JPH02215782A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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- JPH02215782A JPH02215782A JP1331496A JP33149689A JPH02215782A JP H02215782 A JPH02215782 A JP H02215782A JP 1331496 A JP1331496 A JP 1331496A JP 33149689 A JP33149689 A JP 33149689A JP H02215782 A JPH02215782 A JP H02215782A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は薬理活性を有する化合物、それらの製造方法お
よび医薬としてのそれらの使用に関する。
よび医薬としてのそれらの使用に関する。
〔従来の技術］
欧ｆｆｉ＃許第０２６１７６３号はアセチルコリン機能
増強作用を有する一群のアザニ環式化合物を開示してい
る。
増強作用を有する一群のアザニ環式化合物を開示してい
る。
中枢神経系に存在するムスカリン性受容体での作用を介
してアセチルコリンの機能を増強し、それ故ｈ−哨乳動
物における痴呆症の治療および／または予防に有用であ
りうる化合物が開発された。
してアセチルコリンの機能を増強し、それ故ｈ−哨乳動
物における痴呆症の治療および／または予防に有用であ
りうる化合物が開発された。
従って、本発明は式（１） ：
の化合物またはその薬学的ド許容しうる塩を提供する。
式（１）の化合物は、３−エチル−Ｌ２−４−オ午サジ
アゾールー５−イル基（以後基Ｘと略記する）とＣＨ３
橋が両方の橋頭原子および基Ｘに結合した環炭素原子を
含むこの分子平面の同じ側に存在する立体化学配置を有
することが理解されるでろろし う。以後この立体配置をエキン配置ｌ呼ぶことｋする。
アゾールー５−イル基（以後基Ｘと略記する）とＣＨ３
橋が両方の橋頭原子および基Ｘに結合した環炭素原子を
含むこの分子平面の同じ側に存在する立体化学配置を有
することが理解されるでろろし う。以後この立体配置をエキン配置ｌ呼ぶことｋする。
式（１）の化合物は鏡像体として存在することができる
。本発明は個々の立体異性体およびこれらの混合物Ｃラ
セミ体を含む）を包含するものである。それぞれの立体
異性体は慣用方法により〔例えば、中ラル分割剤を用い
て）分離可能であり、また立体特異的合成すなわち不斉
合成により所定の異性体を合成することができる。
。本発明は個々の立体異性体およびこれらの混合物Ｃラ
セミ体を含む）を包含するものである。それぞれの立体
異性体は慣用方法により〔例えば、中ラル分割剤を用い
て）分離可能であり、また立体特異的合成すなわち不斉
合成により所定の異性体を合成することができる。
式（１）の化合物は通常の薬学的に許容しうる酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチ
ル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、蓚酸およ
びメタンスルホン酸との酸付加塩を形成することができ
る０ 本発明はさらに式（１）の化合物またはその薬学的（許
容しつる塩の製造方法を提供し、その方法は ω 式（１） ニ ーＣＨＸ’−ＣＨスーに転換し、Ｒｎ保護基を除去し、
ｘ’ｔ−ｘ ｒｌＣ転換し、立体異性体を分離し、セし
て／または薬学的に許容しうる塩を形成する：あるいは 乙）式（■）： 〔式中、Ｒ１４１は水素原子またはＮ保護基であり、（
１）Ｃは−（ＣＩ（ｓ）＊−＊ −ＣＨ意−および−Ｃ
ＨＸ’−ＣＨｌ−またはそれらに転換しうる基のうちの
１つであり、Ｄは別の１つであり、セしてＥは残りであ
り、ＸＩはＸまたはそれに転換しうる基であり、Ｌｌ
は離脱基であるか、ｂ′るいは（ＩＩ）Ｃは−（α３）
１−および−ＣＨｌ−またはそれらに転換しうる基のう
ちの１つであり、セしてＥは他の１つであり、Ｄは−Ｃ
ＨＸ”−０１＊−を表し、ここでＸｔおよびＬｌ は
−緒になって−０００−を表す〕の化合物を環化し、そ
の後、随意に又は必要に応じて、適当な順序で、Ｃ，Ｄ
およびＥを−（ＣＨｍ）＊−１−１，−および（ｍ＞ 〔式中、Ｙ４ は−（ＣＨＩ ）ｍ −Ｗであり、Ｙｌ
は−（Ｃｏ）（ＩＬ” であり、ここでＷは電子吸
引基でありｓＬ” は離脱基であり、ｍは２であってｑ
が０であるか、あるいはｍおよびｑが１である〕の化合
物を環化し、その後、随意に又は必要に応じて、適当な
順序で、環化生成物の加水分解お上び脱カルボキシル化
を行い、そしてカルボニル基をＣＨＸ’（ここでｘ’！
ｔ ｘまたはそれに転換しうる基である）に転換し、Ｗ
を定義した通りのＸＩに転換し、Ｘ−をＸ＆：転換し、
立体異性体を分離し、セして／または薬学的に許容しう
る塩を形成することがら放っている。
ば塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチ
ル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、蓚酸およ
びメタンスルホン酸との酸付加塩を形成することができ
る０ 本発明はさらに式（１）の化合物またはその薬学的（許
容しつる塩の製造方法を提供し、その方法は ω 式（１） ニ ーＣＨＸ’−ＣＨスーに転換し、Ｒｎ保護基を除去し、
ｘ’ｔ−ｘ ｒｌＣ転換し、立体異性体を分離し、セし
て／または薬学的に許容しうる塩を形成する：あるいは 乙）式（■）： 〔式中、Ｒ１４１は水素原子またはＮ保護基であり、（
１）Ｃは−（ＣＩ（ｓ）＊−＊ −ＣＨ意−および−Ｃ
ＨＸ’−ＣＨｌ−またはそれらに転換しうる基のうちの
１つであり、Ｄは別の１つであり、セしてＥは残りであ
り、ＸＩはＸまたはそれに転換しうる基であり、Ｌｌ
は離脱基であるか、ｂ′るいは（ＩＩ）Ｃは−（α３）
１−および−ＣＨｌ−またはそれらに転換しうる基のう
ちの１つであり、セしてＥは他の１つであり、Ｄは−Ｃ
ＨＸ”−０１＊−を表し、ここでＸｔおよびＬｌ は
−緒になって−０００−を表す〕の化合物を環化し、そ
の後、随意に又は必要に応じて、適当な順序で、Ｃ，Ｄ
およびＥを−（ＣＨｍ）＊−１−１，−および（ｍ＞ 〔式中、Ｙ４ は−（ＣＨＩ ）ｍ −Ｗであり、Ｙｌ
は−（Ｃｏ）（ＩＬ” であり、ここでＷは電子吸
引基でありｓＬ” は離脱基であり、ｍは２であってｑ
が０であるか、あるいはｍおよびｑが１である〕の化合
物を環化し、その後、随意に又は必要に応じて、適当な
順序で、環化生成物の加水分解お上び脱カルボキシル化
を行い、そしてカルボニル基をＣＨＸ’（ここでｘ’！
ｔ ｘまたはそれに転換しうる基である）に転換し、Ｗ
を定義した通りのＸＩに転換し、Ｘ−をＸ＆：転換し、
立体異性体を分離し、セして／または薬学的に許容しう
る塩を形成することがら放っている。
離脱基Ｌ１ の例はクロロのようなハロゲンおよびヒ
ドロ中シである。Ｌｌ の例はりｏｅｔのようなハ目
ゲン、またはｑが１である場合エトキシのようなＣｌ−
４アルコ中シである。電子吸引ａｉＷの例はＣｌ−４ア
ルコキシカルボニルおよびシアノである。
ドロ中シである。Ｌｌ の例はりｏｅｔのようなハ目
ゲン、またはｑが１である場合エトキシのようなＣｌ−
４アルコ中シである。電子吸引ａｉＷの例はＣｌ−４ア
ルコキシカルボニルおよびシアノである。
基−口■’−ＣＨ５−において、ＸＩの例はヒドロキシ
、シアノおよびカルボキシエステルである。
、シアノおよびカルボキシエステルである。
方法ωにおいて％Ｌ’ がヒドロキシであり、そし’
ＣＤ カー ＣＨＯＨ−ＣＨ，倉−である場合、環化Ｇ
ｔＤ、０゜５ｐｒｙ ａｎｄ Ｈ，Ｓ、Ａａｒｏｎｓ
Ｊ、Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、１９６９ｅ ３４ 。
ＣＤ カー ＣＨＯＨ−ＣＨ，倉−である場合、環化Ｇ
ｔＤ、０゜５ｐｒｙ ａｎｄ Ｈ，Ｓ、Ａａｒｏｎｓ
Ｊ、Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、１９６９ｅ ３４ 。
３６７４に記載の方法に従って熱分解により行われ、Ｘ
ｌがヒドロ中シ′Ｃある化合物をもたらす。
ｌがヒドロ中シ′Ｃある化合物をもたらす。
Ｅが−ＣＯＣＨ意−で６る場合、環化は環基性条件Ｃ但
しＲ１１はベンジルである）下で行われる（ Ｆ、１．
Ｃａｒｒｏｌ ＊Ａ、Ｍ、Ｆ＠ｒｇｕｓｏｎｅ ａｎｄ
Ｊ、Ｂ、Ｌ＠ｖｉｅｓＪ、ＯｒＬＣｈｅｍ、３１ 、
２９５７．２９６６）。得られたケトンをイソシアン化
トシルメチルと反応させるとＸＩがシアノである化合物
が生成する。
しＲ１１はベンジルである）下で行われる（ Ｆ、１．
Ｃａｒｒｏｌ ＊Ａ、Ｍ、Ｆ＠ｒｇｕｓｏｎｅ ａｎｄ
Ｊ、Ｂ、Ｌ＠ｖｉｅｓＪ、ＯｒＬＣｈｅｍ、３１ 、
２９５７．２９６６）。得られたケトンをイソシアン化
トシルメチルと反応させるとＸＩがシアノである化合物
が生成する。
ＬＸ およびＸａが一緒になって−０００−を表す場
合、環化は極性溶媒中酸性条件（例えば、エタノール中
臭化水Ｘ）下に周囲温度で行われる転位反応で６’７、
Ｘ’がカルボキシエステル基である化合物をもたらす。
合、環化は極性溶媒中酸性条件（例えば、エタノール中
臭化水Ｘ）下に周囲温度で行われる転位反応で６’７、
Ｘ’がカルボキシエステル基である化合物をもたらす。
窒素原子はベンジル基のようなＲ１・Ｎ保護基で保護す
ることが好適であり、この保護基はその後Ｐ ｄ／Ｃの
ような適当な触媒上での水素添加により除去することが
できる。
ることが好適であり、この保護基はその後Ｐ ｄ／Ｃの
ような適当な触媒上での水素添加により除去することが
できる。
刀法伽）におｈて、Ｙｌ およびＹ４ が両刀ともカ
ルボキシエステル基を含む場合、環化はトルエンのよう
な溶媒中昇温でカリクムｔ−ブビー？シトのような塩基
触媒の存在下に進行するディークマン（Ｄｉｅｃｋｍａ
ｎｎ ）反応である。生成したβ−ケトエステルは慣用
条件Ｃ例えば、希塩酸中で還流下に加熱）下で加水分解
および脱カルボキシル化される。カルボニル基はその後
周囲温度でエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムのよ
うな適当な還元剤により、あるいは窒素のような不活性
雰囲気下に昇温Ｃ例えば、溶媒の沸点）でエタノール中
のナトリウムにより％ Ｘ’ヒドロ中シル基に還元され
る。別法として、カルボニル基は塩基性条件【例えば、
カリタムｔ−ブトキシドの存在）下に、低温で、乾燥ジ
メト中シェタジのような不活性ｍ媒中においてイソシア
ン化トシルメチルのような適当な試薬によりＸ１シアノ
基へ直接転換できる。
ルボキシエステル基を含む場合、環化はトルエンのよう
な溶媒中昇温でカリクムｔ−ブビー？シトのような塩基
触媒の存在下に進行するディークマン（Ｄｉｅｃｋｍａ
ｎｎ ）反応である。生成したβ−ケトエステルは慣用
条件Ｃ例えば、希塩酸中で還流下に加熱）下で加水分解
および脱カルボキシル化される。カルボニル基はその後
周囲温度でエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムのよ
うな適当な還元剤により、あるいは窒素のような不活性
雰囲気下に昇温Ｃ例えば、溶媒の沸点）でエタノール中
のナトリウムにより％ Ｘ’ヒドロ中シル基に還元され
る。別法として、カルボニル基は塩基性条件【例えば、
カリタムｔ−ブトキシドの存在）下に、低温で、乾燥ジ
メト中シェタジのような不活性ｍ媒中においてイソシア
ン化トシルメチルのような適当な試薬によりＸ１シアノ
基へ直接転換できる。
ｑが０である場合、環化は欧州特許ｇ ００９４７４２
号に記載されるようにジメチルホルムアミドのような不
活性極性溶媒中で塩基性条件（例えば水素化ナトリウム
およびカリタムｔ−ブト中シト）に行われる。
号に記載されるようにジメチルホルムアミドのような不
活性極性溶媒中で塩基性条件（例えば水素化ナトリウム
およびカリタムｔ−ブト中シト）に行われる。
本発明方法により形成されるエンド異性体は、ＸＩのＸ
への最終転換前に適当な手段でエンド性体に転換するこ
とができる。
への最終転換前に適当な手段でエンド性体に転換するこ
とができる。
ｔＩＷおよびＸＩのＸへの転換は慣例的に行われる。
例えばｓ ’Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｌｖｅ Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｌｃ Ｃｈｅｍｉａｔｒ７’ｓＡ、Ｒ，Ｋａ
ｔｒｉｔｚｋ７ ａｎｄ Ｃ０Ｗ、ＲｅｅｓｅＰｅｒｇ
ａｍｏｎｅ１９８４のような複素環化学に関する標準的
な教科書を参照されたい。
ｏｃｙｃｌｌｃ Ｃｈｅｍｉａｔｒ７’ｓＡ、Ｒ，Ｋａ
ｔｒｉｔｚｋ７ ａｎｄ Ｃ０Ｗ、ＲｅｅｓｅＰｅｒｇ
ａｍｏｎｅ１９８４のような複素環化学に関する標準的
な教科書を参照されたい。
ＸｌｔたはＷ基は、必要に応じて、基Ｘを与えるための
所定の転換反応に適した出発基Ｘ＋へ初めに転換される
。
所定の転換反応に適した出発基Ｘ＋へ初めに転換される
。
ＸＩヒトａ中クシ基、初めにそれをメシルオ中シまたは
トシルオ中シのような良好な離脱基に転換し、その後そ
れをシアン化物イオンで置換することにより、シアノに
転換される。
トシルオ中シのような良好な離脱基に転換し、その後そ
れをシアン化物イオンで置換することにより、シアノに
転換される。
Ｘｌカルボキシ基は、 ｘ’ｔたはＷアルコ中ジカルボ
ニル基の通常の脱エステル化により得られる。
ニル基の通常の脱エステル化により得られる。
Ｒ２ＯがＮ保護基であり、セしてＸＩまたはＷがベンジ
ルオキシカルボニル基である場合、脱エステル化および
脱保護工程は先に述べたような慣用の水素添加により同
時に行うことができる。また、Ｘ′カルボ中クシ基Ｘｌ
またはＷシアノ基の慣例的な酸または塩基加水分解によ
り得られる。
ルオキシカルボニル基である場合、脱エステル化および
脱保護工程は先に述べたような慣用の水素添加により同
時に行うことができる。また、Ｘ′カルボ中クシ基Ｘｌ
またはＷシアノ基の慣例的な酸または塩基加水分解によ
り得られる。
ｘｌクロロカルボニル基はＸｌカルボキシ基を環化チオ
ニルで昇温にて処理すると得られる。ｘｌクロクカルボ
ニル基をクロロホルムのような不活性極性溶媒中昇温に
おいてプロパン酸アミドオ中シムと反応させ、得られた
置換生成物を昇温で環化させることができる。
ニルで昇温にて処理すると得られる。ｘｌクロクカルボ
ニル基をクロロホルムのような不活性極性溶媒中昇温に
おいてプロパン酸アミドオ中シムと反応させ、得られた
置換生成物を昇温で環化させることができる。
本発明はさらに式（１）の化合物またはその薬学的に許
容しうる塩の製造方法を提供し、その方法は式（■）
： の化合物を反応させて、シアノ基を式（１）で定義した
通りの基Ｘに転換し、その後随意に薬学的に許容しうる
塩を形成することから成って込る。
容しうる塩の製造方法を提供し、その方法は式（■）
： の化合物を反応させて、シアノ基を式（１）で定義した
通りの基Ｘに転換し、その後随意に薬学的に許容しうる
塩を形成することから成って込る。
シアノ基の転換はＸ１シアノ基の転換について先に述べ
た通りである。
た通りである。
弐ｆｉり 、 （ｍ）およびｒｌＶ）の中間体は既知化
合物Ｃ例えば、欧州特許公開第００９４７４２号に記載
されている）であるか、または同様に製造することがで
きる。
合物Ｃ例えば、欧州特許公開第００９４７４２号に記載
されている）であるか、または同様に製造することがで
きる。
ＸｌおよびＬｌ が−緒になって−ＣＯＯ−を表す式
ｃｌ）の中間体は、例えばＫｕｔｈａｎ Ｍ ［、、Ｃ
ｏ１１゜Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ、Ｃｈｅｒｎ、Ｃｏｍｍ
、 ｅ １９７７ ｓ ４ｇ ａ ２８３に記載されて
おり１またピリジン環を５ Ｓ Ｐｄ／Ｃにより水素添
加し、窒素原子を乾燥アセトン中臭化ベンジルおよび炭
酸カリクムで処理してベンジル化することにより、それ
から製造できる。
ｃｌ）の中間体は、例えばＫｕｔｈａｎ Ｍ ［、、Ｃ
ｏ１１゜Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ、Ｃｈｅｒｎ、Ｃｏｍｍ
、 ｅ １９７７ ｓ ４ｇ ａ ２８３に記載されて
おり１またピリジン環を５ Ｓ Ｐｄ／Ｃにより水素添
加し、窒素原子を乾燥アセトン中臭化ベンジルおよび炭
酸カリクムで処理してベンジル化することにより、それ
から製造できる。
Ｌｌ が離脱基である式（Ｉｔ）の中間体は、例えば
５Ｐｒｙ ａｔ ａｌ、ｅ Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、ａ
１９６９ｅ ３４８３６７４およびＨａｓｓ＠ｅｔ ａ
ｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、＊ １９６０ｓｊｑｓ １６
８６に記載されている。
５Ｐｒｙ ａｔ ａｌ、ｅ Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、ａ
１９６９ｅ ３４８３６７４およびＨａｓｓ＠ｅｔ ａ
ｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、＊ １９６０ｓｊｑｓ １６
８６に記載されている。
弐ｃｍ）の中間体は、例えばＭａｒｔｅｌｌ ｅｔ ａ
ｌ、ｅＪ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｅｔ、ｇ １９６３ｅ ５２
（４）ａ３３１ａ ５ｔｅｒｎｂａｃｈ ａｔａｌ、Ｊ
、Ａ、Ｃ１Ｓ、ｅ１９５２ｓ７４＊２２１５ｓＴｈｉｌ
ｌ ｅｔ ａｉ。
ｌ、ｅＪ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｅｔ、ｇ １９６３ｅ ５２
（４）ａ３３１ａ ５ｔｅｒｎｂａｃｈ ａｔａｌ、Ｊ
、Ａ、Ｃ１Ｓ、ｅ１９５２ｓ７４＊２２１５ｓＴｈｉｌ
ｌ ｅｔ ａｉ。
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、＊１９６８＊３３ｅ４３７６お
よび欧州特許第００９４７４２号に記載されている。
よび欧州特許第００９４７４２号に記載されている。
式（１）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、式（１）
に関して先に記載したような適当な酸と反応させること
により、慣例的に形成し得る。
に関して先に記載したような適当な酸と反応させること
により、慣例的に形成し得る。
本発明化合物は中枢神経系に存在するムス幼すン性受容
体での作用を介してアセチルコリンの機能を増強するた
め、痴呆症の治療および／または予防に有用でありうる
。
体での作用を介してアセチルコリンの機能を増強するた
め、痴呆症の治療および／または予防に有用でありうる
。
本発明はさらに、式ＣＩ）の化合物またはその薬学的に
許容しうる塩、および製剤学的に許容しうる担体を含有
する薬剤組成物を提供する。
許容しうる塩、および製剤学的に許容しうる担体を含有
する薬剤組成物を提供する。
本組成物は錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ
剤、廃剤、用時調製粉剤、または経口もしくは無菌非経
口の溶液剤または懸濁剤のような液体製剤の形でありう
る。
剤、廃剤、用時調製粉剤、または経口もしくは無菌非経
口の溶液剤または懸濁剤のような液体製剤の形でありう
る。
投与の一貫性を得るために、本発明組成物は単位用量の
形態であるのが好適である。
形態であるのが好適である。
経口投与用の単位用量提示形態は錠剤およびカプセル剤
であり得、そして結合剤Ｃ例、シロップ、アラビアゴム
、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビ
ニルピロリドン）；充填剤Ｃ例、乳ｆａ、ショ糖、トウ
モロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールま
たはグリシン）；錠剤用滑沢剤Ｃ側。ステアリン酸マグ
ネシウム）；崩壊剤Ｃ例、デンプン、ポリビニルピロリ
ドン、ナトリウムデンプングリコレートまたは微結晶質
セルロース）；または製剤学的に許容しうる湿潤剤Ｃ例
、ラクリル硫酸ナトリウム）；のような慣用賦形剤を含
有しうる。
であり得、そして結合剤Ｃ例、シロップ、アラビアゴム
、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビ
ニルピロリドン）；充填剤Ｃ例、乳ｆａ、ショ糖、トウ
モロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールま
たはグリシン）；錠剤用滑沢剤Ｃ側。ステアリン酸マグ
ネシウム）；崩壊剤Ｃ例、デンプン、ポリビニルピロリ
ドン、ナトリウムデンプングリコレートまたは微結晶質
セルロース）；または製剤学的に許容しうる湿潤剤Ｃ例
、ラクリル硫酸ナトリウム）；のような慣用賦形剤を含
有しうる。
固体経口組成物は混合、充填、打錠などの通常の方法に
より製剤化される。反復混合操作が大量の充填剤を用い
る組成物に活性薬剤を均一に分布させるために用いられ
る。この種の操作はもちろん当分野で慣例的である。錠
剤は製剤分野でよく知られた方法により、特に腸溶皮で
、被覆することができる。
より製剤化される。反復混合操作が大量の充填剤を用い
る組成物に活性薬剤を均一に分布させるために用いられ
る。この種の操作はもちろん当分野で慣例的である。錠
剤は製剤分野でよく知られた方法により、特に腸溶皮で
、被覆することができる。
経口液体製剤は、例えば乳剤、シロップ剤、またはエリ
キシル剤の形であり得、また使用前に水や他の適当なビ
ヒクルで再１ｊｉｌ製される乾燥展剤として提示するこ
ともできる。この種の液体製剤は懸濁化剤（例、ソルビ
トール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
、ステアリン酸アルｉ＝ウムゲル、水素化食用脂）；乳
化剤Ｃ例。
キシル剤の形であり得、また使用前に水や他の適当なビ
ヒクルで再１ｊｉｌ製される乾燥展剤として提示するこ
ともできる。この種の液体製剤は懸濁化剤（例、ソルビ
トール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
、ステアリン酸アルｉ＝ウムゲル、水素化食用脂）；乳
化剤Ｃ例。
レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビア
ゴム）；非水性ビヒクル（食用油を含む）（例、アーモ
ンド油、分留ヤシ油、グリセリンのエステルのような油
性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアル
コール）；防腐剤ｃ例、ｐ−ヒドロ中シ安息香酸メチル
またはプロピル）：および所望により慣用の香味剤また
は着色剤：のような慣用添加剤を含みうる。
ゴム）；非水性ビヒクル（食用油を含む）（例、アーモ
ンド油、分留ヤシ油、グリセリンのエステルのような油
性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアル
コール）；防腐剤ｃ例、ｐ−ヒドロ中シ安息香酸メチル
またはプロピル）：および所望により慣用の香味剤また
は着色剤：のような慣用添加剤を含みうる。
非経口投与用の液状単位投与形態は本化合物と無菌ビヒ
クルを用いてｖ４製され、用いる濃度に応じてビヒクル
中に懸濁または溶解される。溶液剤を調製する場合は本
化合物を注射用の水に溶解し、濾過滅菌し、その後適当
なバイアルまたはアンプルに充填・密封する。有利には
、局所麻酔剤、防腐剤°および緩衝剤のような補助剤が
ビヒクル中に溶解される。安定性を高めるために、本組
成物をバイアル（充填後凍結して、真空下で水を除去す
ることができる。非経口懸濁剤は実質的に同じ方法で調
製されるが、本化合物をビヒクル中に溶解する代わりに
懸濁し、−過により滅菌することができないので、無菌
ビヒクルに懸濁する前に本化合物をエチレンオ中シトに
さらして滅菌する。有利には、組成物中に界面活性剤や
湿潤剤を配合して、本化合物の均一分布を容易にする。
クルを用いてｖ４製され、用いる濃度に応じてビヒクル
中に懸濁または溶解される。溶液剤を調製する場合は本
化合物を注射用の水に溶解し、濾過滅菌し、その後適当
なバイアルまたはアンプルに充填・密封する。有利には
、局所麻酔剤、防腐剤°および緩衝剤のような補助剤が
ビヒクル中に溶解される。安定性を高めるために、本組
成物をバイアル（充填後凍結して、真空下で水を除去す
ることができる。非経口懸濁剤は実質的に同じ方法で調
製されるが、本化合物をビヒクル中に溶解する代わりに
懸濁し、−過により滅菌することができないので、無菌
ビヒクルに懸濁する前に本化合物をエチレンオ中シトに
さらして滅菌する。有利には、組成物中に界面活性剤や
湿潤剤を配合して、本化合物の均一分布を容易にする。
本発明組成物は、投与方法に応じて、０．１〜９９重量
慢Ｃ好ましくは１０〜６０重−１ｔｓ）の活性物質を含
有する。
慢Ｃ好ましくは１０〜６０重−１ｔｓ）の活性物質を含
有する。
本発明はさらに、有効量の式（１）の化合物またはその
薬学的に許容しうる塩を患者に投与することから成る、
ヒトを含む哺乳動物における痴呆症の治療および／また
は予防方法を提供する。
薬学的に許容しうる塩を患者に投与することから成る、
ヒトを含む哺乳動物における痴呆症の治療および／また
は予防方法を提供する。
この種の疾患の治療に用いられる本化合物の用量は通常
その疾患の重症度、患者の体重、および本化合物の相対
的効力により変化するであろう。
その疾患の重症度、患者の体重、および本化合物の相対
的効力により変化するであろう。
しかしながら、一般的指針として、適当な単位用量は０
．０５〜１００１ｎ９Ｃ例えば０．２〜５０ＷＩ９）で
あり、この種の単位用量は、１日の食用′ｊｌ妙１約０
．０１〜１０１１ｎ９／ ｋｇの範囲となるように、１
日に１回以上Ｃ例えば、１日に２回または３回）投与さ
れ、そしてこの種の療法は数週間または数ケ月間続けら
れるであろう。
．０５〜１００１ｎ９Ｃ例えば０．２〜５０ＷＩ９）で
あり、この種の単位用量は、１日の食用′ｊｌ妙１約０
．０１〜１０１１ｎ９／ ｋｇの範囲となるように、１
日に１回以上Ｃ例えば、１日に２回または３回）投与さ
れ、そしてこの種の療法は数週間または数ケ月間続けら
れるであろう。
上記の投与量範囲内にお込て、本発明化合物は毒性作用
を全く示さなかった。
を全く示さなかった。
別の面において、本発明は活性治療物質として用いるた
めの式（１）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩
を提供する。
めの式（１）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩
を提供する。
本発明はまた、痴呆症の治療および／ｌたは予肪に用い
るための式（Ｅ）の化合物またはその薬学的に許容しう
る塩を提供する。
るための式（Ｅ）の化合物またはその薬学的に許容しう
る塩を提供する。
本発明はさらに、痴呆症の治療および／または予防用の
医薬を製造するための式（１）の化合物またはその薬学
的に許容しうる塩の使用を提供する。
医薬を製造するための式（１）の化合物またはその薬学
的に許容しうる塩の使用を提供する。
以下の実施例は本発明を例示するものであり、そして以
下の製造例は中間体の製造を例示するものである。
下の製造例は中間体の製造を例示するものである。
製造例１
〔（（重Ｐｈ （Ｄｉ）エタノール
１５０ｊｌｊ、水３０戯および５Ｍ塩酸５ｊｌｊの混合
物中の２−オ中ノー７Ｈ−７０（３＊４−ｅ）＋ ピリジン塩酸塩９．４３１１ （０，０５！Ｓモル）の
＃液を必’ＩＣ１ｉ５０ ｐｓａｉで５ ＊ Ｐｔ／Ｃ
４００Ｗ ノ存在下ｈ−１５時間水素添加した。触媒を
クイック土のパッドを通してＦ通し、ｐ液を真空濃縮し
た。残留物は飽和炭酸カリウム溶液で塩基性となし、ク
ロロホルム３Ｘ ７０−で抽出した。有機抽出物を乾燥
しく Ｎｈ鵞８０ａ ）真空！Ｉ縮して褐色の油８．５
９を得、これを乾燥ア七トン２００−に溶かして無水炭
酸カリウム１６．５９および臭化ベンジル７．２ ｔＬ
ｌで処理した。この混合物を室温で２時間攪拌した後、
水４０ＯＮで希釈し、酢酸エチル３ Ｘ １５０ ａｊ
で抽出した。合わせた抽出物を乾燥しく Ｎａｍ５Ｏ４
） 、真空濃縮して褐色の油を得、これをシリカゲルに
よるクロマトグラフ１にかけ、エーテルで溶出して表題
化合物〔Ｄｌ）を淡黄色の油として得た（３，１５ｇ、
２５％）。
１５０ｊｌｊ、水３０戯および５Ｍ塩酸５ｊｌｊの混合
物中の２−オ中ノー７Ｈ−７０（３＊４−ｅ）＋ ピリジン塩酸塩９．４３１１ （０，０５！Ｓモル）の
＃液を必’ＩＣ１ｉ５０ ｐｓａｉで５ ＊ Ｐｔ／Ｃ
４００Ｗ ノ存在下ｈ−１５時間水素添加した。触媒を
クイック土のパッドを通してＦ通し、ｐ液を真空濃縮し
た。残留物は飽和炭酸カリウム溶液で塩基性となし、ク
ロロホルム３Ｘ ７０−で抽出した。有機抽出物を乾燥
しく Ｎｈ鵞８０ａ ）真空！Ｉ縮して褐色の油８．５
９を得、これを乾燥ア七トン２００−に溶かして無水炭
酸カリウム１６．５９および臭化ベンジル７．２ ｔＬ
ｌで処理した。この混合物を室温で２時間攪拌した後、
水４０ＯＮで希釈し、酢酸エチル３ Ｘ １５０ ａｊ
で抽出した。合わせた抽出物を乾燥しく Ｎａｍ５Ｏ４
） 、真空濃縮して褐色の油を得、これをシリカゲルに
よるクロマトグラフ１にかけ、エーテルで溶出して表題
化合物〔Ｄｌ）を淡黄色の油として得た（３，１５ｇ、
２５％）。
”Ｊ 、ＫｕｔｈａｎｅＬ：ＭｕｓｌｌｅＶ、Ｊｅｈｌ
ｉｅｋａ：Ｃｏ１１ｅｅｔｉｏｎｌｚｅｃｈｏｓｌｏｖ
、Ｃｈ＠ｙｎ、Ｃｏｒｎｍ、、 １９７Ｌ ４Ｌ ２８
３’ ＨＮｍｒ （ＣＤＣＪ ｓ ）δ：１．５２−１
，６５（ｌＨ，ｍ、６＆Ｘ）１．７７−１．８６（ＩＨ
，ｍ、６ｅｑ）ｉ、９５（ＩＨ拳ｄｔｅ５ａｘ＊Ｊ−２
，５ＨｚおよびＪ邸１３．５Ｈｚ） ２．３１ ＣＩＨ＊ ｄｄ＊ ３ａｘｔ Ｊ＝ｓ５Ｈｚ
およびＪ −１３，５）蝕） ２．４２２．５２ｆｌ’Ｈ＊ｍｅ６ａａｘ）２．５９−
２．６５（ＩＨ，ｍ−２ａｅｑ）２．６６−２．７３
Ｃ１’Ｈ，ｍ、 ５ａｑ）３．２１−３．２８（ＩＨ，
ｍ、３ｅｑ）３．４５−３．６２ｆ２Ｈ，ｍ、ｃＨ＊Ｐ
ｈ）３、９６−４．０２ ＣＩ Ｈ、ｍ ｎ １ ｘ
ＣＥＩｓ ＯＣＯ）４．１８−４．２５ （ＩＨ，ｍ、
ＩＸＣＨ＊０ＣＯ）７．２０−７．３４（５１（、ｍ−
ＰｈＣＨ＊〕製造例２ ｃ製造シス−４−ベンジル−２−オキソ−２１１ｅＬ４
ｓＬ６．６＆−へキサヒトローアＲ−フロ（３，４−０
〕ビリジｙ （Ｄｉ） ２．８０９ （０，０１２モｈ
） ヲＺ ｆｉノール１５０ ｌＬｔ中の臭化水素の
飽和溶液で処理し、この混合物を室温で９日間攪拌した
◎この混合物を真空濃縮し、残留物を飽和炭酸カリクム
溶液で塩基性となし、その後クロロホルム３ｘ８０ｉｊ
で抽出した。合わせた抽出物は乾燥し、真空濃縮して表
題化合物（Ｄ２）を黄色のガムとして得た〔４．０ｇ、
９８％）。これは精製せずに次の工程で使用した。
ｉｅｋａ：Ｃｏ１１ｅｅｔｉｏｎｌｚｅｃｈｏｓｌｏｖ
、Ｃｈ＠ｙｎ、Ｃｏｒｎｍ、、 １９７Ｌ ４Ｌ ２８
３’ ＨＮｍｒ （ＣＤＣＪ ｓ ）δ：１．５２−１
，６５（ｌＨ，ｍ、６＆Ｘ）１．７７−１．８６（ＩＨ
，ｍ、６ｅｑ）ｉ、９５（ＩＨ拳ｄｔｅ５ａｘ＊Ｊ−２
，５ＨｚおよびＪ邸１３．５Ｈｚ） ２．３１ ＣＩＨ＊ ｄｄ＊ ３ａｘｔ Ｊ＝ｓ５Ｈｚ
およびＪ −１３，５）蝕） ２．４２２．５２ｆｌ’Ｈ＊ｍｅ６ａａｘ）２．５９−
２．６５（ＩＨ，ｍ−２ａｅｑ）２．６６−２．７３
Ｃ１’Ｈ，ｍ、 ５ａｑ）３．２１−３．２８（ＩＨ，
ｍ、３ｅｑ）３．４５−３．６２ｆ２Ｈ，ｍ、ｃＨ＊Ｐ
ｈ）３、９６−４．０２ ＣＩ Ｈ、ｍ ｎ １ ｘ
ＣＥＩｓ ＯＣＯ）４．１８−４．２５ （ＩＨ，ｍ、
ＩＸＣＨ＊０ＣＯ）７．２０−７．３４（５１（、ｍ−
ＰｈＣＨ＊〕製造例２ ｃ製造シス−４−ベンジル−２−オキソ−２１１ｅＬ４
ｓＬ６．６＆−へキサヒトローアＲ−フロ（３，４−０
〕ビリジｙ （Ｄｉ） ２．８０９ （０，０１２モｈ
） ヲＺ ｆｉノール１５０ ｌＬｔ中の臭化水素の
飽和溶液で処理し、この混合物を室温で９日間攪拌した
◎この混合物を真空濃縮し、残留物を飽和炭酸カリクム
溶液で塩基性となし、その後クロロホルム３ｘ８０ｉｊ
で抽出した。合わせた抽出物は乾燥し、真空濃縮して表
題化合物（Ｄ２）を黄色のガムとして得た〔４．０ｇ、
９８％）。これは精製せずに次の工程で使用した。
製造例３
エタノール１５０−および氷酢酸２−中のＣ±）工中ソ
ー１−ベンジル−１−アゾニアビシクロ（２，２，１］
へ］ブタンー３−カルボン酸エチルブ日マイトＤ２）
４．０ ＆ （０，０１２毫ル）の溶液を、１０嘩Ｐｄ
／Ｃ５００〜で大気圧下４０℃にて水素の取込みがやむ
まで水素添加した。触媒をケイソウ土のパッドを通して
一過し、ｐ液を真空濃縮してベージュ色の半固体を得、
これを８Ｍ塩酸７０Ｉ４１で処理し、還流下で２時間加
熱した。この溶液を真空濃縮してベージュ色の固体を得
、これをメタノール性塩化水素１００１Ｉｌｌで処理し
、還流下で美分間加熱し、次に室温で２日間保持した。
ー１−ベンジル−１−アゾニアビシクロ（２，２，１］
へ］ブタンー３−カルボン酸エチルブ日マイトＤ２）
４．０ ＆ （０，０１２毫ル）の溶液を、１０嘩Ｐｄ
／Ｃ５００〜で大気圧下４０℃にて水素の取込みがやむ
まで水素添加した。触媒をケイソウ土のパッドを通して
一過し、ｐ液を真空濃縮してベージュ色の半固体を得、
これを８Ｍ塩酸７０Ｉ４１で処理し、還流下で２時間加
熱した。この溶液を真空濃縮してベージュ色の固体を得
、これをメタノール性塩化水素１００１Ｉｌｌで処理し
、還流下で美分間加熱し、次に室温で２日間保持した。
この溶液を真空濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で塩基性となし、その後クロロホルム３Ｘ６０ｍ
で抽出した。合わせた抽出物は乾燥しく Ｎａ１８０ｎ
） 、濃縮して橙色の油を得、これをＫｕｇｅｌｒ６ｈ
ｒ装置で蒸留して（０，４調Ｈｇで沸点約１ｉ０〜１２
０℃）表題化合物（Ｄ３）を無色の油として得た（ ］
、、３．９ 、７０％）。
ム溶液で塩基性となし、その後クロロホルム３Ｘ６０ｍ
で抽出した。合わせた抽出物は乾燥しく Ｎａ１８０ｎ
） 、濃縮して橙色の油を得、これをＫｕｇｅｌｒ６ｈ
ｒ装置で蒸留して（０，４調Ｈｇで沸点約１ｉ０〜１２
０℃）表題化合物（Ｄ３）を無色の油として得た（ ］
、、３．９ 、７０％）。
一部をその蓚酸塩に転換し、メタノール／エーテルから
再結晶させた。融点１３４〜１３６℃。
再結晶させた。融点１３４〜１３６℃。
蓚酸塩： −’ＨＮｍｒ （ｄ’ＩＭｓＯ）δ：１．６
５−１．７６（ＩＨ，ｍ） １．９０−１．７６ （Ｈ（、ｍ） ２．８５−２．９５（ＩＨ，ｍ） ２．９５−３．／１５ｒ４Ｈ，ｍ） ３．２２−３．３２（ＩＨ，ｍ） ３．３５−３．５０（２Ｈ，ｍ） ３．６８ （３Ｈ、ｓ 、 ＣＣ００ＣＨ）元素分析：
Ｃ５ＨｓｓＮＯ雪−Ｃ１山０４理論値： Ｃ：４８．
９８：Ｈ：６．１２：Ｎ：５．７１チ実測値： Ｃ：４
８．９７：Ｈ：６．１７：Ｎ：５．５１チＭＳ：理論質
ｆｉ （ＣａＨ＋ｓＮＯ麿） ＝ ｉ ５５．０９４６
実測質景＝１５５．０９４６ 製造例４ プロビオンアミドオΦシＡ（Ｄ４） メタノール４０ ａｌ中のナトリウムメトキシド°〔ナ
トリウム２．３０９ ＣＯ，１０モル）から製造〕の溶
液を、メタノール１００ｎｔ中のヒドロキシルアミン塩
酸塩６．９０９ （０，１０モル）の攪拌溶液に１０分
間にわたつて滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌
し、その後沈殿物を一過して除色、ｐ液をプロピオニト
リル７．９ ａｌ （０，１１モル）で処理し、そして
還流下で１２時間加熱した。澄明な溶液を白色沈殿物か
らデカントし、真空濃縮した。残留物はりＣ！ロホルム
に溶かし、濾過し、真空濃縮して表題化合物（Ｄ４）を
無色の油として得た（ ５，５９ 、６２チ）。
５−１．７６（ＩＨ，ｍ） １．９０−１．７６ （Ｈ（、ｍ） ２．８５−２．９５（ＩＨ，ｍ） ２．９５−３．／１５ｒ４Ｈ，ｍ） ３．２２−３．３２（ＩＨ，ｍ） ３．３５−３．５０（２Ｈ，ｍ） ３．６８ （３Ｈ、ｓ 、 ＣＣ００ＣＨ）元素分析：
Ｃ５ＨｓｓＮＯ雪−Ｃ１山０４理論値： Ｃ：４８．
９８：Ｈ：６．１２：Ｎ：５．７１チ実測値： Ｃ：４
８．９７：Ｈ：６．１７：Ｎ：５．５１チＭＳ：理論質
ｆｉ （ＣａＨ＋ｓＮＯ麿） ＝ ｉ ５５．０９４６
実測質景＝１５５．０９４６ 製造例４ プロビオンアミドオΦシＡ（Ｄ４） メタノール４０ ａｌ中のナトリウムメトキシド°〔ナ
トリウム２．３０９ ＣＯ，１０モル）から製造〕の溶
液を、メタノール１００ｎｔ中のヒドロキシルアミン塩
酸塩６．９０９ （０，１０モル）の攪拌溶液に１０分
間にわたつて滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌
し、その後沈殿物を一過して除色、ｐ液をプロピオニト
リル７．９ ａｌ （０，１１モル）で処理し、そして
還流下で１２時間加熱した。澄明な溶液を白色沈殿物か
らデカントし、真空濃縮した。残留物はりＣ！ロホルム
に溶かし、濾過し、真空濃縮して表題化合物（Ｄ４）を
無色の油として得た（ ５，５９ 、６２チ）。
’ ＨＮｍｒ （ＣＤＣｌ ｓ ）δ：１．１２ （３
Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝７Ｈｚ ）２．１２ （２Ｈ，ｑ 、
Ｊ＝７Ｈｚ ）４．６０（２Ｈ，巾広ｓ） ８．６０（ＩＨ，巾広５） Ｉｒ（薄膜） ’ Ｃ−Ｎ １６５５ｃ！ＩＡ−’実施
例１ （Ｅｌ） ｃ±）工中ソー１−アザビシクロ（２，２，１）へブタ
ン−３−カルボン酸メチルｒ１）ａ）ｘ、ｚａｇ（０，
００８３モル）を８Ｍ塩酸４０ａ／で処理し、還流下で
１時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮して白色固体
を得、これを塩化チオニル２０−で処理し、室温で４時
間攪拌した。この溶液を真空濃縮し、残留物を無水り京
ロホルム５ｏＩＬｔ中に溶かし、プロピｉンアきドｔ
命−／ ム（Ｄ４） ’８００ ＩＬｔ（０，００９０
％Ａ ）で処理し、この混合物を還流下で１８時間加熱
した。
Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝７Ｈｚ ）２．１２ （２Ｈ，ｑ 、
Ｊ＝７Ｈｚ ）４．６０（２Ｈ，巾広ｓ） ８．６０（ＩＨ，巾広５） Ｉｒ（薄膜） ’ Ｃ−Ｎ １６５５ｃ！ＩＡ−’実施
例１ （Ｅｌ） ｃ±）工中ソー１−アザビシクロ（２，２，１）へブタ
ン−３−カルボン酸メチルｒ１）ａ）ｘ、ｚａｇ（０，
００８３モル）を８Ｍ塩酸４０ａ／で処理し、還流下で
１時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮して白色固体
を得、これを塩化チオニル２０−で処理し、室温で４時
間攪拌した。この溶液を真空濃縮し、残留物を無水り京
ロホルム５ｏＩＬｔ中に溶かし、プロピｉンアきドｔ
命−／ ム（Ｄ４） ’８００ ＩＬｔ（０，００９０
％Ａ ）で処理し、この混合物を還流下で１８時間加熱
した。
反応混合物は過剰の飽和炭酸カリウム溶液と共に振盪し
、りｏｅＩホルム溶液を分離した。水相をり薗ロホルＡ
２ｘ５０ａｊで抽出し、すべてのクロロホルム溶液を合
わせ、乾燥しくＮ幻５０４）、真空濃縮して黄色の油を
得た。これをシリカゲルによるりロマトグラフイーにか
け、５％メタノール／クロロホルムで溶出して表題化合
物（Ｅｌ）を無色の油として得た。これはその蓚酸塩に
転換し、メタノール／エーテルから再結晶して白色固体
５３０１ｖ（２３チ）を得た。融点１１１〜１１３℃。
、りｏｅＩホルム溶液を分離した。水相をり薗ロホルＡ
２ｘ５０ａｊで抽出し、すべてのクロロホルム溶液を合
わせ、乾燥しくＮ幻５０４）、真空濃縮して黄色の油を
得た。これをシリカゲルによるりロマトグラフイーにか
け、５％メタノール／クロロホルムで溶出して表題化合
物（Ｅｌ）を無色の油として得た。これはその蓚酸塩に
転換し、メタノール／エーテルから再結晶して白色固体
５３０１ｖ（２３チ）を得た。融点１１１〜１１３℃。
蓚酸塩： −”ＨＮｍｒ （ｄ” ＤＭＳＯ）δ：１．
２３ （３Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝７Ｈｚ ）１．７０−１．
８５ｒｌＨｅｍ） １．９５−２．１０（ＩＨ，ｍ） ２．７３ （２Ｈ，ｑ 、 Ｊ＝７Ｈｚ ）３．０５−
３．２０ （４Ｈ，ｍ） ３．２０−３．３５（ＩＨ，ｍ） ３．５０−３．７０（３Ｈ，ｍ） 元素分析： Ｃ＋ｏＨ１ｓＮｓＯｅ Ｃ＊Ｈｘ０４理論
値： Ｃ：５０．９０．Ｈ：６．０５．Ｎ：１４．８５
実測値： Ｃ：５１．０５．Ｈ：６．０５．Ｎ：１４．
７０Ｍ５：理論質量（Ｃ１ｏＨ＞５ＮｓＯ）−１９３，
１２１５実測質量−１９３，１２１６ （＋）二中ソー３−（３−エチル−１，２ｊ４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ（＋）
（Ｅ２） （−）（Ｅ３） メタノール１５Ｒ１中のＣ±）エキソ−３−〔３−エチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−
アザビシクロ（２，２，１）へブタン（Ｅｌ） １，５
８９ （０，００８２モル）の溶液をＣ８） −（＋）
−リン酸水素１．１′−ビナフチル−２，２′−ジイル
２．ＯＮ（０，００５７モル）で処理し、生成した溶液
を真空濃縮して無色の油を得た。この物質を熱アセトン
（イ）１中に溶かし、エーテル４９ｄで希釈し、室温で
冴時間放置した。白色結晶質固体をＰ取しく１，２７．
！ｉ＋）アセトン／エーテル２：１混合溶媒からさらに
２回再結晶して白色固体６９０１９を得た。この物質を
過剰の２Ｍ水酸化アン毫ニウムｆＩｊｗ１で処理し、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物は乾燥しく
Ｎａ５ＳＯ４） ％真空濃縮して無色の油を得、これを
その蓚酸塩に転換し、メタノール／エーテルから再結晶
して表題化合物（Ｅ２） １９０’ｌ”ｉを白色固体と
して得た。融点１２０〜１２１℃。
２３ （３Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝７Ｈｚ ）１．７０−１．
８５ｒｌＨｅｍ） １．９５−２．１０（ＩＨ，ｍ） ２．７３ （２Ｈ，ｑ 、 Ｊ＝７Ｈｚ ）３．０５−
３．２０ （４Ｈ，ｍ） ３．２０−３．３５（ＩＨ，ｍ） ３．５０−３．７０（３Ｈ，ｍ） 元素分析： Ｃ＋ｏＨ１ｓＮｓＯｅ Ｃ＊Ｈｘ０４理論
値： Ｃ：５０．９０．Ｈ：６．０５．Ｎ：１４．８５
実測値： Ｃ：５１．０５．Ｈ：６．０５．Ｎ：１４．
７０Ｍ５：理論質量（Ｃ１ｏＨ＞５ＮｓＯ）−１９３，
１２１５実測質量−１９３，１２１６ （＋）二中ソー３−（３−エチル−１，２ｊ４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ（＋）
（Ｅ２） （−）（Ｅ３） メタノール１５Ｒ１中のＣ±）エキソ−３−〔３−エチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−
アザビシクロ（２，２，１）へブタン（Ｅｌ） １，５
８９ （０，００８２モル）の溶液をＣ８） −（＋）
−リン酸水素１．１′−ビナフチル−２，２′−ジイル
２．ＯＮ（０，００５７モル）で処理し、生成した溶液
を真空濃縮して無色の油を得た。この物質を熱アセトン
（イ）１中に溶かし、エーテル４９ｄで希釈し、室温で
冴時間放置した。白色結晶質固体をＰ取しく１，２７．
！ｉ＋）アセトン／エーテル２：１混合溶媒からさらに
２回再結晶して白色固体６９０１９を得た。この物質を
過剰の２Ｍ水酸化アン毫ニウムｆＩｊｗ１で処理し、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物は乾燥しく
Ｎａ５ＳＯ４） ％真空濃縮して無色の油を得、これを
その蓚酸塩に転換し、メタノール／エーテルから再結晶
して表題化合物（Ｅ２） １９０’ｌ”ｉを白色固体と
して得た。融点１２０〜１２１℃。
蓚酸塩：（α）、７ ＝ ＋ １１．０９°（エタノー
ル中Ｃ−１，０１チ） この鏡像体の純度は中ラルシフト’ＨＮｍｒによつｌて
９５チ以上であると確認された。
ル中Ｃ−１，０１チ） この鏡像体の純度は中ラルシフト’ＨＮｍｒによつｌて
９５チ以上であると確認された。
上記再結晶からの３つの母液を合わせ、真空濃縮し、残
留物を過剰の２Ｍ水酸化アンモニウム溶液で処理し、そ
して酢酸エチルで２回抽出した。
留物を過剰の２Ｍ水酸化アンモニウム溶液で処理し、そ
して酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた抽出物を乾Ｗｋ’Ｙ Ｎａｔｉｏｎ ） 、真
空濃縮して淡黄色の油１．３２９を得、これをメタノー
ル２０ｍ！中に溶かし、（Ｒ） −（−）−リン酸水素
１．１１−ビナフチル−２，２′−ジイル２，０９ （
０，００５７モル）で処理し、生成した溶液を真空濃縮
して淡黄色の油を得た◇この物質を熱アセトンＺｏｏ
ｊｔｌ中ｈ−溶かし、エーテル４Ｑｄで処理し、その後
室温でＵ時間放置した。白色結晶質固体をＦ取しく ２
．４４９ ） 、アセトン／エーテル２：１混合溶媒か
らさらに：２回再結晶して白色固体１．０？ 、９を得
た。この物質を過剰の２Ｍ水酸化アンモニウム溶液で、
処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を
乾燥しく Ｎ勧ＳＯｉ ） 、真空濃縮して無色の油を
得、これをその蓚酸塩に転換し、メタノール／エーテル
から再結晶して表題化合物（Ｅ３） ３５５■を白色固
体として得た。融点１２０〜１２１℃。
空濃縮して淡黄色の油１．３２９を得、これをメタノー
ル２０ｍ！中に溶かし、（Ｒ） −（−）−リン酸水素
１．１１−ビナフチル−２，２′−ジイル２，０９ （
０，００５７モル）で処理し、生成した溶液を真空濃縮
して淡黄色の油を得た◇この物質を熱アセトンＺｏｏ
ｊｔｌ中ｈ−溶かし、エーテル４Ｑｄで処理し、その後
室温でＵ時間放置した。白色結晶質固体をＦ取しく ２
．４４９ ） 、アセトン／エーテル２：１混合溶媒か
らさらに：２回再結晶して白色固体１．０？ 、９を得
た。この物質を過剰の２Ｍ水酸化アンモニウム溶液で、
処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を
乾燥しく Ｎ勧ＳＯｉ ） 、真空濃縮して無色の油を
得、これをその蓚酸塩に転換し、メタノール／エーテル
から再結晶して表題化合物（Ｅ３） ３５５■を白色固
体として得た。融点１２０〜１２１℃。
蓚酸塩＝（α）、７＝−ｘｘ、ｓｏ Ｃエタノール中Ｃ
＝１．０ｉｙｓ ） この鏡像体の純度は中ラルシ７）”ＨＮｍｒによって９
５％以上であると確認された。
＝１．０ｉｙｓ ） この鏡像体の純度は中ラルシ７）”ＨＮｍｒによって９
５％以上であると確認された。
Ｈｏｏｄｅｄ Ｌｌｓｔｅｒ系ラットＣ英国０１ａｃ
）から大脳皮質を２．５倍容量の氷冷した５０ｍＭ ）
リス緩衝液（ｐＨ７，７）中５℃でホモジナイズした。
）から大脳皮質を２．５倍容量の氷冷した５０ｍＭ ）
リス緩衝液（ｐＨ７，７）中５℃でホモジナイズした。
２５．０００ｘｇ ａ ４℃で１５分遠心後、ベレット
を２．５倍容量の緩衝液中に再懸濁し、この洗浄を３回
以上繰り返した。最後（２，５倍容量の緩衝液中に再懸
濁し、このホモジネートを１ｒＩｔＩアリコートに分け
て一加℃で保存した。
を２．５倍容量の緩衝液中に再懸濁し、この洗浄を３回
以上繰り返した。最後（２，５倍容量の緩衝液中に再懸
濁し、このホモジネートを１ｒＩｔＩアリコートに分け
て一加℃で保存した。
イン中ユベーション混合’ＩＢ（全容Ｍ２Ｌｔ）＆’！
、、３Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ （３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ
）実験の場合、２ｍＭ塩化マグネシウムを添加した上
記緩衝液を用いて調製した。３ Ｈ−＝？スクリジニル
ペンジレート（３Ｈ−ＱＬ’ＪＢ ）については、ｌｌ
１ｌの保存アリコートを３０！Ｌｔｈ：希釈し、その０
．１５１１７を被検化合物および０．２７ｎＭ ｃ約２
５．０００ ｃＰｍ ） ３ Ｈ−ＱＮＢ （Ａｍｅｔ
ｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ）と混合した
。
、、３Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ （３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ
）実験の場合、２ｍＭ塩化マグネシウムを添加した上
記緩衝液を用いて調製した。３ Ｈ−＝？スクリジニル
ペンジレート（３Ｈ−ＱＬ’ＪＢ ）については、ｌｌ
１ｌの保存アリコートを３０！Ｌｔｈ：希釈し、その０
．１５１１７を被検化合物および０．２７ｎＭ ｃ約２
５．０００ ｃＰｍ ） ３ Ｈ−ＱＮＢ （Ａｍｅｔ
ｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ）と混合した
。
３Ｈ−０℃−Ｍについては、１−アリコートを６ｙｔｔ
ｃ希釈し、その０，１ 威を被検化合物および２ＨＭ〔
約２５０．０００ ｃｐｎ ） ３ Ｈ−ＱＸＯ−Ｍ
（Ｎｅｗ ＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ ）と混合し
た。
ｃ希釈し、その０，１ 威を被検化合物および２ＨＭ〔
約２５０．０００ ｃｐｎ ） ３ Ｈ−ＱＸＯ−Ｍ
（Ｎｅｗ ＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ ）と混合し
た。
３Ｈ−■の非特異的結合は１μＭ硫酸アトロビンＣ２μ
Ｍアトロビン）を用いて測定し、３Ｈ−ωの−Ｍの非特
異的結合は１０μＭオキントレモリンを用いて測定した
。非特異的結合値は一般に、それぞれ全結合の５％およ
び２５％であった。インキュベーションは３７℃で（資
）分間行い、試料はワットマンＧＦ／Ｂ フィルターを
用いて戸遇した。ｒ３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ実験では、フィル
ターを０．０５％ポリエチレンイミン／水中ｈ：３０分
間あらかじめ浸漬した。）フィルターを３Ｘ４−水冷緩
衝液で洗った。放射能はＰａｃｋａｒｄ ＢＰＬＤシン
チレーション計数器、シンチラントとして３１７ピコー
フルオル（Ｐｉｃｏ−Ｆｌｕｏｒ ） ３０ （Ｐａｃ
ｋａｒｄ ）を用いて測定した。
Ｍアトロビン）を用いて測定し、３Ｈ−ωの−Ｍの非特
異的結合は１０μＭオキントレモリンを用いて測定した
。非特異的結合値は一般に、それぞれ全結合の５％およ
び２５％であった。インキュベーションは３７℃で（資
）分間行い、試料はワットマンＧＦ／Ｂ フィルターを
用いて戸遇した。ｒ３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ実験では、フィル
ターを０．０５％ポリエチレンイミン／水中ｈ：３０分
間あらかじめ浸漬した。）フィルターを３Ｘ４−水冷緩
衝液で洗った。放射能はＰａｃｋａｒｄ ＢＰＬＤシン
チレーション計数器、シンチラントとして３１７ピコー
フルオル（Ｐｉｃｏ−Ｆｌｕｏｒ ） ３０ （Ｐａｃ
ｋａｒｄ ）を用いて測定した。
この試験は被検化合物のムスカリン性結合活性の指標を
与える。結果はムスカリン様作動薬３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍお
よびムスカリン様作用拮抗薬３）Ｉ−電＄の置換に対す
るＩＣ５ｏ値（すなわち、リガンドの結合を５０％阻止
する濃度）として得られる。
与える。結果はムスカリン様作動薬３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍお
よびムスカリン様作用拮抗薬３）Ｉ−電＄の置換に対す
るＩＣ５ｏ値（すなわち、リガンドの結合を５０％阻止
する濃度）として得られる。
ＩＣｓ （３Ｈ−ＱＮＢ ） ／ ＩＣ’ｓｏ （３Ｈ
−ＯＸＯ−Ｍ ）の比は本発明化合物の作動薬特性の指
標を与える。
−ＯＸＯ−Ｍ ）の比は本発明化合物の作動薬特性の指
標を与える。
一般に、作動薬は大きい比を示し、拮抗薬はｌに近い比
を示す。結果を表１に示す： 表
を示す。結果を表１に示す： 表
Claims (9)
- （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- （２）（±）エキソ−３−（３−エチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔２
，２，１〕ヘプタンまたはその薬学的に許容しうる塩。 - （３）（±）エキソ−３−（３−エチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔２
，２，１〕ヘプタンまたはその薬学的に許容しうる塩。 - （４）（−）エキソ−３−（３−エチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔２
，２，１〕ヘプタンまたはその薬学的に許容しうる塩。 - （５）請求項１記載の式（ I ）の化合物またはその薬
学的に許容しうる塩の製造方法であつて： （ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１＿０は水素原子またはＮ保護基であり、
（ｉ）Ｃは−（ＣＨ＿２）＿２−、−ＣＨ＿２−および
−ＣＨＸ＾１−ＣＨ＿２−またはそれらに転換しうる基
のうちの１つであり、Ｄは別の１つであり、そしてＥは
残りの基であり、Ｘ＾１はＸまたはそれに転換しうる基
であり、Ｌ＾１は離脱基であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ
は−（ＣＨ＿２）＿２−および−ＣＨ＿２−またはそれ
らに転換しうる基のうちの１つであり、そしてＥは他の
１つであり、Ｄは−ＣＨＸ＾２−ＣＨ＿２−を表し、こ
こでＸ＾２およびＬ＾１は一緒になつて−ＣＯＯ−を表
す〕の化合物を環化し、その後、随意に又は必要に応じ
て、適当な順序で、Ｃ、ＤおよびＥを−（ＣＨ＿２）＿
２−、−ＣＨ＿２−および−ＣＨＸ＾１−ＣＨ＿２−に
転換し、Ｒ＿１＿０保護基を除去し、Ｘ＾１をＸに転換
し、立体異性体を分離し、そして／またはその薬学的に
許容しうる塩を形成する；あるいは （ｂ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｙ＾４は−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｗであり、Ｙ＾
３は−（ＣＯ）＿ｑＬ＾２であり、ここでＷは電子吸引
基であり、Ｌ＾２は離脱基であり、ｍは２であつてｑが
０であるか、あるいはｍおよびｑが１である〕の化合物
を環化し、その後、随意に又は必要に応じて、適当な順
序で、環化生成物の加水分解および脱カルボキシル化を
行い、そしてカルボニル基をＣＨＸ＾１（ここでＸ＾１
はＸまたはそれに転換しうる基である）に転換し、Ｗを
定義した通りのＸ＾１に転換し、Ｘ＾１をＸに転換し、
立体異性体を分離し、そして／または薬学的に許容しう
る塩を形成する（但し、Ｘは３−エチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イルを表す）；ことから成る前
記方法。 - （６）請求項１記載の式（ I ）の化合物またはその薬
学的に許容しうる塩、および製剤学的に許容しうる担体
を含有する薬剤組成物。 - （７）活性治療物質として用いるための請求項１記載の
式（ I ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - （８）痴呆症の治療および／または予防に用いるための
請求項１記載の式（ I ）の化合物またはその薬学的に
許容しうる塩。 - （９）痴呆症の治療および／または予防用の医薬を製造
するための請求項１記載の式（ I ）の化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888830226A GB8830226D0 (en) | 1988-12-23 | 1988-12-23 | Novel compounds |
| GB8830226.0 | 1988-12-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02215782A true JPH02215782A (ja) | 1990-08-28 |
Family
ID=10649157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1331496A Pending JPH02215782A (ja) | 1988-12-23 | 1989-12-22 | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5043342A (ja) |
| EP (1) | EP0375450B1 (ja) |
| JP (1) | JPH02215782A (ja) |
| KR (1) | KR900009638A (ja) |
| AT (1) | ATE122352T1 (ja) |
| AU (1) | AU620957B2 (ja) |
| CA (1) | CA2006436A1 (ja) |
| DE (1) | DE68922596T2 (ja) |
| DK (1) | DK656889A (ja) |
| GB (1) | GB8830226D0 (ja) |
| NZ (1) | NZ231970A (ja) |
| PT (1) | PT92668B (ja) |
| ZA (1) | ZA899821B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0427390B1 (en) * | 1989-10-07 | 1996-03-27 | Beecham Group Plc | Azabicyclic compounds, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9507203D0 (en) * | 1995-04-07 | 1995-05-31 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| KR100441404B1 (ko) * | 2002-01-24 | 2004-07-23 | 한국과학기술연구원 | 신규한 알케닐 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법 |
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|---|---|---|---|---|
| US2658067A (en) * | 1953-11-03 | Substituted carbamic acdj esters | ||
| GB1053085A (ja) * | 1964-03-26 | |||
| US3501471A (en) * | 1966-09-21 | 1970-03-17 | American Cyanamid Co | Novel 2,3-heterocyclic fused quinuclidines,and 3-substituted quinuclidine-2-carboxylate derivatives |
| US3681363A (en) * | 1970-08-20 | 1972-08-01 | Univ Temple | Spiro(imidazolidine-4,3{40 -quinuclidine)-2,5-diones |
| US4038402A (en) * | 1974-03-05 | 1977-07-26 | Mikhail Emmanuilovich Kaminka | Method of effecting antihistaminic, antiserotonin and antiallergic actions |
| US3917615A (en) * | 1974-04-01 | 1975-11-04 | Searle & Co | 1,1-Diaryl-1-oxadiazol-alkylamines |
| US4203990A (en) * | 1979-04-30 | 1980-05-20 | G. D. Searle & Co. | Anti-diarrheal 2-substituted quinuclidines |
| GB8314391D0 (en) * | 1983-05-24 | 1983-06-29 | Kefalas As | Heterocyclic compounds |
| JPS6191185A (ja) * | 1984-10-11 | 1986-05-09 | Sumitomo Seiyaku Kk | 新規なオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| US4599344A (en) * | 1984-10-31 | 1986-07-08 | Schering A.G. | Quinuclidines and quinuclidinium salts as antiarrhythmic agents |
| NZ219646A (en) * | 1986-03-27 | 1990-10-26 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders |
| EP0261763B1 (en) * | 1986-06-27 | 1994-02-09 | Beecham Group Plc | Novel bridged bicyclic N-heterocycles |
| EP0307141B1 (en) * | 1987-09-10 | 1993-01-13 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Oxazoles and thiazoles for the treatment of senile dementia |
| NZ225999A (en) * | 1987-09-10 | 1992-04-28 | Merck Sharp & Dohme | Azacyclic- or azabicyclic-substituted thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| IE63906B1 (en) * | 1987-11-13 | 1995-06-14 | Novo Nordisk As | Azabicyclic compounds and their preparation and use |
-
1988
- 1988-12-23 GB GB888830226A patent/GB8830226D0/en active Pending
-
1989
- 1989-12-21 DE DE68922596T patent/DE68922596T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 DK DK656889A patent/DK656889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-21 NZ NZ231970A patent/NZ231970A/en unknown
- 1989-12-21 ZA ZA899821A patent/ZA899821B/xx unknown
- 1989-12-21 CA CA002006436A patent/CA2006436A1/en not_active Abandoned
- 1989-12-21 AT AT89313491T patent/ATE122352T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 PT PT92668A patent/PT92668B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 US US07/454,170 patent/US5043342A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 EP EP89313491A patent/EP0375450B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1989-12-22 KR KR1019890019276A patent/KR900009638A/ko not_active Withdrawn
- 1989-12-22 AU AU47064/89A patent/AU620957B2/en not_active Ceased
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| AU620957B2 (en) | 1992-02-27 |
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| NZ231970A (en) | 1992-01-29 |
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