JPH0681739B2

JPH0681739B2 - 脂溶性ビタミンｋ含有水性液

Info

Publication number: JPH0681739B2
Application number: JP63172463A
Authority: JP
Inventors: 勝三井田; 考之池内; 正則栢野
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1988-07-11
Filing date: 1988-07-11
Publication date: 1994-10-19
Anticipated expiration: 2009-10-19
Also published as: EP0350864A1; KR920002326B1; ATE74754T1; US5021570A; CA1340171C; JPH0222241A; KR900001373A; EP0350864B1; DE68901222D1

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は所定の安定化剤を配合してなる長期に安定な脂
溶性ビタミンＫ含有水性液に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕

ビタミンＫは、血液凝固及び電子伝達系に関連する物質
として、臨床上広く利用されるようになり、最近は、水
性液として提供されることが望まれるに至っている。

脂溶性ビタミン類の水溶化の方法として、非イオン界面
活性剤、例えばHCO-60（日光ケミカルズ（株）製）を使
用する従来技術が存するが、多量のHCO-60が必要であ
り、その結果、例えば注射剤として投与する場合にはHC
O-60によるヒスタミン様物質の遊離を招き、内服剤とし
投与する場合にも、消化管に故障を招き、下痢など好ま
しくない副作用を呈する。

また、乳化剤としてレシチンを用いる方法も知られてい
るが、レシチンの乳化力が弱いので加圧乳化機という特
殊な装置を必要とし、しかも得られた乳化液の長期安定
性は十分とは言えない（特開昭53-56315号公報参照）。

また、水添レシチンを用いて脂溶性ビタミンを予め水溶
性溶剤中に粗分散させ可溶化させ、安定性のある脂溶性
ビタミン含有水性液とすることも知られている。

しかし、長期安定性は十分とは言えず、長期安定型の水
性液の提供を目的として、水添レシチンに助剤を配合す
ることを特徴とした技術が開発されはている（特開昭59
-104313，同60-25918号公報参照）が、いまだ十分満足
できるものは得られていない。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記の如き課題を解決し、脂溶性ビタミ
ンＫ活性物質であるビタミンK₁或いはK₂を含有する安定
な水性液を得るべく鋭意研究の結果、本発明を完成する
に到った。

即ち、本発明は、メナテトレノン（ビタミンK₂）又はフ
ィトナジオン（ビタミンK₁）と水添レシチンとを含む水
性液に、植物油、グリセリン脂肪酸エステル又はソルビ
タン脂肪酸エステルを水性液全量に対して0.004重量％
以上５重量％未満の割合で配合してなることを特徴とす
る脂溶性ビタミンＫ含有水性液を提供するものである。

本発明によると、脂溶性ビタミンＫ含有水性液の透明乃
至やや白濁した状態が経時的に大きく変化せず、長期に
わたり安定な水性液が得られる。具体的には、製造直後
及び45℃、30日間経過後における水性液について640nm
での透過度T₆₄₀を測定し下記に規定した透過残存率
（％）を算出した場合に、安定化剤がない場合に比し透
過残存率が高いことが特徴である。

なお、本明細書において透過残存率（％）は基準となる
透過度T₆₄₀、例えば製造直後のT₆₄₀と45℃,30日間保存
後の透過度T₆₄₀とから、下記式に従って算出した本発明は、ビタミンＫ活性物質、即ち、ビタミンK₁又は
ビタミンK₂と、水添レシチンを含む水性液に安定化剤を
添加するものであり、その配合割合は以下の如くであ
る。

臨床上、水性液に求められるビタミンＫ活性物質の濃度
は0.1〜1.0重量％であり、通常は0.2％〜0.5％重量％が
多用されている。特に、水性液を注射剤とする場合に
は、0.5重量％程度がよく用いられる。また、水性液が
シロップ剤である場合には0.2重量％程度が用いられ
る。しかし、ビタミンＫ活性物質の量はこの範囲に限定
されるものではない。

また、本発明で使用する水添レシチンとしては水添大豆
レシチン又は水添卵黄レシチンが好ましく、この水添レ
シチンはリン脂質成分を85％以上含有し、リン脂質とし
てホスファチジルコリン含有量が60％以上で、ヨウ素価
が10〜60、特に25〜50のものが好ましい（特開昭55-620
10号公報参照）。本発明の水性液中の水添レシチンの配
合量は0.05〜３重量％の範囲が好ましい。

本発明で使用する植物油としては、例えば大豆油、ゴマ
油、オリーブ油、綿実油、ツバキ油、ナタネ油、ラッカ
セイ油、トウモロコシ油等を挙げることができる。

本発明で使用するグリセリン脂肪酸エステルとしては、
例えばグリセリン炭素数８〜12の脂肪酸とのトリエステ
ル、又はグリセリンとオレイン酸、ステアリン酸又はパ
ルミチン酸とのモノ又はトリエステル等を用いることが
できる。

また、ソルビタン脂肪酸エステルとしては、ソルビタン
とオレイン酸、ステアリン酸又はパルミチン酸とのモ
ノ、セスキ又はトリエステル等を用いることができる。

本発明において用いられる植物油、グリセリン脂肪酸エ
ステル又はソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる安定
化剤の配合量は、水性液の使用目的によって異なるが、
水性液全量に対して0.004重量％以上５重量％未満、好
ましくは0.02〜1.5重量％である。実用的には、ビタミ
ンK₁又はK₂１重量部に対して0.01〜重量部の安定化剤を
配合すればよいが、特に、当該範囲に限定されなければ
ならない理由はない。

安定化剤の量が水性液全量に対して0.004重量％未満で
あると水性液の安定化効果が得られず、また５重量％以
上であると配合時に液が白濁してしまい好ましくない。

本発明水性液の製造は適宜行えばよいが、その一例の概
要は以下の如くである。

先ず、ビタミンK₁又はK₂に精製した水添卵黄レシチンあ
るいは精製した水添大豆レシチンと、安定化剤として植
物油、グリセリン脂肪酸エステル又はソルビタミン脂肪
酸エステルに少量の水を加えたものを添加し、好ましく
は70〜95℃に加温し、超音波照射又は攪拌しながら均一
に粗分散する。

得られた粗分散液に他の配合成分及び水を加えて均一に
分散すれば、本発明の水性液を得ることができる。

本発明の水性液を注射剤とする場合には、濾過して所定
のアンプルに充填し、滅菌すればよい。

なお、他の配合成分として、グリシンなどの中性アミノ
酸を始めとする緩衝剤、殺菌剤、等張化剤等を選択する
ことは自由であるが、電解質成分は分散化、とりわけ可
溶化を破壊することがあるので、添加を避けるのが好ま
しい。

また本発明の水性液においては、水の一部をエタノー
ル、プロピレングリコール、Ｄ−ソルビトール、低分子
量ポリエチレングリコール、グリセリン等の水溶性溶剤
をもって置換することができる。これらの溶剤は製造時
においてまずビタミンK₁又はK₂を均一に粗分散させるの
に要する時間を著しく短縮する上で効果がある。すなわ
ち、ビタミンK₁又はK₂と水添レシチンとをそのまま直接
に混合して水を加えるよりも、水添レシチンを用いてビ
タミンK₁又はK₂を予め水溶性溶剤中に粗分散させ、しか
る後に水を加えるようにすれば、可溶化に要する時間は
短くてよい。

もし、製造を容易にする目的で水溶性溶剤を添加する場
合には、その添加量はビタミンK₁又はK₂１重量部に対し
て１〜50重量部が好ましく、且つ本発明の水性液内に２
〜10重量％配合されるのがよい。

また、本発明の水性液が注射剤として使用される場合に
は、注射剤の等張化剤として一般に多用されるグルコー
ス、キシリット、ソルビット、マンニット等の糖及び／
又は糖アルコールを添加することができる。すなわち、
これら等張化剤の添加は本発明の特徴を阻害することが
なく、むしろ注射剤の滅菌等におけるモヤの発生を防止
する上で有効であり、その配合量は本発明の水性液に対
して１〜10重量％となるようにするのが好ましい。

〔実施例〕

以下に記載する実施例をもって本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１メナテトレノン0.4重量部、精製水添卵黄レシチン0.8重
量部、オリーブ油0.2重量部、グリセリン４重量部、蒸
留水６重量部をとり、水中にて冷却しながら、超音波乳
化装置において、10分間超音波照射し、更に、ソルビッ
ト10重量部、蒸留水を加えて200重量部とし超音波を30
分照射した後、グリシリン１重量部、水酸化ナトリウム
にてpH7.2に調整し、メンブランフィルターにて濾過し5
ml褐色アンプルに充填し、窒素置換、熔閉、流通蒸気滅
菌を行い注射剤とした。

実施例２メナテトレノン0.4重量部、精製水添大豆レシチン0.56
重量部、綿実油0.1重量部、プロピレングリコール４重
量部、蒸留水８重量部をとり、水中にて冷却しながら、
超音波乳化装置にて、10分間超音波照射し、更に、マン
ニット10重量部、蒸留水を加えて200重量部とし超音波
を30分照射した後、アラニン１重量部、水酸化ナトリウ
ムにてpH7.2に調整し、メンブランフィルターにて濾過
し5ml褐色アンプルに充填し、窒素置換、熔閉、流通蒸
気滅菌を行い注射剤とした。

実施例３メナテトレノン0.4重量部、精製水添卵黄レシチン0.8重
量部、ソルビタンモノステアレート0.2重量部、グリセ
リン４重量部、蒸留水５重量部をとり、水中にて冷却し
ながら、超音波乳化装置にて、10分間超音波照射し、更
に、蒸留水を加えて60重量部とし超音波を30分照射し
た。これと、ソルビット120重量部、安息香酸ナトリウ
ム0.14重量部、蒸留水を加えて140重量部としたものと
の両者を混合し内服シロップ剤とした。

実施例４メナテトレノン５重量部、精製水添大豆レシチン８重量
部、ゴマ油２重量部、グリセリン50重量部、蒸留水80重
量部をとり、水中にて冷却しながら、ホモミキサーに
て、10分間攪拌し、更に、ソルビット50重量部、蒸留水
を加えて1000重量部として30分間ホモミキサー攪拌した
後、グリシン５重量部、水酸化ナトリウムにてpH7.2に
調整し、メンブランフィルターにて濾過し2ml褐色アン
プルに充填し、窒素置換、熔閉、流通蒸気滅菌を行い注
射剤とした。

実施例５メナテトレノン0.5重量部、精製水添大豆レシチン0.8重
量部、グリセリントリステアレート0.2重量部、グリセ
リン５重量部、蒸留水７重量部をとり、水中にて冷却し
ながら、超音波乳化装置にて、10分間超音波照射し、更
に、ソルビット５重量部、蒸留水を加えて100重量部と
し超音波30分照射した後、タウリン0.3重量部、水酸化
ナトリウムにてpH7.2に調整し、メンブランフィルター
にて濾過し2ml褐色アンプルに充填し、窒素置換、熔
閉、流通蒸気滅菌を行い注射剤とした。

実施例６フィトナジオン0.5重量部、精製水添大豆レシチン0.8重
量部、ゴマ油0.2重量部、グリセリン５重量部、蒸留水
７重量部をとり、水中にて冷却しながら、超音波乳化装
置にて、10分間超音波照射し、更に、ソルビット５重量
部、蒸留水を加えて100重量部とし超音波を30分照射し
た後、タウリン0.3重量部、水酸化ナトリウムにてpH7.2
に調整し、メンブランフィルターにて濾過し2ml褐色ア
ンプルに充填し、窒素置換、熔閉、流通蒸気滅菌を行い
注射剤とした。

〔発明の効果〕

本発明の効果を以下の実験例により説明する。

実験例１メナテトレノン0.5重量部、表１に示す各水添レシチン
0.8重量部、グリセリン５重量部、蒸留水８重量部、表
１に示す各安定化剤を各重量部取り、水中で冷却しなが
ら、超音波発振装置（TOMY SEIKO UR−200P）にて超音
波を10分間照射後、ソルビット５重量部、蒸留水を加え
て100重量部として、更に30分間超音波照射した後、タ
ウリン0.5重量部、水酸化ナトリウムでpH7.2に調整し、
メンブランフィルターにて濾過し2ml褐色アンプルに充
填、窒素ガス置換、熔閉、流通蒸気滅菌を行い、透過度
T_640nm％を測定した（PERKINELMER JUNIOR MODEL 35 SP
ECTROPHTOMETER）。その後、各検体を45℃に１ケ月保存
し、透過度T_640nm％を測定し初期値に対する透過残存率
を求めた。

表１に結果を示す。

表１に示す結果より、水添レシチンを含有したビタミン
K₂に安定化剤として、ゴマ油、大豆油、ミグリオール81
2などの植物油、グリセリンモノオレート、グリセリン
モノステアレート、又はソルビタンモノオレエート、ソ
ルビタンセスキオレエート、ソルビタントレオレエート
を添加した場合、いずれも45℃、１ケ月保存後において
も透過残存率が高い値を示した。

実験例２メナテトレノン0.5重量部、精製水添大豆レシチン0.8重
量部、グリセリン５重量部、蒸留水８重量部、ゴマ油0.
02〜5.0重量部を取り、以下実験例１に従って、安定化
剤としてゴマ油の濃度変化による影響をみた。

表２に結果を示した。

表２より安定化剤としてゴマ油を用いた場合0.02〜1.5
重量％を添加したものはいずれも45℃,1ケ月保存後にお
いても透過残存率が高い値を示した。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】メナテトレノン（ビタミンK₂）又はフィト
ナジオン（ビタミンK₁）と水添レシチンとを含む水性液
に、植物油、グリセリン脂肪酸エステル又はソルビタン
脂肪酸エステル水性液全量に対して0.004重量％以上５
重量％未満の割合で配合してなることを特徴とする脂溶
性ビタミンＫ含有水性液。
【請求項２】植物油が、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、
綿実油、ツバキ油、ナタネ油、ラッカセイ油、トウモロ
コシ油のいずれかである請求項１記載の脂溶性ビタミン
Ｋ含有水性液。
【請求項３】グリセリン脂肪酸エステルが、グリセリン
とオレイン酸、ステアリン酸或いはパルミチン酸とのモ
ノ又はトリエステル、又はグリセリンと炭素数８〜12の
脂肪酸とのトリエステルである請求項１記載の脂溶性ビ
タミンＫ含有水性液。
【請求項４】ソルビタン脂肪酸エステルが、ソルビタン
とオレイン酸、ステアリン酸又はパルミチン酸とのモ
ノ、セスキ又はトリエステルである請求項１記載の脂溶
性ビタミンＫ含有水性液。