JPH054983A - イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤 - Google Patents
イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤Info
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- JPH054983A JPH054983A JP3303942A JP30394291A JPH054983A JP H054983 A JPH054983 A JP H054983A JP 3303942 A JP3303942 A JP 3303942A JP 30394291 A JP30394291 A JP 30394291A JP H054983 A JPH054983 A JP H054983A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規な５−ＨＴ3 レセプタにおけるアンタゴ
ニストを提供する。 【構成】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基または式−ＮＲ4 Ｒ5 （式中、Ｒ
4は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル
基；Ｒ5 は水素原子、低級アルキル基またはベンジル
基）で示される基を表わし、Ｒ2 は水素原子または低級
アルキル基；Ｒ3 は水素原子または低級アルキル基；ｌ
は１〜４の整数；ｍは１または２；ｎは１または２； 【化２】 は単結合または二重結合］で示されるイソキノリノン誘
導体、その非毒性の酸付加塩またはそれらの水和物、そ
の製造方法およびその５−ＨＴ3 レセプター拮抗剤とし
ての用途。
ニストを提供する。 【構成】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基または式−ＮＲ4 Ｒ5 （式中、Ｒ
4は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル
基；Ｒ5 は水素原子、低級アルキル基またはベンジル
基）で示される基を表わし、Ｒ2 は水素原子または低級
アルキル基；Ｒ3 は水素原子または低級アルキル基；ｌ
は１〜４の整数；ｍは１または２；ｎは１または２； 【化２】 は単結合または二重結合］で示されるイソキノリノン誘
導体、その非毒性の酸付加塩またはそれらの水和物、そ
の製造方法およびその５−ＨＴ3 レセプター拮抗剤とし
ての用途。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はイソキノリノン誘導体に
関する。さらに詳しくは、 i)５−ＨＴ3 レセプター拮抗作用を有する一般式
関する。さらに詳しくは、 i)５−ＨＴ3 レセプター拮抗作用を有する一般式
【０００２】
【化５】
【０００３】［式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。］で示されるイソキノリノン誘導体、 ii) それらの製造方法および iii)それらを含有する５−ＨＴ3 レセプター拮抗剤に関
する。
表わす。］で示されるイソキノリノン誘導体、 ii) それらの製造方法および iii)それらを含有する５−ＨＴ3 レセプター拮抗剤に関
する。
【０００４】
【発明の背景】５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミ
ン、セロトニン）は、体内の神経伝達物質（ニューロト
ランスミッタ）の１つであることが知られている。この
５−ＨＴが関与する受容体、すなわち、５−ＨＴレセプ
タは大別すると３種知られており、それぞれ５−Ｈ
Ｔ1 、５−ＨＴ2 、５−ＨＴ3 タイプレセプタと呼ばれ
ている。このうち、５−ＨＴ3 レセプタは脳内、心臓、
消化管に多く分布しており、５−ＨＴはこれらのレセプ
タに対するメディエータとしての働きを有している。
ン、セロトニン）は、体内の神経伝達物質（ニューロト
ランスミッタ）の１つであることが知られている。この
５−ＨＴが関与する受容体、すなわち、５−ＨＴレセプ
タは大別すると３種知られており、それぞれ５−Ｈ
Ｔ1 、５−ＨＴ2 、５−ＨＴ3 タイプレセプタと呼ばれ
ている。このうち、５−ＨＴ3 レセプタは脳内、心臓、
消化管に多く分布しており、５−ＨＴはこれらのレセプ
タに対するメディエータとしての働きを有している。
【０００５】５−ＨＴが末梢神経５−ＨＴ3 レセプタに
作用すると、発痛、除脈を引き起こし、中枢神経５−Ｈ
Ｔ3 レセプタに作用すると感情、食欲、記憶等の精神活
動に作用し、また脳内のＣＴＺ（化学受容器ひきがね
帯）中の５−ＨＴ3 レセプタに作用すると、悪心、嘔吐
を引き起こすことが判かってきている。そのため、５−
ＨＴ3 レセプタに拮抗する薬剤は、精神分裂症、肥満
症、躁病、不安症のような中枢性疾患や、消化性潰瘍、
逆流性食道炎等の胃腸機能不全症状、片頭痛、めまい、
悪心、嘔吐（特にシスプラチン等の抗ガン剤使用時の嘔
吐）の治療や予防に有用であると考えられている。ま
た、抗ガン剤使用時の嘔吐は現在のところ、メトクラプ
ラミドの副作用を伴う程の大量投与でのみ有効であり、
他の制吐剤では効果がないことが知られている。
作用すると、発痛、除脈を引き起こし、中枢神経５−Ｈ
Ｔ3 レセプタに作用すると感情、食欲、記憶等の精神活
動に作用し、また脳内のＣＴＺ（化学受容器ひきがね
帯）中の５−ＨＴ3 レセプタに作用すると、悪心、嘔吐
を引き起こすことが判かってきている。そのため、５−
ＨＴ3 レセプタに拮抗する薬剤は、精神分裂症、肥満
症、躁病、不安症のような中枢性疾患や、消化性潰瘍、
逆流性食道炎等の胃腸機能不全症状、片頭痛、めまい、
悪心、嘔吐（特にシスプラチン等の抗ガン剤使用時の嘔
吐）の治療や予防に有用であると考えられている。ま
た、抗ガン剤使用時の嘔吐は現在のところ、メトクラプ
ラミドの副作用を伴う程の大量投与でのみ有効であり、
他の制吐剤では効果がないことが知られている。
【０００６】
【従来の技術】この様な状況にあって、５−ＨＴ3 レセ
プターアンタゴニストの開発が行なわれているが、上記
メトクラプラミドに加え現在開発中の化合物として、 ザコプライド（Ａ．Ｈ．ロビンズ社；特開昭60-22847
7 号）、 開発番号 BRL-24924 （ビーチャム社；特開昭58-188
885 号）、 開発番号 ICS-205930（サンド社；特開昭59-67284
号）、 開発番号 GR-38032F （グラクソ社；特開昭60-21478
4 号） 等が知られている。さらに、最近、グラクソ社より以下
の化合物が５−ＨＴ3 レセプタアンタゴニスト活性を有
する旨の出願が公開された（特開平2-49772 号）。 すなわち、一般式（Ａ）の化合物：
プターアンタゴニストの開発が行なわれているが、上記
メトクラプラミドに加え現在開発中の化合物として、 ザコプライド（Ａ．Ｈ．ロビンズ社；特開昭60-22847
7 号）、 開発番号 BRL-24924 （ビーチャム社；特開昭58-188
885 号）、 開発番号 ICS-205930（サンド社；特開昭59-67284
号）、 開発番号 GR-38032F （グラクソ社；特開昭60-21478
4 号） 等が知られている。さらに、最近、グラクソ社より以下
の化合物が５−ＨＴ3 レセプタアンタゴニスト活性を有
する旨の出願が公開された（特開平2-49772 号）。 すなわち、一般式（Ａ）の化合物：
【０００７】
【化６】
【０００８】［上記式中、Ｉｍは下記式のイミダゾリル
基を表わす；
基を表わす；
【０００９】
【化７】
【００１０】Ａは基ＣＨまたは窒素原子を表わす；Ｒ1a
およびＲ2aは同一でもまたは異なっていてもよく、かつ
ナフタレン部分の同一または異なる縮合環のいずれに結
合していてもよく、各々水素原子、ハロゲン原子または
ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4 アルキルもしく
はＣ1-4 アルキルチオ基を表わし、Ｒ1aおよびＲ2aの１
つは基−ＮＲ3aＲ4a（Ｒ3aおよびＲ4aは同一でもまたは
異なっていてもよく、各々水素原子、もしくはＣ1-4 ア
ルキル基を表わすか、またはそれらが結合する窒素原子
と一緒になって飽和五−七員環を形成している）を表わ
してもよい；ｎａは１、２または３を表わす；Ｒ5a、Ｒ
6aおよびＲ7aで表わされる基の１つは、水素原子または
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-6 アルケ
ニル、フェニルもしくはフェニルＣ1-3 アルキル基であ
って、他の２つの基の各々は同一でもまたは異なってい
てもよく、水素原子またはＣ1-6 アルキル基を表わ
す。］並びにその生理学上許容される塩および溶媒和物
である。
およびＲ2aは同一でもまたは異なっていてもよく、かつ
ナフタレン部分の同一または異なる縮合環のいずれに結
合していてもよく、各々水素原子、ハロゲン原子または
ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4 アルキルもしく
はＣ1-4 アルキルチオ基を表わし、Ｒ1aおよびＲ2aの１
つは基−ＮＲ3aＲ4a（Ｒ3aおよびＲ4aは同一でもまたは
異なっていてもよく、各々水素原子、もしくはＣ1-4 ア
ルキル基を表わすか、またはそれらが結合する窒素原子
と一緒になって飽和五−七員環を形成している）を表わ
してもよい；ｎａは１、２または３を表わす；Ｒ5a、Ｒ
6aおよびＲ7aで表わされる基の１つは、水素原子または
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-6 アルケ
ニル、フェニルもしくはフェニルＣ1-3 アルキル基であ
って、他の２つの基の各々は同一でもまたは異なってい
てもよく、水素原子またはＣ1-6 アルキル基を表わ
す。］並びにその生理学上許容される塩および溶媒和物
である。
【００１１】
【目的】構造が新規であり、５−ＨＴ3 レセプタにおけ
るアンタゴニストを見い出すべく努力し、一般式（Ｉ）
で示される本発明化合物が目的を達成することを見い出
した。先の一般式（Ａ）で示される化合物は縮合三環に
イミダゾリルメチル基が置換されているのに対し、本発
明化合物は縮合二環にイミダゾリルメチル基が置換され
ており、これらは互いに環構造が異なった化合物群とし
て位置付けられるものである。
るアンタゴニストを見い出すべく努力し、一般式（Ｉ）
で示される本発明化合物が目的を達成することを見い出
した。先の一般式（Ａ）で示される化合物は縮合三環に
イミダゾリルメチル基が置換されているのに対し、本発
明化合物は縮合二環にイミダゾリルメチル基が置換され
ており、これらは互いに環構造が異なった化合物群とし
て位置付けられるものである。
【００１２】
【発明の開示】本発明は、
ｉ）一般式
【化８】
【００１３】［式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ
基または式−ＮＲ4 Ｒ5 （式中、Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基ま
たは炭素数２〜４のアルカノイル基を表わし、Ｒ5 は水
素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基を
表わす。）で示される基を表わし、Ｒ2 は水素原子また
は炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ3 は水素原子
または炭素数１〜４のアルキル基を表わし、ｌは１、
２、３または４を表わし、ｍは１または２を表わし、ｎ
は１または２を表わし、
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ
基または式−ＮＲ4 Ｒ5 （式中、Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基ま
たは炭素数２〜４のアルカノイル基を表わし、Ｒ5 は水
素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基を
表わす。）で示される基を表わし、Ｒ2 は水素原子また
は炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ3 は水素原子
または炭素数１〜４のアルキル基を表わし、ｌは１、
２、３または４を表わし、ｍは１または２を表わし、ｎ
は１または２を表わし、
【化９】
は単結合または二重結合を表わす。］で示されるイソキ
ノリノン誘導体、その非毒性の酸付加塩またはそれらの
水和物、 ii) それらの製造方法および iii)それらを含有する５−ＨＴ3 レセプター拮抗剤に関
する。
ノリノン誘導体、その非毒性の酸付加塩またはそれらの
水和物、 ii) それらの製造方法および iii)それらを含有する５−ＨＴ3 レセプター拮抗剤に関
する。
【００１４】一般式（Ｉ）中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4
およびＲ5 が表わす炭素数１〜４のアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピルおよびブチル基およびこ
れらの異性体が挙げられる。一般式（Ｉ）中、Ｒ1 が表
わす炭素数１〜４ののアルコキシ基としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシ基およびこれ
らの異性体が挙げられる。一般式（Ｉ）中、Ｒ4 が表わ
す炭素数２〜４のアルカノイル基としては、アセチル、
プロピオニルおよびブチリル基およびこれらの異性体が
挙げられる。一般式（Ｉ）中、Ｒ1 が表わすハロゲン原
子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が挙
げられる。
およびＲ5 が表わす炭素数１〜４のアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピルおよびブチル基およびこ
れらの異性体が挙げられる。一般式（Ｉ）中、Ｒ1 が表
わす炭素数１〜４ののアルコキシ基としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシ基およびこれ
らの異性体が挙げられる。一般式（Ｉ）中、Ｒ4 が表わ
す炭素数２〜４のアルカノイル基としては、アセチル、
プロピオニルおよびブチリル基およびこれらの異性体が
挙げられる。一般式（Ｉ）中、Ｒ1 が表わすハロゲン原
子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が挙
げられる。
【００１５】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコキシ基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれる。
また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素
原子の存在により生ずる異性体も含まれる。また、イミ
ダゾールは互変異性体として下の２種の構造をとりうる
が、どちらも本発明に含まれる。
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコキシ基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれる。
また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素
原子の存在により生ずる異性体も含まれる。また、イミ
ダゾールは互変異性体として下の２種の構造をとりうる
が、どちらも本発明に含まれる。
【００１６】
【化１０】
【００１７】
【好ましい化合物】式（Ｉ）における本発明化合物とし
て好ましい化合物としては、後の実施例に挙げたものの
他に、以下の化合物が挙げられる。・７−クロロ−６−
ベンジルアミノ−２−（５−メチルイミダゾール−４−
イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オ
ン、・７−クロロ−６−アミノ−３−メチル−２−（５
−メチルイミダゾール−４−イルメチル）−１，２−ジ
ヒドロイソキノリン−１−オン、・７−クロロ−６−メ
チルアミノ−３−メチル−２−（５−メチルイミダゾー
ル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン
−１−オン、
て好ましい化合物としては、後の実施例に挙げたものの
他に、以下の化合物が挙げられる。・７−クロロ−６−
ベンジルアミノ−２−（５−メチルイミダゾール−４−
イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オ
ン、・７−クロロ−６−アミノ−３−メチル−２−（５
−メチルイミダゾール−４−イルメチル）−１，２−ジ
ヒドロイソキノリン−１−オン、・７−クロロ−６−メ
チルアミノ−３−メチル−２−（５−メチルイミダゾー
ル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン
−１−オン、
【００１８】・７−クロロ−６−メチルアミノ−２−
（５−メチルイミダゾール−４−イルメチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン、・
７−クロロ−６−ベンジルアミノ−２−（５−メチルイ
ミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−１−オン、・７−クロロ−６−
アミノ−３−メチル−２−（５−メチルイミダゾール−
４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−オン、・７−クロロ−６−メチルアミノ
−３−メチル−２−（５−メチルイミダゾール−４−イ
ルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−１−オン、・７−クロロ−６−ベンジルアミノ−３
−メチル−２−（５−メチルイミダゾール−４−イルメ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
１−オン、
（５−メチルイミダゾール−４−イルメチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン、・
７−クロロ−６−ベンジルアミノ−２−（５−メチルイ
ミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−１−オン、・７−クロロ−６−
アミノ−３−メチル−２−（５−メチルイミダゾール−
４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−オン、・７−クロロ−６−メチルアミノ
−３−メチル−２−（５−メチルイミダゾール−４−イ
ルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−１−オン、・７−クロロ−６−ベンジルアミノ−３
−メチル−２−（５−メチルイミダゾール−４−イルメ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
１−オン、
【００１９】・７−クロロ−６−ベンジルアミノ−３−
メチル−２−（５−メチルイミダゾール−４−イルメチ
ル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン、・７
−クロロ−６−アミノ−４−メチル−２−（５−メチル
イミダゾール−４−イルメチル−１，２−ジヒドロイソ
キノリン−１−オン、・７−クロロ−６−メチルアミノ
−４−メチル−２−（５−メチルイミダゾール−４−イ
ルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オ
ン、・７−クロロ−６−ベンジルアミノ−４−メチル−
２−（５−メチルイミダゾール−４−イルメチル）−
１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン、
メチル−２−（５−メチルイミダゾール−４−イルメチ
ル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン、・７
−クロロ−６−アミノ−４−メチル−２−（５−メチル
イミダゾール−４−イルメチル−１，２−ジヒドロイソ
キノリン−１−オン、・７−クロロ−６−メチルアミノ
−４−メチル−２−（５−メチルイミダゾール−４−イ
ルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オ
ン、・７−クロロ−６−ベンジルアミノ−４−メチル−
２−（５−メチルイミダゾール−４−イルメチル）−
１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン、
【００２０】・７−クロロ−６−アミノ−２−（５−メ
チルイミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−１−オン、・７−クロロ
−６−アミノ−４−メチル−２−（５−メチルイミダゾ
ール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−１−オン、・７−クロロ−６−メチル
アミノ−４−メチル−２−（５−メチルイミダゾール−
４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−オンおよび・７−クロロ−６−ベンジル
アミノ−４−メチル−２−（５−メチルイミダゾール−
４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−オン。
チルイミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−１−オン、・７−クロロ
−６−アミノ−４−メチル−２−（５−メチルイミダゾ
ール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−１−オン、・７−クロロ−６−メチル
アミノ−４−メチル−２−（５−メチルイミダゾール−
４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−オンおよび・７−クロロ−６−ベンジル
アミノ−４−メチル−２−（５−メチルイミダゾール−
４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−オン。
【００２１】
【酸付加塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩
は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加
塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、硝酸塩のような無機酸塩、または、酢酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸
塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコ
ン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。好ましくは、塩
酸塩である。また、本発明化合物もしくはその酸付加塩
は、常法により水和物に変換することもできる。
公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩
は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加
塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、硝酸塩のような無機酸塩、または、酢酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸
塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコ
ン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。好ましくは、塩
酸塩である。また、本発明化合物もしくはその酸付加塩
は、常法により水和物に変換することもできる。
【００２２】
【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、一般式
発明化合物は、一般式
【００２３】
【化１１】
【００２４】［式中、Ｒ10はトリフェニルメチル、トリ
メチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わ
し、Ｒ11は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のア
ルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基または式−ＮＲ
41Ｒ5 （式中、Ｒ41は炭素数１〜４のアルキル基または炭素数
２〜４のアルカノイル基を表わし、その他の記号は前記
と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、その他
の記号は前記と同じ意味を表わす。］で示される化合物
を、酸性条件下で加水分解反応に付すことにより製造す
ることができる。
メチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わ
し、Ｒ11は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のア
ルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基または式−ＮＲ
41Ｒ5 （式中、Ｒ41は炭素数１〜４のアルキル基または炭素数
２〜４のアルカノイル基を表わし、その他の記号は前記
と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、その他
の記号は前記と同じ意味を表わす。］で示される化合物
を、酸性条件下で加水分解反応に付すことにより製造す
ることができる。
【００２５】酸性条件下での加水分解反応は公知であ
り、例えば、水および／または水と混和しうる有機溶媒
（メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン等）
中、有機酸（酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリクロ
ロ酢酸、シュウ酸等）水溶液または無機酸（塩酸、硫
酸、臭化水素等）水溶液、もしくはこれらの混合物を用
いて、０℃〜９０℃の温度で行なわれる。一般式（II）
で示される化合物は、下記の反応工程式（Ａ）で示され
る方法により、製造することができる。反応工程式
（Ａ）中の各記号は、下記の意味を表わすかまたは前記
と同じ意味を表わす。 Ｒ20、Ｒ21：水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基、 Ｒ50：炭素数１〜４のアルキル基、 Ｘ：ハロゲン原子、 φ：フェニル基。
り、例えば、水および／または水と混和しうる有機溶媒
（メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン等）
中、有機酸（酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリクロ
ロ酢酸、シュウ酸等）水溶液または無機酸（塩酸、硫
酸、臭化水素等）水溶液、もしくはこれらの混合物を用
いて、０℃〜９０℃の温度で行なわれる。一般式（II）
で示される化合物は、下記の反応工程式（Ａ）で示され
る方法により、製造することができる。反応工程式
（Ａ）中の各記号は、下記の意味を表わすかまたは前記
と同じ意味を表わす。 Ｒ20、Ｒ21：水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基、 Ｒ50：炭素数１〜４のアルキル基、 Ｘ：ハロゲン原子、 φ：フェニル基。
【００２６】
【化１２】
【００２７】
【化１３】
【００２８】本発明における出発物質および各試薬は、
それ自体公知であるかまたは公知の方法により製造する
ことができる。
それ自体公知であるかまたは公知の方法により製造する
ことができる。
【００２９】
【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、前述したように５−ＨＴ3 レセプターに
おけるアンタゴニスト活性を有し、例えば実験室の実験
では、次表Ｉに示されるような結果を得た。
発明化合物は、前述したように５−ＨＴ3 レセプターに
おけるアンタゴニスト活性を有し、例えば実験室の実験
では、次表Ｉに示されるような結果を得た。
【００３０】表Ｉ：in vivo の系における５−ＨＴ3 レ
セプターにおける
セプターにおける
【００３１】
【実験方法】ウィスター系雄性ラットをウレタン麻酔
後、固定し、頸動脈、大腿静脈にカニューレを挿入し、
それぞれ血圧、心拍数の記録、薬物投与用とした。本発
明化合物を静脈より種々の量投与し、２分後に５−ＨＴ
を静脈内に急速投与し、その時に生ずる反射性除脈を指
標に抑制効果を確認した［Nature 316, 126(1985)参
照］。また、さらに本発明化合物はイタチを用いた抗嘔
吐の系において強力な抗嘔吐作用を有していた。
後、固定し、頸動脈、大腿静脈にカニューレを挿入し、
それぞれ血圧、心拍数の記録、薬物投与用とした。本発
明化合物を静脈より種々の量投与し、２分後に５−ＨＴ
を静脈内に急速投与し、その時に生ずる反射性除脈を指
標に抑制効果を確認した［Nature 316, 126(1985)参
照］。また、さらに本発明化合物はイタチを用いた抗嘔
吐の系において強力な抗嘔吐作用を有していた。
【００３２】
【毒性】一方、本発明化合物の毒性は非常に低いもので
あり、医薬として使用するために十分安全であると判断
できる。例えば、実施例１の化合物のマウスにおける急
性毒性の値（ＬＤ50）は、静脈内投与で、５０mg／kg動
物体重以上であった。
あり、医薬として使用するために十分安全であると判断
できる。例えば、実施例１の化合物のマウスにおける急
性毒性の値（ＬＤ50）は、静脈内投与で、５０mg／kg動
物体重以上であった。
【００３３】
【医薬品への適用】ヒトを含めた動物、特にヒトにおい
て、５−ＨＴ3 レセプタの作用を阻害することは、先述
したように精神分裂症、肥満症、躁病、不安症のような
中枢性疾患や、消化性潰瘍、逆流性食道炎等の胃腸機能
不全症状、片頭痛、めまい、悪心、嘔吐（特にシスプラ
チン等の抗ガン剤使用時の嘔吐）の治療や予防に有用で
あると考えられている。本発明化合物はin vivo の系に
おける実験結果でも明らかなように、５−ＨＴ3 レセプ
タ拮抗作用を有するため、上記の用途に有用であること
が強く期待される。
て、５−ＨＴ3 レセプタの作用を阻害することは、先述
したように精神分裂症、肥満症、躁病、不安症のような
中枢性疾患や、消化性潰瘍、逆流性食道炎等の胃腸機能
不全症状、片頭痛、めまい、悪心、嘔吐（特にシスプラ
チン等の抗ガン剤使用時の嘔吐）の治療や予防に有用で
あると考えられている。本発明化合物はin vivo の系に
おける実験結果でも明らかなように、５−ＨＴ3 レセプ
タ拮抗作用を有するため、上記の用途に有用であること
が強く期待される。
【００３４】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、そ
の非毒性の酸付加塩、またはその水和物を上記の目的で
用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または
非経口の形で投与される。投与量は、年齢、症状、治療
効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成
人一人あたり、一回につき、５０μｇから１００mgの範
囲で、好ましくは１mgから２０mg、一日一回から数回経
口投与されるかまたは、成人一人あたり、一回につき、
５μｇから１０mgの範囲で、好ましくは５００μｇから
１０mg、一日一回から数回非経口投与（好ましくは、静
脈内投与）されるか、または一日１時間から２４時間の
範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したよう
に、投与量は、種々の条件により変動するので、上記投
与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越
えて必要な場合もある。
の非毒性の酸付加塩、またはその水和物を上記の目的で
用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または
非経口の形で投与される。投与量は、年齢、症状、治療
効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成
人一人あたり、一回につき、５０μｇから１００mgの範
囲で、好ましくは１mgから２０mg、一日一回から数回経
口投与されるかまたは、成人一人あたり、一回につき、
５μｇから１０mgの範囲で、好ましくは５００μｇから
１０mg、一日一回から数回非経口投与（好ましくは、静
脈内投与）されるか、または一日１時間から２４時間の
範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したよう
に、投与量は、種々の条件により変動するので、上記投
与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越
えて必要な場合もある。
【００３５】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容さ
れる乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル
剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（水、
エタノール等）を含んでいてもよい。非経口投与のため
の注射剤としては、無菌の水性、または非水性の溶液
剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。非経口投与のためのそ
の他の組成物としては、ひとつまたは、それ以上の活性
物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗
布剤のような外用剤、直腸内投与のための坐剤およびペ
ッサリー等が含まれる。
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容さ
れる乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル
剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（水、
エタノール等）を含んでいてもよい。非経口投与のため
の注射剤としては、無菌の水性、または非水性の溶液
剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。非経口投与のためのそ
の他の組成物としては、ひとつまたは、それ以上の活性
物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗
布剤のような外用剤、直腸内投与のための坐剤およびペ
ッサリー等が含まれる。
【００３６】
【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って、本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。クロマトグラフィによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒また
は、展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別な記
載がない場合、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定している。参
考例および実施例中の各記号は、下記の意味を表わすか
または前記と同じ意味を表わす。 Ａｃ：アセチル基、 Ｍｅ：メチル基、 Ｅｔ：エチル基、 φ：フェニル基。
って、本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。クロマトグラフィによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒また
は、展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別な記
載がない場合、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定している。参
考例および実施例中の各記号は、下記の意味を表わすか
または前記と同じ意味を表わす。 Ａｃ：アセチル基、 Ｍｅ：メチル基、 Ｅｔ：エチル基、 φ：フェニル基。
【００３７】参考例１
３−アセチルアミノ−４−クロロケイ皮酸の合成
【化１４】
【００３８】３−アミノ−４−クロロケイ皮酸エチル
エステル（1.95ｇ）のジオキサン（１６ml）溶液に１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液(8.0ml）を加え、室温で１５時
間かくはんした。反応液に１Ｎ塩酸(8.0ml）を加えたの
ち、酢酸エチル(EtOAc) で抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をヘキサン
−EtOAc（１：３）の混合溶媒で洗浄し、下記の物性値
を有する標題化合物（９７５mg）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.10（ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。
エステル（1.95ｇ）のジオキサン（１６ml）溶液に１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液(8.0ml）を加え、室温で１５時
間かくはんした。反応液に１Ｎ塩酸(8.0ml）を加えたの
ち、酢酸エチル(EtOAc) で抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をヘキサン
−EtOAc（１：３）の混合溶媒で洗浄し、下記の物性値
を有する標題化合物（９７５mg）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.10（ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。
【００３９】参考例２
３−アセチルアミノ−４−クロロシンナモイルアジドの
合成
合成
【化１５】
【００４０】参考例１で合成した化合物（９７５mg）、
およびトリエチルアミン（0.68ml）のアセトン（１０m
l）溶液を氷冷し、エチルクロロホルメート（0.47ml）
を滴下し、３０分間かくはんした。反応液にアジ化ナト
リウム（４００mg）の水（３ml）溶液を滴下し、１時間
かくはんした。反応後、溶媒を留去し、残留物を氷水に
注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥
し、減圧濃縮し、標題化合物を得た。
およびトリエチルアミン（0.68ml）のアセトン（１０m
l）溶液を氷冷し、エチルクロロホルメート（0.47ml）
を滴下し、３０分間かくはんした。反応液にアジ化ナト
リウム（４００mg）の水（３ml）溶液を滴下し、１時間
かくはんした。反応後、溶媒を留去し、残留物を氷水に
注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥
し、減圧濃縮し、標題化合物を得た。
【００４１】参考例３
６−アセチルアミノ−７−クロロ−１，２−ジヒドロイ
ソキノリン−１−オンの合成
ソキノリン−１−オンの合成
【化１６】
【００４２】トリ−ｎ−ブチルアミン（1.17ml）のジフ
ェニルエーテル（１０ml）溶液を２３０℃に加熱し、こ
れに参考例２で合成した化合物のジフェニルエーテル
（１０ml）溶液を滴下した。放冷後、ヘキサン（２０m
l）を加え、析出した固体をろ過により集めた。固体を
ヘキサンで洗浄し、乾燥し、下記の物性値を有する標題
化合物（５３０mg）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。
ェニルエーテル（１０ml）溶液を２３０℃に加熱し、こ
れに参考例２で合成した化合物のジフェニルエーテル
（１０ml）溶液を滴下した。放冷後、ヘキサン（２０m
l）を加え、析出した固体をろ過により集めた。固体を
ヘキサンで洗浄し、乾燥し、下記の物性値を有する標題
化合物（５３０mg）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。
【００４３】参考例４
６−アセチルアミノ−７−クロロ−２−（５−メチル−
１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イルメチ
ル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オンの合成
１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イルメチ
ル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オンの合成
【化１７】
【００４４】水素化ナトリウム（２４mg；６０％）のジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ml）のけん濁液を氷
冷し、参考例３で合成した化合物（１３０mg）を加え、
０℃で１０分間かくはんした。反応液に４−クロロメチ
ル−５−メチル−１−トリフェニルメチルイミダゾール
（２４６mg）を加え、室温で１時間、さらに６０℃で３
時間かくはんした。放冷後、反応液を氷水に注ぎ、EtOA
c で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥
し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製
し、下記の物性値を有する標題化合物（２３０mg）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.82（ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ml）のけん濁液を氷
冷し、参考例３で合成した化合物（１３０mg）を加え、
０℃で１０分間かくはんした。反応液に４−クロロメチ
ル−５−メチル−１−トリフェニルメチルイミダゾール
（２４６mg）を加え、室温で１時間、さらに６０℃で３
時間かくはんした。放冷後、反応液を氷水に注ぎ、EtOA
c で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥
し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製
し、下記の物性値を有する標題化合物（２３０mg）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.82（ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。
【００４５】実施例１
６−アミノ−７−クロロ−２−（５−メチルイミダゾー
ル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン
−１−オン 二塩酸塩の合成
ル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン
−１−オン 二塩酸塩の合成
【化１８】
【００４６】参考例４で合成した化合物（２３０mg）、
６Ｎ塩酸（３ml）、水（３ml）、ジオキサン（３ml）お
よびメタノール（１ml）の混合物を３０分間還流し、放
冷後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝３０：
５：１）で精製した。得られた固体（８３mg）をメタノ
ールに溶解し、塩酸−メタノールを加え、濃縮乾固し、
下記の物性値を有する標題化合物（７６mg）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ
＝１０：２：１）； ＩＲ：ν 3436, 1666, 1644, 1626, 1479, 1379，908,
792cm-1。
６Ｎ塩酸（３ml）、水（３ml）、ジオキサン（３ml）お
よびメタノール（１ml）の混合物を３０分間還流し、放
冷後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝３０：
５：１）で精製した。得られた固体（８３mg）をメタノ
ールに溶解し、塩酸−メタノールを加え、濃縮乾固し、
下記の物性値を有する標題化合物（７６mg）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ
＝１０：２：１）； ＩＲ：ν 3436, 1666, 1644, 1626, 1479, 1379，908,
792cm-1。
【００４７】実施例１（ａ）〜１（ｈ）
相当する化合物を用いて、参考例１から４および実施例
１と同様の操作により下表IIに示される物性値を有する
標題化合物を得た。実施例１（ａ）、１（ｂ）、１
（ｃ）では、実施例１の塩酸にかえて酢酸を用いた。
１と同様の操作により下表IIに示される物性値を有する
標題化合物を得た。実施例１（ａ）、１（ｂ）、１
（ｃ）では、実施例１の塩酸にかえて酢酸を用いた。
【００４８】
【表２】
【００４９】
【表３】
【００５０】
【表４】
【００５１】製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後、打錠して一錠中
に２０mgの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・６−アミノ−７−クロロ−２−（５−メチルイミダゾール−４−イルメチル） イソキノリン−１−オン 二塩酸塩 …… 1.0ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（カルボキシメチルセルロースカルシウム)(崩 壊剤） …… 0.2ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… 0.1ｇ ・乳糖 …… 8.7ｇ
に２０mgの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・６−アミノ−７−クロロ−２−（５−メチルイミダゾール−４−イルメチル） イソキノリン−１−オン 二塩酸塩 …… 1.0ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（カルボキシメチルセルロースカルシウム)(崩 壊剤） …… 0.2ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… 0.1ｇ ・乳糖 …… 8.7ｇ
【００５２】製剤例２
以下の各成分を常法により混合して得られた溶液を常法
により滅菌し、１mlずつアンプルに充填し、常法により
凍結乾燥し、１アンプル中、２mgの活性成分を含有する
アンプル１００本を得た。 ・６−アミノ−７−クロロ−２−（５−メチルイミダゾール−４−イルメチル） イソキノリン−１−オン 二塩酸塩 …… 0.2ｇ ・乳糖 ……２ｇ ・蒸留水 ……１００ｍｌ
により滅菌し、１mlずつアンプルに充填し、常法により
凍結乾燥し、１アンプル中、２mgの活性成分を含有する
アンプル１００本を得た。 ・６−アミノ−７−クロロ−２−（５−メチルイミダゾール−４−イルメチル） イソキノリン−１−オン 二塩酸塩 …… 0.2ｇ ・乳糖 ……２ｇ ・蒸留水 ……１００ｍｌ
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＡＮ
ＡＣＪ
ＡＣＬ
ＡＣＮ
ＡＣＰ
//(Ｃ０７Ｄ 401/06
217:00
233:00）
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基または式−
ＮＲ4 Ｒ5 （式中、Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基ま
たは炭素数２〜４のアルカノイル基を表わし、Ｒ5 は水
素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基を
表わす。）で示される基を表わし、Ｒ2 は水素原子また
は炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ3 は水素原子
または炭素数１〜４のアルキル基を表わし、ｌは１、
２、３または４を表わし、ｍは１または２を表わし、ｎ
は１または２を表わし、 【化２】 は単結合または二重結合を表わす。］で示されるイソキ
ノリノン誘導体、その非毒性の酸付加塩またはそれらの
水和物。 - 【請求項２】 Ｒ3 がメチル基である請求項１に記載の
化合物。 - 【請求項３】 Ｒ2 が水素原子である請求項１または２
に記載の化合物。 - 【請求項４】 ２−（５−メチルイミダゾリル−４−イ
ルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−１−オン、７−メチル−６−アミノ−２−（５−メ
チルイミダゾリル−４−イルメチル）−１，２−ジヒド
ロイソキノリン−１−オンまたは６−アミノ−２−（５
−メチルイミダゾリル−４−イルメチル）−１，２−ジ
ヒドロイソキノリン−１−オン である請求項１から３のいずれかの項に記載の化合物。 - 【請求項５】 （Ｒ1 ）ｌが塩素原子と式−ＮＲ4 Ｒ5
（式中、すべての記号は請求項１記載と同じ意味を表わ
す。）である請求項１または２記載の化合物。 - 【請求項６】 ６−アミノ−７−クロロ−２−（５−メ
チルイミダゾリル−４−イルメチル）−１，２−ジヒド
ロイソキノリン−１−オン、６−アセチルアミノ−７−
クロロ−２−（５−メチルイミダゾリル−４−イルメチ
ル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン、６−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−クロロ−２
−（５−メチルイミダゾリル−４−イルメチル）−１，
２−ジヒドロイソキノリン−１−オン、５−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−メチルアミノ）−７−クロロ−２−（５−メ
チルイミダゾリル−４−イルメチル）−１，２−ジヒド
ロイソキノリン−１−オン、６−メチルアミノ−７−ク
ロロ−２−（５−メチルイミダゾリル−４−イルメチ
ル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オンまたは
５−メチルアミノ−７−クロロ−２−（５−メチルイミ
ダゾリル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキ
ノリン−１−オン である請求項１または５記載の化合物。 - 【請求項７】 式 【化３】 ［式中、Ｒ10はトリフェニルメチル、トリメチルシリル
またはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わし、Ｒ11は水
素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭
素数１〜４のアルコキシ基または式−ＮＲ41Ｒ5 （式中、Ｒ41は炭素数１〜４のアルキル基または炭素数
２〜４のアルカノイル基を表わし、その他の記号は請求
項１と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、そ
の他の記号は請求項１記載と同じ意味を表わす。］で示
される化合物を酸性条件下で加水分解反応に付すことを
特徴とする式 【化４】 （式中、すべての記号は、請求項１記載と同じ意味を表
わす。）で示されるイソキノリノン誘導体の製造方法。 - 【請求項８】 式（Ｉ）で示されるイソキノリノン誘導
体を有効成分として含有する５−ＨＴ3 レセプター拮抗
剤。
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