JPH02218651A

JPH02218651A - ブチニルアミン誘導体

Info

Publication number: JPH02218651A
Application number: JP1238272A
Authority: JP
Inventors: Kiyoshi Kimura; 木村　喜代史; Masahiro Kise; 黄瀬　正博; Iwao Morita; 森田　岩男
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1988-09-14
Filing date: 1989-09-13
Publication date: 1990-08-31
Anticipated expiration: 2009-09-07
Also published as: JPH0669996B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【産業上の利用分野】

本発明は、抗コリン作用とカルシウム拮抗作用を示し、
頻尿やその他の各種の尿失禁を始めとする膀胱異常の治
療剤として有用な次の一般式ＣＩ）で表されるブチニル
アミン誘導体及びその薬理学的に許容される塩に関する
。ここに、Ｒ’　、Ｒ’は、同−又は異なって、シクロア
ルキル、フェニル又は２−チエニルを表す。Ｒ’、Ｒ’は、同−又は異なって、水素若しくはアルキ
ルを表すか、又はＲ３とＲ４とが結合して隣接する炭素
原子とともにシクロアルキルを形成していることを表す
。Ｒ１、Ｒａは、同−又は異なって、水素若しくは、アル
キルを表すか、又はＲ５とＲ６とが結合して隣接する窒
素原子とともに溝状アミノ基を形成していることを表す
。Ａは、酸素又はＮＲ（Ｒは、水素又はアルキルを表す。）を表す。

【従来の技術】

従来、頻尿治療剤としては、フラボキセート（ｆｌａｖ
ｏｘａｔｅ）が使用されている程度でこの分野における
医薬品の数は極めて少ない。フラボキセートに続くもの
としてテロシリン、オキシブチニンが、最近、上布され
たにすぎない。本発明化合物に類似の化合物は、オキシ
ブチニンであるが、オキシブチニンは、抗コリン作用が
強く、口渇等の副作用が現れ、治療上大きな障害になっ
ている。

【発明が解決しようとする課ｌ［］本発明者らは、上記した欠点を充分に補い、従来より知
られている頻尿治療剤より優れた作用を有する化合物を
得ることを目的に研究を重ねた。［１１１１題を解決するための手＆］本発明の要旨は、一般式ＣＩ）で表される化合物の構造
そのものにある。本発明に係る化合物は、文献未記載の
新規化合物であるとともに、後述するような優れた薬効
を有し、かつ毒性の低いものである。本発明に係る化合物について、詳述する。一般式（１〕において、Ｒ’　、Ｒ″として示されるシ
クロアルキルとしては炭素数５〜７のものが好ましく、
例、えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル等を挙げることができる。Ｒ’、Ｒ’として示されるアルキルとしては、直鎮また
は分枝状の炭素数１〜４のものが好ましく、例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等
を挙げることができる。Ｒ３とＲ４とが結合して隣接する炭素原子とともにシク
ロアルキルを形成するときは、５〜６員環のものが好ま
しい。Ｒａ、Ｒａとして示されるアルキルとしては、直鎮また
は分枝状の炭素数１〜４のものが好ましく、例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、日ｅｃ−フチル、ｔｅｒｔ−ブチル等
を挙げることができる。Ｒ’とＲ６とが結合して隣接する窒素原子とともに環状
アミノを表すときは、酸素、硫黄、窒素原子等を環の構
成原子として含んでいてもよい。このような環状アミノ基としては、例えば、ピロリジノ
、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ホモピペラジノ等を挙げることができる。これらの
環状アミノ基は、アルコキシ置換フェニルで置換されて
いてもよい。アルコキシとしては、炭素数１〜４のもの
が好ましく、例えば、メトキシ、エトキシ、Ｏ−プロポ
キシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、インブトキシ、
８ｅＣ−ブトキシ、　ｔａｒｔ−ブトキシ等を挙げるこ
とができる。本発明化合物の塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸
、リン酸等の鉱酸の塩、シコウ酸、酒石酸、マレイン酸
、ベンゼンスルホン酸等の有機酸の塩等を挙げることが
できる。本発明化合物は、例えば、以下のような方法によって製
造することができる。Ａ法〔■〕（ＩＩＩ） →　　〔Ｉ〕（式中、ＡＳＲ’％Ｒり％　Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ’及び
Ｒ６は、前記と同じ。Ｒ７は低級アルキル、Ｒａは水素
又は低級アルカノイルを表す、）〔■〕で表されるエス
テル又はアミドとＣＩ［Ｉ］の２−ブチン化合物とを公
知の方法で反応させることにより［１３を製造すること
ができる。例えば、本反応は、反応に不活性な溶媒中で、塩基触媒
（カリウムアルコキサイド、ナトリウムアルコキサイド
等）を用い、脱水管で生成するアルコールを除去させる
か、〔■〕がメチルエステルの場合は、好ましくはモレ
キュラシーブスを共存させて生成するメタノールを選択
的に吸着させると高収率で〔Ｉ〕を得ることができる。反応溶媒としては、この種の反応に通常使用されるもの
を用いることができる。例えば、ベンゼン、トルエン、
ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、石油エーテル等の炭化水
素系溶媒、無水のエーテル、テトラヒドロフラン、イソ
プロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジ
エチレングリコール、ジメチルエーテル等のエーテル系
溶媒、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、スルホラン等の非プロトン性溶媒等を使用することが
できる。反応温度は、５０〜２００℃、好ましくは９０
〜１２０℃である。〔■〕の使用量は、〔■〕に対して１〜２倍モル、好ま
しくは、１〜１．２倍モルである。また、酸触媒（硫酸、ｆｌ−）ルエンスルホン酸など）
を用い、［ＩＩＩ］を大過剰に用いるか、〔■〕がメチ
ルエステルの場合には、低沸点のメタノールを除去する
ことにより、高収率で（Ｉｌを製造することができる。Ｂ法（グリニヤール法）（ＩＶ）Ｒ”−Ｌｉ　　　（■〕 →　　（Ｉ）（式中、ＡＳＲ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、ＲびＲ６
は、前記と同じ。）（ｒＶ］で表わされる化合物に〔ｖ〕のグリニヤール試
薬又は［ＶＩ）のリチウム化合物を反応させることによ
りＣＩ）を製造することができる。反応は、反応に不活性な溶媒中−７８℃〜１００℃の間
で、好ましくは、−２０℃〜５０℃でおこなわれる。反
応溶媒としては、無水のエーテル、テトラヒドロフラン
、イソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテル等のエー
テル系溶媒が最も好ましい。他にベンゼン、トルエン、
ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、石油エーテル等の炭化水
素系溶媒や場合によりアミン類も使用することができる
。ＣｒＶ）は、グリニヤール試薬やリチウム化合物に対し
て、通常、１．０〜０．８当量用い、少量の同溶媒に溶
解しておき、これにグリニヤール試薬またはリチウム化
合物を加えるのが好ましい。Ｃ法（マンニッヒ反応） →　　〔Ｉ〕（式中、Ａ、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ’及
びＲ６は、前記と同じ、、）〔■〕と２級アミン〔■〕とを反応させて本発明化合物
（１３を製造する。本反応は、マンニッヒ反応であり、
反応は、無溶媒又は反応に不活性な溶媒中、アルデヒド
の存在下に行なわれる。反応溶媒としては、この種の反応に通常使用されるもの
を用いることができる。例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパツール、ブタノール等のアルコール類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニ
トリル、Ｎ、トジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、スルホラン等の非プロトン性溶媒、水又はこれ
らの混合物を用いることができる。アルデヒド類としては、マンニッヒ反応時にホルムアル
デヒドと等価の作用を有する試薬、例えば、バラホルム
アルデヒド、ホルマリン、メチツール、エチラール、ピ
ペリジノメチルフタルイミド、ヘキサメチレンテトラミ
ン等を用いることができる。アルデヒド及び２級アミンの使用量は、〔■〕に対して
１〜１０倍モル程度で充分である。また２級アミンは、
塩の形で使用することができる。反応を促進させるため
に、触媒量（０，０１〜０．１モル等量）の塩化第−銅
又は酢酸銅等の銅塩又は塩化亜鉛等を加えて反応を行な
ってもよい。反応温度は、通常Ｏ〜１００℃で行なうのがよい。反応時間は、原料、アルデヒドの種類、反応温度等によ
り異なるが、通常は、２０分〜４０時間で充分である。Ｄ法 →　　（Ｉｌ（式中、Ａ、Ｒ’　、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’ＲびＲ″
は前と同じ。Ｘはハロゲンを表す。）一般式［ＩＸ）で
表される化合物と一般式〔■〕で表されるアミンを反応
させて本発明化合物ＣＩ）を製造する。反応は、反応に
不活性な溶媒中、通常−２０〜１００℃で反応させて行
われる。反応溶媒としては、この種の反応に通常使用されるもの
を用いることができる。例えば、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、エーテル等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素等を挙げることができる。アミ
ンは、〔■〕に対して大過剰、好ましくは、５〜１０倍
モル用いるのがよい。出発原料の［ＩＩＩ］、ＣＩＶ）、〔■〕は、新規化合
物を含むものであるが、それらの新規化合物は、公知の
方法（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　、　２７．２９０
５　（１９６２）　；Ｊ、＾町Ｃｈａｎｔ、　Ｓａｃ、
　、　７１．３７７２　（１９４９）　；　Ｊ、　Ｍａ
ｄ、Ｃｈｅｗｌ、　１３．１２４９（１９７０）＾ｃｔ
ａ、　Ｐｈａｒａ＋、５ｕｅｃｉｃａ　６．３４９（１
９６９）　；Ｂｒ１ｔ、　１０５１７２３；ＵＳ　３２
０２６５５　）　、又は後述する参考例の方法と同様に
して製造することができる。このようにして製造される目的化合物〔Ｉ〕は、自体公
知の手段により、遊離塩基の形、又は酸付加塩の形で、
例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、分
留、クロマトグラフィーなどにより単離精製することが
できる。本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
は、そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性
の担体中に、例えば、０．１〜９９．５％、好ましくは
０．５〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む動
物に投与される。担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい
。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投
与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる
。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもち
ろんである。例えば、経口投与が特に好ましい。頻尿治療剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状態
、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整す
ることが望ましいが、通常は、成人に謝して本発明の有
効成分量として、１日あたり、１〜１００ｍｇ／ヒトの
範囲、好ましくは１〜１０ｍｇ／ヒトの範囲が一般的で
ある。場合によっては、これ以下で足りるしまた逆にこ
れ以上の用量を必要とすることもある。また１日２〜３
回に分割して投与することができる。【実施例】以下に参考例、実施例および試験例を掲げて本発明を更
に詳しく説明する。参考例１ α、α−（２，２’　−シチェニル）グリコール酸メチ
ルエステル窒素気流下、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、マ
グネシウム０．７３ｇと２−ブロモチオフェン４．９ｇ
から常法により調製したグリニヤール試薬をα−オキソ
−２−チオフェン酢酸メチルエステル４．２５ｇの無水
ＴＨＦ溶液に氷冷下、滴下する。滴下終了後、水温下、２時間撹拌した後、塩化アンモニ
ウム水溶液（塩化アンモニウム１．５ｇ／１５ｎｌＨ３
０）を水冷下に加え、分離する。ＴＨＦ層は、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下濃縮すると目的物の結晶が得
られる。ｎ−ヘキサン−エーテルから再結晶し、３．５
ｇの結晶を得た。　融点９２〜９３℃参考例２ α−シクロへキシル−α−フェニルクリコール酸１．１
−ジメチル−２−プロビニルエステル窒素気流下、無水
ＴＨＦ中、マグネシウム３．３８ｇとシクロヘキシルブ
ロマイド２．２７ｇから常法によりｍａｔ、、たグリニ
ヤール試薬を氷冷下、１．１−ジメチル−２−プロビニ
ルベンゾイルホルメイトの無水ＴＨＦ溶液に滴下する。滴下終了後、水温下で１８時間撹拌した後、水冷下、塩
化アンモニウム水溶液（塩化アンモニウム７、５ｇ／３
０ｍ１　ＨＪ）を加え、分離する。有機層は水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
する。油状残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲルＣ−２００、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
　１：１５）に付し、目的物の油状物質１７、６ｇを得
た。Ｉ　Ｒ（ｆｉｌａ＋　ｃｍ−’）　３５００．３３００
．２９２０．２１１０．１７２５゜同様にして次の化合
物を得た。 α−シクロベンチルーα−フェニルグリコール酸１．１
−ジメチル−２−プロピニルエステルＩ　Ｒ（ｆｉｌａ
＋　　ｃ＋ｓ−’）　３５００．２９５０．１７２５．
１２５０゜１１３０、６９５ α−フ二二ルーα−（２−チエニル）グリコール酸１．
１−ジメチル−２−プロピニルエステルＩＲ（ｆｉｌｍ　　ｃＩｌｌ−’）　　３４８０．　１
７３Ｇ、　１２５５．１１２５゜α、α−ジフェニルグ
リコール酸　１．１−ジメチル−２−プロピニルエステ
ルＩＲ（ｆｉｌａ＋　ｃｍ−’）　　３５００．３２９５
．２１１０．１７２５゜α−シクロヘキシル−α−（２
−チエニル）グリコール酸　１−メチル−２−プロピニ
ルエステルＩ　Ｒ（ｆｉｌｍ　ｃｍ−’）　　３５００
．３３００．２９４０．　ＨＩＧ。 α−シクロベンチルーα−（２−チエニル）グリコール
酸　１−メチル−２−プロピニルエステル元素分析値（
ＣｔｓＨ＋ａＯａＳ　”　１／１０）！Ｊ）計算値（％
）　（ｌ：　６４．３０　　Ｈ６，５４実測値（％）　
Ｃ６４，０３）１６．６３α−シクロヘキシル−α−（
２−チエニル）グリコールｗ１１．１−ジメチル−２−
プロピニルエステル（ｆｉｌｍ　ｃｒ’）　　３５００
．３３００．２９１０．２１００．１７２５゜α−シク
ロペンチル−α−（２−チエニル）グリコール酸１１１
−ジメチル−２−プロピニルエステル（ｆｉｌｒｎｃｍ
−’）　　３５００．３３００．２９５０．２１１０．
１７２５゜α−シクロヘキシル−α−７エニルグリコー
ル酸　１−エチニル−１−シクロペンチルエステルα−
シクロペンチル−α−フェニルグリコール酸ｌ−エチニ
ル−１−シクロペンチルエステルα−シクロヘキシル−
α−フェニルグリコールａ　　ｔ−エチニル−１−シク
ロヘキシルエステルα−シクロベンチルーα−フェニル
クリコール酸１−エチニル−１−シクロヘキシルエステ
ルα−フェニル−α植２−チエニル）グリコール酸　１
−エチニル−１−シクロペンチルエステル α−フェニル−α−（２−チエニル）クリコール酸ｌ−
エチニル−１−シクロヘキシルエステルＮ−（２−プロピニル）−２−ヒドロキシ−２，２−（
２，２’−ジチェニル）アセトアミド　融点１２８．０
℃ト（２−プロピニル）−２−シクロベンチルー２−ヒ
ドロキシ−２−（２−チエニル）アセトアミドＩ　Ｒ（
ｆｉｌｍ　ｃｍ−’）　　　３３９０．３３００．２３
００．１６６５．１５１５ト（２−プロピニル）−２−
シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−（２−チエニル
）アセトアミド　融点１３４〜１３５℃ Ｎ−（２−プロピニル）−２−シクロへキシル−２−ヒ
ドロキシ−２−７エニルアセトアミド　融点　Ｌ４２．
５〜１４３℃参考例３ α−オキソ−２−チオフェン酢酸　４−ジエチルアミノ
−１−メチル−２−ブチニルエステル α−オキソ−２−チオフェン酢酸４．３ｇを塩化メチレ
ンに溶解し、０．５ｍｌのピリジンを加え、塩化チオニ
ル６、７５ｇを水冷下に滴下する。７時間、加熱還流後
、減圧下濃縮する。残渣にエーテルを加え、不溶物を除
去した後、減圧下濃縮する。得られた油状物ｊｔ４．１
ｇを水冷下、５−ジエチルアミノ−３−ペンチン−２−
オール４．５ｇのエーテル溶液に滴下する。１８時間、
水温下撹はんした後、炭酸カリウム水溶液にてアルカリ
性とし、分離する。エーテル層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮する。油状残渣は、シリカゲ
ル力ラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００酢
酸エチル）に付し、目的物を油状物質として２．４８ｇ
得た。Ｉ　Ｒ（ｆｉｌｍ　ｃｏ＋−’）　　１７３５．１６６
５．１４ｉ０．１１９５同様にして次の化合物を得た。 α−オキソ−２−チオフェン酢酸　４−ジエチルアミノ
−２−ブチニルエステルＩ　Ｒ（ｆｉｌｍ　ｃｏ＋−’）　１７３５．１６６０
．１４１０．１１８５参考例４ト（４−ジエチルアミノ−２−ブチニル）ベンゾイルホ
ルムアミドＮ−（２−プロピニル）ベンゾイルホルムアミド０、３
６ｇと８０％パラホルムアルデヒド９０ｍｇ及びジエチ
ルアミン１６２ｍｇを無水ジオキサンに加え、塩化第一
＠４＋ｎｇを添加し、７０〜８０℃に加熱撹拌する。１．５時間後、室温まで冷却し、５％塩酸水溶液で酸性
として水層を分離する。水層は、エーテルで洗浄した後
、水冷下５％苛性ソーダ水溶液で弱アルカリ性とし、エ
ーテル抽出する。エーテル層は、水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下濃縮する。得られた油状残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲルＣ−２００クロロホルム）に付し、目
的物０．３９ｇを得た。Ｉ　Ｒ３３００，１６９０，１６６５，１２１５参考例
５ α−シクロヘキシル−α−７エニルグリコール酸４−ブ
ロモー１．１−ジメチル−２−ブチニルエステル４−ジ
エチルアミノ−１，１−ジメチル−２−ブチニルα−シ
クロヘキシル−α−７エニルグリコレイト９．５ｇのエ
ーテル溶液に水冷下、ブロムシアン３．２ｇのエーテル
溶液を滴下し、同温下１時間撹拌後、水温で１８時間撹
拌する。反応終了後、氷冷下、２Ｎ−塩酸水溶液を１４
ａ＋１加え、エーテル層を分離する。エーテル層は水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。残渣
は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（フコ−ゲル
Ｃ−２００酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝　１　：１５）
で展開し、目的物を無色油状物質として６．０ｇ得た。Ｉ　ＲＣｆ１ｌωｃｍ−’）　３５００．２９２０．１
？２５．１２７０゜Ｉ２５０．１２３５．１１２０実施例１４−ジエチルアミノ−２−ブチニルα、α−（２，２’
−ジチェニル）グリコレイト　塩酸塩ナトリウムメトキサイド３７ｍｇを調製し、ｎ−へブタ
ンに懸濁させた。　４−ジエチルアミノ−２−ブチノー
ル１．０９ｇ、α、α−（２，２’−ジチェニル）グリ
コール酸メチルエステル１．７８ｇを加えて６時間、脱
水管でメタノールを除きながら、還流する。その後、反
応液に氷を加え、酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し
、水で３回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去後、暗赤色油状物質を２．６ｇ得た。これをカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ１クロロホルム
：メタノール１００：１〜Ｌｏｌｌ）で精製した。目、約物を赤色油状物質として１．６ｇ得た。これをエ
ーテルに溶解し、エーテル／塩酸で塩絞塩とした。エタ
ノール／エーテルより再結晶し、目的化合物を淡黄色粉
末として１．１８ｇ得た。融点　１３８．５〜１４０℃ 元素分析値（Ｃ，、Ｈ□Ｎ０−５ｔ・ＨＣＩ）計算値（
％）　　Ｃ５４，０５Ｉ５．５４　　Ｎ３．５０実測値
（％”）　　Ｃ５３，９７Ｉ５．５３　　Ｎ３．３７実
施例２４−　［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニルツー２−ブチニル　α、α−（２，２’−ジチェ二
ル）グリコレイトナトリウム２２ｍｇと無水メタノールから調製したナト
リウムメトキサイド５４ｍｇとα、α−（２，２’−ジ
チェニル）グリコール酸メチルエステル１．６ｇと４−
［４−＜２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニルツ
ー２−ブチニル　アセテート２．１８をローへブタンに
加え、脱水管を付け、生成するメチルアセテートを留去
しつつ、加熱還流する。１８時間後、反応液に氷水を加
え、分離した後、１０％塩酸水溶液で抽出する。酸性層をエーテルで洗浄し、水冷下、１０％苛性ソーダ
水溶液で弱アルカリ性とし、エーテルで抽出する。エー
テル層は、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮する。得られた残渣は、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（キーセルゲル６０Ｈ）を用い、単離精製する
。得られた油状物質は、放置すると結晶化する。酢酸エ
チル／ｎ−へキサンから再結晶を行って白色粉末０．４
９ｇを得る。融点　１１３〜１１４℃ 元素分析値（Ｃ□Ｈ□Ｎｉｐ−５ｔ）計算値（％）　　Ｃ６２，２２８５，４３Ｎ５．８０実
測値（％）　　Ｃ６２，２７１（５，５５Ｎ５．７１実
施例３４−ジエチルアミノ−１−メチル−２−ブチニル　α、
α−（２，２’−ジチェニル）グリコレイト窒素気流下
、２−ブロモチオフェン１．５８とマクネシウム２２３
Ｂとから常法により調製したグリニヤール試薬の無水エ
ーテル溶液を４−ジエチルアミノルｌ−メチル−２−ブ
チニル　α−オキソ−２−チオフェンアセテートの無水
エーテル溶液に一１Ｏ〜−１５℃で滴下する。滴下終了
後、同温で３時間攪拌したた後、塩化アンモニウム水溶
液（４９２ｆｆ１ｇ／６ｍｌ　ＬＤ）を同温で加える。エーテル層を分離後、水層はエーテルで抽出する。エー
テル層を合わせ、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧で溶媒を留去する。得られた油状残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（キーセルゲル　６０Ｈ１クロロホルム：メタノー
ル＝　２０　：　１）に付し、クロロホルム：メタノー
ル（１００：１）で展開し、目的物を得る。石油エーテ
ル／エーテルから再結晶し、白色粉末１、４７ｇを得る
。　融点６５．５〜６６℃元素分析値（Ｃ４Ｈ−ＮＯ−
Ｓｔ）計算値（％）　　Ｃ６０，４５Ｈ６，１４Ｎ３．７１実
測値（％’）　　Ｃ６Ｇ、２０　　）１６．１０　　Ｎ
３．９８実施例４４−ジエチルアミノ−１，１−ジメチル−２−ブチニル
　α−シクロへキシル−α−フェニルグリコレイト塩酸
塩１．１−ジメチル−２−プロピニル　α−シクロヘキシ
ル−α−フェニルグリコレイト９．４ｇ、　９０％バラ
ホルムアルデヒド２．１ｇ、塩化第一１１６２ωｇを無
水ジオキサン４０ｍ１！に加え、６０℃の油浴上で撹拌
する。次にジエチルアミン２．５ｇを１０１１ＬＩ！無
水ジオキサンに溶解した溶液を４５分かけて滴下する。滴下終了後、同温で４時間撹拌する。室温まで冷却し、
不溶物を除去後、減圧下濃縮する。得られた残渣をイソ
プロピルエーテルに溶解し、水冷下、２Ｎ−塩酸を１８
−加え、得られた結晶は十分にイソプロピルエーテルで
洗浄する。塩酸塩をクロロホルムに溶解し、氷水で洗浄
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃縮し、
得られた油状物質は、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（キーセルゲル６０Ｈ酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝
４：６）に付し、目的物を得る。これをエーテルに溶解
し、水冷下１５％塩酸／エーテルを加えて塩酸塩を得る
。酢酸エチルより再結晶し、無色プリズム晶９．０ｇを
得た。融点１５８〜１６０℃ 元素分析値（Ｃ２４Ｈ□ＮＯ，・ＨＣＩ）計算値（％）
　Ｃ６８，３Ｌ　　Ｈ８，６０Ｎ　３．３２実測値（％
）　Ｃ６Ｂ、１９　８８．７８　　Ｎ　３．３１実施例
５４−ジエチルアミノ−２−ブチニル　α−シクロへキシ
ル−α・−（２−チエニル）グリコレイト　塩酸塩２−
プロピニル　α−シクロへキシル−α−（２−チエニル
）クリコレイト８４ｈｇと８０％パラホルムアルデヒド
１３６ｍｇ、ジエチルアミン２６５ｍｇ及び塩化第一＠
１７ｍｇを乾燥ジオキサンに加え、８０℃で１時間撹拌
する。室温まで冷却し、減圧下、ジオキサンを留去する
。残渣に水を加え、クロロホルム抽出する。クロロホル
ム層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮す
る。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
フーゲル　Ｃ−２００、クロロホルム：メタノール１５
０：１）に付し、目的物を油状物質として得る。エーテ
ル／塩酸で塩酸塩トし、エタノール／エーテル／ｎ−ヘ
キサンで再結晶を行い、無色粉末品０．４４３ｇを得た
。融点　ｉ１９．５℃（分解）元素分析値（Ｃｉ。ＨａｓＮＯｓＳ　”　）ＩｃＩ）計
算値（％＞　　　ｃ６ｏ：ｏｅ　　Ｈ７，５６Ｎ３．５
０実測値（％”）　　　Ｃ５９，７６）１７．７６　　
Ｎ３．６７実施例６Ｎ−（４−Ｎ’　、Ｎ’−ジエチルアミノ−２−ブチニ
ル）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェ
ニルアセタミド窒素気流下、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、マ
グネシウム５１０■とシクロヘキシルクロライド２．５
ｇから常法により調製したグリニヤール試薬をＮ−（４
−Ｎ’　、Ｎ’−ジエチルアミノ−２−ブチニル）ベン
ゾイルホルムアミド２．５ｇの無水ＴＨＦ溶液に氷冷下
、滴下する。滴下終了後、室温で１８時間撹拌し、塩化
アンモニウム水溶液（１，１２ｇ／１５ｍ１　）ｔｗｏ
）を水冷下加える。水層を分離後、ＴＨＦ層は水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られた
残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（キーセ
ルゲル６０Ｈ）を用い、単離精製する。得られた油状物
質は、放置すると結晶となる。エーテル／石油エーテル
から再結晶を行い、白色粉末０．７４ｇを得た。融点１
０５〜１０５．５℃元素分析値（ＣｉＪｓＪ＊Ｏａ）計算値（％’）　　Ｃ７４，１２８９，０５Ｎ７．８６
実測値（％）　　Ｃ７４，１８８９，１２Ｎ７．７５実
施例７１．１−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）−２−ブ
チニルα−シクロベンチルーα−フェニルグリコレイト
塩酸塩１、１−ジメチル−２−プロピニル　α−シクロペンチ
ル−α−フェニルグリコレイト１．６ｇを９０％バラホ
ルムアルデヒド２４３ｍｇとピロリジン４４０ａ＋ｇの
無水ジオキサン溶液を８０℃で１時間加熱撹拌した均一
な溶液に加える。次に１００℃まで昇温し、１８時間後
、減圧下、濃縮する。得られた残渣は、イソプロピルエ
ーテルに溶解し、水洗後、５％塩酸水溶液で抽出する。酸性層は、エーテルで洗浄後、クロロホルム抽出を行う
。クロロホルム層は、氷−水で洗浄する。次に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液をクロロホルム抽出液に加え、ク
ロロホルム層を分離後、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ
、減圧下、濃縮する。得られた油状物質は、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（キーセルゲル６０）１．４
０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）に付し、目的物を油状
物質として得る。２０％ＩＩｃＩ／エーテルで塩酸塩とし、酢酸エチル／
アセトンから再結晶すると無色柱状晶１．３７ｇを得る
。融点１６７〜１６８℃ 元素分析値（Ｃ＊Ｊｓ＋ＮＯｓ・）ＩｃＩ）計算値（％
）　　　Ｃ６８，０５Ｈ７，９５Ｎ３．４５実測値（％
）　　　Ｃ６７，８４８７，９３Ｎ３．３６実施例８４−エチルアミノ−１，１−ジメチル−２−ブチニル　
α−シクロヘキシル−α−フェニルグリコレイト　塩酸
塩４−ブロモ−１，１−ジメチル−２−ブチニル　α−シ
クロヘキシル−α−フェニルグリコレイト６、０ｇヲペ
ンゼンに溶解し、水冷下、エチルアミン８．２ｇのベン
ゼン溶液を１時間かけて滴下する。そのまま１８時間撹
拌後、水洗し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮する。得られた油状物質をカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン＝２：１）に付し、目的物を油状物質と
して得る。これをイソプロピルエーテルに溶解し、１５
％塩Ｒ／エーテルで塩酸塩とする。エタノール−酢酸エ
チルから再結晶し、無色プリズム晶３．６ｇを得た。　
融点１５８〜１６０℃元素分析値（ＣｓＪｓ＋ＮＯｓ・
ＨＣＩ）計算値（ｉ％）　Ｃ６７，０７８８，１９Ｎ　
３．５６実測値（％）　Ｃ６６，７５８８，２５Ｎ　３
．７５同様にして以下の化合物を得た。実施例９４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニル　α、α−（
２，２’−ジチェニル）グリコレイト融点１２８〜１２９℃ 元素分析値（Ｃ，＠）１．ｌＮ０ｓＳ２）計算値（％）
　　Ｃ５９，８１Ｎ５ＪＯＮ３．８７実測値（％）　　
Ｃ５９，８４）１５．４１　　Ｎ３．９４実施例１０４−モルホリノ−２−ブチニル　α、α−（２，２’−
ジチェニル）グリコレイト　融点１１３〜１１５℃元素
分析値（Ｃ＋−ＨＩＪＯ−Ｓｓ）計算値（％）　　Ｃ５７，２７８５，０７Ｎ　３．７１
実測値（％）　　Ｃ５７，０７Ｎ５．２９　　Ｎ３．７
１実施例１１４−ピペリジノ−２−ブチニル　α、α−（２，２’−
ジチェニル）グリコレイト　融点１４０〜１４１℃元素
分析値（Ｃ＋Ｊ＊、ＮＯｓＳｉ）計算値（％）　　Ｃ６０，７７）１５．６４　　Ｎ　３
．７３実測値（％）　　Ｃ６１，Ｏ？　　Ｂ５，９６　
　Ｎ３．ＴＯ実施例１２１−メチル−４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニル
　α。 α−（２，２’−ジチェニル）グリコレイト融点１０６
〜１０７℃ 元素分析値（ＣＩＪ２＋ＮＯ−３５）計算値（％”）　　　Ｃ６０，７７Ｂ５．６４　　Ｎ３
．７３実測値（％）　　　Ｃ６０，Ｔｏ　　Ｂ５．７８
　　Ｎ３．７５実施例１３４−ジエチルアミノ−１−メチル−２−ブチニル　α−
シクロヘキシル−α−（２−チエニル）グリコレイト　
塩酸塩。　融点１５６〜１５９℃（分解）元素分析値（Ｃ＊＋Ｈ＊＋Ｎ０ｓＳ−）１ｃＩ・３／４
Ｈ雪口）計算値（％）　　Ｃ５８，９９Ｂ７．８９　１
１３．２８実測値（％）　　Ｃ５９，１７Ｂ７．Ｂ１５
　　Ｎ３．４４実施例１４４−ジエチルアミノ−１，１−ジメチル−２−ブチニル
　α−シクロヘキル〜α−（２−チエニル）グリコレイ
ト塩酸塩　融点１９１〜１９２℃ 元素分析値（Ｃ２ＪｓｓＮＯａＳ　”　）ＩＣＩ）計算
値（％）　　Ｃ６１，７３１（８，０１Ｎ３．２７実測
値（％）　　Ｃ６１，５１）１７．９９　　Ｎ３．３３
実施例１５１．１−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）−２−ブ
チニルα−シクロヘキシル−α−（２−チエニル）グリ
コレイト　塩酸塩　　融点１６４〜１６５℃元素分析値
（ＣｚＪｓｔＮＯｓＳ−ＨＣＩ）計Ｘ値（！ＩＩ）　　
ＣＢ２．０３　　）１７．５７　　Ｎ３．２９実測値（
％）　　Ｃ６１，９２Ｂ７．５６　　Ｎ３．２９実施例
１６４−ジエチルアミノ−２−ブチニル　α−シクロペンチ
ル−α−（２−チエニル）グリコレイト融点５５〜５７
℃ 元素分析値（Ｃ１ｓｔｌｔＪＯ＊Ｓ）計算値（％）　　Ｃ６５，３０）１７．７９　　Ｎ４．
０１実測値（％）　　Ｃ６５，２０８８，０７Ｎ４．１
２実施例１７４−ジエチルアミノ−１，１−ジメチル−２−ブチニル
　α−シクロペンチル−α−（２−チエニル）グリコレ
イト塩酸塩　　融点１５５〜１５６℃ 元素分析値（ＣｉＪｓＪ口ａｓ　−）１ｃ＋・１／４Ｈ
２０）計算値（％）　　Ｃ６０，２６Ｂ７．８２　　Ｎ
３．３４実測値（％”）　　Ｃ６０，３８Ｂ７．８６　
　Ｎ３．６０実施例１８Ｎ−（４−Ｎ’　、Ｎ’−ジエチルアミノ−２−ブチニ
ル）−２−ヒドロキシ−２，２−（２，２’−ジチェニ
ル）アセタミド融点９８〜１００℃。元素分析値（Ｃ＋ＪｔｔＮ＊０２Ｓｔ）計算値（％）　
Ｃ５９，６４Ｈ６，１２Ｎ　７．７３実測値（％）　Ｃ
５９，５８Ｈ６，１４Ｎ　７．５９実施例１９Ｎ−（４−Ｎ’　、Ｎ’−ジエチルアミノ−２−ブチニ
ル）−２−シクロへキシル−２−ヒドロキシ−２−（２
−チエニル）アセタミド　　融点７７〜７８℃ 元素分析値（Ｃ，。Ｂ５゜ＮｉＯ＊Ｓ）計算値（％）　
Ｃ６６，２６８８，３４Ｎ　７．７３実測値（％）　Ｃ
６６，１２Ｈ８，５９Ｎ　７．６５実施例２ＯＮ−（４−Ｎ’　、Ｎ’−ジエチルアミノ−２−ブチニ
ル）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２
−チエニル）アセタミド　塩酸塩　融点１３１〜１３２
℃元素分析値（Ｃ＋５ＨｉｓＮ雪０□Ｓ　−ＨＣＩ）計
算値（％）　Ｃ５９，２８Ｈ７，５９Ｎ　７．２８実測
値（％）　Ｃ５９，０３Ｈ７，７４Ｎ　７．３３実施例
２１Ｎ−（４−ピロリジノ−２−ブチニル）−２−ヒドロキ
シ−２，２−（２，２１−ジチェニル）アセタミド融点１６４〜１６６℃ 元素分析値（Ｃ１，）１．。ＮｉＯｓＳ＊）計算値（％
）　Ｃ５９，９７８５，５９Ｎ　７．７７実測値（％）
　Ｃ５９，７２８５，８７Ｎ　７．７０実施例２２Ｎ−（４−ピロリジノ−２−ブチニル）−２−シクロへ
キシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセタミド融点
１１２〜１１４℃ 元素分析値（Ｃ＊ＪｓｏＮｓＯｚ）計算値（％）　Ｃ７４，５４８８，５３Ｎ　？、９０実
測値（％’）　Ｃ７４，１６８８，６８Ｎ　７．８４実
施例２３４−ジエチルアミノ−１−メチル−２−ブチニル　α−
シクロへキシル−α−フェニルグリコレイト　塩酸塩融
点８０〜８２℃ 元素分析値（ＣｓＪ３ｓＮＯ＊・ｏｃｉ・１／４ＬＯ）
計算値（％）　Ｃ６４，１７Ｈ８，５４Ｎ　３．２５実
測値（％’）　Ｃ６４，３９８８，４６Ｎ　３．３１実
施例２４１．１−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）−２−ブ
チニルα−シクロヘキシル−α−フェニルグリコレイト
　塩酸塩　　融点１７４〜１７５℃ 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，・ＨＣＩ）計算値（％
”）　Ｃ６８，６４）１８゜１６Ｎ３．３３実測値（％
）　Ｃ６８，４０）１８．０４　　Ｎ　３．２６実施例
２５１．１−ジメチル−４−ジメチルアミノ−２−ブチニル
　α−シクロヘキシル−α−フェニルグリコレイト塩酸
塩　　融点１５５〜１５９℃ 元素分析値（Ｃ−Ｊ３１ＮＯ−・）ＩＣ’ｌ・１／２Ｌ
Ｄ）計算値（％）　Ｃ６５，５７）１８．２５　　Ｎ　
３．４８実測値（％）　Ｃ６５，４４８８，３２Ｎ　３
．５０実施例２６１．１−ジメチル−４−モルホリノ−２−ブチニル　α
−シクロヘキシル−α−フェニルグリコレイト　塩酸塩
融点１８６〜１９０℃ 元素分析値（ＣｓＪ−ＮＯ−・ＨＣＩ）計算値（％）　
Ｃ６６，１２Ｈ７，８６Ｎ　３．２１実測値（％）　Ｃ
６５，９１Ｈ７，９４Ｎ　３．２２実施例２７１．１−ジメチル−４−ピペリジノ−２−ブチニル　α
−シクロへキシル−α−フェニルグリコレイト　塩酸塩
融点２０７〜２０８℃ 元素分析値（ＣｓｓＨｓｓＮＯｓ　・ｆｌｃｌ）計算値
（％）　Ｃ６８，７９ｉｔ　８．４４　　Ｎ　３．３１
実測値（％）Ｃ６９，１８ｆｔ　８．３６　　Ｎ　３．
２３実施例２８４−ジエチルアミノ−１，１−ジメチル−２−ブチニル
　α−シクロベンチルーα−フェニルグリコレイト　塩
酸塩　　融点１２０〜１２１℃ 元素分析値（Ｃ２ｓＨｓａＮＯｓ　・）ＨＣＩ　・１／
４ＨＪ）計算値（％）　Ｃ６６，９７Ｈ８，４３Ｎ　３
．４０実測値（％’Ｉ　Ｃ６７，０８）１８．３９　　
Ｎ　３．４０実施例２９１．１−ジメチル−４−ピペリジノ−２−ブチニル　α
−シクロベンチルーα−フェニルグリコレイト　塩酸塩
融点１５７〜１５８℃ 元素分析値（Ｃ２ｓＨｓｓＮＯｓ・ＨＣＩ・１／４ｔｌ
Ｊ）計算値（％）　Ｃ６７，９１Ｉｔ　８．１９　　Ｎ
　３．３０実測値（％）　Ｃ６７，９０）１８．３８　
　Ｎ　３．２１実施例３０１．１−ジメチル−４−ジメチルアミノ−２−ブチニル
　α−シクロペンチル−α−フェニルグリコレイト塩酸
塩　　融点１２５〜１２７℃ 元素分析値（Ｃｚ＋Ｈ２ＪＯｓ・）ＩＣＩ・１／２Ｈ２
０）計算値（％”）　Ｃ６４，８５）１８．０３　　Ｎ
　３．６０実測値（％）　Ｃ６５，０１Ｈ８，２０Ｎ　
３．６２実施例３１１．１−ジメチル−４−モルホリノ−２−ブチニルα−
シクロベンチルーα−フェニルグリコレイト　塩酸塩融
点１５０〜１５１℃ 元素分析値（ＣｓｓＬｌ）ＪＯ４・ＨＣＩ・１／４Ｈ，
０）計算値（％）　Ｃ６４，７８Ｈ７，６８Ｎ　３．２
８実測値（％”）　Ｃ６５，０７Ｈ７，７５Ｎ　３．２
７実施例３２１−　（３−ジエチルアミノ−１−プロピニル）シクロ
ペンチル　α−シクロベンチルーα−フェニルグリコレ
イト　塩酸塩　　融点１３２〜１３３℃元素分析値（Ｃ
２ｓＨｓｓＮＯｓ・ＨＣＩ・１／４Ｈ，０）計算値（％
）　Ｃ６８，４７）１８．３９　　Ｎ　３．１９実測値
（％）　Ｃ６８，５６Ｈ８，４２Ｎ　３．２７実施例３
３１−（３−ジエチルアミノ−１−プロピニル）シクロヘ
キシル　α−シクロベンチルーα−フェニルグリコレイ
ト　塩酸塩　　融点１１３〜１１５℃元素分析値（Ｃｓ
５）ＩｓＪＯｓ　’　ＨＣＩ　’　１／４ＨＪ）計算値
（％）　Ｃ６９，００８８，５７Ｎ　３．１０実測値（
％）　Ｃ６９，１４Ｈ８，６５Ｎ　３．１４実施例３４４−ジエチルアミノ−１，１−ジメチル−２−ブチニル
　α−フェニル−α−（２−チエニル）グリコレイト　
塩酸塩　　融点１５５〜１５６℃ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２ＪＯ３Ｓ　−ＨＣＩ）計算値（
％）　Ｃ６２，６２Ｈ６，８９Ｎ　３゜３２実測値（％
’）　Ｃ６２，４１８６，７８Ｎ　３．３７実施例３５１．１−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）−２−ブ
チニル　α−フェニル−α−（２−チエニル）グリコレ
イト　塩酸塩　融点１２９〜１３０℃ 元素分析値（Ｃ２り）ｌ＊５ＮＯｓｓ−ＨＣＩ・１１５
Ｈ２０）計算値（％）　Ｃ６２，３８）１６．０４　　
Ｎ　３．３０実測値（％）　Ｃ６２，４８８６，１２Ｎ
　３．３５実施例３６１−（３−ジエチルアミノ−１−プロピニル）シクロペ
ンチル　α−７エニルーα−（２−チエニル）グリコレ
イト　塩酸塩　融点１４９〜１５１℃ 元素分析値（Ｃ２４ＨｚｓＮＯｓＳ　−）ＩＣＩ）計算
値（％’）　Ｃ６４，３４Ｎ　６．７５　　Ｎ　３．１
３実測値（％）　Ｃ，６４，０９Ｈ６，８１Ｎ　３．１
５実施例３７１−　［３−＜１−ピロリジニル）−１−プロピニルコ
シクロペンチル　α−フェニル−α−（２−チエニル）
クリコレイト　塩酸塩　　融点１３３〜１３５℃元素分
析値（Ｃｍ、）１２ｆｆＮＯＩＳ　−ＨＣＩ）計算値（
％）　Ｃ６４，６３Ｈ６，３３Ｎ　３．１４実測値（％
）　Ｃ６４，３５Ｈ６，５７Ｎ　３．１８実施例３８１−（３−ジエチルアミノ−１−プロピニル）シクロヘ
キシル　α−フェニル−α−（２−エニル）グリコレイ
ト　塩酸塩　　融点１２０〜１２１℃ 元素分析値（ＣｓＪｓｌＮＯｓＳ　’　ＨＣＩ＞計算値
（％）　Ｃ６４，９９Ｈ６，９８Ｎ　３．０３実測値（
％）　Ｃ６４，９９８６，９３Ｎ　３．００実施例３９４−ジエチルアミノ−１，１−ジメチル−２−ブチニル
　α。 α−ジフェニルグリコレイト　塩酸塩融点１７６〜１７７℃ 元素分析値（ＣｉＪｓｓＮＯｓ・ＨＣＩ）計算値（％’
Ｉ　Ｃ６９，３０８７，２７Ｎ　３．３７実測値（％’
）　Ｃ６９，０９Ｎ　７．４３　　Ｎ　３．４４実施例
４０１．１−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）−２−ブ
チニルα、α−ジフェニルグリコレイト　塩酸塩融点１
４４〜１４６℃ 元素分析値（Ｃ２４１ｂｔＮＯｓ・）ＩｃＩ・１／１０
）１２０）計算値（％）　Ｃ６９，３４）１６．８４　
　Ｎ　３．３７実測値（％）　Ｃ６９，０７ｆｔ　６．
８１　　Ｎ　３．４２実施例４１１−（３−ジエチルアミノ−１−プロピニル）シクロヘ
キシル　α−シクロへキシル−α−フェニルグリコレイ
ト　塩酸塩　　融点１３２〜１３４℃元素分析値（Ｃａ
、ＨｓｓＮＯｓ・）ＩＣＩ・１／４ＬＯ）計算値（％’
）　Ｃ６９，５０８８，７５Ｎ　３．００実測値（％）
　Ｃ６９，４７Ｈ８，６９Ｎ　３．１３実施例４２１−（３−ジエチルアミノ−１−プロピニル）シクロヘ
キシル　α−シクロヘキシル−α−フェニルグリコレイ
ト　塩酸塩　　融点１７２〜１７３℃元素分析値（Ｃ，
、Ｈ，ＪＯ３・ＨＣＩ）計算値（％）　Ｃ６９，７０Ｎ
　８．５５　　Ｎ　３．１３実測値（％”）　Ｃ６９，
５６Ｈ８，６２Ｎ　３．０９試験例以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示す
薬理試験の結果を示す。試験方法１、ウサギ摘出膀胱排尿筋に対する作用ｆｙ　＋　キ（
Ｊｌｌ／ＮＩＢＵＳ／ＲＡＢＩＴＯＮ　ｄ’　２−３ｋ
ｇ）　（Ｄ膀胱を摘出した後、膀胱体部を縦走筋にそっ
て切開し、幅２〜３■、長さ１０開の標本を作製した。標本をＭｏｄｉｆｉａｄ　Ｋｒｅｂｓ液（３７±０．１
℃　混合ガス通気化）を満たしたマグヌス槽中に１ｇの
負荷をかけて懸垂した。（１）抗コリン作用カルバコールを累積し、標本を収縮させ、カルバコール
に対する濃度反応曲線を求めた。被験薬処置下にも同様
にて濃度反応曲線を求め、アランラクシャナ（＾ｒｕｎ
ｌａｋｓｈａｎａ）とシールド（Ｓｈｉｌｄ）の方法に
従ってｐＡ２値を算出した。（２）Ｃａ”＋拮抗作用マグヌス槽液をＣａ”ｆｒｅｅ　ｈｉｇｈにＣ１−ｍａ
ｄ　ｉｆ　１ｅｄＫｒｅｂｓ液に交換し、塩化カルシウ
ムを累積し、標本を収縮させ、塩化カルシウムに対する
濃度反応曲線を求めた。被験薬処置下にも同様にして濃
度反応曲線を求め、アランラクシャナとシールドの方法
に従ってｐＡｗ値を算出した。結果を表１に示した。実
施例４の化合物の抗コリン作用は、オキシブチニンの１
７１７倍と弱くなり　Ｃ，＋４拮抗作用は、逆に８．３
倍と強くなった。２、ラット膀胱律動的収縮に対する作用ラット　（ＳＤ
系　♂　２８０−３６０ｇ＞をウレタンで麻酔した後、
膀胱頂部に小切開を加え、バルーンを挿入し、バルーン
内に約３７℃の温水を注入し、バルーン内を一定圧にし
、律動的振幅の排尿収縮を記録した。収縮の頻度が一定
になったところで被験薬物を累積的にｉ、ｖ、投与し、
収縮の頻度に対する影響を調べた。結果を表２に示した
。実施例４の化合物は、０．１ωｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、より
用量依存的に収縮を抑制したが、オキシブチニンでは、
このような作用は認められなかった。３、急性毒性マウス（ｄｄＹ系　♂　６−７週令）を−群４匹として
使用した。前日（１６−１８時間前）より絶食した後、
ゾンデを用いて強制的に経口投与し、以後−週間の死亡
率よりフィル（Ｍａｉｌ）民法によりＬＤ５０値を算出
した。実施例４の化合物のＬＤ、、値は、８４１＋＋＋ｇ／ｋ
ｇ　ｐ、ｏ。であり、オキシブチニンのしＤｓ０値３５４ｍｇ／ｋｇ
　Ｐ、　ｏ。に比べるはるかに弱かった。４、血漿中未変化体濃度ラット（ＳＯ系　♂　２８０−３６０ｇ）に被験薬を３
ωｇ／ｋｇｉ、ｖ、投与した後、経時的に採血し、血漿
中未変化体濃度を測定した。実施例４の化合物の消失半
減期（ｔ　１／２）は、０．８５時間でオキシブチニン
のｔ　１／２　（０，２８時間）よりはるかに長く持続
的であった。表２　ラット膀胱律動的収縮に対する作用本発明化合物
は、既存の医薬品にはない優れた作用を有し、持続性が
あり、毒性が低いので長期投与を必要とする神経因性膀
胱、膀胱痙縮、神経性膀胱炎および遺尿症などによる頻
尿又は各種の尿失禁の治療剤として安全に用いることが
できる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の一般式〔 I 〕で表わされるブチニルアミン
誘導体及びその薬理学的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕ここに、Ｒ＾１、Ｒ＾２は、同一又は異なって、シクロ
アルキル、フェニル又は２−チエニルを表す。Ｒ＾３、Ｒ＾４は、同一又は異なって、水素若しくはア
ルキルを表すか、又はＲ＾３とＲ＾４とが結合して隣接
する炭素原子とともにシクロアルキルを形成しているこ
とを表す。Ｒ＾５、Ｒ＾６は、同一又は異なって、水素若しくは、
アルキルを表すか、又はＲ＾５とＲ＾６とが結合して隣
接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成しているこ
とを表す。Ａは、酸素又はＮＲ（Ｒは、水素又はアルキルを表す。）を表す。但し、Ｒ＾３とＲ＾４がともに水素、Ａが酸素で、かつ
、Ｒ＾１又はＲ＾２のいずれか一方がフェニルの場合を
除く。