JPH0222256A - 鏡像体グルタルアミド利尿剤 - Google Patents
鏡像体グルタルアミド利尿剤Info
- Publication number
- JPH0222256A JPH0222256A JP1125479A JP12547989A JPH0222256A JP H0222256 A JPH0222256 A JP H0222256A JP 1125479 A JP1125479 A JP 1125479A JP 12547989 A JP12547989 A JP 12547989A JP H0222256 A JPH0222256 A JP H0222256A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- ester
- ethyl
- formula
- propyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、様々な冠血管疾患たとえば高血圧および心不
全の処置を含む様々な治療分野に有用な利尿剤である特
定のスピロ−置換グルタルアミド誘導体に関する。
全の処置を含む様々な治療分野に有用な利尿剤である特
定のスピロ−置換グルタルアミド誘導体に関する。
（従来の技術）
ヨーロンパ特許出願第０２７４２３４号の明細書には次
式： （式中、 Ａは飽和またはモノ不飽和でもよく、場合によりさらに
飽和または不飽和の５員または６員炭素環式環と縮合し
ていてもよい４ないし７員の炭素環式環を完成し； Ｂは（ＣＨ２）−でありその際ｍは１〜３の整数を表わ
し； 各ＲおよびＲ４は独立してＨ，Ｃ，〜Ｃ１のアルキル基
、ベンジル基またはこれに代わる生物学的に不安定なエ
ステル形成基を表わし； Ｒ１はＨまたはＣ９〜Ｃ４のアルキル基であり；Ｒ２お
よびＲ３は各々独立してＨ、ＯＨ，Ｃ＋ ”−Ｃａのア
ルキル基またはＣ３〜Ｃ４のアルコキシ基であり；ＲＳ
はＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基
、６２〜Ｃ４のアルキニル基、アリール（ＣＺ〜Ｃ，ア
ルケニル基シ ＣＪ−Ｃ，のシクロアルケニル基、Ｃ１〜ｃｈのアルコ
キシ基、−ＮＲｔｈＲ’、−ＮＲ＠ＣＯＲ”、 ＮＲ１
１ＳＯｚＲ’または飽和複素環式基を表わし；またはハ
ロゲン原子、水酸基、ＣＩ〜ｃｂのアルコキシ基、Ｃ２
〜Ｃ４のヒドロキシアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のアルコ
キシ（Ｃ＋〜Ｃ４のアルコキシ）基、Ｃ３〜Ｃ９のシク
ロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１のシクロアルケニル基、アリ
ール基、アリールオキシ基、アリールオキシ（Ｃ＋−Ｃ
４アルコキシ）基、複素環式基、複素環式−オキシ基、
−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎｌｌ’ＣＯＲ” −ＮＲ’ＳＯ！
Ｒ’、−ＣＯＮＲ″ｌｌ’ −５Ｈ。
式： （式中、 Ａは飽和またはモノ不飽和でもよく、場合によりさらに
飽和または不飽和の５員または６員炭素環式環と縮合し
ていてもよい４ないし７員の炭素環式環を完成し； Ｂは（ＣＨ２）−でありその際ｍは１〜３の整数を表わ
し； 各ＲおよびＲ４は独立してＨ，Ｃ，〜Ｃ１のアルキル基
、ベンジル基またはこれに代わる生物学的に不安定なエ
ステル形成基を表わし； Ｒ１はＨまたはＣ９〜Ｃ４のアルキル基であり；Ｒ２お
よびＲ３は各々独立してＨ、ＯＨ，Ｃ＋ ”−Ｃａのア
ルキル基またはＣ３〜Ｃ４のアルコキシ基であり；ＲＳ
はＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基
、６２〜Ｃ４のアルキニル基、アリール（ＣＺ〜Ｃ，ア
ルケニル基シ ＣＪ−Ｃ，のシクロアルケニル基、Ｃ１〜ｃｈのアルコ
キシ基、−ＮＲｔｈＲ’、−ＮＲ＠ＣＯＲ”、 ＮＲ１
１ＳＯｚＲ’または飽和複素環式基を表わし；またはハ
ロゲン原子、水酸基、ＣＩ〜ｃｂのアルコキシ基、Ｃ２
〜Ｃ４のヒドロキシアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のアルコ
キシ（Ｃ＋〜Ｃ４のアルコキシ）基、Ｃ３〜Ｃ９のシク
ロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１のシクロアルケニル基、アリ
ール基、アリールオキシ基、アリールオキシ（Ｃ＋−Ｃ
４アルコキシ）基、複素環式基、複素環式−オキシ基、
−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎｌｌ’ＣＯＲ” −ＮＲ’ＳＯ！
Ｒ’、−ＣＯＮＲ″ｌｌ’ −５Ｈ。
５（０）ＰＲ” −ＣＯＲ” または−ＣＯ２Ｒ”か
ら選択される置換基１個以上で置換された０１〜Ｃ４の
アルキル基であり；その際１１６およびＲ７は各々独立
してＨ，Ｃ，〜Ｃ１のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ７のシクロ
アルキル（場合により水酸基またはＣ１〜Ｃ４のアルコ
キシ基で置換されていても良い）基、アリール基、アリ
ール（Ｃ＋〜ｃ４のアルキル）基、０２〜Ｃ６のアルコ
キシアルキル基または複素環式基を表わし；または２つ
の基Ｒ６およびＲ７はこれらが接続している窒素原子と
一諸になってピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、
ピペラジニルまたはＮ−（Ｃ，〜・Ｃ１のアルキル）−
ピペラジニル基を形成し；Ｒ１１はＨまたはＣ１〜Ｃ４
のアルキル基であり；Ｒ９はＣ１〜Ｃ１のアルキル基、
ＣＦ２ 、アリール基、アリール（Ｃ＋〜Ｃ１のアルキ
ル）基、アリール（Ｃ＋〜Ｃ４のアルコキシ）基、複素
環式基、Ｃ８〜Ｃ４のアルコキシ基または−ＮＲ６Ｒ７
を表わし、その際Ｒ−およびＲ７は前記定義のものであ
り；ＲＩＧはＣ２〜Ｃ４のアルキル基、アリール基、複
素環式基または、／’ −ＮＲ’Ｒ’を表わし、その際
Ｒ−およびＲ７は前記定義のものであり； Ｒ１１はＣ３〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ７のシクロ
アルキル基、アリール基または複素環式基を表わし； Ｒ１２はＲ４またはＣ，−Ｃ，のアルキル基を表わし；
ｐは０．１または２である。） で表わされる一連のスピロ置換グルタルアミド誘導体お
よびそれらの薬剤掌上許容されうる塩およびその生物学
的前駆体について記載しそして特許請求されている。
ら選択される置換基１個以上で置換された０１〜Ｃ４の
アルキル基であり；その際１１６およびＲ７は各々独立
してＨ，Ｃ，〜Ｃ１のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ７のシクロ
アルキル（場合により水酸基またはＣ１〜Ｃ４のアルコ
キシ基で置換されていても良い）基、アリール基、アリ
ール（Ｃ＋〜ｃ４のアルキル）基、０２〜Ｃ６のアルコ
キシアルキル基または複素環式基を表わし；または２つ
の基Ｒ６およびＲ７はこれらが接続している窒素原子と
一諸になってピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、
ピペラジニルまたはＮ−（Ｃ，〜・Ｃ１のアルキル）−
ピペラジニル基を形成し；Ｒ１１はＨまたはＣ１〜Ｃ４
のアルキル基であり；Ｒ９はＣ１〜Ｃ１のアルキル基、
ＣＦ２ 、アリール基、アリール（Ｃ＋〜Ｃ１のアルキ
ル）基、アリール（Ｃ＋〜Ｃ４のアルコキシ）基、複素
環式基、Ｃ８〜Ｃ４のアルコキシ基または−ＮＲ６Ｒ７
を表わし、その際Ｒ−およびＲ７は前記定義のものであ
り；ＲＩＧはＣ２〜Ｃ４のアルキル基、アリール基、複
素環式基または、／’ −ＮＲ’Ｒ’を表わし、その際
Ｒ−およびＲ７は前記定義のものであり； Ｒ１１はＣ３〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ７のシクロ
アルキル基、アリール基または複素環式基を表わし； Ｒ１２はＲ４またはＣ，−Ｃ，のアルキル基を表わし；
ｐは０．１または２である。） で表わされる一連のスピロ置換グルタルアミド誘導体お
よびそれらの薬剤掌上許容されうる塩およびその生物学
的前駆体について記載しそして特許請求されている。
その化合物は、亜鉛依存型中性エンドベプチダゼＥ、Ｃ
，３，４，２４，１１の阻害剤である。この酵素は心房
ナトリウム０１泄増加因子（ＡＮＦ）を含む幾つかのペ
プチドホルモンの分解に関与する。この因子は心臓によ
り分泌されそして強力な血管拡張作用、利尿作用および
ナトリウム排泄作用を有する。すなわち、中性エンドペ
プチダーゼＥ、Ｃ，３，４，２４，１１を阻害すること
により、化合物はＡＮＦの生物学的効果を強め、そして
特に化合物は、高血圧、心不全、狭心症、腎不全、月経
前症候群、循環性浮腫、メニエール病、アルドステロン
過剰症（原発性および続発性）および高カルシウム尿症
を含む幾つかの疾患の治療に任用性を存する利尿剤であ
る。
，３，４，２４，１１の阻害剤である。この酵素は心房
ナトリウム０１泄増加因子（ＡＮＦ）を含む幾つかのペ
プチドホルモンの分解に関与する。この因子は心臓によ
り分泌されそして強力な血管拡張作用、利尿作用および
ナトリウム排泄作用を有する。すなわち、中性エンドペ
プチダーゼＥ、Ｃ，３，４，２４，１１を阻害すること
により、化合物はＡＮＦの生物学的効果を強め、そして
特に化合物は、高血圧、心不全、狭心症、腎不全、月経
前症候群、循環性浮腫、メニエール病、アルドステロン
過剰症（原発性および続発性）および高カルシウム尿症
を含む幾つかの疾患の治療に任用性を存する利尿剤であ
る。
さらに、へＮＦ効果増強の可能性のために、化合物は緑
内障の治療に有効である。これらの中性エンドペプチダ
ーゼＥ、Ｃ，３，４，２４，１１阻害能力の別の結果と
して、本発明化合物は他の治療分野たとえば喘息、炎症
、痛み、てんかん、情操疾患、痴呆および老人性錯乱、
肥満ならびに胃腸疾患（特に下痢および過敏性腸症候群
）の治療、胃酸分泌の調節および高レニン症の治療に活
性を有する。
内障の治療に有効である。これらの中性エンドペプチダ
ーゼＥ、Ｃ，３，４，２４，１１阻害能力の別の結果と
して、本発明化合物は他の治療分野たとえば喘息、炎症
、痛み、てんかん、情操疾患、痴呆および老人性錯乱、
肥満ならびに胃腸疾患（特に下痢および過敏性腸症候群
）の治療、胃酸分泌の調節および高レニン症の治療に活
性を有する。
特に好ましいヨーロッパ特許出願第０２７４２３４号に
よる化合物は次のものである： シスー４− ＋１− （２−カルボキシ−３−（２メト
キシエトキシ）プロピル］−１−シクロペンクンカルボ
キサミド１−１−シクロヘキサンカルボン酸およびその
生物学的に不安定なエステル誘導体、特にインダニルエ
ステル； シス−４−（１−（２−（５−インダニルオキシカルボ
ニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル）−１
−シクロペンクンカルボキサミド）ｌ−シクロヘキサン
カルボン酸。
よる化合物は次のものである： シスー４− ＋１− （２−カルボキシ−３−（２メト
キシエトキシ）プロピル］−１−シクロペンクンカルボ
キサミド１−１−シクロヘキサンカルボン酸およびその
生物学的に不安定なエステル誘導体、特にインダニルエ
ステル； シス−４−（１−（２−（５−インダニルオキシカルボ
ニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル）−１
−シクロペンクンカルボキサミド）ｌ−シクロヘキサン
カルボン酸。
（発明の構成）
２つの上記化合物は不整炭素原子を有し、それゆえＲお
よびＳ鏡像体形として存在するということは注目される
であろう、ここにおいて本発明者らは異性体を分離し、
そして思いがけなく二酸（弐ｆｔ） （Ｒ＝Ｉ＋’＝
Ｈ）の（＋）鏡像体であって我々がＳ配置と決定したも
のに生物学的活性がもっばら存在することを見出した。
よびＳ鏡像体形として存在するということは注目される
であろう、ここにおいて本発明者らは異性体を分離し、
そして思いがけなく二酸（弐ｆｔ） （Ｒ＝Ｉ＋’＝
Ｈ）の（＋）鏡像体であって我々がＳ配置と決定したも
のに生物学的活性がもっばら存在することを見出した。
Ｒ鏡像体は実質的に不活性である。すなわち本発明は、
次式：（式中、ＲおよびＲ４の各々はＨであるかまたは
ＲおよびＲ４の一方がＨであり、他方が生物学的に不安
定なエステルを形成する基である。）で表わされるＳ鏡
像体化合物であって、実質的にＲ鏡像体を含まないもの
を提供する。
次式：（式中、ＲおよびＲ４の各々はＨであるかまたは
ＲおよびＲ４の一方がＨであり、他方が生物学的に不安
定なエステルを形成する基である。）で表わされるＳ鏡
像体化合物であって、実質的にＲ鏡像体を含まないもの
を提供する。
実質的にＲ鏡像体を含まないとは、式（ＩＩ）で表わさ
れる化合物がＲ鏡像体を１０％未満好ましくは５％未満
しか含まないことを意味する。
れる化合物がＲ鏡像体を１０％未満好ましくは５％未満
しか含まないことを意味する。
用語「生物学的に不安定なエステル形成基」とは、体内
で直ちに分解されて式中ＲおよびＲ４が両方ともＨであ
る式（Ｉｔ）で表わされる相当する二酸を遊離すること
のできるエステルを提供する基を意味するものとして当
該技術でよく理解されている。このようなエステル形成
基の例としては特に次のようなものである： エチル、 ベンジル、 １−（２２−ジエチルブチリルオキシ）エチル、２−エ
チルプロピオニルオキシメチル、１−（２−エチルプロ
ピオニルオキ）エチル、１−（２，４−ジメチルベンゾ
イルオキシ）エチル、α−ベンゾイルオキシベンジル、 １−（ベンゾイルオキシ）エチル、 ２−メチル−１−プロピオニルオキシ−１−プロピル、 ２．４．６− ）ジメチルベンゾイルオキシメチル、１
−（２，４，６−）ジメチルベンゾイルオキシ）エチル
、 ピバロイルオキシメチル、 フェネチル、 フェンプロピル、 ２．２．２− ）リフルオロエチル、 ｌ−または２−ナフチル、 ２．４−ジメチルフェニル、 ４−ｔ−ブチルフェニル、および ５−インダニル基 これらのうち特に好ましい生物学的に不安定なエステル
形成基は５−・インダニル基である。
で直ちに分解されて式中ＲおよびＲ４が両方ともＨであ
る式（Ｉｔ）で表わされる相当する二酸を遊離すること
のできるエステルを提供する基を意味するものとして当
該技術でよく理解されている。このようなエステル形成
基の例としては特に次のようなものである： エチル、 ベンジル、 １−（２２−ジエチルブチリルオキシ）エチル、２−エ
チルプロピオニルオキシメチル、１−（２−エチルプロ
ピオニルオキ）エチル、１−（２，４−ジメチルベンゾ
イルオキシ）エチル、α−ベンゾイルオキシベンジル、 １−（ベンゾイルオキシ）エチル、 ２−メチル−１−プロピオニルオキシ−１−プロピル、 ２．４．６− ）ジメチルベンゾイルオキシメチル、１
−（２，４，６−）ジメチルベンゾイルオキシ）エチル
、 ピバロイルオキシメチル、 フェネチル、 フェンプロピル、 ２．２．２− ）リフルオロエチル、 ｌ−または２−ナフチル、 ２．４−ジメチルフェニル、 ４−ｔ−ブチルフェニル、および ５−インダニル基 これらのうち特に好ましい生物学的に不安定なエステル
形成基は５−・インダニル基である。
すべわち本発明による特に好ましい個々の化合物は次の
ようである： （Ｓ）−シス−４−ｉｌ−（２−カルボキシ−３（２−
メトキシエトキノ）プロピル）−１−シクロペンクンカ
ルボキサミド）−１−シクロヘキサンカルボン酸および （Ｓ）−シス−４−（１−（２−（５−インダニルオキ
シカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピ
ル）−１−シクロペンクンカルボキサミＦ） −１−シ
クロヘキサンカルボン酸式（ＩＩ）で表わされる化合物
は一般にヨーロッパ特許出願第０２７４２３４号にすで
に記載した合成順序にしたがって作られるが、合成順序
の幾つかの都合のよい時点で分割工程を組入れる。この
ような分割は公知技術によりたとえば光学的活性な塩基
と形成された塩の分別結晶またはジアステレオマー誘導
体たとえば光学活性的アルコールとの反応により形成さ
れるエステルのクロマトグラフィー分割により達成され
る。
ようである： （Ｓ）−シス−４−ｉｌ−（２−カルボキシ−３（２−
メトキシエトキノ）プロピル）−１−シクロペンクンカ
ルボキサミド）−１−シクロヘキサンカルボン酸および （Ｓ）−シス−４−（１−（２−（５−インダニルオキ
シカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピ
ル）−１−シクロペンクンカルボキサミＦ） −１−シ
クロヘキサンカルボン酸式（ＩＩ）で表わされる化合物
は一般にヨーロッパ特許出願第０２７４２３４号にすで
に記載した合成順序にしたがって作られるが、合成順序
の幾つかの都合のよい時点で分割工程を組入れる。この
ような分割は公知技術によりたとえば光学的活性な塩基
と形成された塩の分別結晶またはジアステレオマー誘導
体たとえば光学活性的アルコールとの反応により形成さ
れるエステルのクロマトグラフィー分割により達成され
る。
すなわち、式中ＲおよびＲ４が両方ともｌ（である二酸
調製の一方法において２次の合成手段が用いられるが、
その際（ＮＡＩＥ）はＮ−アセチル−（１Ｒ、 ２Ｓ）
エフェドリンエステルを示すニ ーへ−」− ［ ＣＩ＋３０ＣＩｌ□Ｃ１１□０（Ｊｌ ｚＣＩｈ０ＣＩ
ＩｚＣｌｈＯＣＨｚ 旦 ＣＩ＋３０ＣＩＩ□ＣＨｚＯＣＨｚ Ｃ１ｈＯＣＨｚＣＨｚＯＣ１ｈ Ｃ１ｈＯＣＩｈＣＨｚＯＣ１ｈ この方法においてＮ−アセチル−（ｌＲ，２ｓ）−エフ
ニドリンを、たとえばカルボジイミドカップリング反応
を用いて２−（２−メトキシェトキシメ・ｙ−ル）−３
−［１−（フェナシルオキシカルボニル）シクロペンチ
ルツープロパン酸（ヨーロッパ特許出願第０２７４２３
４号に記載されたように調製される）とカップリングす
る。得られたジエステル生成物の分割は、シリカクロマ
トグラフィにより達成されうる。必要とされる分離した
ジアステレオマーは氷酢酸中にて亜鉛で処理してフェナ
シルエステル基を除去し、生成物を再びカルボジイミド
カンプリング反応を用いてシス−４−アミノシクロヘキ
サンカルボン酸エチルエステルとカンプリングさせる。
調製の一方法において２次の合成手段が用いられるが、
その際（ＮＡＩＥ）はＮ−アセチル−（１Ｒ、 ２Ｓ）
エフェドリンエステルを示すニ ーへ−」− ［ ＣＩ＋３０ＣＩｌ□Ｃ１１□０（Ｊｌ ｚＣＩｈ０ＣＩ
ＩｚＣｌｈＯＣＨｚ 旦 ＣＩ＋３０ＣＩＩ□ＣＨｚＯＣＨｚ Ｃ１ｈＯＣＨｚＣＨｚＯＣ１ｈ Ｃ１ｈＯＣＩｈＣＨｚＯＣ１ｈ この方法においてＮ−アセチル−（ｌＲ，２ｓ）−エフ
ニドリンを、たとえばカルボジイミドカップリング反応
を用いて２−（２−メトキシェトキシメ・ｙ−ル）−３
−［１−（フェナシルオキシカルボニル）シクロペンチ
ルツープロパン酸（ヨーロッパ特許出願第０２７４２３
４号に記載されたように調製される）とカップリングす
る。得られたジエステル生成物の分割は、シリカクロマ
トグラフィにより達成されうる。必要とされる分離した
ジアステレオマーは氷酢酸中にて亜鉛で処理してフェナ
シルエステル基を除去し、生成物を再びカルボジイミド
カンプリング反応を用いてシス−４−アミノシクロヘキ
サンカルボン酸エチルエステルとカンプリングさせる。
エステル基は最後に接触水素添加とそれに続く緩やかな
アルカリ性加水分解により除去され、ジカルボン酸（Ｉ
ＩＩ）をその右旋性Ｓ鏡像体として得る。
アルカリ性加水分解により除去され、ジカルボン酸（Ｉ
ＩＩ）をその右旋性Ｓ鏡像体として得る。
式（ＩＩ）中Ｒが５−インダニル基でありＲ４がＨであ
る化合物を調製する別の方法において、合成順序は次の
ようなものである： この方法において、同様な順序に従かうが、しエフェド
リン塩の分別結晶により分割される。分離した塩の溶液
を酸性化し、Ｍ離カルボン酸が純粋な５（−）！保体と
して単離される。この工程に対する分割剤として使用さ
れうる他の塩は、たとえばｌ−シンコニジン、ｌ−エフ
ェドリン、５（−）アルファーメチルベンジルアミン、
（Ｓ、Ｓ）（＋）２−アミノ−１−フェニル−１，３−
プロパンジオール、Ｌ−フェニルアラニノールおよびデ
ヒド１＋アビエチルアミンとの塩を含む。絶対立体化学
は不整合成により調製された物質と比較することにより
Ｓであることが立証された。光学的純度はキラルＮＭＲ
分析により立証された。この生成物はすでに記載したよ
うにヘンジノｙシスー４−アミノー１−シクロヘキサン
カルボキシレートと結合し、続いて、ベンジル基を接触
水素添加により除去して左旋性Ｓ鏡像体インダニルエス
テル（Ｖ）を得る。
る化合物を調製する別の方法において、合成順序は次の
ようなものである： この方法において、同様な順序に従かうが、しエフェド
リン塩の分別結晶により分割される。分離した塩の溶液
を酸性化し、Ｍ離カルボン酸が純粋な５（−）！保体と
して単離される。この工程に対する分割剤として使用さ
れうる他の塩は、たとえばｌ−シンコニジン、ｌ−エフ
ェドリン、５（−）アルファーメチルベンジルアミン、
（Ｓ、Ｓ）（＋）２−アミノ−１−フェニル−１，３−
プロパンジオール、Ｌ−フェニルアラニノールおよびデ
ヒド１＋アビエチルアミンとの塩を含む。絶対立体化学
は不整合成により調製された物質と比較することにより
Ｓであることが立証された。光学的純度はキラルＮＭＲ
分析により立証された。この生成物はすでに記載したよ
うにヘンジノｙシスー４−アミノー１−シクロヘキサン
カルボキシレートと結合し、続いて、ベンジル基を接触
水素添加により除去して左旋性Ｓ鏡像体インダニルエス
テル（Ｖ）を得る。
この生成物の酵素加水分解は二酸（１）の右旋性Ｓ鏡像
体を与えることが示された。
体を与えることが示された。
式（ＩＩＩ）で表わされるジカルボン酸または式（Ｖ）
で表わされるそのインダニルエステルのいずれかを得る
別の方法を反応式３に示す。
で表わされるそのインダニルエステルのいずれかを得る
別の方法を反応式３に示す。
この方法において、１−（２−（第三ブトキシカルボニ
ル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル）−１−
シクロペンクンカルボン酸をその（１）プソイトエフェ
１リン塩の分別結晶により分割する。上記で同定した代
わりの塩もまたこの段階で使用されうる。（＋）鏡像体
を次いで、たとえば縮合剤としてプロパンホスホン酸環
状無水物を用いて、ヘンジノンシス−４−アミノシクロ
ヘキサンカルボキシレートとカンプリングさせる。
ル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル）−１−
シクロペンクンカルボン酸をその（１）プソイトエフェ
１リン塩の分別結晶により分割する。上記で同定した代
わりの塩もまたこの段階で使用されうる。（＋）鏡像体
を次いで、たとえば縮合剤としてプロパンホスホン酸環
状無水物を用いて、ヘンジノンシス−４−アミノシクロ
ヘキサンカルボキシレートとカンプリングさせる。
第三ブチルエステル基をトリフルオロ酢酸で処理するこ
とにより除くとモノベンジルエステルが得られる０次い
でこれに接触水素添加を行ないジカルボン酸（Ｉ［［）
を得るか、または５−インダノールでエステル化し続い
て接触水素添加を行ないインダニルエステル（Ｖ）をｆ
８る。
とにより除くとモノベンジルエステルが得られる０次い
でこれに接触水素添加を行ないジカルボン酸（Ｉ［［）
を得るか、または５−インダノールでエステル化し続い
て接触水素添加を行ないインダニルエステル（Ｖ）をｆ
８る。
上述したように様々なカンプリング工程および脱保護工
程についての適当な試薬および条件は、式（ＩＩ）で表
わされる生成物および適当な薬剤組成物の生物学的活性
の測定およびそれらの使用のための投与範囲とともに、
ヨーロッパ特許出願第０２７４２３４号に記載されてい
る。
程についての適当な試薬および条件は、式（ＩＩ）で表
わされる生成物および適当な薬剤組成物の生物学的活性
の測定およびそれらの使用のための投与範囲とともに、
ヨーロッパ特許出願第０２７４２３４号に記載されてい
る。
次の実施例を参考にして本発明をさらに詳しく説明する
。化合物の純度はメルクキーゼルゲル６０Ｆ２，４プレ
ートを用いて薄層クロマトグラフィによりモニターした
。１１１−核磁気共鳴スペクトルは、ニコレットロＥ
−３００分光計を用いて記録されそしてすべての場合提
案された構造と一致した。
。化合物の純度はメルクキーゼルゲル６０Ｆ２，４プレ
ートを用いて薄層クロマトグラフィによりモニターした
。１１１−核磁気共鳴スペクトルは、ニコレットロＥ
−３００分光計を用いて記録されそしてすべての場合提
案された構造と一致した。
実施例１
（２Ｓ）−（２−メトキシエトキシメチル）−３〔ｌ−
（フェナシルオキシカルボニル）シクロペンチル〕プロ
パン酸・Ｎ−アセチル−（ＩＲ，２Ｓ）−エフェドリン
エステル Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（５，６６
ｇ、２４．５ミリモル）を、乾燥塩化メチレン（１００
ｍ）中のＮ−アセチル−（ＩＲ，２Ｓ）−エフェドリン
（４，２４ｇ、２０．４６ ミリモル）、２−（２−メ
トキシエトキシメチル）−３−（１−（フェナシルオキ
シカルボニル）シクロペンチル〕プロパン酸（８，４３
ｇ 。
（フェナシルオキシカルボニル）シクロペンチル〕プロ
パン酸・Ｎ−アセチル−（ＩＲ，２Ｓ）−エフェドリン
エステル Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（５，６６
ｇ、２４．５ミリモル）を、乾燥塩化メチレン（１００
ｍ）中のＮ−アセチル−（ＩＲ，２Ｓ）−エフェドリン
（４，２４ｇ、２０．４６ ミリモル）、２−（２−メ
トキシエトキシメチル）−３−（１−（フェナシルオキ
シカルボニル）シクロペンチル〕プロパン酸（８，４３
ｇ 。
２１．４８ ミリモル）および４−ジメチルアミノピリ
ジン（１，２３ｇ、 １０ミリモル）からなる氷冷した
攪ｌｌｌ！溶液へ加えた。１時間後、溶液を雲囲気温度
まで４め、そして２＋Ａ日間撹拌する。懸濁液を濾過し
、溶媒を減圧下に蒸発し、残渣をジエチルエーテルと水
の間に分配する。有機層を、０．５Ｎ塩酸、で 水、飽和重炭酸ナトリウｌ、水溶液および水舎連続的に
洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯａ） シ著発するとジアステ
レオマーの粗製混合物が油状物（１２，５ｇ ）とし′
ζ得られ、これをシリカクロマトグラフィにかけ酢酸エ
チルを次第に増加する割合で含むヘキサン（４：６〜！
＝９）で溶出する。Ｒｆ Ｏ，４５（シリカ；酢酸エチ
ル）の初！Ｉｌｌ ’ｔＭ出成分成分望のジアステレオ
マーであり、相当フラクシジンの蒸発に続いてガム状物
として得られた（５．２１ｇ、４４χ）。
ジン（１，２３ｇ、 １０ミリモル）からなる氷冷した
攪ｌｌｌ！溶液へ加えた。１時間後、溶液を雲囲気温度
まで４め、そして２＋Ａ日間撹拌する。懸濁液を濾過し
、溶媒を減圧下に蒸発し、残渣をジエチルエーテルと水
の間に分配する。有機層を、０．５Ｎ塩酸、で 水、飽和重炭酸ナトリウｌ、水溶液および水舎連続的に
洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯａ） シ著発するとジアステ
レオマーの粗製混合物が油状物（１２，５ｇ ）とし′
ζ得られ、これをシリカクロマトグラフィにかけ酢酸エ
チルを次第に増加する割合で含むヘキサン（４：６〜！
＝９）で溶出する。Ｒｆ Ｏ，４５（シリカ；酢酸エチ
ル）の初！Ｉｌｌ ’ｔＭ出成分成分望のジアステレオ
マーであり、相当フラクシジンの蒸発に続いてガム状物
として得られた（５．２１ｇ、４４χ）。
ｉｌ： −３４，１’ 、［αｌニー１１１．０°（ｃ
＝１．０． ＣＩｂＣＺｚ）。
＝１．０． ＣＩｂＣＺｚ）。
実測値：Ｃ，６８，１９； Ｉｌ、７．５９； Ｎ、２
．４６゜Ｃｚ、ｌｌｉ：＋ＮＯａに対する理論値：Ｃ，
６８，１４； ＩＩ、７．４５； Ｎ、２．４１％。
．４６゜Ｃｚ、ｌｌｉ：＋ＮＯａに対する理論値：Ｃ，
６８，１４； ＩＩ、７．４５； Ｎ、２．４１％。
他方のジアステレオマーはＲｆｏ、３５（シリカ；酢酸
エチル）を有する； Ｉαに’−２１，５°、 １ｃｒｌ孟−６７，３＠（ｃ
＝１．Ｏ＋ Ｃｌ１ｚ（Ｊｚ）。
エチル）を有する； Ｉαに’−２１，５°、 １ｃｒｌ孟−６７，３＠（ｃ
＝１．Ｏ＋ Ｃｌ１ｚ（Ｊｚ）。
実施例２
（２Ｓ）−（２−メトキシエトキシメチル）−３（１−
カルボキシシクロペンチル）プロパン酸・Ｎ−アセチル
−（ＩＲ，２Ｓ）−エフェドリンエステル氷酢酸（４０
Ｉ１１）中に（２Ｓ）−（２−メトキシエトキシメチル
）−３−（１−（フェナシルオキシカルボニル）シクロ
ペンチル）プロパン酸・Ｎ−アセチル−（ＩＲ，２Ｓ）
−エフェドリンエステル（５，１７ｇ、８．８９ミリモ
ル）が溶解した液を、２時間窒素下に室温にて活性化亜
鉛末（３，０ｇ、４７．７ミリモル）とともに攪拌する
。混合物を濾過し濾液を減圧下に蒸発乾固し、トルエン
との共沸によりこん踏量の酢酸を除去する。残渣をジエ
チルエーテルに溶かし、溶液をＩＮ水酸化ナトリウム溶
液（１２ｄ）で抽出し水で洗浄する。集めた抽出物を濃
塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。エーテ
ル抽出物を飽和プラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）
し、蒸発すると標記生成物が粘稠油状物として得られる
（４．０３ｇ、９８％）。実測値： Ｃ，６３，９６ｉ
Ｈ＋８．２１； Ｎ、２．８７゜Ｃｚｓｌ１３ＪＯｔ（
０，３ＨｚＯ）に対する理３６（ａ ； Ｃ，６４，０
３； Ｈ，８，０８； Ｎ、２．９９Ｘ。ｌαＩＨ’
−３４，９’＋ｏｉ＝−ｔｔｓ、、ｉ ° （Ｃ＝１．
０３．Ｃ１ｈＣＺｉ ）実施例３ ３−［１−［（シス−４−エトキシカルボニルシクロヘ
キシル）カルバモイル］シクロペンチル）（２Ｓ）−（
２−メトキシエトキシメチル）プロパン酸・Ｎ−アセチ
ル−（ＩＲ，２Ｓ）−エフェドリンエステル 乾燥塩化メチレン（３０ｄ）中に実施例２の生成物（３
，９８ｇ 、 ８．５８ミリモル）、シス−４−アミノ
シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（２，
７０ｇ％１３ミリモル）、ｌヒト゛ロキシベンゾトリア
ゾール（１，１７ａ 、 ８．ロアミリモル）およびＮ
メチルモルホリン（３，０７ｇ 、 ３０．３４ミリモ
ル）が混合している水冷攪拌液へ、ｌ−エチル−３−（
３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（
３，３２ｇ、 １７．３４ミリモル）を加える。 １５
分後、混合物を雰囲気温度まで温め一晩放置する。
カルボキシシクロペンチル）プロパン酸・Ｎ−アセチル
−（ＩＲ，２Ｓ）−エフェドリンエステル氷酢酸（４０
Ｉ１１）中に（２Ｓ）−（２−メトキシエトキシメチル
）−３−（１−（フェナシルオキシカルボニル）シクロ
ペンチル）プロパン酸・Ｎ−アセチル−（ＩＲ，２Ｓ）
−エフェドリンエステル（５，１７ｇ、８．８９ミリモ
ル）が溶解した液を、２時間窒素下に室温にて活性化亜
鉛末（３，０ｇ、４７．７ミリモル）とともに攪拌する
。混合物を濾過し濾液を減圧下に蒸発乾固し、トルエン
との共沸によりこん踏量の酢酸を除去する。残渣をジエ
チルエーテルに溶かし、溶液をＩＮ水酸化ナトリウム溶
液（１２ｄ）で抽出し水で洗浄する。集めた抽出物を濃
塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。エーテ
ル抽出物を飽和プラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）
し、蒸発すると標記生成物が粘稠油状物として得られる
（４．０３ｇ、９８％）。実測値： Ｃ，６３，９６ｉ
Ｈ＋８．２１； Ｎ、２．８７゜Ｃｚｓｌ１３ＪＯｔ（
０，３ＨｚＯ）に対する理３６（ａ ； Ｃ，６４，０
３； Ｈ，８，０８； Ｎ、２．９９Ｘ。ｌαＩＨ’
−３４，９’＋ｏｉ＝−ｔｔｓ、、ｉ ° （Ｃ＝１．
０３．Ｃ１ｈＣＺｉ ）実施例３ ３−［１−［（シス−４−エトキシカルボニルシクロヘ
キシル）カルバモイル］シクロペンチル）（２Ｓ）−（
２−メトキシエトキシメチル）プロパン酸・Ｎ−アセチ
ル−（ＩＲ，２Ｓ）−エフェドリンエステル 乾燥塩化メチレン（３０ｄ）中に実施例２の生成物（３
，９８ｇ 、 ８．５８ミリモル）、シス−４−アミノ
シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（２，
７０ｇ％１３ミリモル）、ｌヒト゛ロキシベンゾトリア
ゾール（１，１７ａ 、 ８．ロアミリモル）およびＮ
メチルモルホリン（３，０７ｇ 、 ３０．３４ミリモ
ル）が混合している水冷攪拌液へ、ｌ−エチル−３−（
３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（
３，３２ｇ、 １７．３４ミリモル）を加える。 １５
分後、混合物を雰囲気温度まで温め一晩放置する。
溶媒を減圧下に蒸発し残渣をジエチルエーテルと水に分
配させる。有機層を水、２Ｎ−塩酸、水、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液次いで水で連続して洗浄する。溶液を乾
燥（ＭｇＳ０４）シ、溶媒を蒸発すゲ ると４ム状物が得られ、これをシリカクロマトグラフィ
にかけ酢酸エチルで溶出する。生成物含有フラクション
をさらにシリカクロマトグラフィにかけヘキサンと酢酸
エチル（１５： ８５）の混合物で溶出すると標記化合
物がガム状物として得られる（４．６５ｇ、８８％）、
［司：’−３０，３°、１α１．Ｅ −ｔｏｔ、３′（
ｃ＝１．０１． ＣＨｚＣＺｇ）−実測値： Ｃ，６６
，１６； １１，８．６６゜Ｎ、４．４５．Ｃｚ４Ｈｓ
ｚＮｚＯｓに対する理論値： Ｃ，６６，２１゜Ｈ，８
，５０，Ｎ、４．５４％。
配させる。有機層を水、２Ｎ−塩酸、水、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液次いで水で連続して洗浄する。溶液を乾
燥（ＭｇＳ０４）シ、溶媒を蒸発すゲ ると４ム状物が得られ、これをシリカクロマトグラフィ
にかけ酢酸エチルで溶出する。生成物含有フラクション
をさらにシリカクロマトグラフィにかけヘキサンと酢酸
エチル（１５： ８５）の混合物で溶出すると標記化合
物がガム状物として得られる（４．６５ｇ、８８％）、
［司：’−３０，３°、１α１．Ｅ −ｔｏｔ、３′（
ｃ＝１．０１． ＣＨｚＣＺｇ）−実測値： Ｃ，６６
，１６； １１，８．６６゜Ｎ、４．４５．Ｃｚ４Ｈｓ
ｚＮｚＯｓに対する理論値： Ｃ，６６，２１゜Ｈ，８
，５０，Ｎ、４．５４％。
実施例４
（Ｓ）−シス−４−（１−（２−カルボキシ−３−（２
−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シクロペンクン
カルボキサミド）−１−シクロヘキサンカルボン酸 エタノール（５０ｄ）と水（５０ｍ）の混液中の実施例
３からのジエステル生成物（４，５２ｇ、７．３３ミリ
モル）を、６０ｐ、ｓ、ｉ、 （４，１バール）下、室
温にて２４時間１０％パラジウム担持カーボン触媒上で
水素添加する。混合物を濾過し濾液を減圧下に蒸発する
。残渣をジエチルエーテルに吸収させ、モノエステル生
成物をＩＮ水酸化ナトリウム（３（ｂ＋＋ｆｆ１）ご抽
出し、エーテルを水（３０ｙｆｆｉ）で洗浄する。集め
た水性抽出液をジエチルエーテルで洗い、室温にて３０
間放置する。溶液を塩で飽和し、濃塩酸で酸性化し、塩
化メチレンで抽出する。有機抽出液を飽和ブラインで洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯａ） Ｌ、溶媒を蒸発する。ヘキ
サンと酢酸エチルの混液からの再結晶により標記生成物
が白色固体として得られる（２．３２ｇ、７９％）、噂
、ｐ、 １０７．５−１０８”Ｃ０（α１ン＋２．７’
、岡シ＋５．１” （ｃ＝１．５８． Ｃ１ｈＣＺｉ
）。
−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シクロペンクン
カルボキサミド）−１−シクロヘキサンカルボン酸 エタノール（５０ｄ）と水（５０ｍ）の混液中の実施例
３からのジエステル生成物（４，５２ｇ、７．３３ミリ
モル）を、６０ｐ、ｓ、ｉ、 （４，１バール）下、室
温にて２４時間１０％パラジウム担持カーボン触媒上で
水素添加する。混合物を濾過し濾液を減圧下に蒸発する
。残渣をジエチルエーテルに吸収させ、モノエステル生
成物をＩＮ水酸化ナトリウム（３（ｂ＋＋ｆｆ１）ご抽
出し、エーテルを水（３０ｙｆｆｉ）で洗浄する。集め
た水性抽出液をジエチルエーテルで洗い、室温にて３０
間放置する。溶液を塩で飽和し、濃塩酸で酸性化し、塩
化メチレンで抽出する。有機抽出液を飽和ブラインで洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯａ） Ｌ、溶媒を蒸発する。ヘキ
サンと酢酸エチルの混液からの再結晶により標記生成物
が白色固体として得られる（２．３２ｇ、７９％）、噂
、ｐ、 １０７．５−１０８”Ｃ０（α１ン＋２．７’
、岡シ＋５．１” （ｃ＝１．５８． Ｃ１ｈＣＺｉ
）。
実測値：Ｃ，６０，１８，１１，８，４４，Ｉｉ、３．
８２゜Ｃ２゜１ｈ３ＮＯ７に対する理論値：Ｃ，６０，
１３Ｈ１１，８，３３； Ｎ、３．５１％。
８２゜Ｃ２゜１ｈ３ＮＯ７に対する理論値：Ｃ，６０，
１３Ｈ１１，８，３３； Ｎ、３．５１％。
実施例５
フェナシル・１− （２−（５−インダニルオキシカル
ボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−
１−シクロペンクンカルボキシレート塩化メチレン（１
００ｍｆｆｉ）中に２−（２−メトキシエトキシメチル
）−３−（１−（フェナシルオキシカルボニル）シクロ
ペンチル〕プロパンＭ （４９ｇ、０．１２５モル）、
５−インダノール（８３，６ｇ、０．６２５モル）、■
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８，６ｇ、
０．１３７５モル）およびＮ−メチルモルホリン（１６
，３ｇ、０．１６２５モル）が溶解している攪拌液へ１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（３１，３ｇ 。
ボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−
１−シクロペンクンカルボキシレート塩化メチレン（１
００ｍｆｆｉ）中に２−（２−メトキシエトキシメチル
）−３−（１−（フェナシルオキシカルボニル）シクロ
ペンチル〕プロパンＭ （４９ｇ、０．１２５モル）、
５−インダノール（８３，６ｇ、０．６２５モル）、■
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８，６ｇ、
０．１３７５モル）およびＮ−メチルモルホリン（１６
，３ｇ、０．１６２５モル）が溶解している攪拌液へ１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（３１，３ｇ 。
０．１６２５モル）を加える。溶液は１８時間雰囲気温
度で攪拌し、さらに塩化メチレン（３００ｄ ）で希釈
し、水（２ｘｌｏｏＩＩｄｌ） 、２ Ｎ塩酸（２Ｘ
１００ｍｆｆ１）および飽和重炭酸ナトリウム水ン容液
（２ｘ １００ｍ）で連続して洗浄する。乾燥（ＭｇＳ
ＯＪ シ蒸発すると油状物（１２９ｇ）が得られ、これ
をシリカ（１ｋｇ）中でクロマトグラフィにかけ酢酸エ
チルを次第に増加する割合で含有するヘキサン（４；１
〜２：１）で溶出すると標記ジエステルが淡黄色油状物
（５４，５ｇ；８６％）として得られる： Ｒｆ Ｏ，
５４（シリカ；ヘキサン：酢酸エチル２１）。
度で攪拌し、さらに塩化メチレン（３００ｄ ）で希釈
し、水（２ｘｌｏｏＩＩｄｌ） 、２ Ｎ塩酸（２Ｘ
１００ｍｆｆ１）および飽和重炭酸ナトリウム水ン容液
（２ｘ １００ｍ）で連続して洗浄する。乾燥（ＭｇＳ
ＯＪ シ蒸発すると油状物（１２９ｇ）が得られ、これ
をシリカ（１ｋｇ）中でクロマトグラフィにかけ酢酸エ
チルを次第に増加する割合で含有するヘキサン（４；１
〜２：１）で溶出すると標記ジエステルが淡黄色油状物
（５４，５ｇ；８６％）として得られる： Ｒｆ Ｏ，
５４（シリカ；ヘキサン：酢酸エチル２１）。
実施例６
１− （２−（５−インダニルオキシカルボニル）−３
−（２−メトキシエトキシ）プロピル）−１シクロペン
タンカルボン酸 活性化亜鉛末（３６ｇ 、 ０．５５４モル）を、氷酢
酸（３７８ｍｊり中に実施例５からのジエステル（５４
ｇ、０．１０６モル）が溶解している攪拌液へ４５分間
かけて滴加すると、温度が３２°Ｃまで上昇した。１８
時間攪拌後活性化亜鉛末（３６ｇ、０．５５４モル）の
追加分を加え、混合物をさらに１時間撹拌する。反応混
合物を濾過し、濾液を蒸発すると油状物（４６ｇ）が肖
られ、これをシリカ（５００ｇ ）中でクロマトグラフ
ィにかけ次第に増加する割合で酢酸エチルを含むヘキサ
ン（４：ｌ−１：ｌ）で溶出すると、標記エステルが無
色油状物として得られる（３７．８ｇ、９１．５％）Ｒ
ｆｏ、２３（シリカ；ヘキナン、酢酸エチル２：Ｉ）。
−（２−メトキシエトキシ）プロピル）−１シクロペン
タンカルボン酸 活性化亜鉛末（３６ｇ 、 ０．５５４モル）を、氷酢
酸（３７８ｍｊり中に実施例５からのジエステル（５４
ｇ、０．１０６モル）が溶解している攪拌液へ４５分間
かけて滴加すると、温度が３２°Ｃまで上昇した。１８
時間攪拌後活性化亜鉛末（３６ｇ、０．５５４モル）の
追加分を加え、混合物をさらに１時間撹拌する。反応混
合物を濾過し、濾液を蒸発すると油状物（４６ｇ）が肖
られ、これをシリカ（５００ｇ ）中でクロマトグラフ
ィにかけ次第に増加する割合で酢酸エチルを含むヘキサ
ン（４：ｌ−１：ｌ）で溶出すると、標記エステルが無
色油状物として得られる（３７．８ｇ、９１．５％）Ｒ
ｆｏ、２３（シリカ；ヘキナン、酢酸エチル２：Ｉ）。
この生成物はさらにそのイソプロピルアミン塩として特
徴ずけられる； ｍ、ｐ、７６ ８°Ｃ（ヘキサン）。
徴ずけられる； ｍ、ｐ、７６ ８°Ｃ（ヘキサン）。
実測値：Ｃ，６６，１９； Ｈ，８，６４； Ｎ、３．
０４゜Ｃｚ３ＨｘｑＮＯｈに対する理論値：Ｃ，６６，
７９； Ｈ，８，７５； Ｎ、３．１２％。
０４゜Ｃｚ３ＨｘｑＮＯｈに対する理論値：Ｃ，６６，
７９； Ｈ，８，７５； Ｎ、３．１２％。
実施例７
（Ｓ）−１−（２−（５−インダニルオキシカルボニル
）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シ
クロペンクンカルボン酸 （＋）プソイドエフェドリン（１，９８ｇ）の酢酸エチ
ル（６−）中の熱溶液を、トルエン（６ｍｌ ）に１−
（２−（５−インダニルオキシカルボニル）３−（２
−メトキシエトキシ）プロピル）−１シクロペンタンカ
ルボン酸（４，６８ｇ）がン容解している冷却攪拌溶液
へ導入すると、温度が３５℃まで上昇した。得られた透
明溶液を冷却して結晶化させ、数時間５°Ｃで粗粒化さ
せる。濾過し乾燥すると（Ｓ）−酸の粗製（＋）プソイ
ドエフェドリン塩（４，０ｇ、６０％）が白色固体とし
て得られる；ｍ、ｐ、９８−１０２°Ｃ，トルエン（１
０，５ｓｆｆｉ）と酢酸エチル（１０，５＊ｆｆ１）の
混液からこの物質３．５ｇを再結晶すると、標記化合物
の（＋）−プソイドエフェドリン塩（２，２ｇ、６２．
８％の回収率）を白色結晶として得る；１１．１）、１
１１ ３℃、［（ｒｌｏ ＋２５．１’ （ｃ＝５．Ｍ
ｅＯＩＩ）。
）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シ
クロペンクンカルボン酸 （＋）プソイドエフェドリン（１，９８ｇ）の酢酸エチ
ル（６−）中の熱溶液を、トルエン（６ｍｌ ）に１−
（２−（５−インダニルオキシカルボニル）３−（２
−メトキシエトキシ）プロピル）−１シクロペンタンカ
ルボン酸（４，６８ｇ）がン容解している冷却攪拌溶液
へ導入すると、温度が３５℃まで上昇した。得られた透
明溶液を冷却して結晶化させ、数時間５°Ｃで粗粒化さ
せる。濾過し乾燥すると（Ｓ）−酸の粗製（＋）プソイ
ドエフェドリン塩（４，０ｇ、６０％）が白色固体とし
て得られる；ｍ、ｐ、９８−１０２°Ｃ，トルエン（１
０，５ｓｆｆｉ）と酢酸エチル（１０，５＊ｆｆ１）の
混液からこの物質３．５ｇを再結晶すると、標記化合物
の（＋）−プソイドエフェドリン塩（２，２ｇ、６２．
８％の回収率）を白色結晶として得る；１１．１）、１
１１ ３℃、［（ｒｌｏ ＋２５．１’ （ｃ＝５．Ｍ
ｅＯＩＩ）。
実測値：Ｃ，６９，１９； Ｈ，８，２０，Ｎ、２．３
Ｂ。Ｃ３ｔＨａｓＮＯ７に対する理論値： Ｃ，６９，
１６； Ｈ，８，１６； Ｎ、２．５１％。
Ｂ。Ｃ３ｔＨａｓＮＯ７に対する理論値： Ｃ，６９，
１６； Ｈ，８，１６； Ｎ、２．５１％。
この塩のサンプル（２ｇ）をヘキサン（５成）、酢酸エ
チル（５ｍｌ）と水（１０ｍＮ）の混液中に懸濁させ、
濃塩酸を滴加して水相のｐＨを１．５に調節する。ン容
液の二相が分離し、水相を酢酸エチル：へ、トナン混液
（１： １） （ｌｏｓｆｆｉ）で洗う、集めた有機
層を茎発すると標記化合物が無色油状物（１，２ｇ、塩
から８５％）として得られる；［α１ｏ−３，５°（Ｃ
・５、旧４０１１） 、ｌｌｆ Ｏ，１１１（シリカ；
トルエン、酢酸８：２）。
チル（５ｍｌ）と水（１０ｍＮ）の混液中に懸濁させ、
濃塩酸を滴加して水相のｐＨを１．５に調節する。ン容
液の二相が分離し、水相を酢酸エチル：へ、トナン混液
（１： １） （ｌｏｓｆｆｉ）で洗う、集めた有機
層を茎発すると標記化合物が無色油状物（１，２ｇ、塩
から８５％）として得られる；［α１ｏ−３，５°（Ｃ
・５、旧４０１１） 、ｌｌｆ Ｏ，１１１（シリカ；
トルエン、酢酸８：２）。
実測値： Ｃ，６７，２５； ＩＬ７．７？ 、 Ｃｚ
ｚｌｌｚｏＯａに対する理論値： Ｃ，［ｉ７．６７；
１１．７．７４％。この生成物のキラルＮＭＲ分析に
より、これがＲｖＬ像体保体だけを含むほぼ純粋なＳ鏡
像体であることがわかる。
ｚｌｌｚｏＯａに対する理論値： Ｃ，［ｉ７．６７；
１１．７．７４％。この生成物のキラルＮＭＲ分析に
より、これがＲｖＬ像体保体だけを含むほぼ純粋なＳ鏡
像体であることがわかる。
実施例８
（Ｓ）−ベンジル・シス−４−Ｎ−（２−（５インダニ
ルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）
プロピル）−１−シクロペンクンカルボキサミド１−１
−シクロヘキサンカルボキシレート １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（３３７，５ｍｇ、 １．フロミリモ
ル）を、塩化メチレン（３，７５戚）に（Ｓ）−１（２
−（５−インダニルオキシカルボニル）−３（２−メト
キシエトキシ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボ
ン酸（６２５ｍｇ、１．６ミリモル）、ベンジル・シス
−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシレート
Ｐ−１−ルエンスルホン酸塩（７００ｍｇ、 １．７３
ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
（２４０ａ＋ｇ、 １．７８ミリモル）およびＮ−メチ
ルモルホリン（５６０ａ＋ｇ、 ５．５ミリモル）が溶
解している攪拌液へ加える。溶液を雰囲気温度で１８時
間攪拌し、減圧下に蒸発し、残渣をジエチルエーテルと
水に分配させる。有機抽出液を、ＩＮ塩酸、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液および水で連続的に洗浄する。乾燥（
ＭｇＳＯｌ） シ蒸発すると油状物（０，９ｇ）が得ら
れ、これをシリカ（２５ｇ）中でクロマトグラフィにか
け、次第に増加する割合の酢酸エチルを含有するヘキサ
ン（４：１〜３：ｌ）で溶出すると、必要とするジエス
テルを油状物（８３０■、８６％）として得る：［αｌ
ｏ −３，３゜（ｃ＝ ｌ 、 ＭｅＯＩＩ）、Ｉ？ｆ
、０．５２（シリカ：酢酸エチル）。
ルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）
プロピル）−１−シクロペンクンカルボキサミド１−１
−シクロヘキサンカルボキシレート １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（３３７，５ｍｇ、 １．フロミリモ
ル）を、塩化メチレン（３，７５戚）に（Ｓ）−１（２
−（５−インダニルオキシカルボニル）−３（２−メト
キシエトキシ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボ
ン酸（６２５ｍｇ、１．６ミリモル）、ベンジル・シス
−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシレート
Ｐ−１−ルエンスルホン酸塩（７００ｍｇ、 １．７３
ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
（２４０ａ＋ｇ、 １．７８ミリモル）およびＮ−メチ
ルモルホリン（５６０ａ＋ｇ、 ５．５ミリモル）が溶
解している攪拌液へ加える。溶液を雰囲気温度で１８時
間攪拌し、減圧下に蒸発し、残渣をジエチルエーテルと
水に分配させる。有機抽出液を、ＩＮ塩酸、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液および水で連続的に洗浄する。乾燥（
ＭｇＳＯｌ） シ蒸発すると油状物（０，９ｇ）が得ら
れ、これをシリカ（２５ｇ）中でクロマトグラフィにか
け、次第に増加する割合の酢酸エチルを含有するヘキサ
ン（４：１〜３：ｌ）で溶出すると、必要とするジエス
テルを油状物（８３０■、８６％）として得る：［αｌ
ｏ −３，３゜（ｃ＝ ｌ 、 ＭｅＯＩＩ）、Ｉ？ｆ
、０．５２（シリカ：酢酸エチル）。
実測値：Ｃ，７０，３２； ！１，７．７４； Ｎ、２
．１９゜ＣｓａｌｌｎＪＯｔ（０，５１１□０）に対す
る理論値： Ｃ，？０．３３； Ｉｆ、７．８７：Ｎ、
２．２８％。
．１９゜ＣｓａｌｌｎＪＯｔ（０，５１１□０）に対す
る理論値： Ｃ，？０．３３； Ｉｆ、７．８７：Ｎ、
２．２８％。
実施例９
（Ｓ）−シス−４−（１−（２−（５−インダニルオキ
シカルボニル”）−３−（２−メトキシエトキシ）プロ
ピル〕−１−シクロペンクンカルボキナミド１１−シク
ロヘキサンカルボン酸５％エタノール水溶液（１０−）
中に（Ｓ）−ベンジル・シス−４−（１−（２〜（５−
インダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエ
トキシ）プロピル）−１−シクロペンクンカルボキサミ
ド）＝１−シクロヘキサンカルボキシレート（５９７Ｉ
ｎｇ、０．９８６ミリモル）が溶解している液を、６０
ｐ、ｓ、ｉ （４，１バール）で室温にて３．５時間１
０％パラジウム担持炭素触媒上で水素添加する。濾過に
より触媒を除き、濾液を減圧下に蒸発する。残渣をジエ
チルエーテル（５０ｄ）に溶かし溶液を濾過により清澄
化し、そして小容量（約５−）まで濃縮すると結晶が生
じる。粗粒化後、濾過および乾燥すると標記エステル（
３９０ｓＮ、７７％）が白色結晶として得られる； ｍ
、ｐ、 １０７−９°Ｃｉ Ｉ（ｒｌｏ ５．８”（
ｃ＝ ｌ 、 ＭｅＯｌｌ）、訂、０．４０（シリカ；
トルエン、ジオキサン、酢酸９０：２４：５）、実測値
： Ｃ，６７，４５；Ｈ，８，１８； Ｎ、２．６３゜
Ｃｔｄｌｎ＋ＮＯｖに対する理論値：Ｃ，６７，５５ｉ
Ｈ，８，Ｏｌ：Ｎ、２．７２ ％。
シカルボニル”）−３−（２−メトキシエトキシ）プロ
ピル〕−１−シクロペンクンカルボキナミド１１−シク
ロヘキサンカルボン酸５％エタノール水溶液（１０−）
中に（Ｓ）−ベンジル・シス−４−（１−（２〜（５−
インダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエ
トキシ）プロピル）−１−シクロペンクンカルボキサミ
ド）＝１−シクロヘキサンカルボキシレート（５９７Ｉ
ｎｇ、０．９８６ミリモル）が溶解している液を、６０
ｐ、ｓ、ｉ （４，１バール）で室温にて３．５時間１
０％パラジウム担持炭素触媒上で水素添加する。濾過に
より触媒を除き、濾液を減圧下に蒸発する。残渣をジエ
チルエーテル（５０ｄ）に溶かし溶液を濾過により清澄
化し、そして小容量（約５−）まで濃縮すると結晶が生
じる。粗粒化後、濾過および乾燥すると標記エステル（
３９０ｓＮ、７７％）が白色結晶として得られる； ｍ
、ｐ、 １０７−９°Ｃｉ Ｉ（ｒｌｏ ５．８”（
ｃ＝ ｌ 、 ＭｅＯｌｌ）、訂、０．４０（シリカ；
トルエン、ジオキサン、酢酸９０：２４：５）、実測値
： Ｃ，６７，４５；Ｈ，８，１８； Ｎ、２．６３゜
Ｃｔｄｌｎ＋ＮＯｖに対する理論値：Ｃ，６７，５５ｉ
Ｈ，８，Ｏｌ：Ｎ、２．７２ ％。
実施例１Ｏ
（Ｓ）−１−（２−（第三ブトキシカルボニル）−３−
（２−メトキシエトキシ）プロピル）−１シクロペンク
ンカルボン酸 ヘキサン（５５０ａＮ ）中に１−（２−（第三ブト４
−ジカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロ
ピル〕−１−シクロペンクンカルボン酸（１１０，１ｇ
、 ０．３３３モル）が溶解している液を（＋）プソイ
ドエフェドリン（５５，１ｇ 、 ０．３３３モル）で
処理し、混合物を還流加熱する。得られた溶液を冷却し
て結晶化させ、５°Ｃで１時間攪拌して結晶を粗粒化す
る。−晩後５°Ｃで冷蔵し、濾過し、ヘキサン（２０（
ｌｄ）で洗浄し乾燥すると、（Ｓ）酸の粗製（＋）プソ
イドエフェドリン塩（８９，９ｇ。
（２−メトキシエトキシ）プロピル）−１シクロペンク
ンカルボン酸 ヘキサン（５５０ａＮ ）中に１−（２−（第三ブト４
−ジカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロ
ピル〕−１−シクロペンクンカルボン酸（１１０，１ｇ
、 ０．３３３モル）が溶解している液を（＋）プソイ
ドエフェドリン（５５，１ｇ 、 ０．３３３モル）で
処理し、混合物を還流加熱する。得られた溶液を冷却し
て結晶化させ、５°Ｃで１時間攪拌して結晶を粗粒化す
る。−晩後５°Ｃで冷蔵し、濾過し、ヘキサン（２０（
ｌｄ）で洗浄し乾燥すると、（Ｓ）酸の粗製（＋）プソ
イドエフェドリン塩（８９，９ｇ。
５４．４％）が白色固体として得られる；ｍ、ρ、７６
゜８０℃、ヘキサン（２２５ｄ）からこの物質３０ｇを
２回再結晶すると、標記化合物の（＋）プソイドエフェ
ドリン塩（２１，４５ｇ、７１．５％回収）が白色結晶
として得られる； ＋＊、ｐ、８６ ７℃、［（ｒｌ、
＋３４．９°（ｃ＝１＋ＭｅＯＩＩ）。実測値：Ｃ，６
５，２１； ＩＩ、９．２３； Ｎ、２．９１ 。
゜８０℃、ヘキサン（２２５ｄ）からこの物質３０ｇを
２回再結晶すると、標記化合物の（＋）プソイドエフェ
ドリン塩（２１，４５ｇ、７１．５％回収）が白色結晶
として得られる； ＋＊、ｐ、８６ ７℃、［（ｒｌ、
＋３４．９°（ｃ＝１＋ＭｅＯＩＩ）。実測値：Ｃ，６
５，２１； ＩＩ、９．２３； Ｎ、２．９１ 。
Ｃ２？１１４５ＮＯ？に対する理論値： Ｃ，６５，４
２，Ｈ，９，１５；Ｎ、２．８２％。
２，Ｈ，９，１５；Ｎ、２．８２％。
この塩のサンプル（ｌｏｇ）をヘキサン（５０ｍｌ）に
態濁し、２Ｎ塩酸（１５Ｉｄ）で処理する（水層のＰＨ
は１．５である）。溶液の２つの層が分離し、ヘキシン
層を水（１５ａｄ）で洗浄する。有機層の蒸発により標
記化合物が無色油状物（６，３ｇ、塩から９４％）とし
て得られる。［（ｋ’Ｉｎ ＋２．９＠（ｃ＝２、Ｍｅ
ＯＨ）。
態濁し、２Ｎ塩酸（１５Ｉｄ）で処理する（水層のＰＨ
は１．５である）。溶液の２つの層が分離し、ヘキシン
層を水（１５ａｄ）で洗浄する。有機層の蒸発により標
記化合物が無色油状物（６，３ｇ、塩から９４％）とし
て得られる。［（ｋ’Ｉｎ ＋２．９＠（ｃ＝２、Ｍｅ
ＯＨ）。
ＲＩｏ、４４（シリカ；ジエチルエーテル、ヘキサン、
酢ＩｇＭ７５：２５：１）。実測値： Ｃ，６１，４１
；Ｈ，９，１？。
酢ＩｇＭ７５：２５：１）。実測値： Ｃ，６１，４１
；Ｈ，９，１？。
ＣＩ？ｌＩ３゜０．に対する理論値： Ｃ，６１，７９
； Ｈ，９，１５％。
； Ｈ，９，１５％。
この生成物のキラルＮＭＲ分析によれば、これが（Ｒ）
鏡像体を３％だけ含むほとんど純粋な（Ｓ）鏡像体であ
ることがわかる。
鏡像体を３％だけ含むほとんど純粋な（Ｓ）鏡像体であ
ることがわかる。
実施例１１
（Ｓ）−ベンジル・シス−４−＋１− （２−（第三ブ
トキシカルボニル）−１−（２−メトキシエトキシ）プ
ロピルゴー１−シクロペンクンカルボキサミド）−１−
シクロヘキサンカルボキシレート 塩化メチレン（４０＃ｄｌ）中に（Ｓ）−１−（２（第
三ブトキシカルボニル）−３−Ｃ２−） ト１−ジェト
キシ）プロピル）−１−シクロペンクンカルボン酸（６
，６１ｇ、０．０２モル）が溶解している液を、ベンジ
ル・シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシ
レートｐ−トルエンスルホネート（８，１１ｇ、 ０．
０２モル）および水（２６ａｆｆｉ）で処理し、５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液でρ１１８．５に円節する。攪拌
した２層溶液へプロパンホスホン酸環状無水物（市販の
塩化メチレン中の５０％−７１１溶液１７．８ ｇ、０
．０２８モル）を４５分間かけて添加し、その間５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を満願してｐＨを８．５に維持す
る。混合物を１８時間攪拌し、さらにベンジル・シス−
４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシレートｐ−
１−ルエンスルホネート（２，０３ｆｌ、０．００５モ
ル）およびプロパンホスホン酸環状無水物（１２，７ｇ
、５０％−％４溶液、０．０２−Ｔ−／ｌ、）でさらに
処理し、その間５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加して
水層をｐ）１８．５に保つ。さらに１時ＢＢＩ ｌ；Ｑ
拌後層が分離し、有機層を水（２０ｄ）で洗浄し蒸発す
ると油状物（１３，０４ｇ）が得られ、これをシリカ（
３００ｇ ）のクロマトグラフィにかける。次第に増加
する割合で酢酸エチルを含むヘキサン（４：１〜７：３
）で溶出すると所望のジエステルが油状物として得られ
る（８．１２ｇ、７９．１％）［Ｉｒ１ｎ Ｏ，４６
（ｃ＝２、Ｍｅ０４１） 、Ｒｆ、０．５５（シリカ：
酢酸エチル）。
トキシカルボニル）−１−（２−メトキシエトキシ）プ
ロピルゴー１−シクロペンクンカルボキサミド）−１−
シクロヘキサンカルボキシレート 塩化メチレン（４０＃ｄｌ）中に（Ｓ）−１−（２（第
三ブトキシカルボニル）−３−Ｃ２−） ト１−ジェト
キシ）プロピル）−１−シクロペンクンカルボン酸（６
，６１ｇ、０．０２モル）が溶解している液を、ベンジ
ル・シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシ
レートｐ−トルエンスルホネート（８，１１ｇ、 ０．
０２モル）および水（２６ａｆｆｉ）で処理し、５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液でρ１１８．５に円節する。攪拌
した２層溶液へプロパンホスホン酸環状無水物（市販の
塩化メチレン中の５０％−７１１溶液１７．８ ｇ、０
．０２８モル）を４５分間かけて添加し、その間５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を満願してｐＨを８．５に維持す
る。混合物を１８時間攪拌し、さらにベンジル・シス−
４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシレートｐ−
１−ルエンスルホネート（２，０３ｆｌ、０．００５モ
ル）およびプロパンホスホン酸環状無水物（１２，７ｇ
、５０％−％４溶液、０．０２−Ｔ−／ｌ、）でさらに
処理し、その間５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加して
水層をｐ）１８．５に保つ。さらに１時ＢＢＩ ｌ；Ｑ
拌後層が分離し、有機層を水（２０ｄ）で洗浄し蒸発す
ると油状物（１３，０４ｇ）が得られ、これをシリカ（
３００ｇ ）のクロマトグラフィにかける。次第に増加
する割合で酢酸エチルを含むヘキサン（４：１〜７：３
）で溶出すると所望のジエステルが油状物として得られ
る（８．１２ｇ、７９．１％）［Ｉｒ１ｎ Ｏ，４６
（ｃ＝２、Ｍｅ０４１） 、Ｒｆ、０．５５（シリカ：
酢酸エチル）。
実施例１２
（Ｓ）−ベンジル・シス−４−＋１−（２−カルボキシ
−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］ｌ−シクロ
ベンクンカルボキサミド１−１−シクロヘキサンカルホ
キシート （Ｓ）−ベンジル・シス−４１１−［２−第ブトキシカ
ルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕
−１−シクロペンタンカルボキサミド）−１−シクロヘ
キサンカルボキシレート（５０ｇ、０．０９１７モル）
に、トリフルオロ酢酸（１００ｓｆ ； １．２９８モ
ル）を加え、攪拌しそしてその間温度を２５°Ｃ以下に
保つ。溶液を１８時間放置し、減圧下に蒸発し、残渣（
５０，２ｇ ）を酢酸エチル（２５０ａＮ）に溶かす。
−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］ｌ−シクロ
ベンクンカルボキサミド１−１−シクロヘキサンカルホ
キシート （Ｓ）−ベンジル・シス−４１１−［２−第ブトキシカ
ルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕
−１−シクロペンタンカルボキサミド）−１−シクロヘ
キサンカルボキシレート（５０ｇ、０．０９１７モル）
に、トリフルオロ酢酸（１００ｓｆ ； １．２９８モ
ル）を加え、攪拌しそしてその間温度を２５°Ｃ以下に
保つ。溶液を１８時間放置し、減圧下に蒸発し、残渣（
５０，２ｇ ）を酢酸エチル（２５０ａＮ）に溶かす。
溶液を水（２５０ｓｆりで洗浄し少量の飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液次いでさらに水（３０ｍＮ）でｐＨ３，０に
調節する。有機層を蒸発すると標記化合物を淡褐色油状
物＜４４．１９ ｇ、９８．４％）が得られる； ［α
］＋ ＋０．９＠（ｃ＝ｌ、Ｍｅｏｌｌ）、Ｒｆ、０．
７６（シリカ；塩化メチレン、メタノール、酢酸９０：
１０：１） 実施例１３ （Ｓ）−ベンジル・シス−４−（１−［２−（５−イン
ダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキ
シ）プロピル］−１−シクロペンクンカルボキサミド）
−１−シクロヘキサンカルボキシレート 塩化メチレン（１２，２ｍｊり中に（Ｓ）−ベンジル・
シス−４−（１−（２−カルボキシ−３−（２メトキン
エトキン）プロピルクー１−シクロベンクンカルボキサ
ミド）−１−シクロヘキサンカルポー１−ソレート（１
２，２ｇ、０．０２５モル）が溶解した溶液を、５〜イ
ンダノール（６，７ｇ、、 ０．０５モル）次いでｌ−
プロパンホスホン酸環状無水物（市販の塩化） −ｆ−
し７中ノ５０％−／−溶液５２．３ ｇ 、 ０．０８
２５モル）で処理する。〆岩液を雰囲気温度で１７時間
攪１′ｒシ、水（５０ｉ１） 、０．５Ｍ水酸化力’）
ラム水？ｇ ｉ（１（２０ｍ１りおよび水（１２Ｉｎ
１）で連続して洗う。乾燥（門ｇｓｏ、） Ｌ蒸発する
と油状物（１６，５４ｇ）が得られ、これをシリカ（６
０ｇ）中でクロマトグラフィにかけ、次第に増加する割
合の酢酸エチルを含有するヘートサン（３：ｌ−１：ｌ
）で溶出すると標記ジエステルが淡黄色油状物（ｌｏ、
９ｇ ；７２．１％）として得られる、Ｉ（？Ｉａ
３．３” （ｃ＝Ｉ、ＭｅＯＨ＞、Ｒｆ、０．５２（シ
リカ；酢酸エチル） 、Ｒｆ、０．３５ （シリカ：
酢酸エチル、トルエンｌ：ｌ）。
ウム水溶液次いでさらに水（３０ｍＮ）でｐＨ３，０に
調節する。有機層を蒸発すると標記化合物を淡褐色油状
物＜４４．１９ ｇ、９８．４％）が得られる； ［α
］＋ ＋０．９＠（ｃ＝ｌ、Ｍｅｏｌｌ）、Ｒｆ、０．
７６（シリカ；塩化メチレン、メタノール、酢酸９０：
１０：１） 実施例１３ （Ｓ）−ベンジル・シス−４−（１−［２−（５−イン
ダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキ
シ）プロピル］−１−シクロペンクンカルボキサミド）
−１−シクロヘキサンカルボキシレート 塩化メチレン（１２，２ｍｊり中に（Ｓ）−ベンジル・
シス−４−（１−（２−カルボキシ−３−（２メトキン
エトキン）プロピルクー１−シクロベンクンカルボキサ
ミド）−１−シクロヘキサンカルポー１−ソレート（１
２，２ｇ、０．０２５モル）が溶解した溶液を、５〜イ
ンダノール（６，７ｇ、、 ０．０５モル）次いでｌ−
プロパンホスホン酸環状無水物（市販の塩化） −ｆ−
し７中ノ５０％−／−溶液５２．３ ｇ 、 ０．０８
２５モル）で処理する。〆岩液を雰囲気温度で１７時間
攪１′ｒシ、水（５０ｉ１） 、０．５Ｍ水酸化力’）
ラム水？ｇ ｉ（１（２０ｍ１りおよび水（１２Ｉｎ
１）で連続して洗う。乾燥（門ｇｓｏ、） Ｌ蒸発する
と油状物（１６，５４ｇ）が得られ、これをシリカ（６
０ｇ）中でクロマトグラフィにかけ、次第に増加する割
合の酢酸エチルを含有するヘートサン（３：ｌ−１：ｌ
）で溶出すると標記ジエステルが淡黄色油状物（ｌｏ、
９ｇ ；７２．１％）として得られる、Ｉ（？Ｉａ
３．３” （ｃ＝Ｉ、ＭｅＯＨ＞、Ｒｆ、０．５２（シ
リカ；酢酸エチル） 、Ｒｆ、０．３５ （シリカ：
酢酸エチル、トルエンｌ：ｌ）。
この物質は実施例日で記載したものと同一であり、同じ
方法で（Ｓ）−シス−４−（１−（２（５−インダニル
オキシカルボニル）−３−（２メトキンエトキシ）プロ
ピル）−１−シクロペンクンカルボキサミド）−１へシ
クロヘキサンカルボン酸（実施例９に記載のもの）へ転
化する。
方法で（Ｓ）−シス−４−（１−（２（５−インダニル
オキシカルボニル）−３−（２メトキンエトキシ）プロ
ピル）−１−シクロペンクンカルボキサミド）−１へシ
クロヘキサンカルボン酸（実施例９に記載のもの）へ転
化する。
実施例１４
（Ｓ）−シス−４−（１＝ （２−カルボキシ−３（２
−メトキシエトキシ）プロピル）−１−シクロペンクン
カルボキサミド＋−１−シクロヘキサンカルボン酸 ５％エタノール水溶液（２０ｍｌ）に（Ｓ）−ベンジル
・シス−４−（１−（２−カルボキン−３（２−メトキ
シエトキシ）プロピル）−１−シクロペンクンカルボキ
サミド１−１−シクロヘキサンカルボキシレート（４，
０ｇ、 ８．１８ミリモル）が溶解した液を、１８時間
６０ｐ、ｓ、ｉ、（４，１バール）にて室温で５％パラ
ジウム担持炭素触媒（０，ＡＢ、５０％湿式触媒）上で
水素添加する。触媒を濾過により除き濾液を減圧下に蒸
発する。残渣（３，４２ｇ ）を酢酸エチル（１３，７
ｄ）から再結晶すると標記二酸（２，１５ｇ、６３％）
が白色結晶として得られる：ｓ＋、ｐ、 １０８．５’
〜９．Ｉ”Ｃ５［ｍｏ ＋１．４’ （ｃ＝Ｉ、Ｍｅ
ＯＩｌ）、１１ｆ、０．５５ （シリカ；塩化メチレ
ン、メタノール、酢酸９０：１０：ｌ）。実測値：Ｃ，
６０，１１； ｌＬ８．３４゜Ｎ、３．．１６゜Ｃｚｏ
１１ｚＪＯ７理論値：Ｃ，６０，１３； Ｉｔ、８．３
３；Ｎ、３．５１％。
−メトキシエトキシ）プロピル）−１−シクロペンクン
カルボキサミド＋−１−シクロヘキサンカルボン酸 ５％エタノール水溶液（２０ｍｌ）に（Ｓ）−ベンジル
・シス−４−（１−（２−カルボキン−３（２−メトキ
シエトキシ）プロピル）−１−シクロペンクンカルボキ
サミド１−１−シクロヘキサンカルボキシレート（４，
０ｇ、 ８．１８ミリモル）が溶解した液を、１８時間
６０ｐ、ｓ、ｉ、（４，１バール）にて室温で５％パラ
ジウム担持炭素触媒（０，ＡＢ、５０％湿式触媒）上で
水素添加する。触媒を濾過により除き濾液を減圧下に蒸
発する。残渣（３，４２ｇ ）を酢酸エチル（１３，７
ｄ）から再結晶すると標記二酸（２，１５ｇ、６３％）
が白色結晶として得られる：ｓ＋、ｐ、 １０８．５’
〜９．Ｉ”Ｃ５［ｍｏ ＋１．４’ （ｃ＝Ｉ、Ｍｅ
ＯＩｌ）、１１ｆ、０．５５ （シリカ；塩化メチレ
ン、メタノール、酢酸９０：１０：ｌ）。実測値：Ｃ，
６０，１１； ｌＬ８．３４゜Ｎ、３．．１６゜Ｃｚｏ
１１ｚＪＯ７理論値：Ｃ，６０，１３； Ｉｔ、８．３
３；Ｎ、３．５１％。
この物質は実施例４に記載のものと同一である。
この」−酸物のキラルＮＭＲ分析によりこれが（Ｒ）鏡
像体３％のみを含む実質的に純粋な（Ｓ）鏡像体゛ごあ
ることがわかる。
像体３％のみを含む実質的に純粋な（Ｓ）鏡像体゛ごあ
ることがわかる。
活性データ
シス−４−＋１− （２−カルボキシ−３−（２メ（・
キノエトキシ）ブ「１ピル〕 −１−シクロペンクンカ
ルボキサミド１−１−ンクしノへ−１・→ノンカルボン
酸のラセミ体および分離した鏡像体の活性を、ヨーｌ：
ｌＩ／パ特許出願第０２７４２３４号に記載の手段にし
たがって、インビトロでの中性エンドペプチダーゼＥ、
Ｃ，３，４，２４，１１を阻害し、またはインビボごの
マウスにおけるナトリウム排泄増加を起こ４−１１し力
を測定する。
キノエトキシ）ブ「１ピル〕 −１−シクロペンクンカ
ルボキサミド１−１−ンクしノへ−１・→ノンカルボン
酸のラセミ体および分離した鏡像体の活性を、ヨーｌ：
ｌＩ／パ特許出願第０２７４２３４号に記載の手段にし
たがって、インビトロでの中性エンドペプチダーゼＥ、
Ｃ，３，４，２４，１１を阻害し、またはインビボごの
マウスにおけるナトリウム排泄増加を起こ４−１１し力
を測定する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ＲおよびＲ＾４の各々はＨであるか、またはＲ
およびＲ＾４の一方がＨであり、他方が生物学的に不安
定なエステルを形成する基である。）で表わされる実質
的にＲ−鏡像体を含まないＳ鏡像体化合物およびこれら
の薬剤学上許容される塩。 ２、前記生物学的に不安定なエステルを形成する基が： エチル、ベンジル、１−（２，２−ジエチルブチリルオ
キシ）エチル、２−エチルプロピオニルオキシメチル、
１−（２−エチルプロピオニルオキシ）エチル、１−（
２，４−ジメチルベンゾイルオキシ）エチル、α−ベン
ゾイルオキシベンジル、１−（ベンゾイルオキシ）エチ
ル、２−メチル−１−プロピオニルオキシ−１−プロピ
ル、２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシメチル、
１−（２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシ）エチ
ル、ピバロイルオキシメチル、フェネチル、フェンプロ
ピル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−または２
−ナフチル、２，４−ジメチルフェニル、４−ｔ−ブチ
ルフェニル、および５−インダニル基である式（II）で
表わされる化合物。 ３、（Ｓ）−シス−４−｛１−〔２−（５−インダニル
オキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プ
ロピル〕−１−シクロペンタンカルボキサミド｝−１−
シクロヘキサンカルボン酸である請求項１に記載の化合
物。 ４、（−）−シス−４−｛１−〔２−（５−インダニル
オキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プ
ロピル〕−１−シクロペンタンカルボキサミド｝−１−
シクロヘキサンカルボン酸である請求項１に記載の化合
物。 ５、（Ｓ）シス−４−｛１−（２−カルボキシ−３−（
２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シクロペンタ
ンカルボキサミド｝−１−シクロヘキサンカルボン酸で
ある請求項１に記載の化合物。 ６、（＋）−シス−４−｛１−〔２−カルボキシ−３−
（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シクロペン
タンカルボキサミド｝−１−シクロヘキサンカルボン酸
である請求項１に記載の化合物。 ７、（ａ）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（VI） で表わされるＳ鏡像体化合物を、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物とカップリングさせ、その際Ｒ＾１
＾３およびＲ＾１＾４はＲおよびＲ＾４に定義されたＨ
以外のものか、または選択的に除去されうるカルボン酸
保護基であり、そして （ｂ）Ｒ＾１＾３とＲ＾１＾４の１つまたは両方を除い
て式（II）で表わされるモノ−エステルまたはジカルボ
ン酸生成物とし；または （ｃ）Ｒ＾１＾３を除いて生成物をエステル化し生物学
的に不安定なエステル基を提供し、Ｒ＾１＾４を除いて
式（II）中Ｒ＾４がＨでありＲが生物学的に不安定なエ
ステルを形成する基である生成物を得るこことからなる
請求項１に記載の化合物の調製方法。 ８、Ｒ＾１＾３がＮ−アセチル−（１Ｒ、２Ｓ）−エフ
ェドリンエステル基を形成し、Ｒ＾１＾４がエチルであ
り、そしてこれらのエステル基を水素添加に続いて加水
分解して、ＲおよびＲ＾４が両方ともＨである式（II）
で表わされる化合物を得ることからなる請求項７記載の
方法。 ９、Ｒ＾１＾３がインダニル基であり、Ｒ＾１＾４がベ
ンジル基であり、前記ベンジル基を除いて、Ｒが５−イ
ンダニル基でＲ＾４がＨである式（II）で表わされる化
合物を得ることからなる請求項７記載の方法。 １０、Ｒ＾１＾３が第三ブチル基であり、Ｒ＾１＾４が
ベンジル基であり、これらの基を除いて、ＲおよびＲ＾
４が両方ともＨである式（II）で表わされる化合物を得
ることからなる請求項７に記載の方法。 １１、Ｒ＾１＾３が第三ブチル基であり、Ｒ＾１＾４が
ベンジル基であり、前記第三ブチル基を除き、生成物を
エステル化してＲ部分に生物学的に不安定なエステル基
を提供し、そしてベンジル基を除くことからなる請求項
７に記載の方法。 １２、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物また
はこれらの薬剤学的に許容されうる塩と、薬剤学的に許
容されうる希釈剤または担体とからなる高血圧および心
不全の治療用薬剤組成物。 １３、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物。 １４、Ｒ＾１＾３が５−インダニルもしくは第三ブチル
基であるかまたはＮ−アセチル−（１Ｒ、２Ｓ）−エフ
ェドリンエステル基を形成する請求項１４に記載の化合
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888811873A GB8811873D0 (en) | 1988-05-19 | 1988-05-19 | Therapeutic agents |
| GB8811873.2 | 1988-05-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0222256A true JPH0222256A (ja) | 1990-01-25 |
| JPH072699B2 JPH072699B2 (ja) | 1995-01-18 |
Family
ID=10637176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1125479A Expired - Fee Related JPH072699B2 (ja) | 1988-05-19 | 1989-05-18 | 鏡像体グルタルアミド利尿剤 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0342850B1 (ja) |
| JP (1) | JPH072699B2 (ja) |
| KR (1) | KR920000561B1 (ja) |
| CN (1) | CN1015361B (ja) |
| AT (1) | ATE76399T1 (ja) |
| AU (1) | AU602813B2 (ja) |
| CA (1) | CA1331197C (ja) |
| CS (1) | CS274502B2 (ja) |
| DD (1) | DD283772A5 (ja) |
| DE (1) | DE68901582D1 (ja) |
| DK (1) | DK172032B1 (ja) |
| EG (1) | EG19007A (ja) |
| ES (1) | ES2037418T3 (ja) |
| FI (1) | FI93541C (ja) |
| GB (1) | GB8811873D0 (ja) |
| GR (1) | GR3004968T3 (ja) |
| HU (1) | HU205067B (ja) |
| IE (1) | IE60724B1 (ja) |
| IL (1) | IL90267A (ja) |
| MX (1) | MX16067A (ja) |
| MY (1) | MY104735A (ja) |
| NO (1) | NO173647C (ja) |
| NZ (1) | NZ229186A (ja) |
| PH (1) | PH26740A (ja) |
| PL (1) | PL154813B1 (ja) |
| PT (1) | PT90584B (ja) |
| SU (1) | SU1766251A3 (ja) |
| YU (1) | YU47973B (ja) |
| ZA (1) | ZA893696B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8812597D0 (en) * | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9000725D0 (en) * | 1990-01-12 | 1990-03-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| EP0644176B1 (en) * | 1993-09-22 | 1995-11-15 | Pfizer Limited | Hydrogenation |
| US7468390B2 (en) | 2002-01-17 | 2008-12-23 | Novartis Ag | Methods of treatment and pharmaceutical composition |
| AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
| US8993631B2 (en) * | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
| ES2879550T3 (es) | 2012-08-24 | 2021-11-22 | Novartis Ag | Inhibidores de epn para tratar enfermedades caracterizadas por la dilatación o remodelación auriculares. |
| WO2017033128A1 (en) | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Novartis Ag | Biphenyl-substitued 4-amino-butyric acid derivatives and their use in the synthesis of nep inhibitors |
| US20180311241A1 (en) | 2015-10-29 | 2018-11-01 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical synergistic combination |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0274234A2 (en) * | 1986-12-11 | 1988-07-13 | Pfizer Limited | Spiro-subsituted glutaramide diuretic agents |
-
1988
- 1988-05-19 GB GB888811873A patent/GB8811873D0/en active Pending
-
1989
- 1989-05-09 ES ES198989304698T patent/ES2037418T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-09 DE DE8989304698T patent/DE68901582D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-09 EP EP89304698A patent/EP0342850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-09 AT AT89304698T patent/ATE76399T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-11 IL IL90267A patent/IL90267A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-16 MY MYPI89000654A patent/MY104735A/en unknown
- 1989-05-17 PT PT90584A patent/PT90584B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 CS CS296589A patent/CS274502B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 CA CA000599911A patent/CA1331197C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-17 PL PL1989279491A patent/PL154813B1/pl unknown
- 1989-05-17 ZA ZA893696A patent/ZA893696B/xx unknown
- 1989-05-17 SU SU4614002A patent/SU1766251A3/ru active
- 1989-05-17 HU HU892460A patent/HU205067B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 DD DD89328675A patent/DD283772A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 MX MX1606789A patent/MX16067A/es unknown
- 1989-05-18 NZ NZ229186A patent/NZ229186A/xx unknown
- 1989-05-18 IE IE161389A patent/IE60724B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 AU AU34904/89A patent/AU602813B2/en not_active Ceased
- 1989-05-18 FI FI892386A patent/FI93541C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 DK DK240889A patent/DK172032B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 YU YU102289A patent/YU47973B/sh unknown
- 1989-05-18 NO NO892002A patent/NO173647C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 JP JP1125479A patent/JPH072699B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-19 CN CN89103437A patent/CN1015361B/zh not_active Expired
- 1989-05-19 KR KR1019890006691A patent/KR920000561B1/ko not_active Expired
- 1989-05-21 EG EG25089A patent/EG19007A/xx active
- 1989-06-12 PH PH38643A patent/PH26740A/en unknown
-
1992
- 1992-06-18 GR GR920401302T patent/GR3004968T3/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0274234A2 (en) * | 1986-12-11 | 1988-07-13 | Pfizer Limited | Spiro-subsituted glutaramide diuretic agents |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69108363T2 (de) | Peptidylderivate. | |
| US5362902A (en) | N-(1-(2-carboxyethyl35cloalkylcarbonyl)-beta-alanine derivatives for pharmaceutical use | |
| JPH0710879B2 (ja) | ２‐アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン‐３‐カルボン酸の誘導体およびそれらの製法 | |
| DK166624B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cis,endo-2-azabicyclo-oe3.3.0aa-octan-3-carboxylsyrer samt deres fysiologisk acceptable salte | |
| EP1009750B1 (fr) | Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques | |
| JPH10501546A (ja) | メタロペプチダーゼ阻害作用を有するホスフィン酸誘導体 | |
| JPH0222256A (ja) | 鏡像体グルタルアミド利尿剤 | |
| JPH09501670A (ja) | フィブリノーゲンを下げる作用を有する医薬剤としてのフェノール及びフェノール誘導体の使用 | |
| DE69722618T2 (de) | Peptide | |
| HU206194B (en) | Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DE60300558T2 (de) | Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure und seiner Estern, und Verwendung in der Synthese von Perindopril | |
| EP1073664B1 (fr) | Derives d'(alpha-aminophosphino) peptides et compositions les contenant | |
| JPH02256655A (ja) | 光学活性なスレオージヒドロキシフェニルセリン誘導体の製造方法 | |
| FR2756562A1 (fr) | Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique | |
| WO1998003540A2 (en) | 1,2-substituted cycloalkane derivatives as thrombine inhibitors, a process for the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical formulations | |
| JP2912375B2 (ja) | アジドーカルボン酸エステルの製造方法 | |
| DE69226443T2 (de) | N-(mercaptoacyl)aminosäure, ihre herstellung, ihre therapeutische verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE3874166T2 (de) | Verfahren zum herstellen und isolieren von estern der (r)-2-hydroxyphenylbuttersaeure. | |
| JPH069515A (ja) | 光学活性ホモ−β−アミノ酸の製造方法 | |
| DE60303104T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-((S)-1-(Etoxycarbonyl)butyl)-(S)-alanin und Verwendung in der Synthese von Perindopril | |
| FR2706897A1 (ja) | ||
| CA2014672A1 (fr) | Derives insatures de l'acide 2,6-amino heptanedioique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| LV12147B (lv) | 2-okso-4-fenilbutānskābes etilestera sintēze no 2,2-dietoksi-4-fenilbutēnskābes etilestera | |
| EP0347313A2 (fr) | Ethers de la 2-amino-7-hydroxytétraline | |
| JPH1017536A (ja) | α−イミノカルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |