JPH02223530A - インターフェロン経鼻投与用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はインターフェロン経鼻投与用製剤、より詳しく
は粉末形態又は液状形態で鼻腔内に噴霧もしくは滴下投
与により経鼻投与されるインターフェロン経鼻投与用製
剤に関する。

従来技術とその課題 インターフェロン（ＩＦＮ）は、抗ウィルス作用、抗腫
瘍作用、免疫増強作用等の多くの臨床的効果を持ち、抗
ウィルス剤、抗ガン剤等として開発されてきた生理活性
物質であるが、該ＩＦＮを含有する製剤は有効成分とす
るＩＦＮがプロテアーゼ等により瞬時に失活するポリペ
プチドであることやその分子量が巨大で、消化管、経皮
、経粘膜からの吸収が困難であること等から、静注、筋
注、皮下注剤等の注射用製剤形態に限られていた。

かかる注射剤の投与は患者に対して大きな苦痛を強いる
他、在宅治療を困難とし極めて不便であり、該注射剤以
外のより簡便な投与剤型の開発が当業界で熱望され、種
々研究されつつある。その具体的剤型の一つに経鼻投与
剤があり、これについては例えば特開昭６２−２０７２
２６号公報等に報告が見られるが、いずれもＩＦＮと併
用される吸収促進剤としての物質が、それ自体極めて高
い粘膜刺激性を有しており、比較的高いＩＦＮ吸収促進
効果は示すものの経鼻投与用製剤としての実用性は尚乏
しい現状にある。

課題を解決するだめの手段 本発明者の目的は、ＩＦＨの鼻粘膜から吸収性に優れ、
しかも鼻粘膜に対する刺激性の殆んどない安全性の高い
ＩＦＮ経鼻投与用製剤を提供することにある。

本発明は薬理的有効量のＩＦＮと共にショ糖脂肪酸エス
テル類を含有することを特徴とする経鼻投与用製剤に係
わる。

本発明の研究によれば、ＩＦＮと共に吸収促進剤として
ショ糖脂肪酸エステル類を添加することによりＩＦＮが
鼻粘膜から極めて効率よく吸収され、しかも鼻腔粘膜に
対する組織障害性は低く、生体に対する安全性の極めて
高いＩＦＮ経鼻投与用製剤が得られることが見出された
。本発明はかかる新しい知見に基づき完成されたもので
ある。

本発明に係わる如き経鼻投与用製剤は、薬物等を含有す
る溶液或いは粉末固型物を、適当な投与器具、例えばス
プレーポンプ、エアゾール、ネブライザー粉末吸引器具
等を用いて、鼻腔より吸弓させて鼻腔粘膜等に上記薬物
を付着させ該鼻粘膜より該薬物を吸収させるものであり
、本発明は上記薬物としてＩＦＮを利用した経鼻投与用
製剤を提供するものであって、特に上記した特定の吸収
促進剤を配合することによって、ＩＦＨの吸収を効率よ
く促進し、しかも鼻粘膜刺激性の極めて軽微な上記製剤
を提供するものである。

本発明に用いられるＩＦＮは、インターフェロンα（Ｉ
ＦＮ−α）、インターフェロンβ（Ｉ　ＦＮ−β）及び
インターフェロンγ（Ｉ　ＦＮγ）から選択される少な
くとも１種であればよく、之等はいずれも公知である。

尚、本発明の経鼻投与用製剤は上記ＩＦＮのみならず種
々の生理活性ペプチド類にも適用できる。之等生理活性
ペプチド類としては、例えばインシュリン、カルシトニ
ン、黄体ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、オキシ
トシン、パップレシン、デスモプレシン等のホルモン類
、インフルエンザワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、百日咳
ワクチン等のワクチン類、ウロキナーゼ、組織プラスミ
ノーゲン活性・化因子等の酵素蛋白類、インターロイキ
ン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）　、免疫グロブリン、血液
凝固第■因子等の生理活性蛋白類等を例示できる。

また本発明において吸収促進剤として用いられるショ糖
脂肪酸エステル類は、そのエステル構成成分である脂肪
酸成分が炭素数８〜２２であるショ糖脂肪酸エステル類
から選択される少なくとも１種であるのがよく、特に上
記脂肪酸成分の炭素数は１２〜１８の範囲にあるのが好
ましい。２等シヨ糖脂肪酸エステル類としても公知のも
のをいずれも使用できる。また２等エステル類を構成す
る脂肪酸成分は、飽和脂肪酸でも不飽和脂肪酸でもよく
、直鎖のみならず分枝鎖であってもよいが、特に直鎖飽
和脂肪酸であるのが好ましい。

本発明経鼻投与用製剤中に配合されるべき上記ＩＦＮ及
び吸収促進剤としてのショ糖脂肪酸エステル類の量は、
之等各成分の種類により若干異なり、これらの種類に応
じてそれぞれ適当に決定できるが、一般にＩＦＮは製剤
中に１０３〜１０９国際単位（ＩＵ）程度の範囲で配合
されるのが適当である。またショ糖脂肪酸エステル類は
製剤中に通常０．０５　ｖ／ｖ％〜１０ｖノｖ％、好ま
しくは０．１〜５．　　Ｏｗ／ｖ％の範囲となる濃度で
配合されるのが適当である。

本発明経鼻投与用製剤は、その製剤形態に応じて公知の
各種手段に従い製造することができる。

例えば液剤形態の製剤はＩＦＮと吸収促進剤としてのシ
ョ糖脂肪酸エステル類とを、水又は経鼻投与用製剤に通
常許容される有機溶媒を含む水溶液等に適宜混合、溶解
或いは乳化、分散させることにより製造することができ
、この際必要に応じて薬学上許容される緩衝剤、安定化
剤、保存剤、等張化剤、増粘剤等の各種の添加剤を適宜
加えることもできる。また、粉末等の固剤形態の製剤も
、常法に従う粉末化手段により調製できる。

かくして得られる本発明の経鼻投与用製剤は、その製剤
形態に応じて、通常のこの種の製剤と同様に、各種患者
にその有効量を経鼻的に投与され、所望の薬理効果を奏
し得る。特に本発明製剤は鼻粘膜刺激性が顕著に低減さ
れているため比較的多量の投与も可能であり、また特定
の吸収促進剤の配合に基づいてその吸収性が改善されて
いるため、比較的少量の投与によって充分な薬理効果を
奏し得る利点がある。

実　　施　　例 以下、本発明を更に詳しく説明するため実施例、比較例
及び試験例を挙げるが、本発明は之等に限定されるもの
ではない。尚、各側において用いた薬剤は以下の通りで
ある。

１）ＩＦＮ−α標準液： ヒトＢＡＬＬ−１細胞由来のＩＦＮ（比活性５０００万
ＩＵ／ｍｇ）であり、安定化剤としてヒト血清アルブミ
ン（０、１ｗ／ｖ％）を含有するリン酸緩衝液（ｐＨ６
）に溶解され、Ｉ　Ｆ　Ｎ　−ａを３００ｏ万ＩＵ／ｍ
Ｑの濃度で含有する標準溶液［株式会社林原生物化学研
究所製］。

２）ＩＦＮ−β標準液： ヒト線維芽細胞由来のＩＦＮ（比活性 １０００万ＩＵ／ｍｇ）を３００万ＩＵ／バイアル及び
安定化剤としてのヒト血清アルブミンを９　ｍｇ／バイ
アル含有する凍結乾燥製剤［東し株式会社製］。

３）ＩＦＮ−γ標準液： ヒトＨＢＬ−３８細胞由来のＩＦＮ（比活性１０００万
ＩＵ／ｍｇ）であり、安定化剤としてヒト血清アルブミ
ン０．　１ｗ／ｖ％を含有するリン酸緩衝液（ｐＨ７，
２）に溶解され、ＩＦＮ−γを３０００万ＩＵ／ｍｏ（
７）濃度で含有する標準溶液［株式会社林原生物化学研
究所製コ。

４）　シヨ糖脂肪酸エステル： ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステ
ル、ショ糖ステアリン酸エステル及びショ糖オレイン酸
エステル［いずれも三菱化成食品株式会社製］。

実施例　Ｉ ＩＦＮ−α標準液５１ＴＩＱにショ糖ラウリン酸エステ
ル５０ｍｇを加えて溶かし、更にＤ−マンニトールを加
えて浸透圧比を２に調節し、凍結乾燥して本発明経鼻投
与用製剤を得た。

この製剤は、用時これに１０ｍ１２の水を加えて溶かし
て投与される。

実施例　２ ＩＦＮ−α標準液５ｍ１２に１　ｗ／ｖ％シヨ糖パルミ
チン酸エステル溶液５ｍＱを加えた後、Ｄ−マンニトー
ルにより等張として、本発明経鼻投与用製剤を得た。

実施例　３ ０、　５　ｗ／ｖ％シヨ糖ステアリン酸エステル溶液に
ＩＦＮ−α標準液の凍結乾燥粉末を加えて、１５００万
ＩＵ／ｍＱ溶液を作成した。この液をＤマンニトールに
より等張として、本発明経鼻投与用製剤を得た。

実施例　４ ＩＦＮ−γ標準液５ｍｆ２に１　ｗ／ｖ％シヨ糖ステア
リン酸エステル溶液５１ＴＩＱを加えた後、Ｄ−マンニ
トールにより等張として、本発明経鼻投与用製剤を得た
。

実施例　５ ＩＦＮ−β標準液に、０．　５　ｗ／ｖ％シヨ糖ステア
リン酸エステル溶液０．２ｍ１２を加えて溶かして、本
発明経鼻投与用製剤を得た。

実施例　６ ＩＦＮ−α標準液５ｍＧに１　ｗ／ｖ％シヨ糖オレイン
酸エステル溶液５ｍＱを加えた後、Ｄ−マンニトールに
より等張として、本発明経鼻投与用製剤を得た。

実施例　７ ＩＦＮ−α標準液５ｍＱにショ糖ステアリン酸エステル
５０ｍｇを加えて溶かし、更にＤ−マンニトールを加え
て等張として、凍結乾燥して本発明経鼻投与用製剤を得
た。

この製剤は、用時これに５戒の水を加えて溶かして投与
される。

比較例　Ｉ ＩＦＮ−α標準液５ｍＱに水５ｖａＱを加えた後、Ｄ−
マンニトールにより等張として、比較経鼻投与用製剤を
得た。

比較例　２ ＩＦＮ−α標準液５岐にポリオキシエチレン（９）ラウ
リルエーテル（ＢＬ−９ＥＸ）５０ｍｇを加えて溶かし
た後、塩化ナトリウムにより等張として、比較経鼻投与
用製剤を得た。

比較例　３ ＩＦＮ−α標準液５ｍＱにグリココール酸ナトリウム５
０ｍｇを加えて溶かした後、塩化ナトリウムにより等張
として、比較経鼻投与用製剤を得た。

比較例　４ ＩＦＮ−α標準液５ｍ１２にサポニン５０ｍｇを加えて
溶かした後、塩化ナトリウムにより等張として、比較経
鼻投与用製剤を得た。

試験例　Ｉ ＩＦＮ吸収促進効果試験 ＳＤ系雌雄性ラット体重２００〜３００ｇ）に、ベンド
パルビタールを腹腔内投与（５０ｍｇ／　ｋｇ）し麻酔
した後、頚部を切開し気管にポリエチレンチューブを挿
入し、気道を確保する。食道の一部を切開し、先端を打
栓したポリエチレンチューブを後鼻腔に向けて挿入し、
後鼻腔を密閉する。

前記実施例及び比較例で作成した各製剤を０、　１ｍ１
２／ｋｇの容量で鼻腔内に投与し、投与後続時的に頚静
脈より採血し、血清中のＩＦＮの抗ウィルス活性を測定
する。

結果を第１表に示す。

第　　　１ 表 尚、Ｎ、Ｄ、は検出不能を示す。また上記結果は試験回
数３回の平均値である。

上記結果より、脂肪酸成分が炭素数１２〜１８であるシ
ョ糖脂肪酸エステルを添加した本発明の経鼻投与用製剤
は、いずれもＩＦＮ単独の比較製剤（比較１）に比べ極
めて高いＩＦＨの鼻粘膜からの吸収性を示し、これは従
来公知の他の吸収促進剤を添加配合した比較製剤（比較
２〜４）と比較しても同等或いはそれをも凌ぐことが判
る。

試験例　２ 吸収促進剤の蛋白溶出試験 鼻粘膜組織に対する吸収促進剤の刺激性試験を鼻腔還流
法による蛋白溶出量の測定により以下の通り実施した。

即ち、ＳＤ系雌雄性ラット体重２００〜３００ｇ）にベ
ンドパルビタールを腹腔内投与（５０ｍｇ／ｋｇ）　し
て麻酔した後、頚部を切開し気管にポリエチレンチュー
ブを挿入し、気道を確保する。更に食道の一部を切開し
、ポリエチレンチューブを後鼻腔に向けて挿入し、ポリ
エチレンチューブを後鼻腔に連結し、該チューブより、
前記実施例及び比較例１で作成した各製剤又は比較例２
〜４で得た各製剤を更に生理食塩水で２倍に希釈した製
剤［但しこの場合、吸収促進剤濃度は０．　５　ｗ／ｖ
％一定（ＩＦＮを効率よく吸収させるための最小濃度）
とする］のそれぞれ２２０ｍを送液ポンプにより流量１
１ＴＩＱ／分で送液し、３０分間鼻腔内を還流させる。

還流開始後１５分及び３０分に還流液の一部を採取し、
還流液中の蛋白溶出量を求め、鼻腔粘膜組織への刺激性
の強弱を判定した。

結果を第２表に示す。

耶 表 上記結果より、脂肪酸成分が炭素数１２〜１８であるシ
ョ糖脂肪酸エステルを添加した本発明の経鼻投与用製剤
は、いずれも比較例１（ＩＦＮ単独の比較製剤）に比べ
てわずかに刺激性は強いものの、比較例２〜４（従来公
知の他の吸収促進剤を添加配合した比較製剤）と比較す
れば、はるかに刺激性が弱いことが明らかである。

（以 上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）インターフェロンと共にショ糖脂肪酸エステル類
   を含有することを特徴とする経鼻投与用製剤。