JPH02221274A - 新規な誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は１，７°−［イミダゾ−［１，２−ａコピリジ
ン］５′−（６°Ｈ）オンの新規な誘導体類、その製法
、及び抗不安剤、抗うつ剤及び抗片頭痛剤としてのその
使用、並びに食欲不振の処置用に有用な食欲刺激剤とし
ての使用に関する。

［発明の態様］ 更に詳しくは、本発明は式 ［式中ＡとＢの各々は酸素、硫黄又はｌｌＲ５を表わし
、ここでＲ５はＨ又は（ＣＩ−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１は■、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（自−Ｃ４）アル
コキシ、ハロゲノ、ニトロ、０）１．５０３１１、又は
５ｏ２ＮＨ２であり、 Ｒ２はＨ−（Ｃｔ−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルコキシ、ハロゲノ又はヒドロキレ　スリ、またＲ７と
Ｒ２は、これらが結合する炭素原子と一緒に、１．２又
は３，４位置に縮合ヘンソノイト部分を形成し、Ｒ３と
Ｒ４の各々はメチルであるか、又はこれらが結合する炭
素原子と一緒に、シクロペンタン又はシクロヘキサン部
分を形成し、またＸ−は、結合する陽イオンと製薬的に
受け入れられる塩を形成する陰イオ、ンを表わす。］ の１，７’−［イミダソー［１，２−ａ］ビリジンコ５
’−（６’１１）オン類、そのエナンチオマー類と互変
異性体類に関する。

本明細書に使用される用語の「ｌ−４個の炭素原子のア
ルキル基」は、１４個の炭素原子の直鎖状又は分枝状ア
ルキル基を意味するものと受け取られる０本発明に使用
される１４個の炭素原子のアルキル基の例はメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及び
イソブチルである。

同様に、用語「ｌ−４個の炭素原子のアルコキシ基」は
１−４ｇの炭素原子の直鎖状又は分枝状アルコキシ基を
意味するものと受け取られる。［４個の炭素原子のアル
コキシ基の例示的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、及びイソブ
トキシである。用語「ハロゲン基」はフッ素、塩素、又
は臭素原子を意味する。

用語「薬学的に受け入れられる酸付加塩類」は式■化合
物によって例示されるような、薬学的に受入れられる無
毒性の実体を生じさせるための薬学的塩基化合物と有機
酸又は無機酸との相互作用によって形成できる塩類を包
括する。適当な塩類を形成する無機酸の例は塩酸、臭化
水素酸、硫酸、及び燐酸、並びにオルト燐酸−水素ナト
リウムや硫酸水素カリウムのような酸金属塩類を包含す
る。

適当な塩類を形成する有機酸の例は、モノ−ジー、及び
トリカルボン酸を包含する。このような酸類の例は例え
ば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、ゲルタール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニ
ル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸
、及びメタンスルホン酸と２−ヒドロキシェタンスルホ
ン酸のようなスルホン酸類である。モノ−又はジ酸塩類
が形成でき、このような塩類は水和型又は実質的に無水
型で存在しうる。概して、これらの化合物類の塩類は、
水及び種々の親水性有機溶媒に可溶な結晶材料である。

本発明の好ましい化合物類は、ＡとＢがオキソで、Ｒ３
とＲ４がメチル基を表わすか、又はそれらが結合する炭
素原子と一緒に、シクロペンタン環を形成する場合の式
Ｉ化合物である。もう一つの好ましい基は、Ｒ１とＲ２
が水素か、又はＲ１とＲ２の一方又は双方がメトキシで
ある場合の化合物類である。

もう一つの好ましい化合物群は、ＡとＢの一方がオキソ
で、他方がＲ６が水素又は（ＣＩ−Ｃｍ）アルキルの場
合のイミノ基であるような式！化合物類である。

更に別の好まし化合物群は、Ｒ１とＲ２が、それらが結
合する炭素原子と一緒に１，２又は３，４位置（これら
の位置は式ｌで指定されているとおり）にヘンゼノイト
部分を形成し、ＡとＢがオキソである場合のものである
。

式■の特定的に好ましい化合物類は、次の表の化合物類
である。

ＲＲＡＢ　　　　　　　ＲＲ ＨＨ００Ｃ１ｌ、　　　　　ＣＨ。

Ｈ８００シクロペンタン １−ＯＣＲ３°　Ｈ００ＣＨ３ＣＨ３ １−ＯＣＲ３Ｈ００シクロペンタン ４−　ＯＣＨ３８００ＣＨ３ＣＨ３ ４−０ＣＨ３ＨＯＯシクロペンタン ＨＨＯＮＨＣＨ３ＣＨ３ １１）Ｉ　　　ＮＨθ　　　ＣＨ２Ｃｌ２ネ（メトキシ
基の位置は弐Ｉと■の構造のベンゼノイド部分上に指示
されたとおり、） 最も好ましい化合物は２′、３’、７°、８′−テトラ
ヒドロ−１’−［（２，３−ジヒド（：Ｉ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−イル）−メチル］スピロシクロペ
ンタン−１，７′−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン
］−５’−（６’Ｈ）−オンメタンスルホネート水和物
である。

式Ｉ化合物類は、薬学的に受け入れられる酸付加塩の形
の適当なグルタルイミド誘導体（式■）を約１５０℃な
いし２００℃の温度で、アルゴン又は窒素を用いる不活
性雰囲気下に、約２−１０時間加熱することによって、
容易につくることができる。生ずる酸付加塩の形の化合
物は、ガラス質残留物として形成され、これを粉砕する
と、固体非晶質材料を生ずる。こうしてつくられる生成
物は、不活性雰囲気下に保存されねばならない。当然な
がら、グルタルイミド誘導体（ｍＶ）の加熱は溶媒中で
行なわれるが、これは単離の問題を生ずる。

グルタルイミド誘導体（ＩＶ）は当業者に類似的に知ら
れた方法を用いて標準手法によって、好ましくは反応＆
ｌ路Ａに略述された方法に従って、式■の適当な複、素
環式メチルアミノ求核性物質と弐■のグルタルイミドと
の縮合によってつくられる。

反ｌ」Ｌ屹Ａ ■ 式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＢは上に式Ｉで定
義されたとおりであり、Ｌは適当な離脱基を表わす。

求核性縮合反応は、好ましくはほぼ同じモル量の求核物
質（ｎ）と基質（ＩＩＩ）を、反応体、溶媒及び反応実
施温度にもよるが、約１時間ないし約２４時間反応させ
ることによって実施される９反応温度は２５℃ないし約
１５０℃、好ましくは約６０℃ないし約１５０℃の範囲
にありうる。

使用反応体は典型的には結晶固体であるため、この反応
で°溶媒の使用が好ましい。適当な溶媒は任意の非反応
性溶媒、好ましくは６０℃ないし１５０℃の範囲に沸点
をもつもの、例えば石油エーテル；四塩化炭素、塩化エ
チレン、塩化メチレン又はクロロホルムのような塩素化
炭化水素類；１，２．４−トリクロロベンゼンや０−ジ
、クロロベンゼンのような塩素化芳香族類；二硫化炭素
；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はｐ−ジ
オキサンのようなエーテル性溶媒；ベンゼン、トルエン
、又はキシレンのような芳香族溶媒；又はエタノールの
ようなアルコール溶媒を包含する。特に好ましい溶媒は
ジメチルスルホキシドとジメチルホルムアミドのような
求核反応を促進することが知られた溶媒である。

反応生成物（ｒＶ）は、任意の固体材料を除去するため
に濾過し、続いて溶媒を濾液から蒸発させ、この技術で
知られた標準手順、例えばピクリン酸又は修酸錯体を使
用して精製するなと、任意適当な手法で単離できる。

グルタルアミド反応体（ｎ）はこの技術で周知の標準手
法で製造できる。概してこのような反応体は反応経路Ｂ
に従ってつくることができる。

反応経路Ｂ Ｒ１ 式中Ａ、Ｂ、Ｒ，及びＲ２は既に定義されたとおり。

要約すると、式■化合物は、約２当量以上の塩基（例え
ば炭酸カリウム）の存在下に、適当な溶媒中で約Ｏ℃な
いし反応混合物のほぼ還流温度で、一般に約１ないし２
４時間に、はぼ同しモル量の反応体を用いて、２−クロ
ロ又は２−ブロモアクリロニトリルと反応せしめられる
。

適当な溶媒はジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキ
シド；アセトン；四塩化炭素、クロロホルム、又は塩化
メチレンのような塩素化炭化水素類；ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン又はジグライムのようなエーテル
性溶媒；ベンセン、トルエン又はキシレンのような芳香
族溶媒；又はメタノールやエタノールのようなアルコー
ル性溶媒を包含する。

ＡとＢが異なる原子を表わす時や、Ｒ１とＲ２が異なる
場合は、生成物混合物が得られよう。これらの混合物は
、シリカゲル上のクロマトグラフィや分別再結晶化のよ
うな、当業者に一般に知られた方法によって容易に分離
、精製できる。更に構造Ｖ化合物のＲ１やＲ２基がヒド
ロキシ基の時は、このヒドロキシ基は、上記の縮合反応
を進める前に、２−ブロモ−又は２−クロロアクリロニ
トリルで保護されなければならない。適当な保護基はヘ
ンシル基又はメチル基を包含し、保護基の除去は、ベン
ジル基の接触還元や臭化水素酸や三臭化ホウ素のような
酸での処理なと、この技術で一般に知られた任意適当な
手段によって達成できる。

シアノ誘導体類（Ｖｌ）の還元は、水素ガスと木炭上の
パラジウム、ラネーニッケル、白金、ロジウム、ルテニ
ウム又は酸化白金のような触媒金属；ジボラン；水素化
ホウ素ナトリウムを使用する接触還元；液体アンモニア
又は低分子量脂肪族アミン中のリチウム、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム、錫又は鉄
、又はヒドロキシル溶媒中の、又は鉱酸水溶液の存在下
ににおけるナトリウム、アルミニウム、又は亜鉛アマル
ガム、亜鉛、錫又は鉄を利用する溶解金属還元；又は水
素化リチウムアルミニウムを包含する多くの試薬系によ
って達成できる。

好ましくは、シアノ誘導体類１）は、適当な溶媒中で水
素化リチウムアルミニウム１ないし２モル当量、好まし
くは約１．５モル当量を使用して、還元される。反応体
、溶媒、及び温度に応じて、反応は約３０分ないし約２
４時間、好ましくは約１ないし５時間進められる。適当
な温度は一７８℃ないしく資）℃、好ましくは約２０℃
である。適当な溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ｐ−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、
ジグライムのようなエーテル性溶媒、又はベンゼン、ト
ルエン又はキシレンのような芳香族溶媒を包含する。

式■の反応体は、反応経路Ｃに略述された手順のような
、この技術に周知の標準手順を用いて容易に真鯛できる
。

反応経路Ｃ Δ↓　）１０−Ｅｔ−Ｎ）１２ 式中Ｒ３とＲ４は前に定義された通りであり、Ｅｔは架
橋エチレン部分である。

式■のアルコール類１は、はぼ同じモル量のヒドロキシ
エチルアミンを無水グルタル酸（■）と反応させるなど
（実際上、一方又は他方の反応体をやや過剰量で使用す
るのが好ましいが）、既知アミド化手順を使用して調製
できる。好ましくは、反応はベンゼンやトルエンのよう
な不活性溶媒中で反応体を一緒に還流させて行なわれる
。反応は、ディーン＝スターク装置や、その場でできる
水分を共沸除去するためのこのような他の手段によって
、反応中に生ずる任意の水分を継続的に除くことに注意
しながら、混合物の還流温度で約１２ないし２４時間進
められる。

化合物■の離脱基は当業者に知られた任意の基、例えば
硫酸又はスルホン酸エステル［例えばトシレー）　（Ｏ
ＴＳ）又はメシレート（ＯＭＳ）］　、ヨウ化物、臭化
物又は塩化物又はヒドロキシル基でありうる。

トシレートをもった化合物類が好ましく、このような化
合物類は対応するアルコール■を炭酸カリウムのような
塩基で処理し、続いてやや過剰量の塩化トシルを加える
ことによってつくられる。反応温度は一７８℃ないし約
６０℃、及び好ましくは０℃ないし室温の範囲である。

反応体、温度及び溶媒にもよるが、反応を約１時間ない
し約１２時間道める。適当な溶媒はりメチルホルムアミ
ド１ジメチルスルホキシド；アセトン；ベンゼン、トル
エン又はキシレンのような芳香族溶媒類；又はジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン又は１．２−ジメトキシ
エタンのようなエーテル性溶媒を包含する。

反応中に生成するハロゲン化水素と反応させるために、
ハロゲン化水素受容体を使用するのが好ましい、この目
的には、１モル当量以上の有機窒素塩基を使用できる。

適当な有機窒素塩基はトリエチルアミンのようなトリ（
低級アルキル）アミン類や、とリジン、ピコリン又はコ
リジンのような芳香族アミンを包含する。ピリジンとピ
コリンとコリジンは大過剰で利用でき、反応溶媒として
も役立っている。当然ながら、他の離脱基をもった化合
物類も、この技術で周知の方法によってつくることがで
きる０次の特定的な実施例は、本発明に包括される化合
物類の調製を更に例示したものである。

実施ｒＡ１　２−シアノベンゾジオキサン［１，４］ア
セトン２００１中でピロカテコール（１２ｇ、　０．１
１モル）、炭酸カリウム（４１，１ｇ、　０．３モル）
及び２−クロロアクリロニトリル（８ｍｌ、　０．１モ
ル）を混合し、窒素雰囲気下に還流しながら１８時閏沸
騰させる。混合物を冷却し、固体をろ別し、溶媒を減圧
下に蒸発させる。油状残留物を塩化メチレンに溶解し、
水、水酸化カリウム（５ｚ）、及び塩酸（５ｔ）で洗う
、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する０次に
残留油１５．７３　ｇを蒸留（１２０℃、０．０５１１
１ｗ＋Ｈｇ）すると、無色油１３．２５　ｇを生じ、こ
れは結晶化して表題化合物となる（収率８３ｚ）、融点
５４℃。

実施例２２−アミノメチル−ベンゾジオキサン［＋。

４コ 乾燥テトラヒドロフラン１５０　ｍｌ中に溶解された２
−シアノベンゾジオキサン［１，４１（１３，２ｇ、　
８２　ｏ＋Ｍ）を、乾燥テトラヒドロフラン１００１に
懸濁されたＬｉＡｌＨ４（４，９１ｇ、　１２２　ｍＭ
）ニ、窒素雰囲気下ニ０’Ｃで満月する。混合物を還流
させるため１．５時間暖め、次に水浴中で冷却した。Ｎ
１−１４ＣＩ飽和溶液を満月することによって、加水分
解を行なった。乾燥硫酸ナトリウムを加え、固体をろ別
すると、溶媒蒸発後、黄色の油１０．１　ｇを生ずる。

乾燥Ｅｔ２ｏ中の）ＩＣ＋ガスを使用して塩酸塩がつく
られる。得られる固体の表題化合物をＭ　ｅ　ＯＩｔ　
／　Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔ　ｒ＝合物中で再結晶化させる（
収率６（Ｈ）　、融点２２０”Ｃ６実施例３　　Ｎ−（
２−ヒドロキシエチル）−３，３−テトラメチレングル
タルイミド 乾燥トルエン６５０　ｍｌ中の３，３−テトラメチレン
燦水グルタル酸（５（Ｃ３５ｇ、　３３５　ｍＭ）の溶
液に、２−ヒドロキシエチルアミン（３０ｍｌ、　３１
８．９　ｍＭ）を添加する。）罠金物をディーン＝スタ
ーク装置により、２０時間加熱還流させる。混合物を冷
却し、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解する
。この有機相をＨＣＩ（５％）、Ｎａ０Ｈ（５＄）、塩
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
蒸発させると、表題化合物を粘性な黄色の油６８．１　
ｇとじて生ずる。酢酸エチル／塩化メチレン（５：３）
混合物を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィは、
表題化合物を生ずる。

実施例４　　Ｎ−（２−）シロキシエチル）−３，３−
テトラメチレングルタルイミド Ｎ−（４−ヒドロキシエチル）−３，３〜テトラメチレ
ングルタルイミド（１７９，６ｍＭ）をピリジン６００
　ｍｌに溶解する。炭酸カリウム５０　ｇを加える。１
ｎ合物を水浴中て０℃に冷却し、不活性雰＠Ｊ気下に塩
化トシル１９７．５　ｍｌを徐々に加える。反応混合物
を０℃で１時間、乃び室温で４．５時間がきまぜる。反
応終了は薄層クロマトグラフィで検査される。簾機塩を
ろ別し、ピリジンを真空下に蒸発させ、油状残留物を塩
化メチレンに溶解し、水、炭酸ナトリウム水溶液、及び
再び水で洗う、ＷＩｔ＊ナトリウムで乾燥し、溶媒を除
去すると、粗製油を生ずる。シリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィは表題化合物を生ずる。

実施例５２，３−ジヒドロナフト［＋、２ｂｌジオキシ
ンー２及び３−イルニトリル アルゴン下に乾燥アセトン４０１中で化合物Ｉ、２−ジ
ヒドロキシナフタリン（２ｇ、　１１．２　ｍＭ）、２
−クロロアクリロニトリル（０，９５ｍｌ）及び炭酸カ
リウム（４，９ｇ、　３５．４　ｍＭ）を混合し、１８
時間還流させる。

固体残留物を濾過し、ろ液を乾固まで蒸発させる。

赤みがかった油状残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶
液を水、希水酸化カ、リウム、塩酸溶ｉＧ、及び塩水で
次々に洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固まで蒸発さ
せる。こうして得られる残留油（２，１７ｇ）をフラッ
シュクロマトグラフィ（シリカゲル、トルエン／ヘキサ
ン２：１）で精製すると、白色固体１．５８　ｇ（６７
りを生ずる。これは二つの可能な異性体の混合物である
。

実施例６２−及び３−（アミノメチル）−２，３−ジヒ
ドロナフト［＋、２ｂ］ジオキシン 上の実施例で得られる２、３−ジヒドロナフト［ｌ、２
ｂ］ジオキシン−２及び３−イルニトリル混合物を乾燥
テトラヒドロフラン；３０剛１に溶解する。この溶液を
、０℃でアルゴン雰囲気下に、乾燥テトラヒドロフラン
５１中に含まれるＬｉＡｌＨ４（０，４５ｇ、　１１．
２ｓＭ）の懸濁液に徐々に添加する。混合物を室温で３
時間かきまぜ、飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し
、塩化メチレンで希釈し、濾過して、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。

蒸発後に得られる油１．６１　ｇをシリカ上のフラッシ
ュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９：１）
に繰り返しかけると、殆ど純粋な分離された２異性体が
つくられる。

実施例７　　Ｂ−［２−（１，４−ベンゾジオキサン−
２−イルメチルアミノ）エチル］−８−アザスピロ［４
，５１デカン−７，９−ジオン 化合物２−アミノメチル−ベンゾジオキサン［１、４］
（１当量）を乾燥ジメチルホルムアミドに溶解する。

炭酸カリウムの過剰量をこれに加える。乾燥ジメチルホ
ルムアミド２５１に溶解されたＮ−（２−）シロキシエ
チル）・３，３−テトラメチレングルタルアミド（ｌ当
量）を不活性雰囲気下にかきまぜながら徐々に添加する
。混合物を１２０℃で一夜かきまぜ、固体を濾過し、ジ
メチルホルムアミドを減圧下の蒸留によって除去する。

油状残留物を酢酸エチルに溶解し、１（２０で洗い、）
ＩＣ＋（５Ｘ）で抽出する。酸抽出物を炭酸カリウムで
アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。生ずる有機抽
出液を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に除去すると黄色の油を生ずる。この粗製材料をシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（Ａｃ０Ｅｔ
）で精製すると、純粋な表題化合物に至る。塩酸塩はイ
ソプロパツール中で１当量の１塩酸で形成される。

イソプロパツール中で再結晶させると、白色結晶を与え
る。融点１７７℃。

本質的に同じ手順に従うが、上の２−７ミノメチルーベ
ンゾジオキサン［１，４］の代わりに化合物２−アミノ
メチル−ベンゾキサジン［１，４］を使用して、化合物
８−（４−（１，４−ベンゾキサジン・２−イルメチル
アミノ）エチル］−８−アザスピロ［４、５］−デカン
−７，９−ジオンが得られる。

実施例８　　（−）８−［４−（１，４−ベンゾジオキ
サン−２−イルメチルアミノ）エチル］−８−アザスピ
ロ［４，５３デカン−７，９−ジオン アセトンとイソプロパツールの混合物に８−［２−（ｌ
、４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミノ）エチ
ル］−８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオ
ン０，９１ｇを溶解する。アセトンに溶解されたく＋）
ビナフチル燐酸（［１ＮＰ）０．８２　ｇを前の溶液に
加えると、白色結晶を生ずる。これを濾過によって除去
し、１−ＰｒＯＨ、ＥｔＯＨ及びアセトンで洗う。

生ずる残留物を水に懸濁し、炭酸カリウムで塩基性にす
る。こうして得られる遊離塩基を酢酸エチルで抽出する
。有機抽出液を乾燥し、蒸発させると、粗製の光学異性
体の濃い遊離塩基を生ずる。

８ＮＰ、に１塩の残った痕跡量をシリカゲル上の急速濾
過（Ａｃ０Ｅｔ中ＭｅＯＨ＝９７／３）によって除去す
ると、純粋な遊離塩基０．４４　ｇを生ずる。

塩酸塩はＥｔ２０中で形成され、ＥｔＯＨ中で再結晶さ
せると、予想生成物を生ずる。

本質的に同じ手順に従うが、（＋）ＢＮＰの代わりに（
−）ビナフチル燐酸（ＧＮＰ）を使用して、残りのエナ
ンチオマー（＋）８−［４−（１，４−ベンゾジオキサ
ン−２−イルメチルアミノ）エチル］−訃アザスビ口［
４，５］デカン−７，９−ジオンＨＣＩ塩が得られる。

実施例９　　Ｂ−［４−（２，３−ジヒドロ−ナフト［
１，２，ｂ］ジオキシン−２−イルメチルアミノ）エチ
ル］−訃アザスビロ［４，５１デカン−７，９−ジオン
乾燥ジメチルホルムアミド３０１中でアルゴン雰囲気下
に、２．３−ジヒドロ・２−メチルアミノナフ）　（１
，２，ｂ）ジオキシン及び当量の実施例４で製造した化
合物及び過剰量の炭酸カリウムを混合する。

１　（ｋＯ℃で１７時間暖めた後、混合物を濾過し、ジ
メチルホルムアミドを蒸発させ、残留油をＡｃ０Ｅｔ中
に溶解し、水洗し希塩酸で抽出する。生ずる溶液をアル
カリ性にし、Ａｃ０Ｅｔで抽出する。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発させると粗製油ｌ。

５３　ｇを生ずる。

シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／Ｃ
１１，Ｃｌ２５：９５）で精製すると、純粋な生成物０
．６２　ｇを生ずる。塩酸塩をＡｃＯＨ／ＣＨ２ＣＩ　
２／　ｉ　−ＰｒＯＨ中で再結晶させる。融点２２８℃
。

本質的に同じ手順に従うが、同混合物の異性体の代わり
に２，３−ジヒドロ−３−メチルアミノーメチルナフｌ
’　［＋、２．ｂ］ジオキシンを使用して、他方の純粋
な異性体が得られる。

実施例１０　２′，３′，７′，８′−テトラヒドロ−
１′−テトラヒドロー１′−［（２゜３−ジヒドロ−１
，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］スピロシ
クロペンタン−！。

７′−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５’−（６’
Ｈ）オンメタンスルホネート水和物 血清キャップとアルゴン連続流を装備した丸底フラスコ
中で、実施例７の化合物０．５ｇ量を約１９０℃に２時
間加熱し、この時点で化合物全部はガラス質残留物に転
化される。残留物を粉砕すると、純粋な２’　、３’　
、？’　、８’−テトラヒドロ−１’−［（２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ペンツジオキシン・２−イル）メチル
］スピロシクロペンタン−１，７′−イミダゾ［＋、２
−ａｌピリジンー５’−（６’Ｈ）−オンメタンスルホ
ネート水和物を白色結晶として生ずる。融点８０℃。（
注：不活性雰囲気下に処理し保存のこと。） 構造Ｉ化合物類は抗不安性、抗うつ性、抗片頭痛性、及
び抗高血圧性をもった有用な治療剤であり、食欲不振と
肥満の処置において食欲への有益な効果を現わすことが
できる０本発明化合物類は経口的に、皮下、静脈内、筋
肉内又は腹膜内のような非経口的に、又は直腸から投与
できる。本発明化合物の好ましい投与経路は経口である
。新規化合物の投与量は、患者、投与方式、及び処置す
べき不安や高血圧の程度によって変わるが、任意の有効
量でありうる。化合物類を１日に繰り返し投与するのが
望ましく、患者の症状と投与方式によって変わる。

経口投与には、構造Ｉ化合物の抗不安有効量は１日当た
り患者体重ｋｇ当たり０．００５ないし！０　ｌ１ｇ、
好ましくは１日当たり愚者体重ｋｇ当たり０．０５ない
し５　ｍｇである。Ｒ１とＲ２が水素原子で、ＡとＢが
酸素原子、及びＲ４とＲ５がこれらが結合する炭素原子
と一緒にシクロペンタン環を形成する場合の構造Ｉ化合
物の好ましい抗不安投与量は、患者体ｌｋ８当たり１日
約０．１　ｍｇである。単位適量の製剤組成物は活性成
分１−５０　ｒｉｇを含有し、処方された１日量を提供
するために分割投与量で１日当たり１回以上摂取できる
。

非経口投与には、構造！化合物の抗不安有効量は、患者
体重ｋｇ当たり１日約０．００５ないし１０ｍｇ、好ま
しくは患者体重に８当たり１日約０．０５ないし５　ｒ
ａｚである。単位適量の非経口組成物は活性成分０．１
ｍｇないし１０　ｔａｇを含有し、処方された１日量を
提供するために分割投与量で１日当たり１回以上摂取で
きる。

片頭痛、うつ、不安の症状の処置に間して本明細書で使
用される用語の「患者」は、ヒトを意味するものと受け
取られる。高血圧、食欲不振又は肥満の処置に関して本
明細書に使用される用語の患者は、例えは霊長類、ヒト
、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラット、及びハツカネズミ
等の哺乳類のほか、鳥類、例えばにわとりや七面鳥のよ
うな温血動物を意味するものとして受け取られる。

経口投与に１ｉ、化合物類はカプセル、丸薬、錠剤、ト
ローチ剤、溶融剤、散剤、溶液、懸＋１ｊｉ液、又は乳
濁液のような固体又は液体製剤へ処方できる。固体単位
適量形式は、カプセルや錠剤のような一般に使用される
ものである。カプセルは表面活性剤、潤滑剤及び乳糖、
庶糖、及びコーンスター子のような不活性充填剤等の追
加賦形剤を含有する通常のゼラチン型のものでありうる
。もう一つの態様では、構造Ｉ化合物類は、乳糖、庶糖
、及びコーンスターチのような慣用の錠剤基剤に、アラ
ビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤
、ポテトスターチやアルギニン酸のような崩壊剤、及び
ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤と組合わせたもので錠剤化できる。

非経口投与には、化合物類は薬学担体な伴った生理学的
に受入れられる増量剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注
射可能なｔｌｉｔとして投与できる。

適当な増量剤又は担体は、表面活性剤その他の薬学的に
受け入れられる助剤を加えた、又は加えない、水や油の
ような無菌１α体を包含する。本発明の実施に使用でき
る種々の油の例は、動植物や合成起源のもの、例えば落
花生油、大豆油、及び鉱油である。概して、水、食塩水
、デキストロース水溶液、及び関連糖ｍ　ｔ＆、エタノ
ール、及びプロピレングリコールやポリエチレングリコ
ールのようなグリコール類が、 特に注射可能な溶液用に好 ましい液体担体である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中ＡとＢの各々は酸素、硫黄又はＮＲ＿５を表わし
   、ここでＲ＿５はＨ又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルで
   あり、 Ｒ＿１はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）アルコキシ、ハロゲノ、ニトロ、ＯＨ、ＳＯ＿
   ３Ｈ、又はＳＯ＿２ＮＨ＿２であり、 Ｒ＿２はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）アルコキシ、ハロゲノ又はヒドロキシであり、
   またＲ＿１、Ｒ＿２は、これらが結合する炭素原子と一
   緒に、１、２又は３、４位置に縮合ベンゼノイド部分を
   形成し、Ｒ＿３とＲ＿４の各々はメチルであるか、又は
   これらが結合する炭素原子と一緒に、シクロペンタン又
   はシクロヘキサン部分を形成し、またＸ＾−は、結合す
   る陽イオンと製薬的に受け入れられる塩を形成する陰イ
   オンを表わす。］ の化合物、そのエナンチオマー、及び互変異性体。 ２、ＡとＢが酸素である、特許請求の範囲第１項の化合
   物。 ３、ＡとＢの一方が酸素で、他方が窒素である、特許請
   求の範囲第１項の化合物。 ４、Ｒ＿３とＲ＿４の各々がメチルである、特許請求の
   範囲第１項の化合物。 ５、Ｒ＿３とＲ＿４が、これらが結合する炭素原子と一
   緒にシクロペンタン部分を形成する、特許請求の範囲第
   １項の化合物。 ６、Ｒ＿１とＲ＿２の一方がメトキシである、特許請求
   の範囲第１項の化合物。 ７、Ｒ＿１とＲ＿２の各々が水素である、特許請求の範
   囲第１項の化合物。 ８、Ｒ＿１とＲ＿２が水素、ＡとＢが酸素で、Ｒ＿３と
   Ｒ＿４がメチルである、特許請求の範囲第１項の化合物
   。 ９、Ｒ＿１とＲ＿２がメチル、ＡとＢが酸素で、Ｒ＿３
   とＲ＿４がスピロシクロペンタン部分を形成する、特許
   請求の範囲第１項の化合物。 １０、該化合物が２′，３′，７′，８′−テトラヒド
   ロ−１′−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
   キシン−２−イル）メチル］スピロシクロペンタン−１
   ，７′−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン］−５′−
   （６′Ｈ）−オンメタンスルホネート水和物である、特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １１、ガラス質残留物が形成されるまで、製薬学的に受
   け入れられる塩類の形の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＡとＢの各々は酸素、硫黄又はＮＲ＿５を表わし
   、ここでＲ＿５はＨ又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルで
   あり、Ｒ＿１はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、ハロゲノ、ニトロ、ＯＨ、
   ＳＯ＿３Ｈ、又はＳＯ＿２ＮＨ＿２であり、 Ｒ＿２はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）アルコキシ、ハロゲノ又はヒドロキシであり、
   またＲ＿１、Ｒ＿２は、これらが結合する炭素原子と一
   緒に、１、２又は３、４位置に縮合ベンゾノイド部分を
   形成し、各々Ｒ＿３とＲ＿４はメチルであるか、又はこ
   れらが結合する炭素原子と一緒に、シクロペンタン又は
   シクロヘキサン部分を形成する］ の化合物を加熱することを含めてなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ａ、Ｂ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、及びＲ＿４は
   上に定義されたとおりであり、またＸ＾−は、結合する
   陽イオンと製薬的に受け入れられる塩を形成する陰イオ
   ンを表わす］の化合物、そのエナンチオマー及び互変異
   性体の製法。