JPH02218372A - 移植体固定の改良方法 - Google Patents

移植体固定の改良方法

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JPH02218372A
JPH02218372A JP1256922A JP25692289A JPH02218372A JP H02218372 A JPH02218372 A JP H02218372A JP 1256922 A JP1256922 A JP 1256922A JP 25692289 A JP25692289 A JP 25692289A JP H02218372 A JPH02218372 A JP H02218372A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、応力を支持する骨の取替え部材と。
このような取替え部材を骨の欠陥部位に永続的に取付け
る方法とに関する。特に１本発明は、多孔質の応力支持
移植体に対する骨の内方成長を誘発する精製骨タンパク
の使用と、該多孔質移植体の治療部位への固定法とに関
する。
（従来の技術） 骨の取替えに応力支持部材を使うことは、よく知られて
いる。骨幹、関節、および歯根のような。
応力を支持する骨格構造の欠失部もしくは患部を取替え
る多数のデザインが用いられている。これらのデザイン
には９人工の骨幹、関節、およびヒトの骨格系統の機能
に似せるのを目的とする関連器具が含まれる。これらの
デザインには、全く精巧なものがある（例えば２人工股
間節のデザインを開示した米国特許第３．８２０．１６
７号を参照）。
骨の取替え部材の応力支持部分として用いる骨幹などの
人工補綴物は、一般に金属もしくは金属合金で構成され
ている。このような金属製のピンもしくは人工関節は、
チタン；ステンレス鋼類；またはコバルト、クロム、お
よびモリブデンのような金属の合金のごとき適切な不活
性金属で構成されている。金属製のピンもしくは関節は
、腐食と不安定になるのを防止するために、しばしば酸
化物の被覆が施される。
上記のような金属製移植体を用いる際には、その位置を
隣接する骨に対して固定し１位置が所定位置からずれる
のを防止する機構を与える必要がある場合が多いことが
認められている。セメントを用いて上記の固定を行う試
みがなされている。
１９８０年５月１５日付で公開されたソ連邦特許出願第
７３３．６６５号は、軟骨、コラーゲン（起源は不特定
）。
および患者の血液の混合物を含有し、移植されたピンを
所定位置に固定するのに使用される移植体固定セメント
を開示している。
骨の発育を促進し、その結果、移植体を骨の内方成長に
よって固定するといわれている物質〔「バイオグラス（
ｂｉｏｇｌａｓｓ）　Ｊ　）で補綴物を被覆する方法が
、　１９７８年１０月１３日付で公開されたフランス特
許出願公報第２，３８３，６５６号に開示された。また
、補綴物の応力支持部材を囲む金網を使用してしっかり
した嵌合を得るのに充分な屈曲性を与え。
ある場合には別の金属片で補助する試みもなされている
（例えば、　１９８３年２月９日付で公開された欧州特
許出願公報第０７１，２４２号）。この網とともに、生
物分解性で生物適合性の物質（例えば、非特定起源のコ
ラーゲン）が、移植体を挿入中、金網に損傷を与えるの
を防止するために採用されているようである。その結果
、移植体は、最終的にその後の骨の成長によって固定さ
れる。実際に。
研究結果は、多孔質金属または多孔質セラミックの表面
を有する補綴物は、骨の成長によってその多孔質表面に
一層良好に固定されるということを。
−貫して示している。
骨粉子による被覆を行うことによって、上記の骨の内方
成長を刺激する試みがなされている。米国特許第３，９
１８．１００号には、　ＲＦスパッタリング法を用いて
、減圧下、骨の粒子で被覆された種々の金属で製造され
た補綴物が記載されている。この開示では、酸化アルミ
ニウムの基体が、アルカリ液で処理された骨片から製造
された粉末で被覆されている。この被覆された補綴物は
、生きている骨が移植体内に成長し、かつ被覆が最終的
に周囲の組織によって吸収されることを促進するといわ
れている。
上記のものには、いずれも満足すべき解決法が得られて
いない。使用される物質は免疫原性の場合が多（、補綴
物のずれによる損傷を防止するのに充分な速度で周囲の
骨が成長するよう誘発もしくは刺激することができない
。本発明は、より満足すべき結果を得るのに充分な速度
で骨が内方成長するように刺激する補綴物を提供するも
のである。
（発明の要旨） 移植された応力支持補綴物は、骨格系の残っている部分
に支持補綴物を確実に永続的に取付ける手段を備えてい
なければならないが、理想的には周囲の骨を移植体の多
孔質表面に侵入するように誘発して移植体を所定の位置
に固定する手段を備えているべきである。本発明は、迅
速に固定するのに充分な速度で骨が成長するのを誘発す
る有効な補綴物を提供するものである。
本発明のある局面は、薬学的に容認し得る担体に含有さ
せた有効量の骨形成因子抽出物（ＯＦＥ）を組み合わせ
た応力支持部材を有し、骨の取替え部材（または部分的
取替え部材）として移植に用いる補綴物である。
本発明の他の局面は、薬学的に容認し得る担体と組合わ
せた実質的に純粋な骨形成活性タンパクと有効量のＴＧ
Ｆ−βとを９組合わせた応力支持部材を有し、骨取替え
部材として移植に用いる補綴物である。
本発明の他の局面は、薬学的に有効な担体に含有させた
有効量のＯＦＥを投与することによって応力支持部材に
対する骨の内方成長を誘発することにより、応力支持補
綴物を永続的に固定する方法である。
本発明の他の局面は、薬学的に容認し得る担体と組合わ
せた実質的に純粋な骨形成活性タンパクと有効量のＴＧ
Ｆ−βとを投与することによって応力支持部材に対する
骨の内方成長を誘発することにより、応力支持補綴物を
永続的に固定する方法である。
本発明の他の局面は、薬学的に容認し得る担体に含有さ
せた有効量のＯＦＢと組合わせた応力支持部材を含有す
る骨取替え組成物を投与することからなる骨の欠陥部を
修復する方法である。
本発明の他の局面は、薬学的に容認し得る担体と組合わ
せた実質的に純粋な骨形成活性タンパクと有効量のＴＧ
Ｆ−βとを組合わせた応力支持部材を含有する骨取替え
組成物を投与することを包含する。骨の欠陥部を修復す
る方法である。
本発明の他の局面は２本発明の応力支持補綴物を製造す
る方法である。
（発明の構成） Ａ、１．　　　の） 本発明の補綴物は、薬学的に容認し得る担体に含有させ
た。無菌で非免疫原性の骨形成活性を有するタンパクを
組合わせた応力支持部材を含む。
応力支持部材自体は９本発明を構成せず９通常使用され
ているか、または操作可能な応力支持補綴物を使用する
ことができる。このような補綴物は。
一般に金属製か、またはセラミック製であり、また当該
技術分野で周知の適切な技術によって多孔質表面が設け
られている。応力支持部材自体としては、骨幹部を取替
えるのに用いる単純なビンから、かなり複雑な人工関節
や人工歯根までが含まれる。これらの部材は、セラミッ
ク、金属、移植される取り替え骨などで製造されている
。また。
これらの部材は、患部の骨の取替え、欠陥部の修正、ま
たは歯の固定などのそれぞれを目的とする用途に適切な
デザインと材料とからなる部材である。本願で用いる「
応力支持部材」という用語は。
本発明の補綴物の通常硬質の構造要素を意味する。
応力支持部材は、この部材で取替えられている天然の骨
が通常受けている物理的応力（例えば、ねじりや圧縮な
どの応力）に耐えることができなければならない。
本発明に用いられる応力支持部材としては、骨の内方成
長が望まれる多孔質領域を持っているものが好ましい。
例えば１人工の股関節は、一般に。
大腿骨頭と骨盤のソケットに代わる滑らかな球関節で構
成され、骨盤と大腿骨の骨幹とに固定する金属柱を備え
ている。このような移植体において。
金属柱は、細孔を、多孔質表面層または全金属柱を貫通
する細孔として備えているが、その移植体の他の表面は
滑らかである（例えば、関節面１人工大腿骨頭の非固定
部分など）。したがって１本願で用いられる「多孔質の
応力支持部材」は２部材の少なくとも一部に細孔を備え
ている。
（以下余白） Ａ、２．　　　　の、Ｉｌｉ、燻　　＼骨誘発活性を示
し、かつ異種の宿主内で低免疫原性であるのに充分な純
度の基準に合致するタンパクを含有する粗抽出物は、い
くつもの方法で調製することができる。
本願発明の骨誘発タンパクの天然の原料は、骨。
象牙質、骨肉腫および軟骨肉腫である。ヒト、サル、ウ
シおよびラット由来の骨誘発タンパクが。
異種の移植体内に軟骨性の骨を産生ずる能力については
、非種特異的であることからみて（Ｔ、Ｋ。
Ｓａｍｐａ　Ｌｈら、　Ｐｒｏｃ　Ｎａｔ　Ａｃａｄ　
Ｓｃｉ　ＵＳＡ、　８０巻、　６５９１Ｌ　１９８３年
）、　本願発明のタンパクは、哺乳類の種に高度に保持
されていると考えられる（すなわち、異なる哺乳類の種
由来のタンパクは実質的に相同のアミノ酸配列をもって
いるが、その配列は。
変化するとしても１つ以上のアミノ酸残基が、付加、欠
失または置換するが、その分子の非種特異的骨誘発活性
を損なうような影響を与えない）。
この点について２本願に用いられる「実質的に同等」と
「実質的に相同」という用語は、起源の種にかかわらず
１本願に記載したタンパクと同じアミノ酸の組成もしく
は配列を有するタンパクと。
類似しているが異なるアミノ酸組成もしくは配列を有し
、その差が、非種特異的な軟骨内骨誘発活性を損なう影
響を与えないタンパクとを意味する。
従って、このようなタンパクは、多様な哺乳類が起源の
細胞もしくは組織から得ることができる。
天然原料から精製して調製されるタンパクの原料として
は、ブタもしくはウシの長管が、容易に入手できること
から有利である。
好ましい実施態様において１部分的に精製された骨誘発
タンパクは、米国特許第４，６２７．９８２号（参考文
献としてここに引用されている）に記載されているよう
な、脱塩された骨（ＤＭＢ）から得られる。その精製法
には、簡単に述べれば次の工程が含まれる： （１）非繊維質タンパクを可溶化するカオトロピック（
解離性の）抽出剤で脱塩骨を抽出する；（２）得られた
抽出物をゲル濾過して９分子量が２０．０００〜３６．
０００ダルトン（２０〜３６ｋｄ）のタンパクを含有す
る両分を回収する； （３）回収した両分を、約ｐＨ４，５〜５．５でカルボ
キシメチルセルロースカチオン交換体に吸着させる；次
いで （４）骨成形活性画分を、カチオン交換体から、約１０
ｍＭから約１５ｈ門への塩化ナトリウムの勾配液で溶出
する。
得られた骨形成因子抽出物（ＯＦＩｌｉ）は、補綴物の
応力支持部材に対して骨の内方成長を有効に誘発する量
（「骨形成有効量」）で本発明に用いることができる。
一般に、この発明の方法に用いられル、ＯＦＦと担体と
の比は、約１＝５〜ｌ：１ｏｏの範囲である。本発明の
最終組成物としては、移植体の表面積１　ｃｆｆｌ当り
約５０〜２００μｇのＯＦＥを含有するものが好ましく
、最も好ましくは、約１１００ｕ／Ｃ−である。
他の好ましい実施態様において、上記の抽出物は、その
１０ｍＭ〜１５０ｍＭ　ＮａＣ１の画分を、逆相ＨＰＬ
Ｃ（ＲＰ−＋１ＰＬｃ）　　に付すか、または非変性ゲ
ル電気泳動法に付すことによってさらに精製される。こ
の精製された骨誘発タンパク（ＯＩＰ）は１本出願人に
よる１９８８年４月６日出願の米国特許出願第１７８．
１３３号に記載されている。このタンパクは、　５Ｏ３
−ＰＡＧＩ！分析法で測定して約２０〜２８ｋｄの分子
量（そのグリコジル化した状態での分子量）を有し、　
Ｎ末端部の１／２の部分的なアミノ酸内部配列は以下の
とおりである： Ｌｙｓ　−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−１１ｅ−Ｌｙｓ−
Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇ　ｌｙ−１１ｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−
八５ｎ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｈ
ｉｓ−＾５ｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｘ　−Ｔｙｒ
−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−旧５−Ａ５ｎ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｕここでＸは不特定のアミノ酸を示す。本願で用いら
れるｒＯＩＰ　Ｊという用語には、上記の骨誘発タンパ
クと、このタンパクに実質的に同等および実質的に相同
で、実質的に純粋なタンパクが含まれる。「実質的に純
粋な」という用語は、混入している非骨形成タンパクが
約３０重量％より少なく。
好ましくは約１０重量％より少なく、最も好ましくは約
５重量％より少ない組成物を意味する。「実質的に純粋
な」という用語は、そのタンパクが天然に結合している
タンパクに対して用いられ、骨形成タンパクが、タンパ
ク様もしくは非タンパク様の製薬用の担体もしくは賦形
剤と混合されている組成物も含まれる。本発明は、さら
に新規な。
部分的にグリコジル化された形態、または全くグリコジ
ル化されていない形態の骨形成タンパクを提供する。
精製０１Ｐの単離法を簡単に述べると次の通りである： （１）上記の１０ｍＭ　〜１５０ｍＭ　ＮａＣ１画分を
架橋されたＣｏｎＡのカラム上に吸着させる； （２）結合したタンパクをカラムから溶出させる；（３
）ステップ（２）の溶出物をヘパリン−セファ０−ス・
カラム上に吸着させる； （４）ステップ（３）のカラムから、結合したタンパク
を溶出させる；そして （５）ステップ（４）の溶出物をトリフルオロ酢酸−ア
セトニトリル系を用いてＲＰ−ＨＰＬＣカラム上でクロ
マトグラフィ分析を行い。実質的に純粋な骨形成活性タ
ンパク組成物を約４２〜４５％アセトニトリルルによる
溶出画分として回収する。
さらに本発明の骨形成タンパクの特徴付けは当該分野で
周知の方法を使用して実施される。等電点電気泳動パタ
ーン、等電点、タンパク分解酵素あるいは他の化学物質
（酸または塩基）による変性に対する感受性、他の物質
（例えば、他のレクチン）に対する親和性などを当該技
術分野で周知の方法を使用して測定する。精製タンパク
に関しては９本発明の調製方法で使用される骨形成タン
パクと担体の重量比は約１　：　５．０００〜１　：　
５０，０００の範囲である。
骨形成タンパク組成物の最初の試験から、非骨性部位に
骨を誘発する目的でＴＧＦ−β活性を有する補因子タン
パクを、テストした濃度と処方で同時投与することが好
ましいことが示されている。この点に関して、　ＴＧＦ
−β（ＴＧＦ−β１．ＴＧＦ−β２．ＴＧＦ−β類の他
の物質、およびそれらの混合物）は抗炎症活性、老化活
性などの補助的活性によって骨誘発過程を増強する。こ
のような活性を発揮する他の分子も骨誘発補因子として
有用である。
勿論、補因子タンパクは異なった種々の濃度で。
あるいは他の処方でも活性である。さらに骨性部位では
、活性部位に存在する内因性ＴＧＦ−βの量が充分であ
るので、　ＴＧＦ−βを同時投与する必要はない０組成
物中における骨形成タンパクとＴＧＦ−βとの重量比は
一般に約１０：ｌ〜１：１０の範囲である。
ＴＧＦ−β類の調製法は、　１９８８年９月２７日に発
行された米国特許筒４，７７４，３２２号（参考として
ここに引用する）に記載されている。
本発明の骨形成タンパクは１通常骨形成に有効な量で、
薬学上容認し得る固形または液体担体とともに処方され
る。好ましくは、処方物は骨と軟骨を発育させるための
構造を提供しうるマトリックスを含有している。使用可
能なマトリックスは生分解性、あるいは非生分解性であ
り、化学的あるいは生物学的に限定され得る。
好ましい薬学的に容認し得る担体は、精製されたアテロ
ペプチドコラーゲンである。こののようなコラーゲンの
市販の製剤としては、　ＣｏｌｌａｇｅｎＣｏｒｐｏｒ
Ｃｏ１１ａ社、　（Ｐａｌｏ　Ａｌｔｏ、　Ｃａ１ｉｆ
ｏｒｎｉａ）から商品名パイトロジエン”　１００１０
０（Ｖｉｔｒｏ＠　１００）のコラーゲン溶液（ＣＩＳ
）が入手できる。骨形成タンパクを送達するのに使用さ
れるコラーゲン製剤の必要条件は、そのコラーゲンが非
免疫原性であるとい′うことのみで、好ましくは非コラ
ーゲン物質の混在していないアテロペプチドコラーゲン
である。
好ましい実施態様では本発明の方法で使用される溶液中
のコラーゲン濃度は、約１〜１０ｍｇ／ｍｌ、最も好ま
しくは約３　ｍｇ／ｄである。ＣＩＳをリン酸緩衝液で
再構成して、繊維状コラーゲン担体を得る。
ここで、好ましい組成物は約６５■／ｄの繊維状コラー
ゲンを含有する。
他の好ましい薬学的に容認される担体としては。
硫酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト　リン酸三カル
シウム、ポリオルトエステル類、ポリ乳酸−ボリグリコ
ール酸共重合体、バイオグラス（ｂｉｏ−ｇｌａｓｓ）
などがある。
Ａ、３．Ａ球　　　　の３゜′ 応力支持部材と骨誘発組成物を組み合わせるために多く
の方法が使用可能である。最も簡単な方法は、応力支持
部材を、　ＯＦＥ溶液または骨形成タンパクとＴＧＦ−
βを含有する分散体で被覆するか。
またはこれらに浸すことである。骨の内方成長によって
固定される応力支持部材の一部を完全に覆うに充分な量
の叶Ｅ、または骨形成タンパクとＴＧＦ−βを含有する
分散体が付与される。代わりに、充分な量の骨誘発組成
物を付与して、応力支持部材を完全に飽和させてもよい
。
好ましい実施態様としては、　ＯＦＥ溶液または骨誘発
タンパクとＴＧＦ−βを含有する分散体を減圧による力
を使用して応力支持部材に付与する。実際には、　ＯＦ
Ｅまたは骨誘発分散体を応力支持部材の細孔に均一に分
散させる。溶液あるいは分散体から水分が分離するのを
防ぐため、正の機械的な力（例えば材料を細孔に押し込
む、あるいは詰めるような力）よりも減圧による力が好
ましい。過度の減圧は同様の望ましくない結果を引き起
こす。
ここで好ましい減圧度は約０．１〜１ａｔｍ＋　　最も
好ましくは約Ｑ　、５ａ　ｔｏ＋である。典型的な方法
の１つは次の通りである： 多孔質の応力支持部材を真空ラインに連結したステンレ
ススクリーンガラスフィルターホルダー（Ｍｉｌｌｉｐ
ｏｒｅ社、　ＭＡ）上に置く。骨誘発タンパクとＴＧＦ
−βの分散体を応力支持部材の上部に置く。
次にｌａｔｍより低い圧力で骨誘発分散体を移植体の細
孔に引き込むと、応力支持部材の細孔に骨誘発分散体が
均一に分散する。次に被覆した多孔質移植体を、水分が
１重量％より少なくなるまで３７゛Ｃで乾燥する。次に
乾燥した多孔質移植体を非多孔性の応力支持部材と組み
合わせて効果的な骨誘発補綴物を得る。
（以下余白） ＯＦＢ溶液、または骨誘発タンパクとＴＧＦ−βとを含
有する分散体を、応力支持部材上で空気乾燥または凍結
乾燥すると、乾燥した骨誘発補綴物が得られる。典型的
な方法は次のとおりである：（１）上記のＯＦＥをＨＣ
Ｉ　　（ｐＨ２，０）に溶解させて０．５〜１■／ｄの
ＯＦＢを含有する溶液を調製する；（２）ＯＦ　Ｂ溶液
を０．２μｍフィルターより滅菌濾過する； （３）ＯＦ　Ｅ溶液とコラーゲン溶液（ＣＩＳ　）とを
混合する； （４）ＯＦＥ／ＣＩＳ混合液を、　０．０２Ｍ　Ｎａｚ
ｌｌＰＯ４，ｐＨ７，２と一緒にして、室温で１晩を要
して沈澱させ、　ＯＦＥ／繊維状コラーゲン（ＦＣ）沈
澱物を得る；（５）沈澱を遠心分離にかけＯＦＥ／ＦＣ
ベレットを得る；（６）ＯＦＥ／ＦＣペレットを、リン
酸緩衝化生理食塩水で濃度調整する； （力多孔質移植体をステップ（６）の分散体で被覆する
；（８）被覆した多孔質移植体を、３７°Ｃで水分１重
量％未満に乾燥させる。
他の処理法としては、骨誘発組成物を空気乾燥または凍
結乾燥して膜またはシートの形に調製し。
これで応力支持部材を被覆する方法がある。このような
膜の好都合な調製法としては、骨誘発タンパクを含むＯ
ＦＢまたは骨誘発タンパクと、　ＴＧＦ−βとを含有す
る分散体を精製コラーゲン調製物と結合させ、この組成
物を次の米国特許に開示されているように処理する方法
がある：米国特許第４，６００　、５３３号（１９８６
年７月１５日発行）または米国特許第４，６８９，３９
９号（１９８７年８月２５日発行）、または米国特許第
４，７２５，６７１号（１９８８年２月１６日発行）。
これに代る他の処理法の１つは、米国特許第４゜５６３
．３５０号（１９８６年１月７日発行）に開示されてい
るように、セラミックキャリア中に骨誘発組成物を調製
し、得られた骨誘発性粒子を手術時に応力支持部材と宿
主組織内の間隙に充填する方法である。
Ａ、４長植 本発明の骨誘発補緻物の移植には特に治療を施す欠陥に
適した方法が採用される。これらの方法はこの分野で通
常使用されているものでよく２本発明には含まれない。
（Ｂ、実施例） 次の実施例は本発明を説明するためのものであって９本
発明を制限するものではない。
ａ、精製ＯＦＥを次のようにして調製した。まず。
鉱物質を除去した骨をカオトロピック性の抽出剤で抽出
し、抽出物をゲル濾過して分子量１０〜３０ｋｄのタン
パクを含有するフラクションを回収した。
このフラクションをＣＭＣ−陽イオン交換剤にｐＨ４，
５〜５．５で吸着させ、約１０ｍＭから約１５０　ｍＭ
のＮａＣｌグラジェントで陽イオン交換剤から精製され
た抽出物を溶出し、精製ＯＦＦを得た。
ｂ、Ｂ、１．ａで調製したＯＦＥ１５ｍｇ　（乾燥重量
）をＨＣｌ　１５ｄ　（ｐＨ２，０）に溶解し、約１■
／ｄのＯＦＦを含有するＯＦＢ溶液を調製した。この溶
液を０．２μｍのフィルターで滅菌濾過した。
ｃ、Ｂ、１．ｂで滅菌霧化されたＯＦＢ溶液を３■／ｄ
のコラーゲン溶液（ＣＩＳ　）　１５０　ｄと混合し。
ＯＰＥ／ＣＩＳ混合物１６５１ｄを得た。この混合物を
、　０．０２Ｍ　Ｎａ２ＨＰＯ４，ｐＨ１，２で室温（
２０’Ｃ）にて１晩を要して沈澱させ、　ＯＦＥ／繊維
状コラーゲン（ＰＣ）の分散体を得た。
ｄ、Ｂ、１．ｃのＯＦＥ／ＰＣ分散体を１３．０ＯＯＸ
　ｇで２０分間遠心分離にかけ、　０ＰＩＩ！／ＰＣの
沈澱物を得た。
ｅ、Ｂ、１．ｄの沈澱物にリン酸緩衝化生理食塩水を加
え、総タンパク濃度を６５■／Ｉｄに調整した。
ｒ、直径１ｃｍ、厚さ０．１７ｃｍ、ホイドボリューム
約３３％の多孔質チタンディスクの表面を被覆するのに
Ｂ、１．ｅの０ＦＩＩ！／ＦＣの分散体約４Ｍを使用し
た。
ｇ、その結果得られた湿ったＯＦＥ／ＦＣ／チタン移植
体は、移植体１個につきＯＦＥ約８０ｕｇとＰＣ２，５
ｍｇとを有していた。
ｈ、この湿ったＯＦＥ／ＦＣ／チタン移植体をインキエ
ベートし、３７°Ｃで乾燥した（水分１重量％未満）。
ａ、チタン移植体の骨内方成長を次の実験で調べた。ま
ず、下記移植体処方物をＢ、１に記載したように調整し
た： １、直径１ｃｍ、厚さ０．１７ｃｍで約３３％のボイド
ボリュームを有するＰＣ２，５■の多孔質チタンディス
ク（ＦＣ／チタン移植体）；および ２、上記と同様でＯＦＢ　８０ｕｇ　、　ＰＣ２，５ｍ
ｇの多孔質チタン移植体（ＯＦＥ／ＰＣ／チタン移植体
）。
この実験では雄のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット
を１２匹使用し、各テストグループに６匹ずつ割り当て
た。
試料を各ラットの胸部皮下に標準的手法を用いて外科的
に移植した。各テストグループから１４日目と２８日目
に組織学的分析のため外植片を採取した。
１４日目には、　ＦＣ／チタン移植体には軟骨または骨
の形成は認められなかった。繊維結合組織のチタン移植
体孔内への湿潤が低〜中程度に認められ。
少量の大食細胞が存在していた。巨細胞は存在していな
かった。
ＯＦＥ／ＰＣ／チタン移植体を含有する外植片は、中程
度〜良好な石灰化軟骨形成を示し、また移植体表面状に
は低〜中程度の骨形成が認められた。チタン移植体の孔
の一部には中程度〜良好な繊維性結合組織の湿潤がみら
れ、そして少量の大食細胞と。
ＰＭＮおよび好酸球が存在していた。巨細胞は存在して
いなかった。
ＦＣ／チタン移植体では２８日目まで軟骨あるいは骨の
形成は認められなかった。しかし、繊維性結合組織のチ
タン移植体孔内への良好〜優秀な浸潤が認められた。大
食細胞の量には変化はなかった。
ＰＭＮと好酸球とは消失していた。ＯＦＥ／ＦＣ／チタ
ン移植体を含む外植片は１４日目にみられた軟骨がすべ
て２８日目では骨に置き変わり、成熟骨を示した。
良好な結合組織成長および大部分あるいは全部のチタン
孔内への中程度の骨内方成長が観察された。
組織検査ではこれらの外植片には炎症性細胞あるいは巨
細胞は検出されなかった。
（発明の要約） 応力を支持する骨の取替えまたは部分的な取替えを行う
ための応力支持補綴物は、骨形成因子抽出物または精製
された骨形成誘発タンパクと組合せて、また必要に応じ
て薬学的に容認し得る担体に含有させたＴＣＰ−β補因
子と組合せて、多孔￥［６１１域を有する応力支持部材
を提供することによって。
骨の内方成長により適所に固定される。この担体は、好
ましくはコラーゲン組成物またはセラミックである。
４　゛　の　　な量日 第１図は、Ｂ、１．節で説明した本発明の補綴物の製造
方法のフローチャートを示す図である。
以上

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、骨の取替え部材として移植するための補綴物であっ
    て、 薬学的に容認し得る担体中に含有させた有効量の骨形成
    因子抽出物（ＯＦＥ）と、多孔質の応力支持部材とを有
    する、補綴物。 ２、前記応力支持部材が金属または金属合金である、請
    求項１の補綴物。 ３、前記金属または金属合金が、チタン、ステンレス鋼
    、あるいはチタン、コバルト、クロム、またはモリブデ
    ンを含有する合金を包含する、請求項２の補綴物。 ４、骨形成因子抽出物（ＯＦＥ）と担体との重量比が約
    １：５〜１：１００である、請求項２の補綴物。 ５、前記薬学的に容認し得る担体がコラーゲンを含む、
    請求項１の補綴物。 ６、前記薬学的に容認し得る担体がセラミックである、
    請求項１の補綴物。 ７、前記セラミックが、ヒドロキシアパタイト、リン酸
    三カルシウム、またはそれらの混合物である、請求項６
    の補綴物。 ８、骨の取替え部材として移植する補綴物であって、 実質的に純粋な骨形成活性タンパクと；有効量のＴＧＦ
    −βと；薬学的に容認し得る担体と；多孔質の応力支持
    部材とを有する、補綴物。 ９、前記応力支持部材が金属または金属合金である、請
    求項８の補綴物。 １０、前記金属または金属合金が、チタン、ステンレス
    鋼、あるいはチタン、コバルト、クロム、またはモリブ
    デンを含有する合金である、請求項８の補綴物。 １１、骨形成タンパクと担体との重量比が約１：５，０
    ００〜１：５０，０００である、請求項８の補綴物。 １２、骨形成タンパクとＴＧＦ−βとの重量比が約１０
    ：１〜１：１０である、請求項８の補綴物。 １３、前記薬学的に容認し得る担体がコラーゲンである
    、請求項８の補綴物。 １４、前記薬学的に容認し得る担体がセラミックである
    、請求項８の補綴物。 １５、前記セラミックが、ヒドロキシアパタイト、リン
    酸三カルシウム、またはそれらの混合物である、請求項
    １４の補綴物。 １６、応力支持部材を有する骨取替え用の応力支持補綴
    物を、該応力支持部材に対する骨の内方成長を誘発する
    ことによって永続的に固定する方法であって、 該補綴物は患者に移植されるものであり、 薬学的に容認し得る担体に含有させた有効量の骨形成因
    子抽出物（ＯＦＥ）を、該移植体の部位に投与すること
    、を包含する方法。 １７、応力支持部材を有する骨取替え用の応力支持補綴
    物を、該応力支持部材に対する骨の内方成長を誘発する
    ことによって永続的に固定する方法であって、 該補綴物は患者に移植されるものであり、 実質的に純粋な骨形成タンパクと、薬学的に容認し得る
    担体に含有させた有効量のＴＧＦ−βとを、該移植体の
    部位に投与すること、を包含する方法。 １８、骨形成タンパクと担体との重量比が約１：５，０
    ００〜１：５０，０００である、請求項１７の方法。 １９、骨形成タンパクとＴＧＦ−βとの重量比が約１０
    ：１〜１：１０である、請求項１７の方法。 ２０、骨の欠陥部を修復する方法であって、薬学的に容
    認し得る担体に含有させた有効量の骨形成因子抽出物（
    ＯＦＥ）と応力支持部材とを有する骨取替え組成物を、
    骨の欠陥部位に投与すること、を包含する方法。 ２１、骨の欠陥部を修復する方法であって、実質的に純
    粋な骨形成タンパクと、薬学的に容認し得る担体に含有
    させた有効量のＴＧＦ−βと、応力支持部材とを有する
    骨取替え組成物を、骨の欠陥部位に投与すること、を包
    含する方法。 ２２、哺乳動物へ移植するための、骨取替え用応力支持
    補綴物を調製する方法であって、 該補綴物は、多孔質領域を有する応力支持部材を有し、
    移植後、該多孔質領域に対して骨が内方成長することに
    よって、適所に固定されるべきものであり、 薬学的に容認し得る担体に含有させた骨誘発に有効な量
    の骨形成因子抽出物（ＯＦＥ）を、該応力支持部材に塗
    布すること、を包含する方法。 ２３、前記薬学的に容認し得る担体が繊維状コラーゲン
    を有する、請求項２２の方法。 ２４、前記応力支持部材／骨形成因子抽出物（ＯＦＥ）
    ／担体の組合せを乾燥することをさらに包含する、請求
    項２２の方法。 ２５、哺乳動物へ移植するための、骨取替え用応力支持
    補綴物を調製する方法であって、 該補綴物は、多孔質領域を有する応力支持部材を有し、
    移植後、該多孔質領域に対して骨が内方成長することに
    よって、適所に固定されるべきものであり、 薬学的に容認し得る担体に含有させた骨誘発に有効な量
    の精製された骨誘発タンパクを、該応力支持部材に塗布
    すること、を包含する方法。 ２６、前記薬学的に容認し得る担体が繊維状コラーゲン
    を有する、請求項２５の方法。 ２７、前記精製された骨誘発タンパクと、薬学的に容認
    し得る担体とが、減圧下で前記応力支持部材に塗布され
    る、請求項２５の方法。 ２８、前記減圧が約０．１気圧と１．０気圧との間であ
    る、請求項２７の方法。 ２９、前記応力支持部材／骨形成因子抽出物（ＯＦＥ）
    ／担体の組合せを乾燥することをさらに包含する、請求
    項２７の方法。 ３０、薬学的に容認し得る担体に含有させた有効量のＴ
    ＧＦ−βを、前記応力支持部材に塗布することをさらに
    包含する、請求項２５の方法。
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