JPH02212471A - ピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記式（Ｉ）で示される化合物およびその塩
、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含有す
る医薬品製剤ならびにヒトもしくは動物の療法または医
薬品製剤の調製についてこれらの化合物の使用に関する
： れ 上式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３゜のアルキル基であり；Ｒ２
はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カル
バモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ
−ジ低級アルキルカルバモイル基、シアノ基またはヒド
ロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、低級
アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノもしくはアシル
アミノ基によって置換されている低級アルキル基であり
；Ｒ３は水素原子、低級アルキル基またはアリール基で
あり；基ＸおよびＹの一つはヒドロキシル基、低級アル
コキシ基またはアシルオキシ基であって、基ＸおよびＹ
のもう一つは水素原子であるか、あるいはＲ２がシアノ
基またはアミノもしくはアシルアミノ基で置換されてい
る低級アルキル基であって、かつＲＩがＣ２〜Ｃ３゜の
アルキル基である場合には基ＸおよびＹの両方は水素原
子であってもよい。

本出願の範囲内にあり、前記および後記で使用される概
括的な語は、以下のような意味を有する。

接頭辞「低級」は、炭素原子１〜７個、特に１〜４個を
有する基を意味する。

それ自体そしてまた複合語、例えば低級アルコキシカル
ボニル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジ低
級アルキルカルバモイル、低級アルコキシ、低級アルキ
ルアミノまたはジ低級アルキルアミノ中の「低級アルキ
ル」としては、例えば、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ
ｅｒ　ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−
ヘキシルが挙ケられ、好ましくはエチル、特にメチルが
挙げられる。

Ｃｌ−Ｃｓ。のアルキルとしては、直鎖のＣＩ〜Ｃ３゜
のアルキルが好ましいが、また分枝していてもよく、そ
して例えば前述のような低級アルキルであるか、また例
えばｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウン
デシル、ｎ−トリデシルもしくはｎ−ペンタデシルまた
は、例えば２，７−シメチルオクチルが挙げられる。Ｃ
ｌ−Ｃｘ。のアルキルは特にＣ４〜Ｃ２〜Ｃ１９のアル
キル、さらに０７〜Ｃ１５のアルキルそして主要なもの
としてＣ７〜Ｃ１５のアルキルが挙げられる。

０２〜Ｃ３゜のアルキルは、メチルを除＜Ｃ＋〜Ｃ１゜
のアルキルと同一であり、特にＣ，％Ｃ，，のアルキル
そして主要なものとして０７〜Ｃ１５のアルキルが挙げ
られる。

アシルオキシ基ＸまたはＹは、例えばアリールカルボニ
ルオキシ、アリール低級アルカノイルオキシ、ハロゲン
低級アルカノイルオキシ、０１〜Ｃ８゜のアルカノイル
オキシ、カルバモイルオキシ、Ｎ−低級アルキルカルバ
モイルオキシ、Ｎ−アリール低級アルキルカルバモイル
オキシまたはＮ−アリールカルバモイルオキシであって
、特にＣＩ〜Ｃｌ１ｌアルカノイルオキシまたはＮ−フ
ェニル低級アルキルカルバモイルオキシであり、そして
主要なものとしてはＣＩ　−ｃ＋ｚのアルカノイルオキ
シが挙げられる。

一般的に、アシルオキシは、例えばアリールカルボニル
オキシ、アリール低級アルカノイルオキシ、ハロゲノ低
級アルカノイルオキシまたは低級アルカノイルオキシ、
が挙げられ、低級アルカノイルオキシが好ましい。

アシルアミノとしては、例えばアリールカルボニルアミ
ノ、アリール低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ−低級
゛アルカノイルアミノまたは低級アルカノイルアミノが
挙げられ、特に低級アルカノイルアミノが好ましい。

それ自体または複合語としての、例えばアリールカルボ
ニルオキシ、アリール低級アルカノイルオキシ、アリー
ルカルボニルアミノまたはアリール低級アルカノイルア
ミノにおけるアリールは、例えば、フェニルまたは１−
ナフチルもしくは２−ナフチルのようなナフチルあるい
は置換されたフェニルまたはナフチル、例えば、それぞ
れ低級アルキル、ハロゲノ−低級アルキル、ヒドロキシ
、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン
および／もしくはニトロにより置換されているフェニル
またはナフチルである。

アリールカルボニルオキシ（Δアロイルオキシ）として
は、例えばベンゾイルオキシまたはナフトイルオキシが
挙げられる。

アリール低級アルカノイルオキシとしては、例えばフェ
ニルアセトキシまたはフェニルプロピオニルオキシなど
のフェニル低級アルカノイルオキシが挙げられる。

ハロゲノ−低級アルカノイルオキシは、例えばトリフル
オロアセトキシである。

Ｃ９〜Ｃ１゜のアルカノイルオキシは、例えばパルミト
イルオキシ、ステアロイルオキシまたは低級アルカノイ
ルオキシである。

低級アルカノイルオキシは、例えばアセトキシ、プロピ
オニルオキシまたはピバロイルオキシであり、そしてま
た、例えばホルミル第５キシも挙げられる。

了り−ル力ルポニルアミノ（Δγロイルアミノ）は、例
えばベンゾイルアミノまたはナフトイルアミノである。

アリール低級アルカノイルアミノは、例えばフェニルア
セチルアミ、ｌまたはフェニルプロピオニルアミノのよ
うなフェニル低級アルカノイルアミノである。

ハロゲノ−低級アルカノイルアミノは、例えばトリフル
オロアセチルアミノである。

低級アルカノイルアミノは５１例えばアセチルアミノ、
プロピオニルアミノであり、そしてまた、例えばホルミ
ルアミノを挙げられる。

ハロゲンは、例えばフッ素またはヨウ素、特に臭素、よ
り好ましくは塩素である。

ハロゲノ−低級アルキルは、例えばトリフルオロメチル
である。

本発明における化合物の塩は、主要な製薬上許容される
無毒性塩である。例えば、塩基性基を有する弐（Ｉ）の
化合物は、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸のような無
機酸または適当な有機カルボン酸もしくは有機スルホン
酸（例えば、酢酸、フマール酸もしくはメタンスルホン
酸）または、例えばアルギニンもしくはリジンのような
アミノ酸により酸付加塩を形成することができる。幾つ
かの塩基性基が存在する場合には、モノ塩またはポリ塩
を形成することができる。酸性基（例えば、カルボキシ
ル）および塩基性基（例えば、アミノ）を有する式（Ｉ
）の化合物は、分子内塩の状態（すなわち、双性イオン
）の状態で存在するか、または分子の一部が分子内塩で
他の部分が通常の塩で存在することができる。

医薬として使用するのに適さない塩、例えばピクリン酸
塩または過塩素酸塩もまた、単離または精製に使用する
ことができる。療法には製薬上許容される無毒性の塩の
みが適するので、これらが好ましい。

本発明の化合物はそれらの構造に応じて異性体混合物ま
たは純粋な異性体として存在することができる。

式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、貴重な特性、特
に薬理学上使用することができる特性を示す。具体的に
は、それらはプロティンキナーゼＣに対する強い阻害活
性を示す。リン脂質およびカルシウムに依存するプロテ
ィンキナーゼＣは、いろいろな形態の細胞内で産生され
、シグナルの伝達、増殖および分化そしてまたホルモン
および神経伝達物質の分泌など各種の基本的なプロセス
に寄与する。既知のごとく、これらの酵素の活性化はレ
セプターを介してもたらされる細胞膜リン脂質の加水分
解か、またはある種の発ガン活性成分との直接的な相互
作用を介して生ずる。レセプターによってもたらされる
イノシトールリン脂質の分解に由来するシグナル伝達は
、プロティンキナーゼの活性の変化に影響を受ける可能
性がある。

プロティンキナーゼの活性を選択的に変性しうる物質（
例えば、式（Ｉ）の化合物）は、ガン抑制、免疫調節、
抗炎症、抗細菌および駆虫活性（例えば、抗トリバノソ
ーマまたは抗マラリア）剤として使用することができる
。

さらに、本発明の化合物は抗ウィルス活性を有しており
、例えばＡＲＣまたはＡＩＤＳのようなＨ１■ウィルス
により誘発される疾患の処置について興味の対象となり
うる。

本発明の化合物の多様な薬理学的な特性は、例えば以下
の標準的な生物学的な試験によって実証することができ
る： １、　プロティンキナーゼ（ラットの肺由来）活性の調
節；２１例えば、生体外でのヒ）Ｔ２４膀胱ガンに対す
る抗増殖活性；３０例えば、生体内での無毛マウスに対
するヒ）Ｔ２４膀胱異種移殖およびＭＢＡ９８１２肺異
種移殖における抗腫瘍活性；ならびに４．ＨＩＶ逆転写
酵素およびＤＮＡポリメラーゼの阻害。

本発明の化合物の有効濃度は、前記生体外試験での５０
％阻害（ＩＣ５０値）は最小約１０ｎＭであり、前記生
体内試験における有効用量は、最大耐客用量の多くて１
７５未満の約０．５〜ｂ 論付けられる。

従って、式（Ｉ）の化合物は、例えば良性および悪性腫
瘍の処置に適する。それらは腫瘍の後退をもたらし、そ
してまた腫瘍細胞の増殖および微小転移巣の増殖を防ぐ
ことができる。

式（Ｉ）のＲ２がシアノ基である化合物類は、また、他
の式（Ｉ）の化合物、例えばＲ２がアミノメチル基であ
るものの製造のための中間体としても有用である。後者
は、還元、例えば水素化リチウムアルミニウムおよび三
塩化アルミニウムを使用して生成したものから製造する
ことができる。

式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ，がＣ１〜Ｃ２〜Ｃ１
９のアルキル基でありｉ　Ｒｔがカルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級ア
ルキルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバ
モイル基、シアノ基またはヒドロキシ、低級アルコキシ
、低級アルカノイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノもしくは低級アルカノイルア
ミノ基により置換されている低級アルキル基であり；Ｒ
１が水素原子、低級アルキル基またはフェニル基であり
；基ＸおよびＹの一つがヒドロキシル基、低級アルコキ
シ基、０１〜ＣＩｍのアルカノイルオキシ基、カルバモ
イルオキシ基、Ｎ−低級アルキルカルバモイルオキシ基
、Ｎ−フェニル低級アルキルカルバモイルオキシ基また
はＮ−フェニルカルバモイルオキシ基であって、基Ｘお
よびＹのもう一つが水素原子であるか、あるいはＲ２が
シアノ基またはアミノもしくは低級アルカノイルアミノ
基により置換されている低級アルキル基で、かっＲ１が
Ｃ２〜Ｃ８のアルキル基である場合には基ＸおよびＹの
両方が水素原子であってもよく、そして前記のフェニル
基は未置換であるか、または低級アルキル、ハロゲノ−
低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
カノイルオキシ、ハロゲンおよび／もしくはニトロ基で
置換されている化合物ならびにその塩である。

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、ＲＩがＣ１〜ｃｐｓ
のアルキル基であり；Ｒ２がカルボキシル基、低級アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基または
ヒドロキシ、アミノもしくは低級アルカノイルアミノ基
により置換されている低級アルキル基であり；Ｒ３が水
素原子、低級アルキル基またはフェニル基であり；基Ｘ
およびＹの一つがヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ＋Ｚのアル
カノイルオキシ基またはＮ−フェニル低級アルキルカル
バモイル基であって、基ＸおよびＹのもう一つが水素原
子であるか、あるいはＲ８がアミノメチル基で、かつＲ
５がＣ２〜ＣｔＳのアルキル基である場合には基Ｘおよ
びＹの両方が水素原子であってもよい化合物ならびにそ
の塩である。

最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ，Ｓ
のアルキル基でありｉＲｚがカルボキシル基、低級アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチ
ル基、アミノメチル基または低級アルカノイルアミノメ
チル基であり：Ｒ１が水素原子、メチル基またはフェニ
ル基であり；基ＸおよびＹの一つがヒドロキシル基であ
って基ＸおよびＹのもう一つが水素原子であるか、ある
いはＲ１がアミノメチル基である場合には基ＸおよびＹ
の両方が水素原子であってもよい化合物ならびにその塩
である。

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ，がＣ１〜ｃｐｓ
のアルキル基であり、Ｒｇがアミノメチル基であり、Ｒ
１がフェニル基であり、そして（ａ）Ｘがヒドロキシル
基でＹが水素原子であるか、あるいは（ｂ）Ｘが水素原
子でＹがヒドロキシル基であるか、あるいは（ｃ）Ｘお
よびＹがヒドロキシル基である化合物ならびにその塩で
ある。

特に、本発明は例に具体的に記載される化合物および製
薬上使用することができるそれらの塩に関する。

式（Ｉ）の化合物類は、それ自体既知の方法、例えば、 （ａ）次式（ＩＩ） （上式中、Ｒ，、Ｒ，、ＸおよびＹは式（Ｉ）の下で定
義したのと同じであり、Ｒ２’は還元によって基Ｒアに
転化することができる基であるか、あるいはＷおよびＷ
′が一緒になってオキソ基である場合には、Ｒ′は式（
Ｉ）の下で定義したような基Ｒｔであってもよく、そし
てＷおよびＷ′は一緒になってオキソ基または２個の水
素原子である）で示される化合物を還元するか、または
（ｂ）次式（Ｉｌｌ） Ｑ＋ （上式中、Ｒ２およびＲ１は式（Ｉ）の下で定義したの
と同じである）で示される化合物を、次式（ＩＶ） （上式中、ＲＩ、ＸおよびＹは弐（Ｉ）の下で定義した
のと同じであり、そしてＺは離核性の離脱可能な基であ
って、ＸおよびＺはまた、−緒になってエポキシ基であ
ってもよい）で示される化合物によりアルキル化するか
、また （ｃ）ＸまたはＹがヒドロキシル基である式（Ｉ）の化
合物を製造するためには、次式（Ｖ）ｐ。

（上式中、Ｒ，、ＲｔおよびＲ２は式（Ｉ）の下で定義
したのと同じであり、基Ｘ、およびＹ、の一つは保護基
によって保護されたヒドロキシル基であって、基Ｘ、お
よびＹ、のもう一つは水素原子である）で示される化合
物のヒドロキシル保護基を脱離させるか、そして／また
は必要があれば、得られた式（Ｉ）の化合物を他の式（
Ｉ）の化合物に転化するか、そして／または必要があれ
ば得られた塩を遊離化合物もしくは他の塩に転化するか
、そして／または必要があれば得られた式ＣＩ）の遊離
化合物を塩に転化するか、そして／または得られた式（
Ｉ）の化合物の異性体混合物を個別の異性体に分割する
ことを特徴とする製造方法によって製造することができ
る。

工程ａ）〜Ｃ）の以下の詳細な説明において、記号Ｒ＋
　　、Ｒｔ　　、Ｒｓ　　、ＸおよびＹは、別に言及し
ないかぎり式（Ｉ）の下でそれぞれ定義したような意味
を有する。

工且ユｍ 還元により基Ｒ２に転化することができるＲｔの例とし
ては、選択的な還元条件下で常法によりアミノメチルに
転化されるシアノおよびカルバモイル、または選択的な
還元条件下でヒドロキシメチルに転化される低級アルコ
キシカルボニルおよびカルボキシが挙げられる。

式（ｎ）の化合物でＲ２′がシアノである場合、工程（
ａ）の還元は、例えば水素化リチウムアルミニウム（Ｌ
ｉＡＩＨ，）と三塩化アルミニウムの混合物を使用して
実施される。

式（ＩＩ）のＲ、ｔがカルバモイル、低級アルコキシカ
ルボニルまたはカルボキシルである化合物類は、例えば
ＬｔＡＩ）！４そのもの自体で還元される。

式（ＩＴ）のＷおよびＷ′が一緒になってオキソ（−０
）である出発化合物は、例えば、基Ｒ２の代わりに式（
ＩＩ）の下で定義したような基Ｒ２を含む式（Ｉｌｒ）
に類縁の化合物を、式Ｒ＋−Ｃ）ＩＹ−Ｃ）！Ｘ−Ｃ０
ＯＨの酸またはその反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン
化物または酸無水物）でアシル化することによって製造
することができる０式（ＩＩ）のＷおよびＷ′が一般に
式（Ｉ）の化合物に対応して両方とも水素原子である出
発化合物類は、例えば、工程（ｂ）または（ｃ）によっ
て製造される。

二ｉａｍ 工程（ｂ）に従う反応は、通常の求核置換反応に沿って
進められる。この工程では、式（Ｉ［ｒ）の化合物の第
二級窒素原子はアルキル化される。

好ましくは、この反応は無機のまたは有機の酸捕捉剤（
例えば、トリエチルアミンのような第三アミンまたは炭
酸カリウム）の存在下で実施される。

式（■）の化合物における離核性の離脱可能な基Ｚの例
としては、ハロゲン、具体的には塩素、臭素またはヨウ
素、あるいは脂肪族基または芳香族基により置換された
スルホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシまた
は４−メチルスルホニルオキシが挙げられる。

式（ＩＶ）の化合物におけるＸおよびＺが一緒になって
エポキシ基（ゝ０′）である場合、式（Ｉ）のＸがヒド
ロキシルである化合物は、工程（ｂ）を実施するときに
得られる。

式（■）および（ＩＶ）の出発化合物は、それ自体既知
であるか、既知の化合物と同様に製造することができる
。

ユｉ←虹と 保護基によって保護されたヒドロキシル基Ｘ。

またはＹ、としては、例えば、有機シリルオキシ、具体
的にはトリ低級アルキルシリルオキシ（例えば、トリメ
チルシリルオキシ、ジメチル−ｔｅｒｔ　−ブチルシリ
ルオキシ、特にジメチルエキシルシリルオキシ（エキシ
ルΔ２．３−ジメチルー２−ブチル）またはアシルオキ
シ、具体的には低級アルカノイルオキシ（例えば、ホル
ミルオキシ、アセトキシまたはピバロイルオキシ）；ハ
ロゲノ−低級アルカノイルオキシ（例えば、クロロアセ
トキシ、ジクロロアセトキシ、トリクロロアセトキシま
たはトリフルオロアセトキシ）；低級アルコキシ低級ア
ルカノイルオキシ（例えば、メトキシアセトキシ）；ア
リール低級アルコキシ低級アルカノイルオキシ（例えば
、トリフェニルメトキシアセトキシ）；アリールオキシ
低級アルカノイルオキシ（例えば、フェノキシアセトキ
シ）；ベンゾイルオキシ；低級アルコキシカルボニルオ
キシ（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカ
ルボニルオキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオ
キシ）；あるいはアリール低級アルコキシカルボニルオ
キシ（例えば、未置換またはそれぞれニトロ基で置換さ
れているベンジルオキシカルボニルオキシまたはジフェ
ニルメトキシカルボニルオキシ）が挙げられる。

工程（Ｃ）におけるヒドロキシル保護基の脱離は、加溶
媒分解、具体的には加水分解またはアルコリシスによる
それ自体既知の方法で行われる。

有機シリルは、例えば水、塩酸またはメタノールで処理
することで脱離される。有機シリルの脱離について好ま
しい系は、（ａ）酢酸／テトラヒドロフラン／水、（ｂ
）エタノール中１％濃度の塩酸、（Ｃ）エタノール中濃
塩酸のフッ化水素／尿素錯体、（Ｃ）′シクロヘキサン
中フン化水素／尿素錯体、（ｄ）テトラヒドロフラン中
フッ化テトラブチルアンモニウムおよび（ｅ）トリフル
オロ酢酸／アセトニトリル／水である。アシル基は、特
にア・ルコリシスまたさらに塩基（例えば、エトキシド
ナトリウム、水酸化ナトリウム、エトキシドカリウムま
たは水酸化カリウム）の存在下で加水分解により脱離さ
れる。

式（Ｖ）の出発化合物は、例えば、式（Ｉ）の化合物を
製造するための工程（ａ）および（ｂ）または式（Ｉ）
の化合物を保護されたヒドロキシル基ＸもしくはＹを有
する他の式（Ｉ）の化合物への転化を実施することによ
って製造することができる。

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物に転化する
ことができる。

例えば、式（Ｉ）のＲ２がシアノである化合物は、工程
（ａ）に記載したように、例えばＬｉＡＩＨｎとＡＩ（
／！ｆｆの混合物を使用する還元によって弐（Ｉ）のＲ
２がアミノメチルである化合物に転化することができる
。

式（Ｉ）のＲｚがカルバモイル、低級アルコキシカルボ
ニルまたはカルボニルオキシである化合物は、また、工
程（ａ）で記載されるような例えばＬｉＡＩＨｎを使用
する還元によってそれぞれ式（ＩＩ）のＲ２がアミノメ
チルまたはヒドロキシメチルの化合物に転化することも
できる。

式（Ｉ）のＲｔが低級アルコキシカルボニルである化合
物は、例えば塩基性媒体（例えば、低級アルカノール中
ＮａＯＨまたはＫＯｌｌを使用する）中で加水分解する
ことによって式（Ｉ）のＲｔがカルボキシルである化合
物に転化することができる。

式（Ｉ）のＸまたはＹがヒドロキシルである化合物は、
それぞれ低級アルキル化剤またはアシル化剤との反応に
よって式（Ｉ）のＸまたはＹが低級アルコキシまたはア
シルオキシである化合物に転化することができる。適切
な低級アルキル化剤の例としては、好ましくは強塩基（
例えば、水素化ナトリウム）の存在下で使用される低級
アルキルハロゲン化物、メシル化物またはトシル化物が
挙げられる。適切なアシル化剤の例としては、好ましく
は無機のまたは有機の酸捕捉剤の存在下で使用されるア
ルカンカルボン酸、特に酸塩化物または酸無水物のよう
なその反応性誘導体が挙げられる。ＯＨ基ＸまたはＹの
アシル化が、例えば低級アルキルイソシアネート、フェ
ニル低級アルキルイソシアネートまたはフェニルイソシ
アネートを使用して実施される場合には、ＸまたはＹが
Ｎ−低級アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−フェニル低
級アルキルカルバモイルオキシまたはＮ−フェニルカル
バモイルオキシである式（Ｉ）の化合物が得られる。

逆に、式（Ｉ）のＸまたはＹがカルバモイルオキシ、Ｎ
−低級アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−フェニル低級
カルバモイルオキジまたはＮ−フェニルカルバモイルオ
キシである化合物は、水酸化ナトリウム溶液を使用する
加水分解またはＬｉＡＩＨｎを使用する還元により、そ
れぞれ式（Ｉ）のＸまたはＹがヒドロキシルである類縁
化合物に再転化することができる。

式（Ｉ）の化合物におけるＯＨ基ＸまたはＹを光学活性
イソシアネートでアシル化する場合には、ウレタンのジ
アステレオマー混合物、例えば（−）−１−フェニルエ
チルイソシアネートが得られる。

個々のジアステレオマーは分割され、例えば水酸化ナト
リウム溶液を使用する加水分解またはＬｔＡＩＨｍを使
用する還元によって、それぞれＸまたはＹがヒドロキシ
ルである式（Ｉ）の化合物の純粋なエナンチオマーに転
化することができる。

前記工程で入手可能で造塩性を有する式（Ｉ）の遊離化
合物は、それらが塩基性を有する化合物では酸またはそ
の誘導体で処理し、酸性を有する化合物では塩基または
その誘導体で処理するそれ自体既知の方法によりそれら
の塩に転化することができる。

本発明で入手可能な異性体混合物は、例えば、光学的に
純粋な造塩剤で塩を形成し、こうして得られるジアステ
レオマー混合物、ラセミ体を例えば分別結晶することに
よるそれ自体既知の方法で個々の異性体に分割すること
ができる。

式（Ｉ）の化合物の製造のために工程（ａ）。

（ｂ）および（ｃ）で光学活性出発化合物が使用される
場合、特に工程（ｂ）で式（ＩＶ）の光学活性エポキシ
ドが使用される場合には、対応する工程を実施すること
でさらに処理することなく個々の異性体が得られる。

前述の各反応は、溶媒または希釈剤、好ましくは使用さ
れる試薬に対して不活性でそれを溶解するものの不存在
下または通常その存在下で、反応の型に応じて触媒、縮
合剤または中和剤の不存在下または存在下で、そして／
あるいは低温、常温または高温（例えば、約−７０°Ｃ
〜約１９０°Ｃ１好ましくは約−２０″Ｃ〜約１５０°
Ｃ１例えば使用される溶媒の沸点）で大気圧または加圧
下で適する場合には密閉容器中で、そして／あるいは不
活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下におけるそれ自体
既知の反応条件下で実施することができる。

本発明の方法では、特に有用であるとして先に記載した
化合物をもたらす出発原料を使用することが好ましい。

本発明はまた、前記工程のいずれか好ましい段階で中間
体として入手可能な化合物を出発原料として使用して段
階が簡略化された工程を実施する方法、あるいは出発原
料が前記反応条件下で生成されまたは誘導体（例えば、
その塩）の形成に使用される方法の態様にも関する。

本発明はまた、活性成分として式（Ｉ）の薬理学的に活
性な化合物受なくとも１種を含む医薬品製剤にも関する
。腸内、特に経口投与製剤、そしてまた非経口投与製剤
が特に好ましい。これらの製剤は、活性成分を単独で含
むか、または、好ましくは製薬上許容される担体を一緒
に含む。活性成分の投薬量は、処置される疾患に依存し
、そしてまた種、年齢、体重および個々の症状、さらに
投与様式にも依存する。

本発明の医薬品製剤は、活性成分を約５〜約９５％含み
、独立した投薬用投与製剤では、好ましくは活性成分を
約２０％〜約９０％を含み、独立した投薬用でない投与
製剤では活性成分を約５％〜約２０％好ましくは含む。

塗布錠剤、錠剤またはカプセルのような投薬単位製剤は
、活性成分を約０．０１ｇ〜約１．０ｇ含む。

本発明の医薬品製剤は、それ自体既知の方法、例えば、
常用の混合、顆粒化、糖コーティング、溶解または凍結
乾燥法によって調製される。従って、活性成分と一種以
上の固体担体との組み合わせ、好ましくは顆粒化して得
られる混合物、および必要によりその混合物または顆粒
化物を加工して錠剤または糖衣錠コアーを得て、そして
好ましくは追加の添加剤を加えることによって経口用の
医薬品組成物を得ることができる。

適当な担体としては、ｔＪＱ！！　（例えばラクトース
、シュークロース、マンニトール、ソルビトールもしく
はセルロース澗製品）および／またはリン酸カルシウム
類（例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カル
シウム）のような増量剤、さらに澱粉（例えばトウモロ
コシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉もしくはジャガイモ澱粉）
、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウムおよび／またはポリビニルピロリドンのようなバ
インダーが挙げられ、そしであるいは場合により前述の
澱粉類、さらにカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニル
ピロリドンまたはアルギン酸もしくはその塩（例えば、
アルギン酸ナトリウム）のような崩壊剤も挙げられる。

追加の添加剤としては、主に滑剤および潤滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウ
ムのようなシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩
、および／またはポリエチレングリコールもしくはその
誘導体が挙げられる。

糖衣錠のコアーには、胃液に抵抗性の塗膜が必要な場合
に、就中、適当な有機溶媒または溶媒混合物中アラビア
ガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレング
リコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液を
含んでいてよい濃厚糖液を使用して適当な塗膜を供給す
るか、あるいは胃液に抵抗性の塗膜を調製するためのア
セチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピル
セルロースフタレートのような適当なセルロース調製品
溶液を使用して塗膜を供給する。色素または顔料は、例
えば活性成分の各種用量を識別するかまたは特徴付ける
目的で錠剤または糖衣錠に添加してもよい。

経口投与することができる他の医薬品組成物としては、
ゼラチン製の乾式充填カプセル、そしてまたゼラチンお
よびグリセリンもしくはソルビトールのような可塑創製
の軟密閉カプセルが挙げられる。乾式充填カプセルは、
例えばトウモロコシ澱粉のような増量剤、バインダーお
よび／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム
のような滑剤、ならびに好ましくは安定剤と混合した顆
粒状の活性成分を含めることができる。軟カプセルでは
、活性成分を適当な液状添加剤、例えば脂肪油または液
体ポリエチレングリコールに好ましくは溶解または懸濁
させ、さらにまた安定剤を添加することもできる。

もう一種の経口投与製剤の例としては、活性成分を例え
ば懸濁状で約５％〜２０％、好ましくは約１０％の濃度
で含むか、または、例えば５もしくは１０ｄが秤量され
たとき適切な独立した用量を与える同様な濃度で含むよ
うに常法により調製されるシロップが挙げられる。さら
に、例えば、粉状物または液体濃厚物はまた、例えば乳
中のシェイク（ｓｈａｋｅ）を調製するのにも適する。

この型の濃厚物はまた、独立した投与量でも充填される
。

活性成分と生薬基材の組み合わせからなる生薬は、例え
ば直腸投与することができる医薬品製剤として使用する
ことに適する。適当な生薬基材の例としては、天然もし
くは合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエ
チレングリコールまたは高級アルカノールが挙げられる
。

水可溶化状態の活性成分（例えば、水可溶性塩）の水性
溶液または粘度を高める物質（例えば、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／もしく
はデキストラン）を含有し、そして必要により安定剤を
含有する水性注射懸濁液は、主として非経口投与に適す
る。この場合には、添加剤を伴わないかまたは一緒に含
む活性成分は、凍結乾燥状にしておき、非経口投与前に
適当な溶媒を加えて溶液にしてもよい。

例えば、非経口投与に使用されるような溶液は、また、
輸液としても使用することができる。

本発明は、前述した症状の疾患の処置方法にも関する０
本発明の化合物は、予防的投与または治療的投与に、好
ましくは医薬品製剤の剤形で使用することができる。こ
の場合には、体重約７０ｋｇ当たり本発明の化合物的０
．０５ｇ〜約５ｇ、好ましくは約０．１　ｇ〜約１ｇの
１日用量が投与される。

〔実施例〕

以下の例で本発明を具体的に説明する。温度は０℃で示
す、以下の略号では、それぞれＴＨＦはテトラヒドロフ
ランであり、エーテルはジエチルエーテルを意味する。

■−土：　（ａ）　−シアノ−１−２′−ヒ　ロエタノ
ール１８０ｍに１９２−エポキシデカン（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ）１８．７２ｇ　（０，１２モル）を溶解し、塩酸４
−シアノ−４−フェニルピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）
２６．７２ｇ　（０，１２モル）と炭酸カリウム１６．
５６　ｇ（０，１２モル）を加え、この混合物を６時間
還流下で加熱した。冷却後、無機塩を濾去し、濾液を留
去して残渣を塩化メチレン１００ｄに溶解した後、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄した。次に、１ｒ機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥して溶媒を留去した。得られた油状物を石油エーテ
ルで粉末化したところ融点（清、ｐ、）は７７〜７９°
であった。

下記の化合物を例１（ａ）と同様に製造した：（ｂ）４
−シアノ−１−（２’　−ヒドロキシ−１′−ヘキシル
）−４−フェニルピペリジン、顛、ｐ、５５〜５８＠ （ｃ）４−シアノ−１−（２’　−ヒドロキシ−１′−
オクチル）−４−フェニルピペリジン、情、ｐ、６１〜
６３″ （ｄ）４−シアノ−１−（２’　−ヒドロキシ−１′−
ドデシル）−４−フェニルピペリジン、ｍ、ｐ、５４〜
５６″ エタノール３００　ｄに１．２−エポキシテトラデカン
（Ａｌｄｒｉｃｈ）　５０．４ｇ　（０，２４モル）を
熔解し、塩酸４−シアノ−４−フェニルピペリジン（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ）５４．４ｇ　（０，２４モル）と炭酸カ
リウム３３．２ｇ　（０，２４モル）を加え、この混合
物を５時間還流下で加熱した。冷却後、無機塩を濾去し
、濾液を蒸発させて残渣をエーテル３００ｄに溶解した
後、水１００戚次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
た６次に、有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、その容量
が半分になるまで濃縮した０石油エーテルＬｏｏＩＩｊ
！を加え、この混合物をＯｏＣで静置した。そのうちに
標題の化合物が晶出してくるのでそれを濾出し、冷石油
エーテルで洗浄した後に高真空下で乾燥した。

鴫、ｐ、６８〜６９＠ Ｃｆ）Ｒ−（−）−４−シアノ−１−（２’ヒドロキシ
−１′−テトラデシル）−４−フェニルピペリジン、ｍ
、ｐ、６９〜７０″ （ｇ）Ｓ−（＋）−４−シアノ−１−（２’ヒドロキシ
−１′−テトラデシル）−４−フェニルピペリジン、Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）　　：　２９４０　、２８７０　、２２４
７　（弱）、１５５０　、１４６８ｃｍ−’ （ｈ）４−シアノ−１−（２’　−ヒドロキシ−１′−
ヘキサデシル）−４−フェニルピペリジン、―、ρ、６
７〜６９゜ （ｉ）４−シアノ−１−（２’　−ヒドロキシ−１′−
オクタデシル）−４−フェニルピペリジン、論、ｐ、８
８〜９０＠ （ｊ）４−シアノ−１−（２’　−ヒドロキシ−１′−
ブチル）−４−フェニルピペリジン、ｍ、ｐ。

７３″ ■−１＝　（ａ）　−アミノ　　ルー 無水Ｔ）ＩＦ　４５０−中水素化リチウムアルミニウム
６、８３　ｇ　（０，１７９モル）の懸濁液に、室温窒
素雰囲気下で無水ＴＨＦ　３６０ｄ中三塩化アルミニウ
ム２３．８ｇ（０，１７９モル）溶液を滴下した。この
混合物を１５分間撹拌し、次いで３５°に加温した。こ
の混合物に無水ＴＨＦ　４５０ｄ中４−シアノ−１−（
２’−ヒドロキシ−１′−デシル）−４−フェニルピペ
リジン（例１ａ参照）　２６．１　ｇ　（０，１７９モ
ル）を滴下した。

次に、反応混合物を４０〜５０°で２．５時間撹拌した
。

これが室温に冷却した後、混合物がアルカリ反応を示す
まで濃水酸化ナトリウム溶液約２５０　ｄを注意しなが
ら加えた。この乳濁物を多孔質珪藻土（Ｈｙｆｌｏ　５
ｕｐｅｒ　Ｃｅｌ、　Ｆｌｕｋａ）を通して濾過し、濾
液をエーテルで抽出した後に有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、次いで蒸発させた。残渣を少量のエタノール
に溶解した後、１０％エタノール性塩化水素溶液を加え
た。そのうちに標題の化合物が針状晶トシテ晶出シタ、
１１．ｐ、２５９〜２６１ｍ。

下記の化合物を例２（ａ）と同様に製造した：（ｂ）４
−アミノメチル−１−（２’−ヒドロキシ−１′−ヘキ
シル）−４−フェニルピペリジン・二塩酸塩、ｍ、ｐ、
　２５４〜２５６゜（Ｃ）４−アミノメチル−１−（２
’　−ヒドロキシ−１′−オクチル）−４−フェニルピ
ペリジン・二塩酸塩、ｍ、ｐ、　２４３〜２４５　’（
ｄ）４−アミノメチル−１−（２’　−ヒドロキシ−１
′−ドデシル）−４−フェニルピペリジン・二塩酸塩、
ｍ、ｐ、　２５０〜２５３゜無水ＴＩＩＦ　２００ｍ１
！中水素化リチウムアルミニウム３、０　ｇ　（０，０
８モル）の懸濁液に、室温で窒素雰囲気下にて無水Ｔｉ
１Ｆ１６０ｄ中三塩化アルミニウム１０．６ｇ　（０，
０８モル）の溶液を滴下した。この混合物を１５分間撹
拌し、次いで、３５°にて無水ＴＨＦ　１６０ｄ中４−
シアノ−１−（２’−ヒドロキシ＝ｌ′−テトラデシル
）−４−フェニルピペリジン（例１ｅ参照）　１３．４
　ｇ　（０，０３４モル）の溶液を滴下した。

次に、反応混合物を約５０°で３時間撹拌した。混合物
を冷却（０’）した後、この混合物がアルカリ反応性を
示すまで濃水酸化ナトリウム溶液１２０蛇を注意しなが
ら加えた。乳濁物を多孔質珪藻±（Ｈｙｆｌｏ　５ｕｐ
ｅｒ　Ｃｅ１．　Ｐｌｕｋａ）を通して濾過し、濾液を
エーテルで抽出した後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、次いで蒸発させた。残渣を少量のエタノールに溶
解し、少し過剰のエタノール性塩化水素を加えた。その
うちに、標題の化合物が晶出した。それを濾取して乾燥
した。ｍ、ｐ、　２３８〜２４３°　（遊離塩基、請、
ｐ、７１〜７２°）。

（ｆ）Ｒ−（＝）−４−アミノメチル−１−（２′−ヒ
ドロキシ−１′−テトラデシル）−４−フェニルピペリ
ジン・二塩酸塩、ｍ、ｐ、　２４０〜２４３°　（褐色
への着色を伴う）（遊離塩基、繭、ｐ、６５〜６６°）
。

（ｇ）４−アミノメチル−１−（２’　−ヒドロキシ−
１′−ヘキサデシル）−４−フェニルピペリジン・二塩
酸塩、ｍ、ｐ、　２４３〜２４５°　（遊離塩基、雷、
ｐ、７６〜７７”）。

（ｈ）４−アミノメチル−１−（２’　−ヒドロキシ−
１′−オクタデシル）−４−フェニルピペリジン・二塩
酸塩、ｍ、ｐ、　２５２〜２５４°。

（ｉ）４−アミノメチル−１−（２’−ヒドロキシ−１
′−ブチル）−４−フェニルピペリジン・二塩酸塩、讃
、ｐ、　２６５〜２６７　”塩化メチレン５ｄに４−シ
アノ−１−（２’ヒドロキシ−１′−テトラデシル）−
４−フェニルピペリジン（例１　ｅ）　２．０　ｇ（０
，００５モル）を溶解し、室温で（−）−１−フェニル
エチルイソシアネート（Ｆｌｕｋａ）　　１．０　ｄ　
（０，００７１モル）を加えた。

反応が終了したとき（約１６時間）、反応液を蒸発させ
た。（−）の旋光性の４−シアノ−１−（２’−（Ｉ”
−フェニルエチルアミノカルボニルオキシ）−１’−テ
トラデシルツー４−フェニルピペリジン（異性体Ａ）が
２度メタノールから再結晶することにより純粋な状態で
得られた。■、ｐ、５９〜６３’　　　（ｃｒ）　ｄＯ
＝　−４６，３”　＋０．９＠（ｃ＝１、エタノール中
）、また、母液をシリカゲル６０（移動相；石油エーテ
ル／酢酸エチル＝４／１．）によりクロマト処理するこ
とにより、また、油状物として（−）の旋光性の第二の
４−シアノ−１−［２’−（Ｉ”−フェニルエチルアミ
ノカルボニルオキシ）−１′−テトラデシルツー４−フ
ェニルピペリジン（異性体Ｂ）が得られた。〔α〕計＝
２１１”　　（ｃ＝１、エタノール中）、前記クロマキ
グラフ条件下では、ジアステレオマーＡが最初に溶離し
た。

無水ＴＨＰ　３９０−中水素化リチウムアルミニウム５
、６７　ｇ　（０，１４３モル）の懸濁液に、室温窒素
雰囲気下で無水ＴＨＦ　３００ｄ中三塩化アルミニウム
１９．１　ｇ（０，１４，３モル）の溶液を滴下した。

１５分後、無水ＴＩＩＦ　３９Ｑｍｉｔ中４−シアノー
　１−　（２’　−（Ｉ”　−フェニルエチルアミノカ
ルボニルオキシ）−１′−テトラデシルツー４−フェニ
ルピペリジン（異性体Ｂ、例３参照）　２０．３ｇ　（
０，０３７２モル）の溶液を滴下した０反応混合物を４
０〜５０’で３．５時間撹拌し、冷却し、次いで３０％
水酸化ナトリウム溶液（水浴冷却）４００−を加えて加
水分解した。次に、この混合物をエーテル８００ｄと水
２００ｄで希釈し、分液ロートで十分振盪させた。水性
相をエーテルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発さ
せた。残渣をエタノール２０−に溶解し、次いで飽和エ
タノール性塩化水素溶液５０−を加えた。冷却すること
により生成物を晶出させた。このものを濾取し、冷エタ
ノールで洗浄し、次いで高真空下で乾燥した。ｍ、ｐ、
　２３４〜２３８’（褐色への着色を伴う）。　（α）
　８’＝＋１３．０°±０．９’　　（ｃ＝１゜メタノ
ール中）。

（ｂ）Ｒ−（−）−４−アミノメチル−１（２′−ヒド
ロキシ−１’−テトラデシル）−４−フェニルピペリジ
ン・二塩酸塩は、異性体Ａ（例３参照）と同様に製造し
た。ｍ、ｐ、　２３６〜２３９“（褐色への着色を伴う
）。〔α〕６°−−１３．６°±０．９°　（ｃ　＝　
１．１、メタノール中）。

アセトニトリル１５０ｄ中塩酸４−シアノ−４＝フエニ
ルピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）　１１　ｇ　（０，０
５モル）、炭酸カリウム（粉末、無水）４１ｇ（０，３
モル）および臭化テトラデカン１３ｄ（０，０５モル）
の溶液を、５時間還流下で加熱した。混合物を冷却した
後、不溶液無機塩を濾去し、濾液を蒸発して残渣を塩化
メチレンに溶解し、次いで水および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、蒸発した後、残渣をメタノールから再結晶化した。ｍ
、ｐ、４６〜４８゜無水ＴＨＰ　２２０ｄ中水素化リチ
ウムアルミニウム３、４　ｇ　（０，０８９モル）の懸
濁液に、窒素雰囲気上室温で無水ＴＨＦ　１７５ｄ中三
塩化アルミニウム１１．９　ｇ（０，０８９モル）の溶
液を滴下した。この混合物を１５分間撹拌した後に３５
°に加温した。この混合物に無水ＴＩＰ　１７５ＩＲ１
中４−シアノ−４−フェニル−１−テトラデシルピペリ
ジン（例５参照）１４．５ｇ（０，０８９モル）の溶液
を°滴下した０次に、反応混合物を４０〜５０°で３時
間撹拌した。このものを室温まで冷却した後、混合物が
アルカリ反応性を示すまで濃水酸化ナトリウム約１３０
−を注意深く加えた。乳濁物を、多孔質珪藻±（Ｈｙｆ
ｌｏ　５ｕｐｅｒ　Ｃｅｌ。

Ｆｌｕｋａ）を通して濾過し、濾液をエーテルで抽出し
て有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発させ
た。得られた残渣を、９５％メタノールから再結晶化し
た。ｍ、ｐ、４４〜４６＠。

倒−７１−−−−’シルー４−ピペリジンカル主王土ま
ヱ アセトニトリル６０−に４−ピペリジンカルボキサミド
２．５ｇ（０，０２モル）を溶解し、炭酸カリウム（粉
末、無水）　８．２　ｇ　（０，０６モル）と臭化テト
ラデカン５．４　ｄ　（０，０２モル）を加え、この混
合物を２２時間還流下で煮沸させた後に冷却し、次いで
濾過した。固体を塩化メチレン／エタノール（９／１）
で抽出し、この抽出液と濾液を蒸発させ、生成物をエタ
ノールから再結晶化させた。　ｍ、ｐ、　１２０〜１２
５　” 無水Ｔ）ＩＦ　５０−中水素化リチウムアルミニウム１
、７　ｇ　（０，０４５モル）の懸濁液に、窒素雰囲気
上室温で無水ＴＨＦ　３５０ｄ中１−テトラデシル−４
−ピペリジンカルボキサミド（例７参照）３．２ｇ（０
，０１モル）の熱飽和溶液を滴下した。次に、この反応
混合物を７時間還流下で加熱した後に冷却し、水１．１
　ｍ、１５％水酸化ナトリウム１．　Ｉ　Ｊｄおよび水
３．３　ｄを順次注意深く加えた。無機塩を濾取した後
、エーテルで十分洗浄し、このエーテルを合わせた有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。残
渣の油状物を少量のエタノールに溶解し、次いで１０％
のエタノール性塩化水素を２当量加えた。そのうちに生
成物が沈殿した。

このものを濾取して乾燥させた。ｍ、ｐ、２４０°　（
分解）。

上 １．２−エポキシテトラデカン（Ａｌｄｒｉｃｈ）　　
２．５６ｇ（０，０２モル）、４−ピペリジンカルボキ
サミド（Ｊａｎｓｅｎ）４．２４ｇ　（０，０２モル）
およびエタノール２５ｄを２時間還流下で加熱した。次
に、この混合物を冷却し、エーテル１０ｄを加えた後に
生成物を濾取した。僧、ｐ、　１３５〜１３７　’無水
ＴＨＦ　５０ｄ中水素化リチウムアルミニウム１、１　
ｇ　（０，０２９モル）の懸濁液に、窒素雰囲気上室温
で無水ＴＩＩＦ　８０−中１−（２’−ヒドロキシ−１
′−テトラデシル）ピペリジン・二塩酸塩（例９）３−
４　ｇ　（０，０１モル）の溶液を滴下した。次に、こ
の反応混合物を４時間還流下で加熱した後に冷却し、次
いで水１．１　ｄ、１５％水酸化ナトリウム溶液１．１
　Ｉｌｌおよび水３．３　ｄを注意深く加え、混合物を
濾過した。無機塩をエーテルで洗浄し、これを併せた有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して蒸発させた。得られ
た油状物を少量のエタノールに溶解し、次いで１０％の
エタノール性塩化水素２当量を添加した。そのうちに生
成物が沈殿した。このものを濾取して乾燥した。−、ｐ
、２８０゜キシレート エタノール２０ｄ中１９２−エポキシテトラデカン４．
２　ｇ　（０，０２モル）とエチルピペリジン−４−カ
ルボキシレート３．１　ｇ　（０，０２モル）を、５．
５時間還流下で加熱した０次に、反応溶液を冷却し、蒸
発させて残渣をエタノールから再結晶化させた。

ｍ、　ｐ、　３３〜３４″ エタノール１００ｄ中にエチル１−　（２’−ヒトｏ−
１−シー１′−テトラデシル）、ピペリジン−４−カル
ボキシレート（例１１）　１：８．５ｇ　（０，０５モ
ル）を溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０−を加え
た混合物を、２時間還流下で加熱した０次に、０゜で２
Ｎ塩酸（５０ｍ、０．１モル）を用いて反応溶液を中和
し、可能な限り濃縮した。残渣を塩化メチレン４００−
と撹拌し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後に蒸発させた
。結晶性残渣をエーテル／石油エーテル（Ｉ／１）で粉
砕し、混合物を濾過し、次いで生成物を乾燥した。　ｗ
、ｐ、　１４０〜１４５゜エタノール中３％の濃塩酸溶
液に塩酸４−アミノメチル−１−（２’−テキシルジメ
チルシリルオキシー１′−テトラデシル）−４−メチル
ピペリジン０．９９　ｇ　（０，００２モル）を溶解し
て７時間還流下で加熱した。冷却後、反応溶液を蒸発さ
せ、残渣を塩化メチレン５０ｄに溶解し、この溶液を飽
和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、次いで再び蒸発させた。こうして得られた油
状物を少量のエタノールに溶解し、１・０％のエタノー
ル性塩化水素１５ｍを添加した後、この混合物をいくぶ
ん濃縮し、次いで少量のエーテルを加えて結晶化を起こ
させた。標題の化合物１よ、約２６０°で分解した。出
発化合物は以下のように製造した： 洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後に蒸発させた。

残渣をクロマトグラフ処理した（シリカゲル６０、酢酸
エチル／石油エーテル＝２／１）。標題の化合物は、最
初の両分で溶離された（Ｒｆ値＝０．３８）。Ｉ　Ｒ：
１７０９ｃｍ−’　、（ｃ＝０）　；元素分析、実Ｍ値
：　Ｃ６９，９％Ｎ　１２．２％Ｎ　２５％、理論値：
　Ｃ７０，４％Ｎ　１１．９％Ｎ２．７％。

ジメチルホルムアミド１０ｄにエチル１−（２’−ヒド
ロキシ−１′−テトラデシル）ピペリジン−４−カルボ
キシレート（例１１）　１．８４ｇ　（０，００５モル
）とイミダゾール０．３４　ｇ　（０，００５モル）を
溶解し、室温でテキシルジメチルクロロシラン（Ｆｌｕ
ｋδ）〔テキシル＝２，３−ジメチルー２−ブチル〕０
．８９ｄ（０，００５モル）を加え、次いでこの混合物
を室温で２４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を
エーテル／石油エーテル（Ｉ／１）混合液で抽出し、抽
出液を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａｔｌＣＯｉ）溶液
で無水ＴＩＩＦ　６０＃ｊ中リチウムジイソプロピルア
ミド溶液〔ジイソプロピルアシ７、３　ｄ　（０，０５
２モル）とヘキサン中１．６モル濃度のブチルリチウム
溶液３２．４ｍ（０，０５２モル）から調製〕に、窒素
雰囲気下−７８°で無水ＴＨＦ　５０ｄ中エチル１−（
２’−テキシルジメチルシリルオキシー１′−テトラデ
シル）ピペリジン−４−カルホキシレー）　１８．２　
ｇ　（０，０３５モル）の溶液を滴下した。−７８°で
１時間後、ヨウ化メタン２．２　ａｔ！　（０，０３５
モル）を滴下した。この混合物を２時間−７８°で撹拌
し、徐々に室温まで温めた後−夜撹拌した。この反応混
合物に０゛で５θ％酢酸５．５　ｊｔｅを加えて加水分
解した０次に、混合物をエーテルで希釈し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た後、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。シ
リカゲル６０　（酢酸エチル／石油エーテル＝１／９）
によるクロマトグラフィーで油状の標題の化合物を得た
（前記系によるＲｒ値＝０．４４）。

エタノール１８０１１１にエチル１−　（２’−テキシ
ルジメチルシリルオキシー１′−テトラデシル）＝４−
メチルピペリジン−４−カルボキシレート１５．６ｇ　
（０，０３モル）を溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
３０１ｄを加えた。この混合物を５時間還流下で加熱し
、冷却し、次いで２Ｎ塩酸３０ａｄで中和した。アルコ
ールを留去し、残渣を塩化メチレンと水との間で分配さ
せ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、留去し、次い
で高真空下で乾燥させた。こうして得られた標題の化合
物は、さらに精製することなく次の合成段階で使用した
。

無水ＴＨＦ　５９０１ｄに１−　（２’−テキシルジメ
チルオキシー１′−テトラデシル）−４−メチルピペリ
ジン−４−カルボン酸２１　ｇ　（０，０４２モル）を
溶解してＯｏに冷却し、ピリジン４３．７ｄを加え、引
き続きエチルクロロホルメー）　４３．７ｄ　（０，３
５５モル）を滴下した０次に、濃アンモニア溶液１３５
緘を即座に滴下し、この混合物を水６８０ｄで希釈した
。

このものを酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素
ナトリウム（ＮａＨＣＯｓ）７９液で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。精製は、シリカ
ゲル６０（塩化メチレン／エタノール＝４／１）による
クロマトグラフィーにより行った（この系でのＲ１値＝
０．５２）、油状物として得られた標題の化合物は、さ
らに精製することなく次の段階で使用した。

（ｅ）無水ＴＨＦ　１１５ｄ中水素化リチウムアルミニ
ウム１．５　ｇ　（０，０３８８モル）の懸濁液に、窒
素雰囲気上室温で無水ＴＨＦ　１１５ｄに溶解した４−
メチル−１−（２’−テキシルジメチルシリルオキシ−
１’−テトラデシル）ピペリジン−４−カルボキサミド
９．６９ｇ　（０，０１９５モル）を滴下した０次に、
この混合物を２時間還流下で加熱した後にＯｏまで冷却
し、水１．５　ｄ、１５％水酸化ナトリウム溶液１、５
　ｄおよび水４．５　ｄを加えて加水分解した。混合物
をエーテル２００戚で希釈して濾過し、濾液を水洗した
後に硫酸ナトリウム上で乾燥して蒸発させた。生成物を
シリカゲル６０（クロロホルム／メタノール／濃アンモ
ニア水−１５０１５０／　１　）のクロマトグラフィー
で精製し、１０％エタノール性塩化水素で処理して二塩
酸塩に転化した。こうしてワックス状で８０°にて溶融
する４−アミノメチル−１−（２’−テキシルメチルシ
リルオキシー１′−テトラデシル）−４−メチルピペリ
ジン・二塩酸塩を得た。

溺−■　エ　ル　−　　　−ヒ　口　シーエタノール中
１％の濃塩酸１２０ａｄ！にエチル１−（２′−テキシ
ルジメチルシリルオキシー１′テトラデシル）−４−メ
チルピペリジン−４−カルボキシレート（例１３ｂ　）
　８．３　ｇ　（０，０１５モル）を溶解し、この溶液
を１２時間還流下で加熱した。冷却後にこのものを蒸発
させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、この抽出液を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥して再度蒸発させた。得られた油状物をシリカゲル
６０（酢酸エチル／石油エーテル＝　８／２）でクロマ
トグラフ処理した。純粋な両分から油状の標題の化合物
を得た。マススペクトラム＝３８３および１８４゜エタ
ノール３０ｄにエチル１−　（２’　−ヒドロキシ−１
′−テトラデシル）−４−メチルビペリジソー４−カル
ボキシレート（例１４）　２　ｇ　（０，００５モル）
を溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム５ｄ（０，０１モル）
を加え、この混合物を４時間還流下で加熱した。このも
のをＯ″まで冷却し、２Ｎ塩酸５ｄ（０，０１モル）で
中和し、次いでロータリーエバポレーターでアルコール
を留去した。水性残渣を塩化メチレンで抽出し、有機相
を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥して蒸発させた。固
体残渣をメタノールから再結晶化した。標題の化合物は
、１９８〜２００＠で溶融し、マススペクトラム：３５
５および１５６であった。

最初に、窒素雰囲気下で無水エーテル１５　ｍｌに水素
化リチウムアルミニウム０．１５　ｇ　（０，００４モ
ル）を入れた。エチル１−　（２’　−ヒドロキシ−１
′テトラデシル）−４−メチルピペリジン−４−カルボ
キシレート（例１４）　０．８　ｇ　（０，００２モル
）の溶液を滴下し、撹拌を１２時間続けた。この反応混
合物に、順次、水０．１５ｄ、１５％水酸化ナトリウム
０．１５ｍ、および水０．４５ｄを加え、この混合物を
少量のエーテルで希釈した後に濾過した。濾液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。残渣を、１０
％のエタノール性塩化水素により塩酸塩に転化した。ｗ
ｒ−ｐ、　１．００°　（ワックス状化合物）。

最初に、窒素雰囲気下で無水エーテル５０ｍ１に水素化
リチウムアルミニウム０．７６ｇ　（０，０２モル）を
入れた。エチル１−　（２’−ヒドロキシ−１′テトラ
デシル）ピペリジン−４−カルボキシレート（エーテル
６０威）（例１１）　３．６９ｇの溶液を滴下し、１．
５時間撹拌を続けた。順次、反応混合物に水０．７５ｄ
、１５％水酸化ナトリウム溶液０．７５１ｄおよび水２
．２８ｄを加え、この混合物をエーテルでいくぶん希釈
し、次いで濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥して
蒸発させた。残渣を石油エーテルから再結晶化した（遊
離塩基のｍ、ｐ、４０〜４２°）。この遊離塩基を少量
のエタノールに溶解し、ｌＯ％エタノール性塩化水素溶
液を加えて濃縮し、塩酸塩を得た。０１．９．１１０゜ 最初に塩化メチレン４０戚中に４−シアノ−１＝（２′
−ヒドロキシ−１′−テトラデシル）−４−フェニルピ
ペリジン（例１　ｅ）１５．９２ｇ　（０，０４モル）
を入れ、次いで室温下デカノイルクロライド１１．４ｇ
　（０，０６モル）を滴下した。室温で反応混合物を１
５分間攪拌した後、３０分間還流下で加熱した。

冷却後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させた。残渣を
、シリカゲル６０（酢酸エチル／石油エーテル＝３／７
）のクロマトグラフィーで精製した。

純粋な画分をエタノール性塩化水素で処理することによ
り塩酸塩を得た。　ＩＩｌ、ｐ、６３〜６５゜Ｕ　　　
−アミツメ　ルー１−　　　−−’カ酢酸５００ＩＩＩ
１．中４−シアノ−１−（２’　−デカノイルオキシ−
１１−テトラデシル）−４−フェニルピペリジン（例１
Ｂ）　３３．６ｇ　（０，０６モル）を、常圧で酸化白
金３．６ｇの存在下に水素添加した。１４時間後に反応
を停止し、触媒を濾去して濾液を蒸発させた。残渣を塩
化メチレンに溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して再度蒸発さ
せた。塩化メチレン／メタノール（７／３）を使用する
シリカゲル６０によるクロマトグラフィーで標題の化合
物の遊離塩基（油状物）を得、このものをエタノールに
溶解し、次いで１０％エタノール性塩化水素を加えて塩
酸塩に転化した。ｍ、ｐ、８５〜８７゜ジン 無水ＴＩＩＰ　ｌｏｄ中水素化リチウムアルミニウム０
．２５ｇ（６，６ミリモル）の懸濁液に、湿気を排除し
ながら５０″でエチル１−　（３’　−ヒドロキシミリ
ストイル）ピペリジン−４−カルボキシレート１．２ｇ
（３，１ミリモル）の溶液を滴下した。混合物を、この
温度で１６時間撹拌した。このものを冷却後、注意しな
がら順次、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０ＩＲ１および
水２０Ｉｄを加え、混合物をエーテル５０ＩＲ１で２度
抽出した。エーテル溶液を水洗した後、硫酸ナトリウム
で乾燥して蒸発させた。こうして黄味をおびた油状物と
して標題の化合物を得た。

Ｒｆ値＝０．４（シリカゲル薄層板、塩化メチレン／メ
タノール／濃アンモニア水−４０／２０／　１　）。

出発化合物は次のように製造したニ ジメチルホルムアミド１００ｄ中３−ヒドロキシミリス
チン酸２．４ｇ（Ｉ０ミリモル）の溶液に、エチルピペ
リジン−４−カルボキシＬ／　−ト１．５７［；（Ｉ０
ミリモル）と２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１９２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＯ）　５．０ｇ（２
０ミリモル）を加え、混合物を５０°で３０時間撹拌し
た。反応混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレン／酢酸
エチル（Ｉ／１）を用いるシリカゲルでクロマトグラフ
処理した。こうして、黄味をおびた油状物としてエチル
１−　（３’−ヒドロキシミリストイル）ピペリジン−
４−カルボキシレートを得た。Ｒｔ値＝０．３２（シリ
カゲル薄層板、塩化メチレン／酢酸エチル＝　１／１）
。

ＴＨＦ　５ｄ中水素化リチウムアルミニウム０．１７５
ｇ（４，６ミリモル）の撹拌した懸濁液に、湿気を排除
しながらＴＩＩＦ　５ｄ中三塩化アルミニウム０．６１
３ｇ（４，６ミリモル）の溶液を加え、この混合物を５
０°に加熱した。この混合物に、ＴＩＩＦ　１０ｄ中４
−シアノ−＋　　　（３１−ヒドロキシミリストイル）
−４−フェニルピペリジン０．７６ｇ　（Ｉ，８４ミリ
モル）の溶液を滴下し、次いで１６時間撹拌を続けた。

反応混合物を例２０と同様に処理して得られた生成物を
、メタノールからオキサレートとして再結晶化した。■
、ｐ、　１９０〜１９２　” 出発化合物は次のように製造したニ ジメチルホルムアミド１００ｄ中３−ヒドロキシミリス
チン酸２．４ｇ（Ｉ０ミリモル）溶液に、順次、トリエ
チルアミン１．３８ｄ　（Ｉ０ミリモル）、塩酸４シア
ノ−４−フェニルピペリジン２．３ｇ（Ｉ０ミリモル）
および２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１９２
−ジヒドロキノリン（ＥＨｏＱ）　５．０　ｇ（２０ミ
リモル）を加え、混合物を５０°で３０時間撹拌した。

反応混合物を蒸発させて残渣を、塩化メチレン／酢酸エ
チル（Ｉ／１）を用いるシリカゲル２５０　ｇでクロマ
トグラフ処理したゆこうして、黄色油状物として４−シ
アノ−１−（３’　−ヒドロキシミリストイル）−４−
フェニルピペリジンを得た。

４−アミノメチル−１−（２’　−ヒドロキシ−１′−
ドデシル）−４−フェニルピペリジン（例２　ｄ　）　
２　ｇ　（０，００５３モル）、ピリジン１０ｄおよび
無水酢酸１０−を室温で１６時間撹拌した。冷却後、混
合物を氷水１５０ｄで希釈し、４５分間静置した。

酢酸エチルで抽出後、有機相を２Ｎ塩酸、２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液そして飽和塩化溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥して蒸発させた。残渣をシリカゲル６０（Ｉ
度勾配：トルエン／酢酸エチル＝８０／２０から４０／
６０まで）でクロマトグラフ処理した。ジアセチル化物
含有画分を蒸発させ、残渣をメタノール３２ｄに熔解し
、次いで水８蔵中炭酸カリウム１．２１ｇ（０゜００８
７５モル）を加えた。黄色溶液に飽和塩化ナトリウム溶
液１００１１１！！を加え、室温で１７時間撹拌した後
、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
次いで蒸発させた。

この残渣を、シリカゲル６０（濃度勾配：クロロホルム
からクロロホルム／メタノール＝９５：５へ）でクロマ
トグラフ処理し、純粋な両分を塩化メチレン／エーテル
／石油エーテルから再結晶化して、遊離塩基として標題
の化合物（ｍ、ｐ、５８〜７０°〕を得た。塩酸塩は、
エタノール性塩化水素の添加により得て、エーテルから
結晶化した。ｍ、ｐ、７０〜７５゜■−益 活性成分、例えば例１〜２２の化合物の１種０．２５ｇ
含有するカプセルは次のように調製することができる： 、ＡＬＪ！　（５０００個のカプセル用）活性成分　　
　　　　　　　　　１２５０　ｇタルク　　　　　　　
　　　　　　１８０ｇ小麦澱粉　　　　　　　　　　　
１２０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　８０ｇラク
トース　　　　　　　　　　　　２０ｇ粉砕した材料を
０．６Ｍメツシュの篩を通して混合した。この混合物０
．３３ｇずつを、カプセル充填器によりゼラチンカプセ
ルに充填した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿３＿０のアルキル基で
   あり、Ｒ＿２はカルボキシル基、低級アルコキシカルボ
   ニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイ
   ル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、シアノ
   基またはヒドロキシル低級アルコキシ、アシルオキシ、
   アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノも
   しくはアシルアミノ基で置換されている低級アルキル基
   であり、Ｒ＿３は水素原子、低級アルキル基またはアリ
   ール基であり、そして基ＸおよびＹの一つはヒドロキシ
   ル基、低級アルコキシ基またはアシルオキシ基であって
   基ＸおよびＹのもう一つは水素原子であるか、あるいは
   Ｒ＿２がシアノ基またはアミノもしくはアシルアミノ基
   で置換されている低級アルキル基であって、かつＲ＿１
   がＣ＿２〜Ｃ＿３＿０のアルキル基である場合には、基
   ＸおよびＹの両方とも水素原子であってもよい）で示さ
   れる化合物およびその塩。 ２、前記Ｒ＿１がＣ＿１〜Ｃ＿１＿９のアルキル基であ
   り、Ｒ＿２がカルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
   基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、シアノ基
   またはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル
   オキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
   アミノもしくは低級アルカノイルアミノ基により置換さ
   れている低級アルキル基であり、Ｒ＿３が水素原子、低
   級アルキル基またはフェニル基であり、そして基Ｘおよ
   びＹの一つがヒドロキシル基、低級アルコキシ基、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿１＿８のアルカノイルオキシ基、カルバモイル
   オキシ基、Ｎ−低級アルキルカルバモイルオキシ基、Ｎ
   −フェニル低級アルキルカルバモイルオキシ基またはＮ
   −フェニルカルバモイルオキシ基であって、基Ｘおよび
   Ｙのもう一つが水素原子であるか、あるいはＲ＿２がシ
   アノ基またはアミノもしくは低級アルカノイルアミノ基
   で置換されている低級アルキル基であり、かつＲ＿１が
   Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿９のアルキル基、未置換または低級ア
   ルキル、ハロゲノ−低級アルキル、ヒドロキシル、低級
   アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲンおよび
   ／もしくはニトロ基で置換されたフェニル基である場合
   には、基ＸおよびＹの両方が水素原子であってもよい請
   求項１記載の式（ I ）の化合物ならびにその塩。 ３、前記Ｒ＿１がＣ＿１〜Ｃ＿１＿５のアルキル基であ
   り、Ｒ＿２がカルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、カルバモイル基、シアノ基またはヒドロキシ、ア
   ミノもしくは低級アルカノイルアミノ基で置換されてい
   る低級アルキル基であり、Ｒ＿３が水素原子、低級アル
   キル基またはフェニル基であり、基ＸおよびＹの一つが
   ヒドロキシル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２のアルカノイルオ
   キシ基またはＮ−フェニル低級アルキルカルバモイルオ
   キシ基であって、基ＸおよびＹのもう一つが水素原子で
   あるか、あるいはＲ＿２がアミノメチル基であって、か
   つＲ＿１がＣ＿２〜Ｃ＿１＿５のアルキル基である場合
   には、基ＸおよびＹの両方が水素原子であってもよい請
   求項１記載の式（ I ）の化合物ならびにその塩。 ４、前記Ｒ＿１がＣ＿７〜Ｃ＿１＿５のアルキル基であ
   り、Ｒ＿２がカルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、アミノメ
   チル基または低級アルカノイルアミノメチル基であり、
   Ｒ＿３が水素原子、メチル基またはフェニル基であり、
   そして基ＸおよびＹの一つがヒドロキシル基であって、
   基ＸおよびＹのもう一つが水素原子であるか、あるいは
   Ｒ＿２がアミノメチル基の場合には基ＸおよびＹの両方
   が水素原子であってもよい請求項１記載の式（ I ）の
   化合物ならびにその塩。 ５、前記Ｒ＿１がＣ＿７〜Ｃ＿１＿５のアルキル基であ
   り、Ｒ＿２がアミノメチル基であり、Ｒ＿３がフェニル
   基であり、そして（ａ）Ｘがヒドロキシル基であってＹ
   が水素原子であるか、あるいは（ｂ）Ｘが水素原子であ
   ってＹがヒドロキシル基であるか、あるいは（ｃ）Ｘお
   よびＹが水素原子である請求項１記載の式（ I ）の化
   合物ならびにその塩。 ６、請求項１記載の４−アミノメチル−１−（２′−ヒ
   ドロキシ−１′−テトラデシル）ピペリジンおよびその
   製薬上許容される塩。 ７、請求項１記載の４−アミノメチル−４−フェニル−
   １−テトラデシルピペリジンおよびその製薬上許容され
   る塩。 ８、請求項１記載の４−アミノメチル−１−（２′−ヒ
   ドロキシ−１′−テトラデシル）−４−フェニルピペリ
   ジンおよびその製薬上許容される塩。 ９、請求項１記載の４−アミノメチル−１−テトラデシ
   ルピペリジンおよびその製薬上許容される塩。 １０、請求項１〜９のいずれかの一つに記載の化合物お
   よび製薬上許容される担体少なくとも一種を含有する医
   薬品製剤。 １１、（ａ）次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３、ＸおよびＹは式（ I ）の
   下で定義したのと同じであり、Ｒ＿２′は還元によって
   基Ｒ＿２に転化することができる基であるか、あるいは
   ＷおよびＷ′が一緒になってオキソである場合には、Ｒ
   ′は式（ I ）の下で定義したような基Ｒ＿２であって
   もよく、そしてＷおよびＷ′は一緒になってオキソ基ま
   たは２個の水素原子である）で示される化合物を還元す
   るか、または（ｂ）次式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （上式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は式（ I ）の下で定義
   したのと同じである）で示される化合物を、次式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （上式中、Ｒ＿１、ＸおよびＹは式（ I ）の下で定義
   したのと同じであり、そしてＺは離核性の離脱可能な基
   であって、ＸおよびＺはまた、一緒になってエポキシ基
   であってもよい）で示される化合物によりアルキル化す
   るか、また （ｃ）ＸまたはＹがヒドロキシル基である式（ I ）の
   化合物を製造するためには、次式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （上式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は式（ I ）の
   下で定義したのと同じであり、基Ｘ＿３およびＹ＿３の
   一つは保護基によって保護されたヒドロキシル基であっ
   て、基Ｘ＿３およびＹ＿３のもう一つは水素原子である
   ）で示される化合物のヒドロキシル保護基を脱離させる
   か、そして／または必要があれば、得られた式（ I ）
   の化合物を他の式（ I ）の化合物に転化するか、そし
   て／または必要があれば得られた塩を遊離化合物もしく
   は他の塩に転化するか、そして／または必要があれば得
   られた式（ I ）の遊離化合物を塩に転化するか、そし
   て／または得られた式（ I ）の化合物の異性体混合物
   を個別の異性体に分割することを特徴とする請求項１記
   載の式（ I ）の化合物の製造方法。