JPH0222241A - 脂溶性ビタミンｋ含有水性液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は所定の安定化剤を配合してなる長期に安定な脂
溶性ビタミンに含有水性液に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕ビタミ
ンには、血液凝固及び電子伝達系に関連する物質として
、臨床上広く利用されるようになり、最近は、水性液と
して提供されることが望まれるに至っている。

脂溶性ビタミン類の水溶化の方法として、非イオン界面
活性剤、例えばＨＣＯ−６０（日光ケミカルズ■製）を
使用する従来技術が存するが、多量のＨＣＯ−６０が必
要であり、その結果、例えば注射剤として投与する場合
にはＨＣＯ−６０によるヒスタミン様物質の遊離を招き
、内服剤として投与する場合にも、消化管に故障を招き
、下痢など好ましくない副作用を呈する。

また、乳化剤としてレシチンを用いる方法も知られてい
るが、レシチンの乳化力が弱いので加圧乳化機という特
殊な装置を必要とし、しかも得られた乳化液の長期安定
性は十分とは言えない（特開昭５３−５６３１５号公報
参照）。

また、水添レシチンを用いて脂溶性ビタミンを予め水溶
性溶剤中に粗分散させ可溶化させ、安定性のある脂溶性
ビタミン含有水性液とすることも知られている。

しかし、長期安定性は十分とは言えず、長期安定型の水
性液の提供を目的として、水添レシチンに助剤を配合す
ることを特徴とした技術が開発されている（特開昭５９
−１０４３１３．同６０−２５９１８号各公報参照）が
、いまだ十分満足できるものは得られていない。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記の如き課題を解決し、脂溶性ビタミ
ンに活性物質であるビタミンに＋或いはに２を含有する
安定な水性液を得るべく鋭意研究の結果、本発明を完成
するに到った。

即ち、本発明は、メナテトレノン（ビタミンｌ又はフィ
トアジオン（ビタミンＫ１）と水添レシチンとを含む水
性液に、植物油、グリセリン脂肪酸エステル又はソルビ
タン脂肪酸エステルを水性液全量に対して０．００４重
量％以上５重量％未満の割合で配合してなることを特徴
とする脂溶性ビタミンに含有水性液を提供するものであ
る。

本発明によると、脂溶性ビタミンに含有水性液の透明乃
至やや白濁した状態が経時的に大きく変化せず、長期に
わたり安定な水性液が得られる。具体的には、製造直後
及び４５°Ｃ１３０日間経過後における水性液について
６４０　ｎｎ＋での透過度↑６４゜を測定し下記に規定
した透過残存率（％）を算出した場合に、安定化剤がな
い場合に比し透過残存率が高いことが特徴である。

なお、本明細書において透過残存率（％）は基準となる
透過度Ｔｂ４゜、例えば製造直後のＴ６４゜と４５°Ｃ
１３０日間保存後の透過度Ｔ６４゜とから、下記式に従
って算出した 本発明は、ビタミンに活性物質、即ち、ビタミンに、又
はビタミンに２と、水添レシチンを含む水性液に安定化
剤を添加するものであり、その配合割合は以下の如くで
ある。

臨床上、水性液に求められるビタミンに活性物質の濃度
は０．１〜１．０重量％であり、通常は０．２％〜０．
５重量％が多用されている。特に、水性液を注射剤とす
る場合には、０．５重量％程度がよく用いられる。また
、水性液がシロップ剤である場合には０．２重量％程度
が用いられる。しかし、ビタミンに活性物質の量はこの
範囲に限定されるものではない。

また、本発明で使用する水添レシチンとしては水添大豆
レシチン又は水添卵黄レシチンが好ましく、この水添レ
シチンはリン脂質成分を８５％以上含有し、リン脂質と
してホスファチジルコリン含有量が６０％以上で、ヨウ
素価がｌＯ〜６０、特に２５〜５０のものが好ましい（
特開昭５’５−６２０１０号公報参照）。本発明の水性
液中の水添レシチンの配合量は０．０５〜３重量％の範
囲が好ましい。

本発明で使用する植物油としては、例えば大豆油、ゴマ
油、オリーブ油、綿実油、ツバキ油、ナタネ油、ラッカ
セイ油、トウモロコシ油等を挙げることができる。

本発明で使用するグリセリン脂肪酸エステルとしては、
例えばグリセリンと炭素数８〜１２の脂肪酸とのトリエ
ステル、又はグリセリンとオレイン酸、ステアリン酸又
はパルミチン酸とのモノ又はトリエステル等を用いるこ
とができる。

また、ソルビタン脂肪酸エステルとしては、ソルビタン
とオレイン酸、ステアリン酸又はパルミチン酸とのモノ
、セスキ又はトリエステル等を用いることができる。

本発明において用いられる植物油、グリセリン脂肪酸エ
ステル又はソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる安定
化剤の配合量は、水性液の使用目的によって異なるが、
水性液全量に対して０．００４重量％以上５重量％未満
、好ましくは０．０２〜１．５重量％である。実用的に
は、ビタミンに、又はに２１重量部に対して０．０１〜
３重量部の安定化剤を配合すればよいが、特に、当該範
囲に限定されなければならない理由はない。

安定化剤の量が水性液全量に対して０．００４重量％未
満であると水性液の安定化効果が得られず、また５重量
％以上であると配合時に液が白濁してしまい好ましくな
い。

本発明水性液の製造は適宜行えばよいが、その−例の概
要は以下の如くである。

先ず、ビタミンに１又はに２に精製した水添卵黄レシチ
ンあるいは精製した水添大豆レシチンと、安定化剤とし
て植物油、グリセリン脂肪酸エステル又はツルビタミン
脂肪酸エステルに少量の水を加えたものを添加し、好ま
しくは７０〜９５°Ｃに加温し、超音波照射又は撹拌し
ながら均一に粗分散する。

得られた粗分散液に他の配合成分及び水を加えて均一に
分散すれば、本発明の水性液を得ることができる。

本発明の水性液を注射剤とする場合には、濾過して所定
のアンプルに充填し、滅菌すればよい。

なお、他の配合成分として、グリシンなどの中性アミノ
酸を始めとする緩衝剤、殺菌剤、等張化剤等を選択する
ことは自由であるが、電解質成分は分散化、とりわけ可
溶化を破壊することがあるので、添加を避けるのが好ま
しい。

また本発明の水性液においては、水の一部をエタノール
、プロピレングリコール、Ｄ−ソルビトール、低分子量
ポリエチレングリコール、グリセリン等の水溶性溶剤を
もって置換することができる。これらの溶剤は製造時に
おいてまずビタミンに、又はに２を均一に粗分散させる
のに要する時間を著しく短縮する上で効果がある。

すなわち、ビタミンに１又はに２と水添レシチンとをそ
のまま直接に混合して水を加えるよりも、水添レシチン
を用いてビタミンに１又はに２を予め水溶性溶剤中に粗
分散させ、しかる後に水を加えるようにすれば、可溶化
に要する時間は短くてよい。

もし、製造を容易にする目的で水溶性溶剤を添加する場
合には、その添加量はビタミンに１又はＫｚ１重量部に
対して１〜５０重量部が好ましく、且つ本発明の水性液
中に２〜１０重量％配合されるのがよい。

また、本発明の水性液が注射剤として使用される場合に
は、注射剤の等張化剤として一般に多用されるグルコー
ス、キシリット、ソルビット、マンニット等の糖及び／
又は糖アルコールを添加することができる。すなわち、
これら等張化剤の添加は本発明の特徴を阻害することが
なく、むしろ注射剤の滅菌時におけるモヤの発生を防止
する上で有効であり、その配合量は本発明の水性液に対
して１−１０重量％となるようにするのが好ましい。

（実施例〕 以下に記載する実施例をもって本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ メナテトレノン０．４重量部、精製水添卵黄レシチン０
．８重量部、オリーブ油０．２重量部、グリセリン４重
量部、蒸留水６重量部をとり、水中にて冷却しながら、
超音波乳化装置にて、１０分間超音波照射し、更に、ソ
ルビット１０重量部、蒸留水を加えて２００重量部とし
超音波を３０分照射した後、グリシン１重量部、水酸化
ナトリウムにてｐＨ７，２に調整し、メンブランフィル
タ−にて濾過し５−褐色アンプルに充填し、窒素置換、
溶閉、流通蒸気滅菌を行い注射剤とした。

実施例２ メナテトレノン０．４重量部、精製水添大豆レシチン０
．５６重量部、綿実油０．１重量部、プロピレングリコ
ール４重量部、蒸留水８重量部をとり、水中にて冷却し
ながら、超音波乳化装置にて、１０分間超音波照射し、
更に、マンニット１０重量部、蒸留水を加えて２００重
量部とし超音波を３０分照射した後、アラニン１重量部
、水酸化ナトリウムにてｐＨ７，２に調整し、メンブラ
ンフィルタ−にて濾過し５ａＺ褐色アンプルに充填し、
窒素置換、溶閉、流通蒸気滅菌を行い注射剤とした。

実施例３ メナテトレノン０．４重量部、精製水添卵黄レシチン０
．８　重ＩＬソルビタンモノステアレート０．２重量部
、グリセリン４重量部、蒸留水５重量部をとり、水中に
て冷却しながら、超音波乳化装置にて、１０分間超音波
照射し、更に、蒸留水を加えて６０重量部とし超音波を
３０分照射した。これと、ツルピッｌ−１２０重量部、
安息香酸ナトリウム０．１４重量部、蒸留水を加えて１
４０重量部としたものとの両者を混合し内服シロップ剤
とした。

実施例４ メナテトレノン５重量部、精製水添大豆レシチン８重量
部、ゴマ油２重量部、グリセリン５０重量部、蒸留水８
０重量部をとり、水中にて冷却しながら、ホモミキサー
にて、１０分間撹拌し、更に、ソルビット５０重量部、
蒸留水を加えて１０００重量部とし３０分間ホモミキサ
ー撹拌した後、グリシン５重量部、水酸化ナトリウムに
てｐＨ７，２に調整し、メンブランフィルタ−にて濾過
し２−褐色アンプルに充填し、窒素置換、溶閉、流通蒸
気滅菌を行い注射剤とした。

実施例５ メナテトレノン０．５重量部、精製水添大豆レシチン０
．８重量部、グリセリントリステアレート０．２重量部
、グリセリン５重量部、蒸留水７重量部をとり、水中に
て冷却しながら、超音波乳化装置にて、１０分間超音波
照射し、更に、ソルビット５重量部、蒸留水を加えて１
００重量部とし超音波を３０分照射した後、タウリン０
．３重量部、水酸化ナトリウムにてｐＨ７，２に調整し
、メンブランフィルタ−にて濾過し２ｍ７褐色アンプル
に充填し、窒素置換、溶閉、流通蒸気滅菌を行い注射剤
とした。

実施例６ フイトナジオン０．５重量部、精製水添大豆レシチン０
．８重量部、ゴマ油０．２重量部、グリセリン５重量部
、蒸留水７重量部をとり、水中にて冷却しながら、超音
波乳化装置にて、１０分間超音波照射し、更に、ソルビ
ット５重量部、蒸留水を加えて１００重量部とし超音波
を３０分照射した後、タウリン０．３重量部、水酸化ナ
トリウムにてｐＨ７，２に調整し、メンブランフィルタ
−にて濾過し２−褐色アンプルに充填し、窒素置換、溶
閉、流通蒸気滅菌を行い注射剤とした。

〔発明の効果〕

本発明の効果を以下の実験例により説明する。

実験例１ メナテトレノン０．５重量部、表１に示す各水添レシチ
ン０．８重量部、グリセリン５重量部、蒸留水８重量部
、表１に示す各安定化剤を各重量部取り、水中で冷却し
ながら、超音波発振装置（ＴＯＭＹ　Ｓｌ！ＩＫＯυＲ
−２００Ｐ　）にて超音波を１０分間照射後、ソルビッ
ト５重量部、蒸留水を加えて１００重量部として、更に
３０分間超音波照射した後、タウリン０．５重量部、水
酸化ナトリウムでｐＨ７，２に調整し、メンブランフィ
ルタニにて濾過し２−褐色アンプルに充填、窒素ガス置
換、溶閉、流通蒸気滅菌を行い、透過度Ｔ６４Ｇ−％を
測定した（ＰＥＲＫＩＮＩＩ！ＬＭＥＲＪＵＮＩＯＲＭ
ＯＤＥＬ　３５　ＳＰＥＣＴＲＯＰＩ（ＴＯＭＥ！ＴＥ
Ｒ）。その後、各検体を４５°Ｃに１ケ月保存し、透過
度Ｔ６４゜ｎ１％を測定し初期値に対する透過残存率を
求めた。

表１に結果を示す。

表 表１の続き 注） ＊ｌ：炭素数８〜１２の脂肪酸のグリセリンエステル混
合物 表１に示す結果より、水添レシチンを含有したビタミン
Ｋｔに安定化剤として、ゴマ油、大豆油、ミグリオール
８１２などの植物油、グリセリンモノオレート、グリセ
リンモノステアレート、又はソルビタンモノオレエート
、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエ
ートを添加した場合、いずれも４５°Ｃ，１ケ月保存後
においても透過残存率が高い値を示した。

実験例２ メナテトレノン０．５重量部、精製水添大豆レシチン０
．８重量部、グリセリン５重量部、蒸留水８重量部、ゴ
マ油０．０２〜５．０重量部を取り、以下実験例１に従
って、安定化剤としてゴマ油の濃度変化による影響をみ
た。

表２に結果を示した。

表 表２より安定化剤としてゴマ油を用いた場合０．０２〜
１．５重量％を添加したものはいずれも４５°Ｃ１１ケ
月保存後においても透過残存率が高い値を示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、メナテトレノン（ビタミンＫ＿２）又はフィトアジ
   オン（ビタミンＫ＿１）と水添レシチンとを含む水性液
   に、植物油、グリセリン脂肪酸エステル又はソルビタン
   脂肪酸エステルを水性液全量に対して０．００４重量％
   以上５重量％未満の割合で配合してなることを特徴とす
   る脂溶性ビタミンＫ含有水性液。 ２、植物油が、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、綿実油、
   ツバキ油、ナタネ油、ラッカセイ油、トウモロコシ油の
   いずれかである請求項１記載の脂溶性ビタミンＫ含有水
   性液。 ３、グリセリン脂肪酸エステルが、グリセリンとオレイ
   ン酸、ステアリン酸或いはパルミチン酸とのモノ又はト
   リエステル、又はグリセリンと炭素数８〜１２の脂肪酸
   とのトリエステルである請求項１記載の脂溶性ビタミン
   Ｋ含有水性液。 ４、ソルビタン脂肪酸エステルが、ソルビタンとオレイ
   ン酸、ステアリン酸又はパルミチン酸とのモノ、セスキ
   又はトリエステルである請求項１記載の脂溶性ビタミン
   Ｋ含有水性液。