JPH02212436A - 徐放性基剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は徐放性機能を有する生体分解性の徐放性基剤に
関する。

（従来の技術） 乳酸、グリコール酸等のポリマーは、生体分解性、生体
吸収性を有するために、従来より手術用縫合糸等の生体
分解性医用材料に応用されている。

また、近年に於いては生体への薬物投与を制御するため
の薬物放出制御システム（Ｄ　Ｄ　Ｓ　；Ｄ　ｒＢＤｅ
ｌｉｖｅｒｙ　　Ｓｙｓｔｅｍ）用の基剤として各種の
検討が行われている。

この様なりＤＳ基剤としては、所定時間に一定量の薬物
を生体内部に放出すると共に、薬物放出後は速やかに生
体内で分解することが望まれる。

また、生体に対しては基剤中に不純物を含まず、副作用
の危険がない純粋な成分の基剤であることが望まれてい
る。

従来より知られている基剤として、乳酸、グリコール酸
等のホモポリマーがある。しかし、乳酸、グリコール酸
等のホモポリマーは、手術用縫合糸等に使用されるため
、一般に高分子量化した製品が所望された結果、通常、
ラクチド若しくはグリコリドを原料とし、触媒を使用し
て重合が行われている。従って、このものは不純物とし
て残存する触媒の除去が必要であり、この触媒除去のた
めに有機溶媒が使用されるが、新たな問題として、この
有機溶媒の残存問題が発生する。また、ポリマーは高分
子量であるため固体状であり、従って、これと薬物とを
混合する際には高温で基剤を溶融する必要があり、薬物
の変性、分解等の問題を生じた。

一方、乳酸、グリコール酸を原料とし、無触媒下で脱水
！ｉ重縮合行い、低分子量のホモポリマーを得る方法が
知られており、この方法によれば低分子量のボ□リマー
が得られ、上述の成形時の温度を低くすることが可能で
あり、薬物の分解は抑制される。しかしながら、前述の
高分子量のホモポリマーも同様であるが、上記ポリマー
も一般に結晶性であり、生体用ＤＤＳ基剤としては次の
ような問題点がある。即ち、このような結晶性ポリマー
は、生体内で不均一な分解性を示す、これは、結晶ポリ
マーが結晶性部分と非品性部分とからなり、非品性部分
に比べて結晶性部分は生体分解性が非常に悪いことに起
因する。また、薬物は一般に結晶性部分よりも非品性部
分に溶解あるいは分散しており、従って、ＤＤＳ基削と
してこれを用いた場合、非品性部分が先に分解し、薬物
の放出が終了した後も薬物を含有しない結晶性部分が残
り、ＤＤＳ基剤としては好ましくない１分子量を低下さ
せることにより、この結晶性を低下させることはある程
度可能であるが、この場合、一般に分子量を数百以下と
することが必要である。更に、この場合にはポリマー末
端の酸濃度が高くなり、生体との接触時には炎症等の問
題を引き起こし、また生体分解性が早過ぎるため、徐放
性基剤としては適当でない。

また、このようなポリマーの結晶性に起因する生体分解
性、徐放性の問題を解消するなめ、乳酸とグリコール酸
の共重合により非品性ポリマーを合成してＤＤＳ用基剤
として応用する検討も行われてきたが、前述の高分子量
ポリマーも含め、依然として問題が残されている。即ち
、これらの生体分解性ポリマーに薬物を包含させたもの
は、薬物の放出速度が基剤ポリマーの分解速度よりも高
く、従って、初期に多量の薬物が放出されることにより
基剤のみが生体内に残留する。

更に、乳酸とオキシカルボン酸とからなる医薬の局所投
与用ポリラクチド基剤が知られているが、これはラクチ
ド若しくはグリコリド等の分子環状エステル類を原料と
して使用し触媒を使用して反応が行われる結果、不純物
となる触媒が残留するという問題及び高分子量であるた
めにポリマーの生体分解性の問題が残り、除数性基剤と
しては問題がある。

このように、乳酸、グリコール酸等のポリマーは、生体
分解性のＤＤＳ基剤としては改良すべき点が多いのが現
状であり、これらのものに代る陸れた生体用ＤＤＳ基剤
は未だ見い出されていないのが現状である。

（発明が解決しようとする課題） 前記問題点に鑑み、本発明は生体用ＤＤＳ基剤として所
望される薬物の放出ｆｆ１ｌ制御特性に優れ、しかも生
体に対して副作用のない基剤であり、また成形性が良く
、成形時における薬物の分解問題を回避できる広範な用
途に適用し得る優れた徐放性基剤を提供することを目的
とする。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは鋭意努力の結果、乳酸及び／又はグリコー
ル酸と特定構造を有するオキシカルボン酸とを直接脱水
重縮合して得られる特定組成のポリマーが、前記問題点
を解決した生体用ＤＤＳ基剤として優れることを見い出
し、本発明を完成させるに至った。

即ち、本発明は乳酸及び／又はグリコール酸（Ａ＞と−
最大（＋） ＨＯ−Ｃ−ＣＯＯＨ（１） Ｒ” 但し、ＲｏはｃＨ，−ＣＬ　−、（ＣＨｚ）ｚ−ＣＬ、
　（ＣＩ＋、　＞２−ＣＩ＋Ｃ１］、−で示されるオキ
シカルボン１ｔＱ（Ｂ）とを直接脱水重縮合して得られ
る（Ｂ）／（Ａ）モル比１０／９０〜９０／１０、数平
均分子量５００〜５０００からなるポリマーをその要旨
とする。

（作用） 以下、本発明を更に詳細に説明する。

本発明で使用する乳酸の種類については特段限定はなく
、０体、Ｌ体、ＤＬ体の何れのものであってもよい、ま
た−最大（りで示されるオキシカルボン酸の種類として
は、α−オキシ酪酸（２−ｌ＋ｙｄｒｏｘｙ−ｎ−ｂｕ
Ｌｙｒｉｃ　　ａｃｉｄ）、バリン酸（α−ｂｙｄｒｏ
ｘｙ−ｉｓｏ−ｖａｌｅｒｒｉｃ　　ａｃｉｄ）、ロイ
シン酸（ａ　−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｉｓｏ−ｃａｐｒｏｉ
ｅ　　ａｃｉｄ）、マンデルｗｉ（ｍａｎｄｅｌｉｅ　
　ａｃｉｄ）、アトロ乳酸（ａＬｒｏ　−１ａｃｔｉｅ
ａｃｉｄ）、３−フェニル乳酸（３ｐｈｅｎｙｌ−１ａ
ｃｔｉｃａｃｉｄ）がある。

本発明ではこれらの原料を使用し、直接脱水重縮合反応
により本発明の基剤を得る０両者の使用割合については
、直接脱水重縮合後に得られるコポリマーが、乳酸及び
／又はグリコールａ（Ａ）と前記オキシカルボン酸（Ｂ
）とのモル比（Ｂ）／（Ａ＞として１０／９０〜９０／
１０の範囲となるような割合で用いる。

この場合に、このモル比が１０／９０を下廻り乳酸、グ
リコール酸を多用すると、ポリマーの結晶化度が高くな
ると共に、このポリマー基剤と薬物とを混合したものは
不均一なマトリックスを形成し、薬物の放出速度が大き
くなるため、徐放性基剤として好ましくない、また、反
対にこのモル比が９０／１０を下廻りオキシカルボン酸
を多用すると、前述と同様にポリマーの結晶化度が高く
なるだけでなく、ポリマーの生体分解性が極度に低下す
るため、生体分解性ＤＤＳ基剤としては好ましくない。

乳酸、グリコール酸とオキシカルボン酸との直接脱水重
縮合反応に関して云えば、前記原料の混合物中に窒素ガ
スを導入しながら無触媒下で反応を行うか、あるいは１
０〜１０（ｌｖＨＦｌ程度の減圧下で反応を行えばよい
、また、使用する原料の種類、使用割合等により限定で
きないが、反応時の温度は１２０〜２５０℃で行い、反
応時間は２〜３０時間が必要である。

本発明に於いては、反応後に得られるポリマー基剤の数
平均分子量が５００〜５０００の範囲となることが必要
であるが、この分子量範囲の調整は、上記反応時間の選
択により容易に行うことができる。

この分子量範囲について更に詳記すると、コポリマーの
分子量がこの範囲を逸脱し、５００を下廻ると、添加混
合する薬物の放出が極端に早くなり。

徐・散性基剤としての機能が全くないものとなる。

また逆に、数平均分子量が５０００を下廻ると、得られ
るコポリマーの軟化点が高くなり、このため薬物との混
合時、あるいは成形時に高温での加熱を必要とし、薬物
の分解等の問題を生じ、また薬物の分散状態も不均一と
なり、その結果薬物の放出速度が５０００以下のコポリ
マーよりも逆に大きくなり、コポリマー基剤のみが長期
間残存することとなる。

（実施例） 以下、本発明の実施例を掲げて添付図面を参照しつつ更
に説明を行うが、本発明はこれらに塑定されるものでは
ない、また、％は特に断わらない限り全て重量％を示す
。

実施例１〜６ Ｌ−礼１ｉ！（９０％水溶液）とＤＬ−バリンｎ＜結晶
）混合物（Ｌ−乳酸／ＤＬ−バリン酸＝７０／３０（モ
ル比））の５０ｇを２００ｍ１容反応容器にいれ、２０
０ｍ１／ｗｉｎの流量で窒素ガスを混合物中に導入しな
がら２００℃で１０時間反応させ、室温で固体状のコポ
リマーを得た（実施例１）。

また、ＤＬ−バリン酸に代え、ＤＬ−α−オキシ酪酸（
実施ＩＭ２＞、ＤＬ−ロイシン酸（実施例３）、ＤＬ−
マンデルｖｉ（実施例４）、ＤＬ−アトロ乳酸（実施例
５）、Ｌ−３−フェニル乳酸（実施例６）を用いた以外
は実施例１と同一条件下で反応を行い、いずれも固体状
のコポリマーを得た。

比較例１〜３ また比較のために、実施例１のバリン酸に代えて、３−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（３（Ｐ　−
ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　　
ａｃｉｄ）（比較Ｍｌ）、ＤＬ−β−オキシ酪＃（比較
例２）、α−ヒドロキシイソ酪酸（α−ｈｙｄｒｏｘｙ
ｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃａｃ　ｉｄ）　（比較例３）を用
いた以外は同一条件下で反応を行ない、固体状のコポリ
マーを得た。

実験１ これらのコポリマーの物性及びインビボ（ｉｎｖｉｖｏ
）分解率を測定した。尚、ｉｎ　　ｖｉｖｏの分解率は
次の方法により求めた。

先ず、所定量のコポリマーをテフロンチューブ（内ｆ１
２ｓｍφ、長さ５０Ｉ）内に充填し、１００ｋｆ／ｃｓ
ｉ”の圧力下、７０℃で成形処理した。この処理によっ
て、テフロンチューブに充填された複合体は内径２ｍｍ
φのロッド状となった０次に、この状態で尖端としたチ
ューブ先端をラットの背中皮下部に挿入し、ステンレス
棒状の押し出し器で注射挿入した。

コポリマーの埋込みがら５週間口にラットを層殺し、残
存しているコポリマー重量を測定し、埋込み前の重量か
ら分解率を算出した。結果を第１表に示す。

第１表から明らかなように、比較例１〜３はいずれも数
平均分子量が５００以下であり、本発明の実施例に比べ
てｉｎ　　ｖｉｖｏ分解率が極めて高く徐放性能が劣る
。

実施例７〜１０ グリコール酸とＬ−ロイシン酸を混合モル比（グリコー
ルａ／Ｌ−ロイシン酸モル比）が各々９０／１０（実施
例７）、５０１５０（実施例８）、３０／７０（実施例
９）、１０／９０（実施例１０）となるように混合し、
その５０ｇを各々２００＠１容反応容器に入れた。

この混合物に、窒素ガスを２００ＭＺ／ｗｉｎの割合で
導入しながら、２００℃で１０時間反応を行いコポリマ
ーを得た。

比較例４，５ グリコール酸とＬ−ロイシン酸を混合モル比（グリコー
ル酸／Ｌ−ロイシン酸モル比）が各々９５１５（比較例
４）、５／９５（比較例５）となるように混合し、その
５０１Ｆを同様に各々２００ｄ容反応容器に入れた。

同様に、この混合物に窒素ガスを２００ｍｔ’／ｓｉｎ
の割合で導入しながら、２００℃で１０時間反応を行い
コポリマーを得た。

実験２ これらコポリマーは実施例１同様の成形処理によりロッ
ド状とし、ラットの背中皮下部に埋込み５週間口の分解
率を求めた。

これらのコポリマーの物性測定結果及びｉｎｖｉｖｏ分
解率を第２表に示した。

第２表から明らかなように、比較例４．５においては、
グリコール酸とオキシカルボン酸との比率が１０／９０
〜９０／１０の範囲を越えており、本発明に比べてｉｎ
　　ｖ＋ｖｏ分解率が著しく低く、徐放性基剤としては
不適当である。

実施例１１〜１３ Ｄ−乳酸（９０％水溶液）とＤＬ−マンデル酸を混合モ
ル比（Ｄ−乳酸／ＤＬ−マンデル酸モル比）が７０／３
０（実施例１１）、５０１５０（実施例１２）、３０／
７０（実施例１３）となるように混合し、その５０ｇを
各２００ｍｆ容反応容器に入れた。

この混合物に、２００　ｙａｌ／　曽ｉｎの流量で窒素
ガスを混合物中に導入しながら、２００℃で１２時間反
応させ、コポリマー及びホモポリマーを得た。

比較例６，７ Ｄ−乳酸のホモポリマーを得るために、Ｄ−乳酸の６０
ｇ（比較例６）、またＤＬ−マンデル酸のホモポリマー
を得るために、ＤＬ−マンデル酸の３０ｇ（比較例７）
をそれぞれ同様に各２００ｍＺ容反応容器に入れた。

同様に、この混合物に２００＋＊１／ｓｉｎの流量で窒
素ガスを混合物中に導入しながら、２００℃で１２時間
反応させ、コポリマー及びホモポリマーを得た。

実験３ これらのポリマーは実施例１と同様の成形処理によりロ
ッド状とし、ラット背中皮下部に埋込み７週間口の分解
率を求めた。

これらコポリマーの物性測定結果及び１ｎｖｉｖｏ分解
率を第３表に示した。

坑３表 第３表から明らかなように、比較例６，７はいずれもｉ
ｎ　　ｖｉｖｏ分解率が低く、徐放性基剤としては不適
当である。

実施例１４〜１７ ＤＬ−乳酸く９０％水溶液）とＤＬ−ロイシン酸の混合
物（ＤＬ−乳酸／ＤＬ−ロイシン酸＝５０１５０（モル
比））の５０ｇを２００ｍ１容反応容器に入れ、２００
ｍ１／ｗｉｎの流量で窒素ガスを混合物中に導入しなが
ら２００℃で４時間（実施例１４）、８時間（実施例１
５）、１２時間（実施例１６）、１８時間（実施例１７
）反応させコポリマーを得た。

比較例８．９ また比較のために、反応時間のみを３時間（比較例８）
、３０時間（比較例９）としたコポリマーを得た。

実験４ 同様の実験を行い、これらのコポリマーの物性測定結果
を第４表に示した。また、ラットの背中皮下部でのｉｎ
　　ｖｉｖｏ分解率を第１図に示した。

第４表 第４表から明らかなように、反応時間の調整により容易
に所望する分子量のコポリマーが得られることが判る。

また第１図に示したように、分子量が本発明の範囲を逸
脱すると徐放性基剤としての機能を具有しないものとな
る。

実施例１８ 実施例７〜１０と比較例４．５で得られたグリコール酸
とＬ−ロイシン酸のコポリマーの各４５−２と、薬物と
して天然黄体形成ホルモン放出ホルモン（！ｕｔｅｉｎ
ｉｚｉｎｇ　ｈｏｒ＠ｏｎｅ　　ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　
　ｈｏｒｍｏｎｅ（以下ＬＨ−ＲＨと略記する）、天然
ＬＨ−ＲＨのアミノ酸配列は、ｐＧＵｎ−Ｈｉｓ−Ｔｒ
ｐ−９ｅｒＴｙｒ−Ｌｅｕ−Ａ、ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−ＮＨ２である）の５ｖａｇとをそれぞれガラス製試験
管に入れ、温度８０℃で２分間混合撹拌した。

複＆体含冷却後、これをディスポーザルタイプのテフロ
ン管（内径２１ｍＩＩφ、長さ６０１１１Ｊ）内に充填
し、１００　ｋｇ／　ａｍ’の圧力下、温度５０°Ｃで
２分間成形処理した。この処理によって、テフロンチュ
ーブに充填された複合体は内径２ＩＩＩＩ＊φ、長さ１
゜鴎細のロッド状となった。

この成形した複合体を殺菌処理するため、窒素雰囲気中
、−７８℃（ドライアイス−メタノール）の温度で”Ｃ
ｏ線源からのγ線をＩ　Ｘ　１０’　Ｒ／　ｂの線Ｉ率
で３時間照射した。

この様に処理して得た複合体の薬物（生理活性物質）の
ｉｎ　　ｖｉｖａ放出量を測定した。

尚、方法は複合体をウィスター系ラット（雄、体重４０
０〜５００ｇ）の背中皮下部にディスポーザルタイプテ
フロン管の先端を挿入し、充填している複合体をテフロ
ン棒で全量押し出し挿入した。

所定時間の経過後、ラットを層殺し、複合体を摘出して
残存する薬物量を測定して注入量から薬物放出率を算出
した。

この様にして、各薬物について所定期間毎の薬物放出量
を測定し、その結果を第２図に示した。

実施例１９ 実施例１４〜１７で得られたＤＬ−乳酸とＤＬ−ロイシ
ン酸のコポリマーの各４５１とＬＨＨ類似物質である［
ｄｅｓ−Ｇｌｙ　”、Ｄ−Ｌｅｕ’　］−ＬＨ−ＲＨの
５ｍｇをそれぞれガラス製試験管に入れ、温度７０℃で
３分間混合撹拌した。これら複合体を実施例１８と同じ
操作によりテフロンチューブ中で内径２１φ、長さ１０
ｍｍのロッド状に成形し、続いて一７８℃（ドライアイ
ス−メタノール）の温度で”Ｃｏ線源からのγ線を２　
Ｘ　１０’Ｒ／ｈの線量率で１時間照射した。

このようにして得た複合体をラットの背中皮下部に埋入
し、薬物による薬理作用をラット１００１体重当たりの
前立腺脱葉の重量（Ｂ／　１００　ｇｂｗ）で求め、結
果を第３図に示した。

（発明の効果） 以上のように、本発明の徐放性基剤は、無触媒で反応し
得られたものであることから特段触媒の除去操作を必要
とせず、従って得られるコポリマーは、有機溶媒等の不
純物を含有しない生体用ＤＤＳ基剤として好ましいもの
である。

また、得られたポリマーは、その軟化点が低い固体状で
あることから、薬物との混合時には常温あるいは若干の
加熱下で行うことができ、薬物の分解、変性の問題は回
避される。

更に、このポリマーは広い分子量範囲にも係わらず、組
成が全て非品性のものであり、薬物の放出制御において
最適な徐放特性を有するものである。従って、本発明の
基剤は、薬物として多種の薬物に適用でき、例えばホル
モン剤、抗ヒスタミン剤、血圧降下剤、血管拡張剤、血
管補強剤、健胃消化剤、！１腸剤、避妊剤、外皮用殺菌
消毒剤、寄生性皮膚疾患用剤、消炎剤、鎮痛剤、利胆剤
、抗リウマチ薬、強心剤、痔治療剤、便秘治療剤、ビタ
ミン剤、各種酵素製剤、ワクチン類、抗原虫剤、インタ
ーフェロン誘起物質、駆虫剤、魚病薬、農薬、オーキシ
ン、ジベレリン、サイトカイニン、アプシジン酸等の植
物ホルモン、昆虫フェロモン等の薬物が使用できる。ま
たこれら薬物は、天然物又は合成物のどちらであっても
よい。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の実施例１４〜１７と比較例８．９の
生体内分解率と生体埋め込み期間との関係を示すグラフ
であり、第２図は、本発明の実施例７〜１０と比較例４
．５からなる複自体からの薬物の生体内放出量と生体埋
め込み期間との関係を示すグラフであり、第３図は、本
発明の実施例１４〜１７からなる複合体から放出された
薬物による薬理作用（前立腺脱葉の重量で表わす）と生
体埋め込み期間との関係を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 乳酸及び／又はグリコール酸（Ａ）と一般式（ I ）▲
   数式、化学式、表等があります▼（ I ） 但し、Ｒ’はＣＨ＿３−ＣＨ＿２−、（ＣＨ＿３）＿２
   −ＣＨ−、（ＣＨ＿３）＿２−ＣＨ−ＣＨ＿２−、▲数
   式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表
   等があります▼であり、Ｒ”はＨ−又はＣＨ＿３−で示
   されるオキシカルボン酸（Ｂ）とを直接脱水重縮合して
   得た（Ｂ）／（Ａ）モル比１０／９０〜９０／１０、数
   平均分子量５００〜５０００からなる徐放性基剤。