JPH02215765A - ２２，２３―セコ―１，７，８―トリヒドロキシビタミンｄあるいはその誘導体とその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は２２．２３−セコ−１，７，８）ジヒドロキシ
ビタミンＤまたはその誘導体としての新規化合物と、当
該化合物を、７，８ジヒドロキシビタミンＤ２またはそ
の誘導体から製造するための方法に関する。

（従来の技術） ビタミンＤが、腸内のカルシウム吸収や骨無機物再吸収
などを調節して、骨形成に重要な役割を果していること
は、その代謝活性と、１．２５−’；ヒドロキシビタミ
ンＤｚ等の作用機序の詳細な研究により最近用らかにさ
れている（ｌＪ、Ｄｅ　Ｌｕｃδその他ｒＡｎｎ、Ｒｅ
ｖ、Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｊ第５２巻、　Ｐ、４１１．１９
８３年）　；　Ｎ、Ｉｋｅｋａｗａ、　ｒＭｅｄｉｃｉ
ｎａｌ　Ｃｈｅｍ　Ｒｅｖｉｅｗｓ、　Ｊ第７巻、　Ｐ
、３３３，１９８７年）。

また最近１．２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が＋ｎ　
ｖｉｔｒｏでマウス骨髄性白血病細胞（Ｍｌ）の増殖を
強く抑制し、単球マクロファージへの分化を促進する作
用が報告、（Ｅ、Ａｂｅその他ｒＰｒｏｃ、Ｎａｔｌ。

＾ｃａｄＪｃｉ、ＵＳＡ、Ｊ第７８巻、　Ｐ、２９３１
１１．１ｆ１８１年）されて以来、種々の腫瘍細胞の分
化誘導が報告され（Ｔ、５ｕｄａその他、Ｂｏｎｅ　＆
　Ｍｉｎｅｒａｌ　Ｒｅｓ、／４　　、　ｅｄ　。

Ｗ、Ａ、Ｐｅｃｋ　、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　、Ａｍｓｔｅ
ｒｄａｍ　　、　　Ｐ、１，１９８６年）るに至りビタ
ミン０分デフの新たな展望が期待されている。

実際にこれを白血病の治療に用いようとする試みが行わ
れており（Ｋ、Ｈ，Ｒｏｂｅｒｔ　　その他ｒＳｃａｎ
ｄ　、１．Ｈａｅｍａｔｅｌ、５ｕｐｐｌ、Ｊ第４４巻
、　Ｐ、３Ｅｉ、１３１゜１９８６年）この分野′の急
速な進展が期待される。

ところで、上記の様な作用発現のためには、活性化合物
のほとんどが、そのＡ環部の１α位に水酸基を有してい
ることから、１α−水酸基は必須の置換基であると考え
られる。

従って現在までにｌα−ヒドロキシビタミンＤ誘導体の
合成が活発に行なわれてきている。

（Ｎ、Ｉｋｅｋａｗａ、その他、「有機合成化学Ｊ第３
７巻。

Ｐ、７５５．１！３７９年；　Ｃ，Ｋａｎｅｋｏ、　　
ｒ有機合成化学」第３３巻、Ｐ、７５　、１９７５年；
　Ｂ、Ｌ７ｔｈｇｏｅ、　ｒｃｈｅｍ、ｓｏｃ。

Ｒｅｖ、　Ｊ第９巻、　Ｐ、４４ｉ３，１９８０年；　
Ｒ，Ｐａｒｄｏ、その他、ｒ　Ｂｕｌｌ　、Ｄｅ　　Ｌ
ａ　　Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｄｅ　　Ｆｒ、　　Ｊ　　Ｐ
、９８．１９８５年）。

上記総説に見られる様に、これまでの合成の殆どは、１
α−ヒドロキシル化ステロイドの合成に始まり、これか
ら対応するｌα−ヒドロキシ−５，７ジ工ンステロール
誘導体に変換した後１周知の光化学的方法によって目的
とするビタミンＤ誘導体を得るというものであり、多段
階を要する非能率的な方法となっている。

しかも各誘導体についてその都度ｌα−ヒドロキシル化
ステロイドの合成から出発しており多くの手数を必要と
している。

そこで、上記の問題点を改良するため、各稲ｌα−ヒド
ロキシビタミンＤ３Ｊ導体合成のための共通合成中間体
として２２　、２３−セコ−１α−ヒドロキシビタミン
ＤＭ導体を設定し、本化合物の合成ならびに本化合物か
ら各種ｌα−ヒドロキシビタミンＤ誘導体への変換につ
いて次の様な報告がなされている。

■）ビタミンＤ２から２５−ヒドロキシおよびｌα、２
５−ジヒドロキシビタミンＤ３の合成、Ｒ，Ｈ，Ｈｅ５
ｓｅ、その他、ｒＪ、Ｏｒｇ、ｃｈｅｍ、　Ｊ　ｆＪＳ
５１巻Ｐ、４８１９　、１９８１３年 ２）ビタミンＤ　　Ｃ−２２アルデヒド、１１ｍ側鎖ビ
タミンＤ誘導体合成の鍵中間体、　）１．Ｆ、Ｄｅ　Ｌ
ｕｃａ。

ソノ他、ｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ　、　Ｊ
第２８巻９Ｐ、８１２９　、１９８７年 り記１）の報告例はビタミンＤ体を一旦トランスビタミ
ンＤ体としてＣ（１）位アリール酸化し、再びこれを光
反応等によりビタミン体へと変換するものであり、２）
の報告例においてはビタミン体を一旦３．５−シクロビ
タミンＤ体としだ後Ｃ（１）位アリール酸化し、これを
再びビタミンＤ体へと変換するものであり、１）、２）
いずれの場合にもアリール位酸化の収率はあまりよくな
く、ｌ）の場合には、トランス体からシス体への変換に
光反応を必要とし、２）の場合にはシクロビタミンＤ体
からビタミンＤ体への変換に際し、トランス体も副生ず
る等の欠点がある。

（発明が解決しようとする課題） 本願の請求項（１）では従来の化合物に鑑み新規な２２
．２３−セコ−１α、或いは１β、７．８−１リヒドロ
キシビタミンＤまたはその誘導体に係る非常に有用な化
合物を得ようとするものであり、請求項（２）にあって
は、７，８−ジヒドロキシビタミンＤ２あるいはその誘
導体分子のＣ（２２）　、（２３）結合を選択的に開裂
することにより、請求項（１）の新規な化合物を得るも
のであり、更に請求項（３）にあっては、請求項（２）
により開裂された化合物のＣ（１）位に直接水酸基を導
入するものであり、鋭意研究を重ねることにより、前記
従来の合成法とは概念的にも実施面からしても根本的に
異なり、後述の如き選択的ｃ　（２２）　、（２３）開
裂反応およびアリル醇化によりＣ（１）位に一つの酸素
官能基を直接に付けるようにすることで、これまでには
達成することのできなかった画期的に工業上有効にして
、かつ効率のよい方法を提供しようとするのが、その目
的である。

（課題を解決するための手段） 本願の請求項（１）では、と記の目的を達成するため、
次の式をもつ化合物 下記（Ｉ）式 〔ここでＲ１、ＲＺ　　、Ｒ３は同−若しくは異なる水
素原子またはヒドロキシ保護基を示し、Ｒａはアルデヒ
ド基または−ＣＨ２０Ｒｓ　　（Ｒｉは水素原子または
ヒドロキシ保護基〕を示し、Ｘは水素、ヒドロキシ若し
くは、その誘導体を示す〕を提供するものであり、 木ｌｌｌ１′ｌ請求項（２）では 〔ここでＲ１，Ｒ２およびＲ３は同−若しくは異なる水
素原子またはヒドロキシ保護基を示す、〕で表わされる
７、８−ジヒドロキシビタミンＤ２または、その誘導体
を不活性溶媒中で選択的にＣ（２２）　、　（２３）位
を酸化的開裂反応に付した後、還元反応等を行なうこと
を特徴とする 下記（ＩＩ　）式 下記（ＩＩＩ）式 〔ここでＲｓ　　、Ｒ２、Ｒ３は同−若しくは異なる水
素原子またはヒドロキシ保護基を示し、Ｒ４はアルデヒ
ド基または−ＣＨ２０Ｒ５（Ｒｓは水素原子またはヒド
ロキシ保護基）を示す〕で表わされる２２−セコ誘導体
の製造方法を提供しようとしており、更に本願請求項（
３）では、本願請求項（２）で製造された２２−セコ誘
導体（ＩＩ　）式を不活性溶媒中にて二酸化セレン等の
金属酸化物か過酸化物によりアリール酸化することを特
徴とする〔ここでＲ１、ＲＺ　、Ｒ３およびＲｓは同−
若しくは異なる水素原子またはヒドロキシ保護基を示し
、Ｒ４はアルデヒド基または−ＣＨ２０Ｒ５（Ｒｓは水
素原子またはヒドロキシ保護基〕を示す〕で表わされる
２２．２３−セコ−１，７，８トリヒドロキシビタミン
Ｄまたはその誘導体の製造方法を提供しようとするもの
である。

（実　施　例） 本願請求項（２）に係る製造方法にて使用する前掲ＣＩ
）式の化合物としては、次の如ものが公知である。

すなわち、７．８−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロビ
タミンＤｚ　　（Ｒｓ　＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）（Ｙ。

Ｗａｎｇ＋その他、「＾ｃｔａ、ｃｈｉｍ、ｓｉｎ、＋
　Ｊ第２４巻。

Ｐ、　１２８，１９５８年〕等が知られている。

本請求項（２）では、まずｍ１段階として、上記の如き
式（Ｉ）で表わされる化合物をアセトンあるいはし一ブ
タノール等の不活性溶媒中で金属酸化物例えば四酸化オ
スミウム等の酸化物の存在下、選択的にＣ（２２）　、
　（２３）二重結合のみを酸化し、相当する２２．２３
−ジヒドロキシ体とし、次にこのジヒドロキシ体をメタ
過ヨウ素酸ソーダ等の酸化剤により酸化的開裂反応に付
してＣ（２２）　。

（２３）−セコ体であるＣ　（２０）　−７オルミル体
とした後、さらにこのファルミル基を水素化ホウ素ナト
リウム等の還元剤により還元し式（ＩＩ　）で表わされ
る新規な化合物が得られるのである。

請求項（３）はさらに、式（ＩＩ　）で表わされる本化
合物を塩化メチレンあるいはアセトニトリル等の不活性
溶媒中にあって、金属酸化物例えば二酸化セレン等ある
いは過酸化物の存在下これら金属酸化物等によりアリー
ル酸化され、式（ｍ）で表わされる新規な化合物を得る
。

なお、このアリール酸化は少量の１α−ヒドロキシ体と
共に主或積体として１β−ヒドロキシ体を与えるが、こ
のｌβ−ヒドロキシ体は相当するメシレート体の７セト
リシス等によりｌα−ヒドロキシ体へと効率よく変換さ
れる。

このようにして製造される上記式（ｔｒ　）および（［
ＩＩ）式で表わされる化合物は公知の方法（ｗ。

Ｈ，Ｏｋａｍｕｒａ　、その他、　ｒ　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｌｌ、　」第４８巻、　Ｐ、１４１４　、１９８３
年；あるいは前出Ｙ、Ｗａｎｇ等の文献）により７．８
結合を酸化的に開裂すれば。

ビタミンＤＭ導体合成法の１つである。Ａ環部相当フラ
グメントとＣ，Ｄ環部相当のフラグメントを結合する方
法（Ｅ、Ｇ、Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ　、その他。

ｒＪ、ｏｒｇ、ｃｈｅｍ、　Ｊ第５１６　、　Ｐ、３０
１１１１１１　、１９８θ年；　Ｅ、Ｇ。

１３ａｇｇｉｏｌｉｎｉ　、その他、特願昭５９−５２
４１７　、　Ｅ、Ｇ。

Ｂａｇｇｉｏｌ　ｉｎｉ　、その他、特願昭Ｇｏ−２２
０１３１、あるいは前出Ｗ、Ｈ，Ｏｋａｍｕｒａ等の文
献）の際に用いられるＡ環部あるいはＣ，Ｄ環部相当の
フラグメントに容易に誘導することができるなど非常に
有用な化合物ということができる。

以下具体的な実施例につき記述するが、その全体工程説
明図にあって、（）内は各実施例の番号を、木印は請求
項（２）による化合物（ＩＩ　）を。

・は請求項（３）による化合物（ｍ）を示し、化合物（
ＴＩ　）及び〔四〕は、請求項（１）に係る新規な化合
物である。

実施例（１） ３β−０−（１−ブチルジメチルシリル）−７，８−ジ
ヒドロキシ−７，８−ジヒドロビタミンＤ　２　５２０
ｍｇおよび２．６−ルチジン４００ｍｇの乾燥塩化メチ
レン５０＋＋＋Ｊｌ溶液に氷冷下Ｅ−ブチルジメチルシ
リルトリフレー）　３００１ｇを撹拌下滴下する。

反応液は室温にて２時間撹拌した後、塩化メチレン５０
ｍ立にて希釈後、水、１０％塩酸、水、飽和重炭酸ナト
リウム、水にて順次洗浄後、炭酸カリウムにて乾燥する
。

溶媒留去後書られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー〔シリカゲル１０ｇ、溶媒；ｎ−ヘキサンー酢
酸エチルエステル（１００：１マ／マ）〕に付し、３β
−０−（１−ブチルジメチルシリル）　−７−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−８−ヒドロキシ−７，８
−ジヒドロビタミンＤ２５００＋ｓｇを得る。

すなわち、ｈ記反応は次式の通りである。

ＩＲスペクトル　ｙｍａｘ　（ＣＩ（４ｓ　）ａｍ　　
：３５００ＮＭＲスペクトル（Ｃ：ＣｆＬ４）δ：　０
．１０（８Ｈ，Ｓ）、Ｏ，１２（８）１．Ｓ）、０．ｌ
３５（９Ｈ，Ｓ）、　０．９５（９Ｈ，Ｓ）。

３．４０〜３．９０（１Ｂ４）、４．９０（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）　。

５．００（１）１．ｄ、Ｊ−１０８２）、５．００〜５
．２０（２Ｈ１躊）、５．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）マススペクトル（ＦＤ）ｍ／ｅ；８５８（Ｍ”）　
、８４１，８０１，５５３゜５２７．５０９，４３８，
３９１，３８３，３８２．３８１実施例（２） ３β−０−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−７−（１−
ブチルジメチルシリルオキシ）８−ヒドロキシ−７，８
−ジヒドロビタミンＤ２１００ｍｇおよびＮ−メチルモ
ルフィリン−Ｎ−オキシド３０ｍｇのアセトン１ＯｓＬ
水１厘文の混液に四酸化オスミウム触媒量のｔ−ブタノ
ールＩｍｆＬ溶液を加え室温にて１３時間撹拌する。

反応後飽和酸性亜流酸ソーダ溶液を加えた後アセトンを
留去し、得られる残渣を塩化メチレンにて抽出する。

抽出液は水、ｌＯ％ｊＪｌ酎、水、飽和重炭酸ソーダ水
にて順次洗浄したのち、炭酸カリウムにて乾燥する。

溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル２ｇ、溶媒；クロロホルム〕
に付し、３β−０−（ｔ−ブチルジメチルシリル）　−
７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）　−８，２２
，２３−トリヒドロキシ−７，８゜２２．２３−テトラ
ヒドロビタミンＤｚ７５ｍｇを得る。

すなわち上記反応は次式の通りである。

ｒＲスペクトル　ｙｔｓａｘ　（ＣＨＣｆＬ３）ａｍ　
　：３５１ＯＮＭＲスペクトル（ＣＣ見４）δ：　０．
０８（ｅＨ，Ｓ）　、０．１３（６）１．Ｓ）、０．９
０（１３Ｈ，Ｓ）、　０．９３（９Ｈ，Ｓ）。

３．２０〜３．９０（３Ｈ，ｍ）、４．１３８（２）１
．ｂｒｇ）。

５．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）　、５．３０（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ） マススペクトル（ＦＤ）ｍ／ｅ；８９２（Ｍ＋）　、８
９０，８７２，１３５８゜８４１＋、６３３，８．１７
，８０３，５９０，５７２ムク口マトグラフィー〔シリ
カゲル５ｇ、溶媒；塩化メチレン〕に付し、３β−７−
ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ
）−フォルミルー８−ヒドロキシ−９，１０−セコプレ
グナ−５（Ｚ）　、１０（１９）−ジエン１５０腸ｇを
得る。

すなわち上記反応は次式の通りである。

実施例（３） ３β−０−（１−ブチルジメチルシリル）−７−（１−
ブチルジメチルシリルオキシ）　−８，２２゜２３−ト
リヒドロキシ−７，８，２２，２３−テトラヒドロビタ
ミンＤ　ｚ　　２００１ｇのメタノール１０ｍ１、水２
Ｍの溶液に過剰のメタ過ヨウ素酸ソーダを加え、室温に
て２時間撹拌する。

メタノールを留去して得られる残渣を塩化メチレンに溶
解し、水にて洗浄し、炭酸カリウムで乾燥する。

溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラｒＲスペ
クトル　ｙｙｓａｘ　（ＣＨＣ文３）ｃ＋ｓ−１：３５
００．１７！ＯＮＭＲスペクトル（０００文３　）　　
：　０．０７（６Ｈ，Ｓ）、０．１４（８）１．Ｓ）　
、０．８０（３Ｈ，Ｓ）　、０．８７（９）！、Ｓ）　
。

０．９１（９Ｈ，Ｓ）　、　１．０７（３８，ｄ、Ｊ−
９Ｈｚ）　。

３．５０〜３．９０（ＩＨ，ｍ）　、４．９７（２Ｈ，
ｂｒｓ）　。

５．０７（ＩＨ，ｄ、ＪｌｌＩＯＨｚ）　、５．３５（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０１（ｚ）、１１．５３（１）１．ｄ
、ＪＩＩ３Ｈｚ）マススペクトル（ＦＤ）ｍ／ｅ；５９
０（Ｍ＋）　、５７５，５４９，５３１゜４７４．４５
６，４４４，４４０，４２１チルシリル）−７，８ジー
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７，８−ジヒド
ロビタミンＤｚ１ｇを得る。

すなわち上記反応は次式の通りである。

実施例（４） ７．８−ジヒドロキ−７，８−ジヒドロビタミンＤｚ４
ＱＯｍｇおよび２．６−ルナシン６４０踵ｇの乾燥塩化
メチレン５軸文溶液に水冷下ｔ−ブチルジメチルシリル
トリフレー）　９５０Ｉ１ｇを撹拌下部下する。

反応液は室温にて１３時間撹拌した後、ＩＭ化メチレン
５０ｍ　ｌにて希釈し、水、１０％塩酸、水、飽和重炭
酸ナトリウム、水にて順次洗浄後、炭酸カリウムにて乾
燥する。

溶媒留去後書られる残液をシリカゲルがラムクロマトグ
ラフィー〔シリカゲル１０ｇ、溶媒；　ｎ−へギサン〕
に付し、３β−０−（１−ブチルジメＮＭＲスペクトル
（ＣＣ立４）δ：　０．０４（９Ｈ，Ｓ）、０．０７（
９）１．ｓ）　、Ｏ，［］０（２７）１．Ｓ）　、　３
．４０〜４．００（１）１．ｍ）　、４．８５（２）！
、ｂｒＳ）、４．９５（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−１０Ｈｚ）、４．９８〜５．２０（２Ｈ，ｓ＋）、
　５．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ’１ＯＨｚ） マススペクトル（ＦＤ）ｍ＃；７７２（Ｍ＋）　、７１
５，５８３，５（１？。

４５５．３９１，３９２ 実施例（５） ３β−０−（１−ブチルジメチルシリル）−７，８−ジ
ー（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７，８−ジヒ
ドロビタミンＤ　ｚ　　８０ｈｇおよびＮ−メチルモル
フォリンＮ−オキシド３００ｍｇのアセトン２０１文、
水３１１見の混液に、触媒量の四酸化オスミウムを含む
し一ブタノール３層文溶液を加え、室温にて１３時間撹
拌する。

反応後、飽和酸性亜流酸ソーダ溶液を加えた後アセトン
を留去し、得られる残渣を塩化メチレンにて抽出する。

抽出液は水、１０％塩酸、水、飼料重炭酸ソーダ水にて
順次洗浄した後、炭酸カリウムにて乾燥する。

溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル５ｇ、溶媒；クロロホルム〕
に付し、３β−０−（１−ブチルジメチルシリル）−７
，Ｅｌ−ジー（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２
２，２３−ジヒドロキシ−７，８゜２２．２３−テトラ
ヒドロビタミンＤ　ｔ　５００ｍｇを得る。

すなわち上記反応は次式の通りである。

ＩＲＸペクト／ｌ／　　ｐｍａｘ　（ＣＨＣｌｚ　）ｃ
ｍ−１：３５０ＯＮにＲスペクトル（ＣＤＣ又３）δ：
　０．０９（１８Ｈ，Ｓ）、０．９３（２７８，Ｓ）、
３．４０〜４．００（３Ｈ，厘）、４．９５（２８，ｂ
ｒｇ）、５．０３（ＩＩ、ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）　。

５．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１ｌＯ１（ｚ）マススペクト
ル（ＦＤ）ｓ／ｅ；７？２（Ｍ”−３４）　、７１４，
８４０゜５８３、５０９，４５５，３１１す る。

すなわち上記反応は次式の通りである。

実施例（８） ３β−０−（１−ブチルジメチルシリル）−７，８−ジ
ー（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２２，２３−
ジヒドロキシ−７，８，２２，２３−テトラヒドロビタ
ミンＤ　ｚ　　４００ｍｇのメタノールｌ０ａＪＬ　、
水２Ｍの溶液に過剰のメタ過ヨウ素酸ソーダを加え、室
温にて２時間撹拌する。

メタノールを留去して得られる残渣を塩化メチレンに溶
解し、水にて洗浄し、炭酸カリウムで乾燥する。

溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル５ｇ、溶媒；　ｎ−ヘキサン
−酢酸エチルエステル（１００：ｌマ／マ）〕に付し、
３β、７．８−　トリー（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−２０（Ｓ）−フォルミルー９．ｌＯ−セコプレ
グナ−５（Ｚ）　、１０（１９）−ジエン２５０ｍｇを
得ＩＲスペクトル　ｐｍａｘ　（ＣＨＣｌｙ　）ｃａｂ
−Ｌ：１７２ＯＮＭＲスペクトル（ＣＣ交４）δ：　０
．０７（１８）１．Ｓ）、０．９２（２７Ｈ，Ｓ）　、
３．４０〜４．００（ＩＨ，ｍ）　、４．９５（２）１
．ｂｒｓ）　、５．０Ｏ（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）　
。

５．４８（１Ｍ、ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ）　、９．５３（Ｉ
Ｈ，ｄ　、Ｊ−２，５）１ｚ） マススペクトル（ＦＤ）＋ｓ／ｅ；７０４（Ｍ”）　、
６４７，８４０，５７２゜５１５．３３９，３２３ すなわち上記反応は次式の通りである。

実施例（７） ３β、７．８−　）ジー（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−２０（Ｓ）−フォルミルー９．ｌＯ−セコプレ
グナ−５（Ｚ）　、１０（１９）−ジエン２００ｍｇの
メタノール１０ｍ文および塩化メチレン５厘文の混液に
水冷撹拌下水素化ホウ素ナトリウム１００ｍｇを加える
。

反応液は室温にて１時間撹拌する。

溶媒を留去して得られる残渣を塩化メチレンにて抽出し
、抽出液は水洗後戻酸カリウムにて乾燥する。

溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル２ｇ、溶媒；　ｎ−ヘキサン
ー酢醸エチルエステル（１００：３マ／マ）〕に付し、
３β、７．８−　）リ−（し−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−２０（Ｓ）−ヒドロキシメチル−Ｓ、ｔＯ−セ
コプレグナ−５（Ｚ）、１０（１９）−ジエン１５Ｇｍ
ｇを得る。

ＩＲスペクトル　ｙｓａｘ　（ＣＨＣｉ３）ｃｍ　　：
３Ｅ１０ＯＮＭＲスペクトル（ＣＣ文４）δ：　０．０
７（１８Ｈ，Ｓ）、０．９４（２７Ｈ，Ｓ）、３．１０
〜３．９０（ｌ）Ｉ、層）、４．９５（２Ｈ，ｂｒｓ）
、５．００（ＩＨ，ｄ、ＪｌｌｌＯＨｚ）　。

５．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０）１ｚ）マススペクトル
（ＦＤ）ｍ／ｅ；７０Ｇ（Ｍ”）　、８４９，５７４，
５１７゜４５５．４４３，３９９，３８１ 実施例（８） ３β、７．８−　トリー（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−２０（Ｓ）−ヒドロキシメチル−９，１ｏ−セ
コプレグナ−５（Ｚ）　、１０（１９）−ジエンＩ８お
よびジヒドロビラン１８０１１ｇの塩化メチレン５０ｍ
　ｌ溶液に水冷下触媒量のＰ−トルエンスルホン酸を加
え室温にて１時間撹拌する。

反応液は飽和ｆｆｉ炭酸ナトリウム溶液にて洗浄後炭酸
カリウムにて乾燥する。

溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル１０ｇ、溶４Ｍ；ｎ”−ヘキ
サン−酢酸エチルエステル（１００：１マ／マ）〕に伺
し、３β、？、８−　トリー（ｔ〜ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−２０（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシ
８．ｌＯ−セコプレグナ−５（Ｚ）。

１０（＋９）−ジエンＩｇを得る。

すなわち上記反応は次式の通りである。

ＮＭＲスペクトルＣＣＣ立４）δ：　０．０７（１８Ｈ
，Ｓ）、０．９０（２７Ｈ，Ｓ）　、３．２０〜４．０
０（５Ｈ，層）、４．４７（ＩＨ，ｂｒｓ）、４．９４
（２Ｈ，ｂｒｓ）、５．００（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝Ｉｏ）Ｉｚ）　、５．４４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
０Ｈｚ）マススペクトル（ＦＤ）ｍ／ｅ；７９０（Ｍ＋
）　、７８９，７３３，８８９゜１３５９．８４８，８
３３，８０１，５５７，５２７，５１１゜４９７．４８
３，４５５ 実施例（９） ３β、７．８−　）ジー（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−２０（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシメチ
ル−３，ｌＯ−セコプレグナ−５（Ｚ）、１０（１９）
−ジエンＩｇおよび二酸化セレン４００■ｇの塩化メチ
レン１００−Ｍとアセトニトリル１０ｍ１の懸濁液を撹
拌下１８時間加熱還流する。

反応液は１０％苛性ソーダ水、水にて洗浄後、炭酸カリ
ウムにて乾燥する。

溶媒を留去して得られる残液をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲルｌｏｇ　、溶媒；　ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチルエステル（１００：２マハ）〕に付し
、第一フラクションより３β−７，８−）ジー（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−１α−ヒドロオキシ−２
０（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシメチル−９，ｌ
Ｏ−セコプレグナ−５（Ｚ）　、１０（１９）−ジエン
１２０酩を得る。

すなわち上記反Ｉ８は次式の通りである。

ＩＲスペクトル　ｖ　ｓａｗ　（ＣＨＣｌ　：ｌ　）Ｃ
Ｉ−”　：３６０ＯＮＭＲスペクトル（ＣＣ見４）δ：
　０．０？（１８Ｈ，Ｓ）、０．９３（２７Ｈ，Ｓ）　
、３．２０〜３．８３（５１１，勇）、４．４０（１１
１，ｂｒｇ）、４．５０（ＩＨ，ｂｔｓ）、５．０２（
ＩＩＩ。

ｄ、Ｊ＝１０１１ｚ）、５．１７（２１１，ｂｒｓ）、
５．７０（ＩＩＩ、ｄ、ＪＩＩｌｏｌｌｚ） マススペクトル（ＦＤ）ｍ／ｅ；８０ＢＣＭ”）　、７
９０，７５０．ｆ３９４゜８６０．５４３，５１０，４
８１，４３８，４０９第二フラクシ画ンより３β、７．
８−　）ジー（を−ブチルジメチルシリルオキシ）−１
β−ヒドロオキシ−２０（Ｓ）−テトラヒドロピラニル
オキシメチル−８，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）　、
　１０（１９）−ジエン６８３５ｇを得る。

ＩＲスペクトル　ｖ　ｗａｘ　（ＣＨＣｌ　ｘ　）ｃｍ
−１：３６０ＯＮＭＲスペクトル（ＣＣ１４）　δ：　
０．０？（１８Ｈ，Ｓ）、０．９３（２７Ｈ，Ｓ）　、
３．２０〜４．１０（６Ｈ，ｍ）、４．５０（ＩＨ，ｂ
ｒｓ）、５．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＯＨｚ）。

５．１０（ＩＨ，ｈｒｇ）、５．３１（ＩＨ，ｂｒｓ）
、５．ｅＯ（ＩＨ，ｄ、Ｊ富１０Ｈｚ） マススペクトル（ＦＤ）＋ｓ／ｓ　：８０Ｂ（Ｍ？）　
、　７９０．７７８．７５０　。

６７８．５１１．４８１，４３９，４１０実施例（ｌＯ
） ３β、７．８−）ジー（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−１β−ヒドロオキシ−２０（Ｓ）−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）　
、　１０　（１９）−ジエン８８０ｍｇ　、ピリジン０
．４ｍ交およびＭ媒ｆｉｔの４−ジメチルアミノピリジ
ンの１１１化メチレン５０＋ｗｊｌ溶液に氷冷下メタン
スルホニルクロリド１５０ａ＋ｇを撹拌子滴下する。

反応液は３０分間室温にて撹拌後水、１０％１１１酸。

飽和重炭酸ナトリウム溶液、水にて順次洗浄後。

硫酸ナトリウムにて乾燥する。

溶媒を留去して得られる残渣を精製することなく直ちに
次の反応にて使用する。

上記メシレートおよび酢酸セシウム８ＱＱｍｇと１８−
クラウン−８３００ｍｇのベンゼン５０１１文、懸濁液
をＱ２３１−３ｔａｒｋ　　装置下に１６時間加熱還流
する。

反応液は水洗後硫醜ナトリウムにて乾燥する。

溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル５ｇ、溶媒：　ｎ−ヘキサン
−酢酸エチルエステル（＋００：２マ／マ）〕に付し、
ｌα−７セトキシー３β−７，８−トリー（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）　−２０（Ｓ）　−テトラヒド
ロピラニルオキシメチル−３，ＩＯ−セコプレグナ−５
（Ｚ）　、　１０（＋９）−ジ＝７５００ａ＋ｇ得る。

すなわち上記反応は次式の通りである。

マススペクトル（ＦＤ）ＩＩ／Ｉ！；８４８（Ｍ＋）　
、８ニア０，７９２，７１８゜８７７．４９７，４３９
，４１０ ＩＲスペクトル　シ■６重（ＣＨＣ交ｚ）ｃ■　：１７
３ＯＮＭＲスペクトル（ＣＣＪ１４）　δ：　０．０７
（１８Ｈ，Ｓ）　、０．９３（２７Ｈ，Ｓ）、１：９７
（３Ｈ，Ｓ）　、　３．３０〜４．２０（５Ｈ，ｓ）　
、４．５０（ＩＨ，ｂｒｇ）　、５．１０（ＩＬｄ、Ｊ
−１０Ｈｚ）、５．３７（ｌ）ｌ、ｂｒｓ）、　５．４
３（１８，ｂｒｓ）　、　５．５３（ＩＨ，ｂｒｓ）、
５．７３（Ｉ）ｌ、ｄ、Ｊ−１０）ｉＺ） 実施例（１１） ｌα−７セトキシー３β、７．８−トリー（１−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、１
０（１９）−ジエン４８０Ｉｌ１ｇの１１１化メチレン
５０ｒａｌ溶液にｌθ％メタノール性苛性ソーダ溶液２
ｍ文を加え室温にて１５時間撹拌する。

反応後１反応液は水洗後攻酸カリウムにて乾燥する。

溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル５ｇ、溶媒；　ｎ−ヘキサン
−酢酸エチルエステル（１００：２マ／す〕に付し、ｆ
Ｂ−フラクションより、３β、７．８−　トリー（Ｌ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−１α−ヒドロオキシ−
２０（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシメチル−９，
１０−セコプレグナ−５（Ｚ）　、　１０（＋９）−ジ
エン３２２ｍｇおよび第二フラクションより３β、７．
８−　トリー（し−ブチルジメチルシリルオキシ）−１
β−ヒドロオキシ−２０（Ｓ）−テトラヒドロピラニル
オキシメチル−８，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）　、
　１０（ｉ９）−ジエン８２ｍｇを得る。

すなわち上記反応は次式の通りである。

（発明の効果） 本願請求項（１）に係る化合物は、上記の如く新規物質
であり、前記の如くビタミンＤとして極めて有用な物質
を提供することができる。

請求項（２）の方法によるときは、７，８−ジヒドロシ
キビタミンＤｚあるいはそのＭ導体分子のＣ（２２）　
、　（２３）結合を選択的に開裂することで請求項（１
）の新規物質を容易に得ることができる。

請求項（３）の方法にあっては選択的Ｃ（２２）　。

（２３）開裂反応およびアリール酸化によりＣ（１）位
に一つの酸素官能基を直接に付けるようにしたことで、
有効な新物質を画期的に効率よく提供することができる
。

【図面の簡単な説明】

図は、本願に係る方法の全体工程説明図である。 これらの成績体はボＩ記実施例（９）で得られた標品と
、各種機器データが完全に一致したことにより同定確認
した。 代理人　弁理士　　斎　藤　義　雄 手続補 正 書（方式） 事件の表示 特願平１−３５７８２ 発明の名称 ２２　、２３−セコ−１，７，８−トリヒドロキシビタ
ミンＤあるいはその誘導体とその製造方法補正をする者 事件との関係　特許出願人 株式会社　　は く 七 ん 代 理 人〒１００ 東京都千代田区有楽町１丁目６番６号小谷ビル補正命令
の日付 （平成 １年 ５月３０日） 補正の対象 明細書の１図面の簡単な説明Ｊの欄と図面。 ７　補正の内容 ｌ）明細書筒４０頁１５行目の「図は、」を「第１図は
、」 と補正

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここでＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は同一若しくは異なる
   水素原子またはヒドロキシ保護基を示し、Ｒ＿４はアル
   デヒド基または−ＣＨ＿２ＯＲ＿５（Ｒ＿５は水素原子
   またはヒドロキシ保護基）を示し、Ｘは水素、ヒドロキ
   シ若しくは、その誘導体を示す。〕（２）下記〔 I 〕
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔 I
   〕 〔ここでＲ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は同一若しくは異
   なる水素原子またはヒドロキシ保護基を示す。〕で表わ
   される７，８−ジヒドロキシビタミンＤ＿２またはその
   誘導体を不活性溶媒中で選択的に２２、２３位を酸化的
   開裂反応に付した後、還元反応等を行なうことを特徴と
   する 下記〔II〕式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II〕 〔ここでＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は同一若しくは異なる
   水素原子またはヒドロキシ保護基を示し、Ｒ＿４はアル
   デヒド基または−ＣＨ＿２ＯＲ＿５（Ｒ＿５は水素原子
   またはヒドロキシ保護基）を示す〕 で表わされる２２−セコ誘導体の製造方法。 （３）下記〔II〕式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・〔II〕 〔ここでＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は同一若しくは異なる
   水素原子またはヒドロキシ保護基を示し、Ｒ＿４はアル
   デヒド基または−ＣＨ＿２ＯＲ＿５（Ｒ＿５は水素原子
   またはヒドロキシ保護基）を示す〕 で表わされる２２−セコ誘導体を、不活性溶媒中にて二
   酸化セレン等の金属酸化物か過酸化物によりアリール酸
   化することを特徴とする 下記〔III〕式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・〔III〕 〔ここでＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿６は同一若
   しくは異なる水素原子またはヒドロキシ保護基を示し、
   Ｒ＿４はアルデヒド基または−ＣＨ＿２ＯＲ＿５（Ｒ＿
   ５は水素原子またはヒドロキシ保護基）を示す〕 で表わされる２２，２３−セコ−１，７，８−トリヒド
   ロキシビタミンＤまたはその誘導体の製造方法。