ジヒドロキシ−1,5−ヘキサジエン、2,5−ジメチ
ル−1,5−ヘキサジエンなどである。
生物接着剤の架橋の量は若干重要である。0.05重量％
未満の適当な架橋剤が存在するときは生物接着剤は水溶
性または水分散性になり、それにより本発明に重要であ
るその所望の水不溶性、水膨潤性、繊維状特性を失う傾
向がある。約１％より多くの架橋剤が存在するときには
生物接着剤の水膨潤性が明らかに低下し始める。約1.5
％より高い架橋剤水準で水膨潤性は生物接着剤にその所
望の機能的特性を失わせるほど十分に低下する。
カルボキシ基含有繰返し単位および架橋剤の上記の量
は生物接着剤を規定するために使用されるが、しかし、
特にこれらの前の生物接着剤が重合される反応混合物中
の未重合単量体の割合を示す。重合した生物接着剤の分
析が非常に困難であるのでこれらの重合前の量が使用さ
れる。その量は重合前の単量体を示すけれども生物接着
剤が実質的に重合形態中にこれらの単量体と同様の量を
含むと思われる。
本発明に有用な生物接着性重合体は従つて、少くとも
80重量％のモノエチレン性不飽和カルボキシ基含有単量
体と約0.05〜約1.5重量％のポリアルケニルポリエーテ
ルを含まない架橋剤との共重合の反応生成物と規定する
ことができる。単量体の100重量％を構成するために存
在できる残りの単量体は次に論議される。
上記２成分に加えて、生物接着性重合体はまた重合し
たモノエチレン性不飽和繰返し単位例えば、上記酸の１
種またはより多くのＣ1〜Ｃ6アルキルエステル例えばア
クリル酸ヘキシル、メタクリル酸ブチルおよびクロトン
酸メチル;2〜３個の炭素原子を含み分子当り平均１〜約
４個のオキシアルキレン基を含む上記酸のヒドロキシア
ルキレン官能性エステル例えばメタクリル酸ヒドロキシ
エチル、アクリル酸ヒドロキシプロピルおよびモノアク
リル酸テトラエチレングリコール；メタクリルアミド、
アクリルアミドおよびそれらのＣ1〜Ｃ4モノ−およびジ
−アルキル誘導体、例えばＮ−メチルアクリルアミド、
Ｎ−ブチルメタクリルアミド、およびN,N−ジメチルア
クリルアミド；スチレン；など上記カルボキシル基含有
単量体および架橋剤と共重合できると該技術に知られて
いるようなものを含むことができる。生物接着性重合体
は最も好ましくはモノエチレン性不飽和カルボキシ基含
有単量体および架橋剤のみから製造される。
本発明に有用な生物接着剤は普通の遊離基重合法によ
り開始剤例えば過酸化ベンゾイル、アゾビスブチロニト
リルなどを用いて製造することができ、水性媒質中で重
合され、水蒸気の作用により凝集しない。有用な生物接
着剤の典型的な製造が後に与えられ、また米国特許第3,
202,577号中に見出すことができ、その開示は参照によ
りこゝに加入される。
米国特許第3,202,577号に記載された重合体はそれに
下痢状態の治療に有用であると報告されている。その特
許の開示はその重合体を膨張性便通薬または脱水剤とし
て使用することを指向し、生物接着剤としてではない。
本発明に有用な生物接着剤は繊維状または粒状で、水
中で膨潤性であるがしかし水に不溶性である。従つて、
本発明に有用な生物接着剤はカルボポール（登録商標）
934を用いる米国特許第3,074,852号、第3,330,729号お
よび第4,226,848号の重合体と区別することができる。
その重合体は前記のように付着性を与えるが、しかし水
溶性であつてそれをあまり望ましくはしない。従つて本
発明の生物接着剤から除外される。従つて、カルボポー
ル（登録商標）934は米国特許第4,226,848号に、水中0.
2重量％の濃度で測定できる粘度を与える十分な水溶性
であるといわれる。対照的に実施例に示されるように、
本発明に有用な生物接着剤は水溶液中で製造され、重合
後それから分離される。
さらに、米国特許第3,074,852号、第3,330,729号およ
び第4,226,848号の重合体はポリアルケニルポリエーテ
ル、例えばスクロースのトリアリルエーテルまたはベン
タエリトリトールのトリアリルエーテルにより架橋され
る。本発明の生物接着剤はそのような架橋、殊に分子当
り平均少くとも約３個のアリル基を有する薬剤による架
橋を実質的に含まない。
それにもかかわらず、本発明の繊維状の生物接着剤重
合体は水中で膨潤性であり；すなわち重合体粒子が水を
収着（吸着または吸収）し、それにより水の存在下にサ
イズが大きくなる。膨潤に使用される水は本発明の治療
製剤とともに与えることができ、あるいは処置した動物
の体により、例えば胃液または唾液のような粘膜分泌液
により与えられることができる。
生物接着剤粒子の大きさは本発明の治療製剤に対する
若干の効果を有する。生物接着剤粒子は治療製剤が甚だ
しい困難を伴なわないで投与できないほど大きくてはな
らないことは明らかである。例えば、治療製剤が嚥下さ
れるならば生物接着剤粒子は次に摂取される食物または
液体の通過を妨害しないで治療製剤が胃へ通過できる大
きさであるべきである。同様に、治療製剤が眼に使用さ
れるときには微粉砕した生物接着剤粒子、例えば100メ
ツシユふるい網（US標準ふるい列）を通過する大きさで
使用され、処置した動物の視覚減損が最小にされる。
典型的には最大で、有用な生物接着剤は10メツシユ
（US標準ふるい列）、すなわち2000ミクロン孔、を通過
する大きさにされる。好ましくは生物接着剤粒子は30メ
ツシユふるい網（US標準ふるい列）を通過する大きさに
される。比較的小さいサイズを有する粒子は比較的大き
いサイズを有する粒子よりも速やかに膨潤し、従つて比
較的小さいサイズが粒子に好ましい。前記および実施例
２における生物接着性の測定は30メツシユふるい網を通
り40メツシユふるい網（US標準ふるい列）上に保持され
る大きさの生物接着剤を用いて行なわれる。
生物接着性が生物接着剤の分子量の関数であると認め
られなかつた。従つて、生物接着剤は後記の接着試験に
おけるその接着性が少くとも約50ダイン/cm2である限り
実質的に任意の分子量であることができる。
前記のように生物接着剤は水性媒質中で重合される。
好ましい実施において、水性媒質はアルカリ土類金属塩
例えば硫酸マグネシウムの飽和溶液である。アルカリ土
類金属塩は少くとも２つの機能に役立つ。第１にそれが
重合媒質の密度を増加し重合した生物接着剤が水性媒質
の表面上に浮かびそれから容易に除去することができ
る。第２に硫酸マグネシウムの使用は殊に水性媒質中の
生物接着剤の膨潤を低下して重合および回収を容易にす
る。生物接着剤は典型的に重合体の数回の水洗浄後約0.
5〜約１％のアルカリ土類金属イオンを含有する。
商業的に入手できる殊に好ましい生物接着剤はエー・
エツチ・ロビンス社（A.H.Robins,Co.,Richmond VA）に
より商標ポリカルボイル（POLYCARBOPHIL）のもとで販
売される物質である。
本発明の有用な生物接着性重合体はその密度に関して
試験すると、それは典型的には約1.30〜1.70グラム／立
方センチメートル（g/cc）である。架橋率は次表に示す
ように例示合成重合体の生じた密度に僅かの影響を有す
ることが認められた。その表には種々の出発単量体につ
いて認められた密度に対する多少大きい影響もまた示さ
れる。
生物接着剤と治療剤との重量比は非常に広範囲である
ことができる。典型的には生物接着剤と治療剤との重量
比とは約200,000:1〜約1:100である。しかし好ましい実
施では生物接着剤と治療剤との重量比は約1:10〜約10:1
である。これらの重量比は乾燥成分を用いて決定され
る。
治療剤および生物接着剤に加えて、本発明の治療製剤
はまた製剤または美容に許容される希釈剤および（また
は）薬剤不活性マトリツクスとして存在する１種または
より多くの物質を含むことができる。例えば、有用な生
物接着剤は治療剤および適当な希釈剤を含む丸薬の表面
を被覆して丸剤を形成し、それにより本発明の治療製剤
を形成することができる。薬剤不活性マトリツクスを含
む典型的な治療製剤は以下に論議される。さらに、１種
またはより多くの潤滑剤、可塑剤、結合剤、賦形剤、着
色剤、味覚および（または）臭制御剤などもまた存在す
ることができる。
用語の「製剤に許容される」、「美容に許容され
る」、「生理上許容される」および「薬剤不活性」は、
そのように記載される物質が悪い影響、例えば毒性、水
疱、あるいは粘膜または皮膚組織の白化を生ずることな
く人または他の哺乳動物中にまたはその上に治療のため
に使用できること、およびこれらの物質がそれ自体、用
語がこゝに用いられているような治療剤または生物接着
剤でないことを意味するために使用される。
本発明の治療製剤は生物接着剤と治療剤との均質な混
合物を含むことができる。均質な混合剤は、例えば乾燥
固体の混合物、あるいは製剤または美容に許容される
（生理上許容される）キヤリヤー中に溶解または懸濁さ
れた治療剤の生物接着剤の懸濁粒子もまた含む混合物で
あることができる。「均質な混合物」の用語は治療製剤
の成分が実質的に均一に混合されこれらの成分がどれも
局在していない意味に使用される。使用直前の少量のか
くはんが、使用するとき密接な混合状態を達成するため
に本発明の若干の液状治療製剤に必要であるかもしれな
い。
乾燥治療製剤成分の均質な混合物の例は40メツシユふ
るい網を通り60メツシユふるい網（US標準ふるい列）上
に保持される十分な大きさを有する微粉砕生物接着剤粒
子から形成され、治療剤例えばクロロチアジドの類似ま
たはより小さい粒子と混合された配合混合物である。
（以下、上記のように粒子が１つの網を通り他の網上に
保持される大きさであるとき、通過ふるいメツシユのサ
イズを初めに、次に斜線「／」、次に保持スクリーンメ
ツシユのサイズが書かれる。従つて上記通過および保持
スクリーンメツシユサイズは「40/60」と書かれる。）
混合物は錠剤形態で、またはゼラチンカプセル内で治療
に提供され、治療のため摂取することができる。
他の態様において、生物接着剤は治療剤を含む水性媒
質中で膨潤され、膨潤した生物接着剤粒子中またはその
上に治療剤が収着（吸収または吸着）される。乾燥後そ
のように製造された治療製剤が前記のように治療に提供
される。用語の「乾燥」は生物接着剤に関連して、生物
接着剤がゴム手袋内の指で触れたときに付着せずに、実
質的に未膨潤であることを意味するために使用される。
生物接着剤はまた直腸または膣に投与する座薬ととも
に用いることができる。そのような態様では生物接着剤
に治療剤含有座剤の表面上に被覆することができ、また
はその中に分散させることができる。
N,N−ジメチルアミノ安息香酸および生物接着剤の水
性分散物は治療製剤が生物接着剤および治療剤を美容に
許容される水性キヤリヤー中に均質に混合した形態で含
む本発明の１態様の例である。
他の例示態様において治療剤および生物接着剤は製剤
に許容される水性キヤリヤー中に均質に混合され眼に使
用することができる。このときわずかに溶解性の抗炎症
剤フルオロメトロンのような治療剤が製剤に許容される
水性キヤリヤー中の飽和溶質として与えられる。40/60
メツシユふるい網サイズに、より好ましくは100メツシ
ユふるい網（US標準ふるい列）を通過するように粉砕さ
れた生物接着剤を飽和フルオロメトロン溶液に加えて本
発明の治療製剤を形成させる。そのように製造した治療
製剤は次いで眼の前角膜ポケツトに滴注して結膜表面に
接触させ、それによりその粘膜に対する制御放出性治療
製剤の接触を与えることができる。
生物接着剤は上記治療製剤の用量速度制御媒質を与え
る。より好ましい態様において、制御放出の速度は主に
治療製剤中に同様に存在する薬剤不活性マトリツクス例
えば重合体、により与えられる。そのようなマトリツク
ス中に治療剤を含む本発明の治療製剤はフイルム、積層
物、マイクロカプセルまたはマイクロカプセルの集合体
のような三次元構造物の形態であることができ、その各
構造物は生物接着剤が配置される少くとも１つの表面部
分を有する。そのような一層好ましい態様は次に論議さ
れる。
以下の論議に第３〜８図に例示される本発明の態様が
参照される。これらの図面に示される同一または機能的
に類似する要素は大文字が続く同一の参照数字により示
される。１つの大文字が各図に使用されるが、第５図と
第６図は同一大文字が使用される。
以下に論議する図面は一定比率で表わされていないこ
とに留意すべきである。従つて示したフイルムまたは積
層物層の厚さあるいは生物接着剤粒子またはカプセルの
次元はこれらの物質の相対的な厚さまたは次元を示して
はいない。同様に各図に示される生物接着剤粒子および
カプセルの数は典型例のつもりであり、構造物中のその
ような物質の実際の相対数を示さないであろう。
平明にするために治療剤14は第３〜８図に不連続小点
として示されている。しかし、治療剤はマトリツクス中
に溶解され従つて可視できないかもしれず、またはそれ
が不溶性溶質としてマトリツクス中に懸濁することがで
き、あるいはマトリツクス中に一部溶解し一部懸濁して
いることができることを理解すべきである。
第３図はフイルムの形態における本発明の態様の例示
であり、一般に参照数字10により示される。フイルム10
は治療剤14Aを含有する第１薬剤不活性マトリツクス12A
を含む。フイルム10は少くとも１つの表面部分16Aを規
定し、また示されるように第２表面部分18Aを規定す
る。生物接着剤20Aは少くとも第１表面部分16A上に配置
され、また第２量の生物接着剤もまた第２表面部分18A
上に配置されることができる。
第４図は治療製剤が一般に参照数字100に示す積層物
形態にある本発明の他の態様の例示である。この態様に
おいて第１薬剤不活性マトリツクスを含む積層物の第１
層12Bが治療剤14Bを含み、第１表面17Bおよび第２表面1
9Bを規定する。
積層物の第２層22Bは第２薬剤不活性マトリツクスか
らなり、第１表面16Bおよび第２表面15Bを規定する。第
２層22Bは第２表面15Bに沿つて第１層12Bの第１表面17B
に接着される。第２層22Bの第１表面16Bはまた生物接着
剤20Bが配置される積層物の第１表面部分を規定する。
第４図に示される態様100はさらに、第３薬剤不活性
マトリツクスを含み第１表面23Bおよび第２表面25Bを規
定する第３層24Bを含む。第３層の第１表面23Bは第１層
12Bの第２表面19Bに接着される。第３層24Bの第２表面1
8Bはまた三次元構造物（積層物）の第２表面部分（18
B）を規定する。例示したように積層物100の第２表面部
分18Bはまたその上に配置さた生物接着剤21Bを含む。
本発明の他の態様において、第４図の積層物100の第
１層および第２層により例示される。その態様では第３
層24Bを欠き、それ以外に参照数字18Bにより示される積
層物の第２層部分が第１層12Bの第２表面19Bにより規定
される。
本発明のなお他の態様もまた第４図を参照して例示す
ることができる。そのような態様の１つは３層積層物が
示されたように存在するが、しかし生物接着剤が積層物
の第１表面分16Bのみの上に配置され、すなわち積層物
の第２表面18B上に配置される生物接着剤21Bが存在しな
い。なお他の態様においてすぐ上の節に記載した２層積
層物がさらに生物接着剤21Bを積層物の第２表面部分上
に配意されて提供される。
本発明の他の態様は第６図に断面で例示され、一般に
参照数字200により示される。この態様において治療製
剤はカプセル状三次元形態を有する。このとき薬剤不活
性マトリツクス12Cが治療剤14Cを含有する。薬剤不活性
マトリツクス12Cは生物接着剤20Cが配置されるカプセル
の第１表面部分16Cを規定する。
こゝに開示されるカプセルは典型的には約１ナノメー
トル〜約5,000ミクロンの平均最大次元を有する。約１
〜約999ナノメートルの平均最大次元を有するカプセル
自体はナノカプセルとして示され、一方約１ミクロン
（1,000ナノメートル）〜約5,000ミクロンの平均最大次
元を有するカプセルはマイクロカプセルとして示され
る。ナノカプセルはクロイター（Kreuter），フアルム
・アクタ・ヘルブ．（Pharm.Acta Helv.），58,196（19
83）の教示に従つて製造することができる。マイクロカ
プセルは典型的には約50〜約2,500ミクロンの平均最大
次元を有するが、ナノカプセルは約50〜約800ナノメー
トルの典型的な平均最大次元を有する。
第５図は第６図のカプセル200の代替形態の例示であ
り、複数のカプセル200が互いに付着して一般に参照数
字200Aにより示されるカプセル集合体を形成している。
カプセル集合体200Aは典型的には生物接着剤粒子により
与えられた付着により互いに保持される。集合体は１種
の治療剤を含むシングル型のカプセルまたは１種または
より多くの治療剤を含む複数の種々の型のカプセルから
なることができる。
個々のカプセル組成物200に比較してカプセル集合体
治療製剤200Aの製造が比較的容易なためにカプセル集合
体200Aが本発明に典型的に利用される。治療剤を囲繞す
る薬剤不活性マトリツクスからなり、しかし生物接着剤
粒子を欠くカプセルもまた以下に論議するように本発明
の追加の態様に有用である。
第７図に示され、一般に参照数字300により示される
ような態様において、治療剤14Dは参照数字200により示
される第６図のものに類似するが、しかし第６図の生物
接着剤20Cに類似する生物接着剤を欠くカプセル26D内に
含有される。第７図の態様のカプセル26Dはそれ自体第
１薬剤不活性マトリツクス12Dからなるフイルム中に含
まれる。
第１マトリツクス12Dはフイルムの少くとも第１表面
部分16Dを規定し、また示されるように第２表面部分18D
を規定する。
この態様の生物接着剤20Dは第１表面部分16D上に配置
される。もちろん、所望ならば生物接着剤はまたフイル
ム300の第１マトリツクス12Dにより規定される第２表面
部分18D上に配置することができる。
第８図に例示され、一般に参照数字400により示され
る積層物は治療剤14Eがカプセル26E中に含有されカプセ
ル自体が第１薬剤不活性マトリツクス12E中に含まれる
ことを除いて第４図の積層物100に類似する。第４図に
関して論議した２層および３層の他の態様に類似する本
発明の他の態様もまた意図され、薬剤14Eに類似の治療
剤が第８図のカプセル20Eに類似するカプセル中に含ま
れることを理解すべきである。
本発明の積層物は２層または３層を有する構造に限定
されないことに注意すべきである。むしろ積層物は約５
層またはより多くの層を含むことができる。さらに積層
物は治療剤を含む１つ以上の層を含むことができる。図
面および前記説明は理解を容易にするため比較的簡単な
積層物を例示し記載している。しかしこゝに例示し、記
載した概念を具体化する一層複雑な多層構造もまた意図
されることを理解すべきである。
例えば、なお、他の態様において（図示なし）少くと
も１層が治療剤を含む薬剤不活性マトリツクスの複数の
層を比較的厚い積層物に製造することができる。そのよ
うに製造した積層物を次いで積層物の主表面が横断面で
あるように例えばミクロトームで薄片に切ることができ
る。次いで生物接着剤をそのような横断表面に付着させ
本発明の治療製剤を個々の粒子として、または粒子集合
体として製造することができる。そのような積層物は生
物接着剤の添加前に多層ケーキの断面に類似する外観を
有する。
従つて本発明の積層物が、生物接着剤が配置される少
くとも１つの表面部分を規定することが知られる。その
積層物は層中に複数の薬剤不活性マトリツクスを含有
し、その各層が第１表面および第２表面を規定し、層表
面が積重なつた関係にあり、隣接層の表面が互いに接着
されている。少くとも１つの薬剤不活性マトリツクス層
が有効量の治療剤を含有し、これらの層の１つの表面
が、生物接着剤が配置される積層物の少くとも１つの表
面部分を規定する。
こゝに論議し例示したカプセル、フイルムおよび積層
物は連続表面を有するモノリシツクである必要がないこ
ともまた注意すべきである。むしろ望むならば本発明の
カプセル、フイルムおよび（または）積層物は治療剤の
比較的速い放出を与えるように有孔であり、また複数の
穴をあけることができる。そのような孔または細孔は通
常実施例に記載されるマイクロカプセル中に存在し、三
次元構造物を貫通して延びることができ、あるいはその
ような構造物の一部を通りまたは内部へ延びることがで
きる。
前記薬剤不活性マトリツクスは化学的に同一または異
なる物質から作ることができる。任意の層またはフイル
ムの薬剤不活性マトリツクスの化学的個性は知られるよ
うに、所望の制御された治療剤の放出に依存する。
典型的に有用な薬剤不活性マトリツクスには架橋され
たヒト血清アルブミンまたはウシ血清アルブミン（BS
A）；架橋ゼラチン；ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキ
シエチル）（以下ｐ−HEMAと称する）;HEMAおよび生物
接着剤の製造に有用であると前に記載されたようなモノ
エチレン性不飽和単量の若干は米国特許第4,028,295号
に記載される共重合体;C1〜Ｃ4アルキルセルロースエー
テルおよび置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を含むセルロースエ
ーテル例えばそれぞれエチルセルロースおよびヒドロキ
シプロピルメチルセルロース；米国特許第4,166,111号
に記載されたようなエチレン−酢酸ビニル共重合体類；
米国特許第3,590,199号に記載されたエチレン：プロピ
レン：ジエン共重合体類；米国特許第3,639,583号およ
び第3,417,181号に記載された架橋エラストマー類など
が含まれる。
上記マトリツクスは典型的には治療剤放出の主な速度
制御手段を与える。その放出はマトリツクスの徐々の溶
解により、または分散機構を通じて、それにより治療位
置に治療剤の新供給を与えるマトリツクスの浸食によ
り、あるいは処置した動物により与えられる水の存在下
のマトリツクスからの治療剤の浸出により得られる。長
時間にわたりマトリツクスからの活性成分の放出を与え
る多くの系はそれ自体が知られ、そのような知られた系
自体は本発明の一部ではない。むしろそのような系とこ
ゝに記載した生物接着剤との改良された制御放出治療製
剤を与えるための組合せが本発明の部分を形成する。
第３〜８図に関連して記載したフイルムおよび積層物
層を含む薬剤不活性マトリツクスはそれぞれ約50〜約3,
000ミクロン、より好ましくは約100〜約1,500ミクロン
のこれらの構造物の厚みを有することができる。マトリ
ツクスの複数層が用いられる場合に各層が約1,000ミク
ロン未満の厚さであることが好ましいが、しかしこれら
の層が約1,000ミクロンより大きい厚さを有する積層物
を与えることができる。単一マトリツクスフイルムが使
用される場合にそのようなフイルムの厚さは典型的には
約500〜約1,000ミクロンであるけれども、約3,000ミク
ロンまでのより厚いフイルムも、また有用である。
前記積層物の種々の隣接層は各層により与えられる接
着性によりその隣接層に互いに接着することができる。
例えば隣接層の表面を溶媒で濡らし、次いでマトリツク
スが相互溶解または相互分散して接着を与えるように一
緒に置くことができる。積層物の隣接層はまたその間に
置いた別の接着剤層により一緒に接着することができ
る。
前記三次元構造物の少くとも１つの表面部分に配置さ
れる生物接着剤粒子はそれ自身の接着性によりこれらの
表面に付着し、典型的には少くとも１表面部分上に湿潤
し、膨潤した接着性形態で配置される。生物接着剤粒子
が配置される表面部分の湿潤化は多くの有用マトリツク
スを軟化し、軟化した表面中に生物接着剤粒子を少くと
も一部分陥入させる。
制御放出治療の方法もまた本発明の１観点を構成す
る。この方法によれば、用量当り有効量の治療剤を含有
する制御放出性治療製剤が前記のように提供される。治
療される皮膚または粘膜の領域を提供された治療製剤に
接触させる。その接触は生物接着剤を膨潤させる十分な
水の存在下に行なわれ、生物接着剤含有治療製剤の接触
した表面に対する付着を生じ、並びにその接触の近くで
治療剤の制御された放出を生ずる。
本発明の治療製剤は治療剤と粘膜との間に密接な接触
を与えることができ、それはタンパク質およびホルモン
のような高分子量治療剤に好ましい。これらの治療製剤
はその生物接着力により長時間密接な接触を維持し、そ
れによりその接触の近くに治療剤の相対濃度を増加す
る。
前記各治療製剤はこの方法により投与することができ
る。
本発明の治療製剤は皮膚または粘膜と治療製剤との間
の望ましい接触を与えるいくらかの方法により投与する
ことができる。例えば、治療剤が日焼け止めである場合
に治療製剤を処置すべき皮膚領域上で治療製剤をこする
ことにより皮膚に適用することができる。結膜粘膜に接
触させる場合に上記水性治療製剤の眼の前角膜ポケツト
に滴注することができる。口、鼻、肛門および（また
は）膣の粘膜に接触させる場合に治療製剤を手、鉗子ま
たは他の適当な器具により適用することができる。胃お
よび（または）腸の粘膜に接触させる場合に治療製剤は
典型滴には嚥下、または外科的に移植され、粘膜との接
触は胃または腸の収縮によりおよび（または）胃液の通
過により与えられる運搬作用により達成される。
治療製剤は治療剤が制御された時間にわたつて放出さ
れる十分な時間適所に（接触を維持して）残され、それ
により処置した動物にその薬効または美容作用を与え
る。多くの場合に若干の未使用のなお活性な制御放出性
治療製剤および投与された治療製剤の残余が自然の身体
機構により、例えば、唾液、涙、胃液また膣分泌液のよ
うな水性体液により起される分散または浸食により体か
ら排出される。他の場合に、例えば治療剤が摂取される
エチレン−酢酸ビニル共重合体または架橋したエラスト
マーのような薬剤不活性マトリツクス中に含まれる場
合、胃液の流れにより与えられるフラツシング作用およ
び胃の収縮が最終的に未使用治療製剤および投与された
治療製剤の残余の排泄物中への排出を生ずる。
発明を実施するための最良の形態 実施例１ 生物接着性重合体の製造 本発明に有用な生物接着性重合体を、すぐ後に論議す
る一般製造手順に従つて製造した。一般手順に従つて製
造した特定の生物接着性重合体は表１に示される。
蒸留水100mlおよび硫酸マグネシウム（MgSO4・7H
2Ｏ）800gを含有する溶液をかくはんしながら加熱還流
した。100gの単量体のカルボキシ基含有繰返し単位およ
び表１に示される量の架橋剤中に開始剤1gを溶解した混
合物を還流水溶液にかくはんを続けながら加えた。その
ように調製した重合性組成物をかくはんし表１に示され
る温度に初期重合および後重合硬化の期間加熱した。
硬化時間の終りに重合した組成物を約95℃の温度に加
熱した蒸留水150mlで希釈し、次いで40メツシユ網（US
標準ふるい列）を有するステンレス鋼ふるいを通して
過した。網上に残留する過生物接着剤を約80℃の温度
に加熱した水１、次に微温水を用いた各１の洗浄水
で５回洗浄した。そのように製造し、洗浄した生物接着
剤を次いで強制通風炉中90℃の温度で48時間乾燥した。
そのように製造した生物接着剤を次いでそのまゝまた
は粉砕してふるいにかけ所望の粒度を与えて使用した。
重合条件の最適化が表１のデータ中に反映されていな
いけれども、これらのデータから本発明に有用な生物接
着剤が有用な量で容易に製造されることを知ることがで
きる。表１にあげた最初の生物接着剤の生物接着性並び
に他の物理的及び化学的性質は、エー・エッチ・ロビン
ス社（A.H.Robins Co.,Richmond,VA）の商標ポリカルボ
フィルとして商業的に入手可能な生物接着剤に実質的に
一致する。
実施例２ 接着力の測定 前記のように本発明の生物接着剤は特定量のカルボキ
シル官能性および架橋剤を含む水不溶性の、しかし水膨
潤性の繊維状架橋カルボキシ基含有重合体である。その
化学的規定に加えて、規定による有用な生物接着剤はま
た特定条件のもとで測定したとき新切除ウサギ胃組織の
２片間に少くとも約50ダイン/cm2の接着力を示さねばな
らない。その測定に用いる条件および装置は次に記載さ
れる。
これらの測定に用いる装置は第１図に示される。基本
的には装置はジユヌーイのループをはずして長い連接ア
ーム48および切除胃組織保持装置44を用いることにより
改造したバイオラー社（Biolar Corporation,North Gra
fton,MA）から入手できる標準表面張力計である。
新鮮な胃はウサギから得、蒸留水中0.9重量％の塩化
ナトリウムを含む溶液（塩溶液）で慎重に洗浄して内容
物を除去した。胃は使用するまで脱気した塩溶液中に置
いた。
胃の底部分から組織を丸い形状に切り、粘膜を外にし
て第１図の参照数字40によつて示されるように15mlのシ
ンチレーシヨンびんのような重りつき容器上にゴムバン
ドを用いて固定した。容器40を胃液（gastric fluid）
を入れた500mlビーカー42中に置いた。ビーカー42は第
１図に示すように変形張力計のスケール部分の下に置い
た。
切除した胃組織の別の部分は２層の平滑筋、すなわち
外側縦筋層および内側環筋層に分割した。内側環筋層の
片を粘膜面を外にNo.2ゴムせん上に置き、組織を約0.78
平方ンチメートルの均一大きさの口を有したアルミニウ
ムびんキヤツプを用いてゴムせんに固定した。アルミニ
ウムびんキヤツプはホイートン社（Wheaten Company,Mi
llville,NJ）から入手できる。ねじ丸環の形態の支持装
置をゴムせんの組織を固定した端とは反対の端に挿入し
た。支持装置を含むゴムセンおよび取付けた組織は使用
するまで脱気塩溶液中に置いた。
生物接着力を測定する各重合体の試料4mgに胃液100μ
ｌを加えた。その添加１時間後に膨潤した重合体を慎重
にゴムせん上の組織上に広げた。過剰の液体はテイツシ
ユ紙を当てることにより重合体から除去した。支持装
置、組織および重合体を有するゴム栓44を胃液のビーカ
ー中にあるようにスケールから吊した。重合体層が既に
容器中にあるびん40上の組織と等しい深さになつたと
き、スケールを適当な分銅を用いて零に調整した。次い
で支持装置、組織および重合体を有するゴムせん44を重
りつき容器40上の組織上に吊し、昇降装置46を用いて容
器40を上げ重合体に接触させた。容器40上の組織が重合
体にのみ接触することを保証するように注意した。
従つてビーカーを組織が接触するまで徐々に上げ、接
触はゴムせん（1.8g）の重量により開始される。１分後
に分銅を除き、重合体を組織から離すのに要する力を測
定した。胃組織の層の分離に加える力は分銅を10mg毎秒
の速度で組織が分離されるまで増加した。
１測定はゴムせん44の組織および接着剤とびん40の組
織との間の接触の５分以内に行なつた。切除した胃組織
はウサギを犠牲にして30分以内にびんまたはゴムせんに
取付け、それにより新鮮な切除組織であると思われる。
上記測定法を用いた典型的な結果は４つの有用な生物
接着剤について表２に示される。生物接着剤は架橋剤0.
3重量％を用いたことを除いて実施例１に記載したよう
に製造した。製造後生物接着剤をふるいにかけ30/40メ
ツシユサイズ（US標準ふるい列）を有する粒子をこれら
の測定に用いた。
上記測定法を用いるとオルドリツチ・ケミカル社（Al
drich Chemical Co.,Milwaukee,WI）から商業的に入手
したｐ−HEMAは組織の分離に29ダイン/cm2の力を要し、
一方ローム・アンド・ハース社（Rohm and Haas Co.,Ph
iladelPhia,PA）から入手できるアンバーライト（登録
商標）200陽イオン交換樹脂は組織の分離にほとんど力
を要しなかつた。
実施例３ 生物接着剤の胃腸内通過 次の研究はラツトの胃腸管の粘膜に対する典型的な生
物接着剤の付着を示す。クロムイオンが生物接着剤に結
合し、生物膜を横切つて実質的に吸収されないことが見
出された。従つて放射性クロムイオン（51Cr）は生物接
着剤の存在に対する便宜な標識元素であつた。
商業的に入手できるポリカルボフイル、密度＝1.56g/
cc（10g、30.40メツシユ）を蒸留水（50ml）中で膨潤さ
せ、それに塩化第二クロム（51Cr）（１ミリキユリー）
を加えた。生じた混合物を24時間かくはんした。
懸濁液を過し、膨潤した生物接着剤を蒸留水600ml
に再懸濁し、数分間かくはんして再び過した。膨潤生
物接着剤は次いで放射能が洗浄液中に検出されなくな
るまでペプシンを含まない胃液（pH1.2、U.S.P.）中に
懸濁し、かくはんして過した。
製造された51Cr−標識した生物接着剤は高温空気炉中
で24時間乾燥い、次いで再びふるいにかけ30.40メツシ
ユ（US標準ふるい列）粒子を与えた。
51Cr−標識生物接着剤150ミリグラムをNo.3硬ゼラチ
ンカプセル〔ワーナー・ランベルト社パーケ・デービス
・デイビジヨン（Parke-Davis Division of Warner-Lam
bert Company,Morris Plainer,NJ）〕中へ充てんした。
各カプセルの放射能はオート・ガンマシンチレーシヨン
・スペクトロメーター・モデルNo.5236〔ヒユーレツト
・パツカード社（Huwlett-Packard Co.,Palo Alto,C
A）〕を用いて投与直前に測定した。
各体重150〜200gの雄スプラーグ・ドーレイラツトを
投与前48時間水自由接近で絶食させた。各動物をエーテ
ルで飽和したガーゼパツド〔麻酔グレード、マリンクロ
ート社（Mallinckerodt,inc.,Paris,KY）〕を内面に取
付けたおおいした容器中に入れることにより麻酔した。
動物を約３分間室内に保ち、速やかにとり出し動物クリ
ツパーで腹部毛を切取つた後仰向位置で粘着テープで外
科台上に固定した。腹膜を縦切開で長さ約2cm開いた。
胃を捜し、鉗子で腹腔からそのまま慎重に取り出し、
外科はさみで直径２〜3cmの口を底に切つた。製造した
51Cr−標識ポリカルボフイルを含むゼラチンカプセルを
そのように作つた口から胃中へ入れた。
次いで口を縫合糸〔３−０絹（２メトリツク）シリコ
ーン処理非吸収性外科縫合糸、U.S.P.、デービス・アン
ド・ゲツク社（Divis and Geck,lnc.,Manati,PR）〕の
ループをふさぎ、こま結びに結んだ。
胃を再び腹腔内に置き、標準塩水4mlを27 1/2G針を用
いてそれに注入した。外部切開を腹膜および表皮の両方
で眼針（eye needle）〔ステンレス鋼706−１眼針318
環、切縁；テリントン社（Terrington,Co.,Terrington,
CT）〕で作つた３または４縫合で閉じた。
動物をケージに入れ回復させた。
手順は約５分で行なつた。麻酔は必要に応じラツトの
鼻上に置いたエーテル湿潤ガーゼパツドを入れた50mlビ
ーカーの使用により維持した。
予定時間後各ラツトをケージからとり出し、麻酔のた
めにエーテル室中に置き、犠牲にした。腹腔を開き、胃
の噴門および幽門の両接合部をクランプした後慎重に取
り出した。切開した胃をガンマシンチレーシヨン計数び
ん〔15×30mm、パツカード（Packard）ガンマ計数試験
管モデル＃6001122〕の底部に慎重に入れた。
胃を入れた計数びんの放射能をガンマシンチレーシヨ
ンカウンターを用いて測定した。
表３にゼラチンカプセルの挿入後種々の時間における
ラツトの胃中に残留する51Cr−標識生物接着剤の量を示
す。生物接着剤は胃中に約17〜24時間残留することを見
ることができる。
繰返した同様の試験は胃中の51Cr−標識生物接着剤の
保持に類似の結果を示した。その試験において、ラツト
の小腸もまた切除し、20個のほゞ等しい長さに切つた。
次いでこの長さの腸それぞれに残留する放射能を上記手
順に従つて計数した。
小腸の20セグメントそれぞれの中の生物接着剤の保持
の研究の結果は第２図に左から右へ胃から結腸へ向う方
向でグラフに示される。小腸中に存在する投与生物接着
剤の全百分率が各グラフ上の数字によつて示される。グ
ラフの各部分の下の領域は小腸のそのセグメント中の生
物接着剤の量に比例する。グラフを調べると胃の腸端か
ら結腸に向う分布の変化が示される。
他の同様の胃の空虚試験を表２の重合体４として示さ
れるジビニルベンゼンで架橋したメタクリル酸から製造
した生物接着剤、密度1.36g/cc、を用いて行なつた。そ
の測定の結果は表４に示される。
表３および表４のデータと表２のデータの比較から、
メタクリル酸−ジビニルベンゼン生物接着剤はポリカル
ボフィルより胃粘膜に対する付着性が小さいか、または
ポリカルボフィルと同様の付着性を有する生物接着剤で
あることがわかる。しかし、以下に述べる対照測定のデ
ータは、両方の生物接着剤が共に、胃の内容物を空にす
るのに要する時間を実質的に改善することを示してい
る。
１対照の測定において塩化第二クロム（51Cr）１ミリ
キユリーを標準塩溶液50mlに加え十分混合した。その混
合物4mlを前記外科手順に従つてラツトの胃に注入し
た。
各溶液中に含まれる放射能は投与前に測定した。ラツ
トを選んだ時間後に特性、これらのラツトから単離した
胃中に残留する放射性溶液の量を上記シンチレーシヨン
カウンターを用いて測定した。この測定の結果はこれら
の胃中に残留する初めに注入した塩化第二クロム（51C
r）溶液の百分率として表５に示される。
陽イオン交換樹脂ビーズを非生物接着剤含有マイクロ
カプセルの典型として用い、そのようなマイクロカプセ
ルが胃から空にされるのに必要な時間を測定した。
アンバーライト（登録商標）200交換樹脂ビーズ、密
度＝1.53g/cc、をふるいにかけて30/40メツシユ（US標
準ふるい列）粒子を与えた。ビーズ150mgを、各カプセ
ル中のビーズの数を数えた後透明硬質ゼラチンカプセル
中に充てんした。約2880ビーズが各カプセル中に含まれ
た。
そのように製造したゼラチンカプセルを前記のように
ラツトの胃中へ外科的に移植した。前記移植後種々の時
間に動物を犠牲にし、胃を慎重にとり出し、外科はさみ
で開いた。次いで各胃中に存在するビーズを数えた。動
物当り移植したビーズの数の百分率として示したこの試
験の結果は表６に示される。
従つて、生物接着剤の腸の通過並びに生物接着剤およ
び対照の胃の保持をそれぞれ示す上記データ並びに第２
図および第11図のデータから本発明に有用な生物接着剤
が胃および腸の粘膜に殊に付着することを知ることがで
きる。これらのデータはまたこゝに記載したこれらの生
物接着剤および治療剤を含む治療製剤もまた同様に付着
性であることを示唆する。
実施例４ 生物接着剤被覆ウシ血清アルブミン マイクロカプセル 利尿、抗高血圧薬クロロチアジドは胃腸管からのおよ
び血液流中への収着が少ない不利益を受ける。その比較
的低い収着の結果経口的に丸薬により投与される投薬量
の多くは、治療剤が体により収着され、使用される前に
排出される。従つて、この薬物はしばしば１日１回より
多くとるように指示される。従つて、１回量の効果を長
くすることができれば、また用量当りより大きい割合の
治療剤を収着できれば有益であろう。
クロロチアジド〔６−クロロ−2H−1,2,4−ベンゾチ
アジアジン−７−スルホンアミド1,1−ジオキシド
（１）〕を含み、本発明に有用な生物接着剤の表面コー
テイングを有するマイクロカプセルが本発明の治療製剤
として製造された。この製造はリー（Lee）他、サイエ
ンス（Science），213,233（1981）およびロイヤー（Ro
yer）他、ジエー・パレンテル・サイ・テクノル（J.Par
enter.Sci.Technol.），37,34（1983）の手順に変形形
態で従つた。
ウシ血清アルブミン〔フラクシヨンＶ、粉末、シグマ
・ケミカル社（Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO）〕
（BSA）200mgを、それぞれ１ミリモルのリン酸塩緩衝液
（pH7.5）を入れた６試験のそれぞれの中に０〜４℃の
温度で溶解した。次いでクロロチアジド〔ロツト＃L31
1,040−OON55;メルク・シヤープ・アンド・ドーメ・リ
サーチ・ラボラトリーズ（Merck,Sharp＆Dohme Researc
h Laboratories,Rahway,NJ）〕100mgを各アルブミン溶
液中に懸濁した。BSAの架橋は各懸濁液にグルタルアル
デヒド（グレードII、シグマ・ケミカル社）の25容量％
溶液160μｌの添加により開始させた。これは各溶液中
に４容量％の最終グルタルアルデヒド濃度を生じた。
そのように調製した各懸濁液を渦混合によりかくはん
し、各試験管の内容物を20G針を付けた1ml注射器を用い
て別個に直ちにかくはん油相中へ注入した。油相は石油
エーテル110ml、CCl490mlおよびソルビタンモノオレア
ート1gからなり、120回転毎分（rpm）の速度でかくはん
した。かくはんを約１時間続け、その時間後製造された
マイクロカプセルを石油エーテル50ml部で３回洗浄し、
減圧デシケーター中で約16時間乾燥し、次いでふるいに
かけ10/20メツシユサイズ（US標準ふるい列）、すなわ
ち最大次元で約840〜約2,000ミクロン、を有するフラク
シヨンを与えた。
そのように製造したマイクロカプセルとポリカルボフ
ィル〔ふるいにかけ80/100メッシュサイズ（US標準ふる
い列）の粒子にしたもの〕は同じ質量を与えた。ポリカ
ルボフイルを過剰に脱気蒸留水（実施例１）中で膨潤さ
せた。膨潤後、膨潤生物接着剤にマイクロカプセルを加
え、そのように製造された混合物を手で十分に混合し
た。生じた混合物をアルミニウムさら上に注加し、炉中
70℃の温度で数時間乾燥した。
乾燥硬化した塊をへらでさらかきかき落とした。その
ように製造された本発明の治療製剤を構成する生物接着
剤被覆マイクロカプセルおよびその集合体は種々の大き
さの粒子であつた。これらの粒子を次いで経口投与また
は動物の胃中への外科布置による投与に使用するためN
o.3ゼラチンカプセル中へ充でんした。
測定できる限り、クロロチアジド、BSAおよびポリカ
ルボフイルの実質的にすべてが最終の生成治療製剤中に
含有された。従つて、この治療製剤中の生物接着剤と治
療剤との重量比は約3:1（治療剤１部＋BSA2部＋生物接
着剤３部）であつた。
実施例５ 生物接着剤被覆ゼラチンマイクロカプセル 約55〜60℃の温度で蒸留水128gをゼラチン38gとかく
はんして混合した。室温で24時間放置した後、ゼラチン
は完全に溶解（膨潤）して溶液を形成した。次いでゼラ
チン溶液を約２〜５℃の温度でさらに24時間冷凍した。
冷凍段階から生じた硬いゲルをはさみを用いて小キユ
ーブに切つた。スルフアメチゾール（SM）12gをゼラチ
ンキユーブと混合し、生じた混合物を200rpmでかきまぜ
ながら、約55〜60℃の温度に加熱した水浴中で20分間加
温した。加温混合物を次いで予め約55〜60℃の温度に加
熱した鉱油300g中へ注加した。鉱油懸濁液を５分間200r
pmでかくはんし、次いで鉱油懸濁液を入れた容器を氷水
浴中に置き、その内容物を速やかに約５℃未満の温度に
冷却した。冷却した懸濁液を300rpmでかくはんし、生じ
たゼラチンカプセルが実質上完全にゼラチン化するまで
懸濁液温度を約５℃に維持しながら90分間かくはんを続
けた。
５℃の温度でイソプロパノール150gを加えてゼラチン
化したマイクロカプセルを脱水し、イソプロパノール含
有懸濁液をさらに30分間300rpmでかくはんした。脱水し
たマイクロカプセルを過により捕集し、約５℃の温度
に冷却したイソプロパノール60g部で３回洗浄し、手持
ヘヤドライヤーをその最低温度で用いてイソプロパノー
ル臭が検出できなくなるまで乾燥した。
次いで製造されたマイクロカプセルを、おおいしたガ
ラス容器中の10容量％ホルマリン−イソプロパノール10
ml中に浸漬した。そのように調製した懸濁物を次いで約
２〜５℃の温度で24時間冷凍した。製造された架橋ゼラ
チン−SMマイクロカプセルをイソプロパノール中で洗浄
して乾燥した。製造されたマイクロカプセルは約１〜約
1000ミクロンの平均最長次元を有した。
望むならば上記のように製造したマイクロカプセルは
実施例４に論議したように生物接着剤で被覆し、または
生物接着剤と均質に混合して本発明の治療製剤を与える
ことができる。
実施例６ 生物接着剤積層治療製剤 治療剤としてスルフアニルアミド750mgおよび薬剤不
活性重合体マトリツクスとしてエチルセルロース600mg
を、トルエンとエタノールの7:2体積比混合物を含む溶
媒8ml中に含む分散物を調製した。可塑剤としてひまし
油150mgを加え、生じた分散物を均質化し、アルミニウ
ムさら上でキヤストし、乾燥後23.75cm2の面積および56
4±23ミクロンの厚さを有するフイルムを与えた。
ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）（ｐ−HE
MA、実施例２）400μｇをジメチルホルムアミド（DMF）
3mlに溶解した。生じた溶液をガラスペトリざらに注加
し、乾燥してフイルムを与えた。そのように製造した乾
燥フイルムは23.75cm2の面積および168±８ミクロンの
厚さを有した。また第２の実質上同一のフイルムを製造
した。
30/40メツシユ（US標準ふるい列）サイズの生物接着
剤粒子を用いて膨潤したポリカルボフイルを２つ調製し
た。各調製に対し生物接着剤160mgをDMF0.5mlおよび蒸
留水1.5mlを含む溶液中で膨潤させた。
上記２つのｐ−HEMAフイルムの各１面をDMFの微噴霧
により湿潤した。その１分後上記膨潤した生物接着剤粒
子をへらを用いて各湿潤フイルム表面上に一様に散布し
た。生物接着剤被覆ｐ−HEMAフイルムを次いで室温で乾
燥した。
ｐ−HEMAフイルムの生物接着剤非被覆面を、DMFを噴
霧することにより十分に湿潤した。スルフアニルアミド
含有エチルセルロースフイルムの両面もまたDMFの噴霧
により湿潤した。
次いでスルフアニルアミド含有エステルセルロースフ
イルムの湿潤表面の１つをｐ−HEME−生物接着剤フイル
ムのそれぞれの湿潤表面に接着させて本発明の積層治療
製剤を形成した。室温で乾燥した後上記のように製造し
た積層治療製剤を１側で約２×3mmの長方形片に切つ
た。そのように製造した積層物片を経口投与用ゼラチン
カプセル中に充てんした。
上記のように製造した３層積層物は約1:2.3の生物接
着剤対治療剤重量比を有した。
望むならば、第２のｐ−HEMA−生物接着剤フイルムを
上記治療製剤から削除し、本発明の他の代替２層積層治
療製剤を提供し、あるいは生物接着剤のコーテイングの
１つを削除し本発明の他の３層積層治療製剤を提供する
ことができる。さらに、膨潤生物接着剤を湿潤スルフア
ニルアミド含有エチルセルロースフイルムの一面または
両面に直接適用してフイルム形態の本発明のなお他の治
療製剤を提供することができる。これらの生物接着剤を
１表面部分のみに配置した代替治療製剤は約1:4.7の生
物接着剤対治療剤重量比を含む。
実施例７ 生物接着剤フイルム治療製剤 薬剤不活性マトリツクスとしてｐ−HEMA（実施例２）
3.36gをジメチルホルムアミド（DMF）13mlに溶解し、生
じた溶液に治療剤としてスルフアメチゾール1.44gを混
合した。治療剤−マトリツクス溶液を63.585cm2の面を
有するガラスペトリざらに注加し、乾燥してフイルムに
形成した。製造されたフイルムは1,000±100ミクロンの
厚さを有した。
30/40メツシユサイズにふるつたポリカルボフイルム4
30mgを、水３部およびDMF1部、体積基準、を含む溶液6m
l中で膨潤させた。上記製造フイルムをDMF微噴霧により
湿潤した。その約１分後に膨潤生物接着剤をへらでフイ
ルムの湿潤表面上に一様に散布した。そのように製造し
た本発明のフイルム治療製剤を次いで室温で乾燥した。
乾燥後第２の同量の生物接着剤をフイルム治療製剤の
第２表面上に散布して本発明の他の治療製剤を形成し
た。第２の治療製剤を再び室温で乾燥し、次いで約２×
3mmの次元を有する長方形形状片に切つた。これらの片
をその後経口投与に使用するゼラチンカプセル中に充て
んした。
この実施例の初めに記載したラミネート中の生物接着
剤と治療剤との重量比は約1:3.3であり、一方第２のラ
ミネートに対する同様の重量比は約1:1.7であった。
実施例８ ゼラチンマイクロカプセル含有積層治療製剤 実施例５のスルフアメチロール含有マイクロカプセル
を本発明のラミネート治療製剤の製造に用いた。このマ
イクロカプセル100mgを、DMF4ml中にｐ−HEMA（実施例
２）250mgを含有する溶液中に分散した。
その分散物を23.5cm2の面積を有するペトリざらに注
加し、次いで乾燥して400〜500ミクロンの厚さを有する
フイルムを与えた。１つまたは２つの表面部分上にそれ
ぞれ分散した生物接着剤を有する本発明の２層および３
層ラミネートを実施例６の手順に従つて製造した。この
実施例のもののような本発明の追加の積層治療製剤もま
た実施例６に記載したように製造することができる。
実施例９ ラツト血清の治療剤濃度 被包薬剤不活性マトリツクスとしてBSAを、および治
療剤としてクロロチアジドを有するマイクロカプセルを
実施例４に記載した試薬の10倍量を用いることにより製
造した。油相の含量は実施例４に用いたと同じであつた
が石油エーテル105mlおよびCCl495mlを用いた。
より詳しくは、クロロチアジド〔ジウリル（DIURIL、
登録商標）、メルク・シヤープ・アンド・ドーメ（Mer
k,Sharp＆Dohme,Rahway,NJ）〕1gを氷浴中に維持した１
ミリモルリン酸塩緩衝液（pH7.5）中のウシアルブミン
〔フラクシヨンＶ、粉末、シグマ社（Sigma,St.Louis,M
O）〕の2.4重量％溶液8.4ミリリツトル（ml）中に分散
した。アルブミンの架橋はグルタルアルデヒド〔グレー
ドII、シグマ社（Sigma,St.,Louis,MO）〕の25容量％水
溶液1.6mlの添加により開始し、４容量％の最終グルタ
ルアルデヒド濃度を生じた。次いで速やかに渦流し、20
cc注射器に吸入し、直ちに石油エーテル105l、四塩化炭
素95mlおよびスパン（Span）80（ソルビタンモノオレア
ート）1gからなるかくはん（120〜150rpm）油相中へ注
入した。かくはんを約１時間続け、次いで形成されたビ
ーズを捕集し、石油エーテル約50mlで吸引を用いて洗浄
し、炉中70℃で約２時間乾燥し、30/40メツシユカツト
にふるつた。
薬剤を使用しないことを除いて同様の方法によりクロ
ロチアジドを含まないアルブミンビーズ（空ビーズ）を
製造した。
アルブミンビーズは薬物含量および密度に関して特性
表示した。ビーズ中のクロロチアジド百分率は次のよう
に測定した。アルブミンビーズの秤取量をジメチルホル
ムアミド計量体積中に入れ、機械的振とう機で24時間振
とうした。次いで上澄液のアリコートを適当に希釈し、
その吸光度を分光光度計〔559A UV/VIS,パーキン・エル
マー（Perkin-Elmer,Norwalk,CT）〕上、330ナノメート
ル（nm）でジメチルホルムアミドブランクに対して測定
した。クロロチアジドの濃度を標準曲線から補間し、ア
ルブミンビーズ中のクロロチアオジド％（W/W）に転換
した。
ビーズの近似密度はウエルド（Weld）比重びんを用い
て置換法により測定した。
アルブミンビーズおよびポリカルボフイル〔ロツト＃
AHR3260,CH＃13430、エー・エツチ・ロビンス社（A.H.R
obins Co.）〕を別々にふるいにかけ30/40メツシユ（US
標準ふるい列）粒子を与えた。そのような大きさにした
粒子を次にアルブミンビーズ：ポリカルボフイルの3:7
の重量比でゼラチンカプセル中に装てんして密接混合物
を与えた。
体重150〜200gの雄スプラーグ・ドーレイラツトを生
態内試験前36〜48時間水自由接近で絶食させた。動物を
麻酔し、その胃中へ実施例３に記載したようにゼラチン
カプセルおよび標準塩水4mlをそれぞれ移植および注入
した。
No.4ゼラチンカプセルをこれらの測定に用いた。カプ
セルは本発明の治療製剤としてアルブミンビーズ30mgお
よびポリカルボフイル70mg（研究）、アルブミン−クロ
ロチアジンビーズ30mgおよび空ビーズ70mg（対照Ｉ）、
またはクロロチアジン粉末9.5mg（対照II）を含有し
た。
移植片支持ラツトを回復のためケージした。その後ラ
ツトを種々の時間にケージからとり出して約５分間エー
テル室に入れた。血液３〜4mlを予めヘパリンで濡らし
て22G針および5ml注射器を用いて心臓穿刺（cardiac pu
ncture）により捕集した。
捕集した血液を4mlのヘパリン化血液捕集管〔バキユ
テイナー（VACUTAINER）、ベクトン・デイキンソン（Be
cton-Dickinson,Rutherford,NJ）から入手できる〕に移
し、直ちに約2,000rpmで15分間遠心機〔ダイナツク（DY
NAC）セントリフユージ，クレイ・アダムス（Clay Adam
s,Parsippany、NJ）〕にかけた。得られた血漿をとり、
そのクロロチアジド含量を分析するまで−20℃で貯蔵し
た。
血漿中のクロロチアジドの濃度はバルブハイヤ（Burb
haiya）他，ジエー・フアルム・サイ（J.Pharm.Sc
i.），70,291（1981）の高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）の方法により測定した。
その方法に従つてヒドロフルメチアミド（ブリストル
／ラボラトリーズ（Bristol Laboratories,East Syracu
se,NY）の40μg/ml溶液50μｌを内標準として血漿1.0ml
にトルエン40mlとともに加えた。10分間振とうし、遠心
３分後、トルエン層を吸出して廃棄した。
残留血漿溶液に0.01モル酢酸塩緩衝液（pH3.8）0.5ml
および酢酸エチル5.0mlを加えた。10分間振とうし、３
分間遠心した後酢酸エチル層4.0mlを清浄管に移し、窒
素の緩流下に蒸発乾固した。得られた乾燥物質をメタノ
ール75μｌで液状に戻し、生じたメタノール溶液の20μ
ｌをHPLCカラムに注入した。
HPLC系は溶媒ポンプ〔モデル110A、アルテツクス・サ
イエンテイフツク（Altex Scientific,Berkeley,CA）、
20μｌ定容積注入弁（モデル210、アルテツクス・サイ
エンテイフイツク）、10ミクロン粒度逆相オクタデシル
カラム〔リチロソルブ（Lichrosorb）RP-18、アルテツ
ク・アソシエーテス社（Alltech Associates,Inc.,Deer
field,IL）および280ナノメートルに設定した単波長検
出器（モデル153、アルテツクス・サイエンテイフツ
ク）から構成された。クロマトグラフは0.5cm/分のチヤ
ート速度で記録した。移動相は1.5ml毎分の流量で送つ
た0.01モル酢酸中の30％メタノールであつた。濃度はピ
ーク高さ比の方法により決定した。
この研究の結果は第９図のグラフに示される。各時間
点における値は５測定の平均を表わす。
第９図の試験から知ることができるように、本発明の
組成物（研究）により与えられたクロロチアジドの血中
濃度は投与後初めの６時間をすぎると対照製剤のいずれ
により与えられるよりも高く、血漿中の薬物に対するピ
ーク時間は本発明の製剤および対照Ｉに対して約８時間
であるが、粉末薬物（対照II）に対しては６時間により
近い。また本発明の製剤は投与後８時間からデータをと
つた残余の時間中血液に対する治療剤の量が約２倍（1/
95±0.14）の生物利用能を与えたことを容易に知ること
ができる。
アルブミンビーズおよび生物接着剤、ポリカルボフイ
ル−アルブミンビーズ剤形、の胃腸通路の通過の研究も
またこの実施例に用いたビーズおよび実施例３に記載し
た外科手順を用いて行なつた。処置ラツトの胃および小
腸中に見出されたビーズの数をビーズの外科投与後６時
間に数えた。
この研究の結果は本発明の生物接着剤−アルブミンビ
ーズの約90％が６時間後胃中に残留することを示し、非
常に小数のビーズが胃を越えて見出された。生物接着剤
が存在しないとアルブミンビーズの大部分が少くとも小
腸の下半分に移動し、若干はさらに移動した。生物接着
剤のないアルブミンビーズは６時間後に胃中にほとんど
見出せなかつた。
上記結果は明らかに本発明の治療製剤の生体内系にお
ける効力を示す。生体内におけるアルブミンビーズから
のクロロチアジドの放出は比較的早いけれども、作用の
持続およびクロロチアジドの生物利用能は典型的な徐放
性剤性で得られたものより有意に改良された。この研究
で示された改良の基礎は典型的な徐放性アルブミンビー
ズ剤形に比較して生物接着剤−アルブミン剤形の低い胃
空虚の速度および後の接触時間の増加である。胃空虚に
おける遅延は生物接着剤のビーズおよび胃のムチン／上
皮細胞表面に対する結合により生ずる。
実施例10 制御放出の眼の治療 治療剤として14Ｃ−標識フルオロメトロンと生物接着
剤としてポリカルボフイルとの水性混合物を調製した。
14Ｃ−標識フルオロメトロンはそれにより生物接着剤粒
子に収着された。そのように製造した粒子を過し、乾
燥し、粉砕し、ふるいにかけて本発明の14Ｃ−標識フル
オロメトロン含有粒状治療製剤を与えた。
そのように製造した治療製剤を水中に再び懸濁し（研
究）、また14Ｃ−標識フルオロメトロンを含有するがし
かし生物接着剤を含まない他の水性治療製剤（対照）も
また調製した。そのように調製した治療製剤を別々のウ
サギの前角膜ポケツト中へ別々に滴注した。角膜中に存
在する放射能および処置ウサギの水性体液を、研究およ
び対照治療製剤の投与および生じた眼の粘膜に対する接
着後の種々の時間に測定した。
この測定の結果は本発明の治療製剤が両組織中の治療
剤の高い濃度並びに両組織中の治療剤の延長された存在
を与えたことを示した。これらの結果は本発明の治療製
剤の生体内効力のなお他の例を与える。
実施例11 制御放出性の眼用治療製剤 治療後、フルオロメトロン、を生物接着剤の重合中に
生物接着内に閉じ込めた本発明の他の制御放出性治療製
剤を製造した。このときフルオロメトロン0.133gをアク
リル酸20g、2,5−ジメチル−1,5−ヘキサジエン0.03gお
よび過酸化ベンゾイル0.2gと予め混合した。
次いでそのように調製した混合物をMgSO4・7H2O160g
を含む還流水性治療製剤にかくはんしなら加え、実施例
１に記載した一般手順に従い重合し、回収し、生じた治
療剤含有生物接着剤粒子の乾燥を行なつた。乾燥治療製
剤を次いで粉砕し、ふるいにかけ100メツシユふるい網
（US標準ふるい列）を通過する粒子を与えた。
そのように製造した粒子を次いで眼の粘膜の接触に適
する本発明の他の治療製剤としてフルオロメトロンの飽
和水溶液に加えた。同じ治療剤を含有する本発明の治療
製剤とともに治療剤の飽和溶液の使用は治療製剤を懸濁
させる生理上許容されるキヤリヤー中への治療製剤から
の治療剤の早期放出を遅らせる傾向がある。
実施例12 pH値の関数としての生物接着力 アクリル酸と0.3重量％の3,4−ジヒドロキシ−1,5−
ヘキサジエンとの重合反応生成物であり、1.56g/ccの密
度を有する生物接着性重合体の分離に測定された力は約
10図に示される。同図から知られるように最大付着力は
約５〜約６のpH値において観察された。最大値は0.46、
1.42または2.0のpH値における分離に要した接着力の２
倍以上であつた。見られるようにその生物接着性重合体
によつて与えられた付着力は７のpH値で実質的に低下し
た。その低下はスチユーデント（Student）ｔ−試験、p
0.01未満、において統計的に有意であつた。生物接着力
は実施例２に記載したように測定した。
前記は本発明の例示として意図され、限定ではない。
本発明の新規な概念の真の精神および範囲から逸脱しな
いで多くの変形および変更を行なうことができる。

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】生物接着剤および有効量の治療剤を含む制
    御放出性治療製剤であって、該生物接着剤が、それぞれ
    未重合繰返し単位および架橋剤の重量を基にした百分率
    で、（ａ）少くとも80％が少くとも１つのカルボキシル
    基を含む複数の繰返し単位、及び（ｂ）0.05〜1.5％の
    ポリアルケニルポリエーテルを実質的に含まない架橋剤
    を含む、水膨潤性であるが水不溶性である繊維状の架橋
    カルボキシ基含有重合体を含む制御放出性治療製剤。
  2. 【請求項２】生物接着剤と治療剤が均質に混合されてい
    る、請求の範囲第１項記載の治療製剤。
  3. 【請求項３】生物接着剤が100メッシュサイズ（US標準
    ふるい列）を有するふるいの網を通過できる粉砕された
    粒子の形態であり、該治療剤が生理状許容される水性キ
    ャリヤー中の飽和溶質として存在する、請求の範囲第２
    項記載の治療製剤。
  4. 【請求項４】治療剤が日焼け止めである、請求の範囲第
    １項記載の治療製剤。
  5. 【請求項５】治療剤が心血管症状を治療する薬剤であ
    る、請求の範囲第１項記載の治療製剤。
  6. 【請求項６】治療剤が体内症状を治療する薬剤である、
    請求の範囲第１項記載の治療製剤。
  7. 【請求項７】治療剤が抗炎症薬である、請求の範囲第１
    項記載の治療製剤。
  8. 【請求項８】治療剤が抗菌薬である、請求の範囲第１項
    記載の治療製剤。
  9. 【請求項９】重合体繰返し単位の少くとも90％が少くと
    も１個のカルボキシル基を含む、請求の範囲第１項記載
    の治療製剤。
  10. 【請求項１０】重合体繰返し単位の少くとも95％が少く
    とも１個のカルボキシル基を含む、請求の範囲第１項記
    載の治療製剤。
  11. 【請求項１１】重合体が0.1〜１重量％の重合した架橋
    剤を含む、請求の範囲第１項記載の治療製剤。
  12. 【請求項１２】カルボキシル基が重合したアクリル酸に
    より与えられる、請求の範囲第１項記載の治療製剤。
  13. 【請求項１３】生物接着剤と治療剤との重量比が200,00
    0:1〜1:100である、請求の範囲第１項記載の治療製剤。
  14. 【請求項１４】生物接着剤および有効量の治療剤を含む
    制御放出性治療製剤であって、水膨潤性であるが水不溶
    性である繊維状の架橋カルボキシル基含有重合体を含む
    該生物接着剤が、それぞれ未重合繰返し単位および架橋
    剤の重量を基にした百分率で、（ａ）少くとも80％が少
    くとも１つのカルボキシル基を含む複数の繰返し単位、
    及び（ｂ）0.05〜1.5％のポリアルケニルポリエーテル
    を実質的に含まない架橋剤を含み、少くとも１つの表面
    部分を有する三次元構造物の形態の薬剤的に不活性なマ
    トリックス中に該治療剤を含み、該生物接着剤が前記の
    少くとも１つの表面部分上に配置されている制御放出性
    治療製剤。
  15. 【請求項１５】三次元構造物がカプセルの形態であり、
    １ナノメートル〜5,000ミクロンの最大寸法を有する、
    請求の範囲第14項記載の治療製剤。
  16. 【請求項１６】複数のカプセルが生物接着剤により付着
    し合いカプセル集合体の形態にある、請求の範囲第15項
    記載の治療製剤。
  17. 【請求項１７】三次元構造物がフイルムである、請求の
    範囲第14項記載の治療製剤。
  18. 【請求項１８】三次元構造物が、生物接着剤が配置され
    ている少くとも１つの表面部分を規定し、複数の層中に
    複数の薬剤的に不活性なマトリックスを含む積層物であ
    り、該層のそれぞれが第１表面および第２表面を規定
    し、該層の表面は隣接表面が互いに接着した積重ね関係
    にあり、該層の少くとも１つが第１の薬剤的に不活性な
    マトリックス中に治療剤を含み、該層の１つの表面が生
    物接着剤の配置されている少くとも１つの表面部分を規
    定する、請求の範囲第14項記載の治療製剤。
  19. 【請求項１９】積層物が（ａ）少くとも１つの表面を規
    定する第１層としての、治療剤を含む第１の薬剤的に不
    活性なマトリックス、及び（ｂ）第１表面および第２表
    面を規定し、第２の薬剤的に不活性なマトリックスを含
    む第２層であって、該第２層の第２表面が該第１層の少
    くとも１つの表面に接着されている第２層を有し、該第
    ２層の第１表面が生物接着剤の配置されているる積層物
    の少くとも１つの表面を規定する、請求の範囲第18項記
    載の治療製剤。
  20. 【請求項２０】積層物が（ａ）第１表面および第２表面
    を規定する第１層としての、治療剤を含む第１の薬剤的
    に不活性なマトリックス、（ｂ）第１表面および第２表
    面を規定し、第２の薬剤的に不活性なマトリックスを含
    む第２層であって、該第２層の第２表面が該第１層の第
    １表面に接着し、該第２層の第１表面が生物接着剤の配
    置されている該積層物の少くとも１つの表面部分を規定
    する第２層、及び（ｃ）第１表面および第２表面を規定
    し、第３の薬剤的に不活性なマトリックスを含む第３層
    であって、該第３層の第１表面が該第１層の第２表面に
    接着した第３層を有する、請求の範囲第18項記載の治療
    製剤。
  21. 【請求項２１】第３層の第２表面が三次元構造物の第２
    表面部分を規定する、請求の範囲第20項記載の治療製
    剤。
  22. 【請求項２２】生物接着剤がさらに三次元構造物の第２
    表面部分に配置されている、請求の範囲第21項記載の治
    療製剤。
  23. 【請求項２３】第１、第２および第３マトリックスが異
    なる物質である、請求の範囲第20項記載の治療製剤。
  24. 【請求項２４】治療剤が１ナノメートル〜5,000ミクロ
    ンの最大寸法を有するカプセル内にあり、該カプセルが
    第１の薬剤的に不活性なマトリックス中に含まれてい
    る、請求の範囲第18項記載の治療製剤。
  25. 【請求項２５】積層物が（ａ）少くとも１つの表面を規
    定する第１層としてカプセル内の治療剤を含む第１の薬
    剤的に不活性なマトリックス、及び（ｂ）第１表面およ
    び第２表面を規定し、第２の薬剤的に不活性なマトリッ
    クスを含む第２層であって、該第２層の第２表面が該第
    １層の少くとも１つの表面に接着され、該第２層の第１
    表面が生物接着剤の配置されている三次元構造物の少く
    とも１つの表面部分を規定する第２層を有する、請求の
    範囲第24項記載の治療製剤。
  26. 【請求項２６】第１マトリックスおよび第２マトリック
    スが異なる物質である、請求の範囲第25項記載の治療製
    剤。
  27. 【請求項２７】積層物が（ａ）第１表面および第２表面
    を規定する第１層としての、カプセル内の治療剤を含む
    第１の薬剤的に不活性なマトリックス、（ｂ）第１表面
    および第２表面を規定し、第２の薬剤的に不活性なマト
    リックスを含む第２層であって、該第２層の第２表面が
    該第１層の第１表面に接着され、該第２層の第１表面が
    生物接着剤の配置されている三次元構造物の少くとも１
    つの表面部分を規定する第２層、及び（ｃ）第１表面お
    よび第２表面を規定し、第３の薬剤的に不活性なマトリ
    ックスを含む第３層であって、該第３層の第１表面が該
    第１層の第２表面に接着された第３層を有する、請求の
    範囲第24項記載の治療製剤。
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