JPS6339822A - カルシトニン経鼻剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明はカルシトニンを有効成分とする鼻内投与用医
薬組成物に関する。

（従来の技術及びその問題点） カルシトニンは骨多孔症、高カルシウム血症。

ベージェット病等の治療に用いられる種々の医薬活性を
有するポリペプチドホルモンである。

カルシトニンは一般の生理活性ペプチドと同様。

胃腸管内で消化液によって分解されるため経口投与がで
きず、又、吸収も悪いため９通常は注射による投与が行
われているが、患者に与える苦痛は大きく、自己投与が
出来ないなど不便であったし。

経費もかさむといった難点があった。

そこで最近になってカルシトニン類を経鼻ルートで用い
ることにより通常の筋肉注射の場合と同様の効果が奏せ
られることが見出され２種々のカルシトニン経鼻剤組成
物が提案されている。しかしカルシトニンの如き分子量
の大きなポリペブタイドはそのままでは経鼻吸収がされ
難いため、吸収促進剤として、たとえば界面活性剤を含
有させることが普通性れている（特開昭５９−８９６１
９．同５９−１３０８２０号公報）。このとき界面活性
剤としては両性、カチオン性のものも用いられるが、非
イオン性、その中でも特にポリオキ７エチレンラウリル
エーテルのようなエーテル型界面活性剤の吸収促進性が
特にすぐれていると言われている。

しかしながらこのエーテル型界面活性剤は鼻粘膜を破壊
し、これにより内部への薬物透過機能を発揮するもので
９強（・組織障害性を有しており、そのまま実用に供す
るには問題があった。

（問題点を解決するための手段） 本発明者等はカルシトニンの吸収を促進させ。

かつ実用に供し得る経鼻投与形態について鋭意研究を重
ねた結果、ある種の吸収促進剤をカルシトニン含有経鼻
医薬組成物に添加することにより上記の問題を有しない
組成物が得られることを見出し１本発明に到達したもの
である。すなわち９本発明はカルシトニンおよび庶糖脂
肪酸エステルを鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤ま
たは担体中に含ませてなる鼻内投与用医薬組成物に関す
るものである。

本発明で用（・られるカルシトニンはサーモンカルシト
ニン、ヒトカルシトニン、エルカトニン。

豚カルシトニン等９種々のものが用いられろ。

また庶糖脂肪酸エステルは、庶糖と炭素数６個乃至１８
個の脂肪酸とのエステルが用いられろ。この脂肪酸の主
なものを挙げると、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸、バルミチン酸。

ステアリン酸などである。好適なものは、炭素数１０〜
１４の脂肪酸であり、特にラウリン酸、カプリン酸が好
結果を与える。庶糖脂肪酸エステルは。

ＨＬＢ　１０〜１８のもの、好適にはＨＬＢ１４〜１８
のものが用いられる。これらは、単独で用いてもよ（。

また２種以上混合して用いてもよい。

本発明の鼻内投与用医薬組成物は水性浴液、ヒドロゲル
または固体粉末の形態とすることができる。

水性溶液はカルシトニン及び庶糖脂肪酸エステルを水ま
たは緩衝液に常法により俗解して製造され、このとき必
要に応じその他の添加剤を添加。

溶解してもよ℃・。水性溶液は安定性の点からｐＨ３〜
５が好ましい。

緩衝液としてはクエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩等が
用いられ、　ｐＨ３〜５殊に３．５〜４．５が好ましい
。

添加剤としては経鼻剤用に通常用いられる殺菌。

防腐剤、増粘剤、界面活性剤、安定化剤等を加えること
ができる。

殺菌・防腐剤は鼻内用組成物に通常用いられるものでよ
く、パラオキン安息香酸エステル、プロピレングリコー
ル、塩化ぺ／ゼトニウム、ソルビン酸（Ｎａ）等が例と
して挙げられる。

増粘剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドン、デキストラン等を用いることができる。

界面活性剤は各種添加剤の分散、乳化剤として添加され
、粘膜刺激のほとんどない非イオン性界面活性剤が好ま
しい。これらの非イオン性界面活性剤としては、たとえ
ばポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキ・ン
エチレンソルビタモノオレート、ポリオキシエチレン硬
化とマシ油等が用いられる。

安定化剤としてはゼラチンやアルブミンが挙げられる。

投与形態としては、鼻腔内投与のため滴下容器。

スプレー容器または奥州エアゾールアプリケータなどを
用いて９滴下あるいは噴霧投与する方法が使用される。

粉末形態の場合７通常の粉剤の場合と同様、更にマンニ
ット、イノシトール、グルコース、ラクトース、結晶セ
ルロース、ポリアクリル酸塩類等を加え、混合し、得ら
れた固体を微粉末として経鼻投与する。このような粉剤
はカプセルに充填し該カプセルを、針を備えたスプレー
器具にセットして針を貫通させ、カプセルの上下に微小
孔をあけ、空気をゴム球等で送り込み粉剤を噴出させる
方法等が採られる。

水性ゲル剤の場合、一般に用いられるゲル基剤。

例えば天然ガム類、メチルセルロース類、アクリル駿重
合体、ビニル重合体又は多糖類等を用いて水性ゲルとす
る。

本発明の医薬組成物における。有効成分たるカルシトニ
ン、庶糖脂肪酸エステル及び各種添加剤の使用割合は特
に限定されず、溶液、ゲル、粉末の形態等に応じ適宜法
めることができろ。カルシトニンの配合量はカルシトニ
ン点鼻用組成物が水性溶液の形態の場合、２００〜６０
００　Ｉ　Ｕ／　ｍｌの濃度が一般的であり、好ましく
は５００〜２０００　Ｉ　Ｕ／　ｍｌの濃度である。投
与量は実用組成物が固体または半固体のときは、２−２
００１１１ｇ／回、好ましくは１０〜１００■／回、ま
た液体のときは、　　０．０２〜０．２　ｍｌ　／回、
好ましくは００５〜０．１５ｍ１／回である。投与回数
は１日１〜５回が適当である。また庶糖脂肪酸エステル
の配合量は種類によって異なる。実用組成物が液体また
は半固体の場合通常０．１〜３０％（ｗ／ｖ）の範囲で
あり、好ましくは１〜２０％（ｗ／ｖ）がまた、固体の
場合通常０．１〜９０％（ｗ／ｗ　）　、好ましく１〜
３０％（ｗ／ｗ）が用いられろ。

（作　用） カルシトニン経鼻剤において、庶糖脂肪酸エステルを吸
収促進剤として用いることにより、鼻腔粘膜からの吸収
効率が高まり、′−ｒぐれたカルシトニン経鼻剤という
ことができる。

（実施例及び効果） 以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが９
本発明はこれに限定されろものではない。

実施例１〜３ １　ｍｌ中 サーモン力ルシトニン　　　　３５０　ＩＵクエン酸氷
水和物　　　　　　１２．２　ｍｇクエン醒ナナトリウ
ム　　　　１２．４　ｍｇ庶糖脂肪酸エステル　　　　
（第１表参照）第　　１　　表 サーモン力・・・・シトニン及び吸収促進剤を表記の２
倍の濃度になるように９表記濃度のクエン酸水和物及び
クエン酸ナトリウム溶液に各々溶解し。

１規定塩酸水溶液又は１規定苛性ソーダ水溶液でｐＨ４
，０とした後、水を加えて１　ｍｌとし９両者を等容量
混合する。

実施例４ 実施例１で用いたサケカルシトニンの代りに豚カルシト
ニン３５０　ＩＵ用い、庶糖脂肪酸エステルとして庶糖
ラウリン酸エステル（ＨＬＢ　１６）　（リョウシュガ
ーエステルＬ１６９５（商品名））３０ｍｇを使用し以
下実施例１と同様にして操作し組成物を得た。

実施１．Ｖ！Ｉ　５ マンニトール９２ＢＩＴ１ｇ、デキストラン２００ｒＩ
Ｉｇ、塩化ベンゼトニウム００４ｍｇ、結晶クエン酸３
４．８１Ｔ１ｇ　、クエン酸ナトリウム３５．４　ｍｇ
及び庶糖ラウリン酸エステル（ＨＬＢ　１６）　（’Ｊ
ヨウトウシュガーエステルＬ１６９５　（商品名））６
００ｍｇを蒸留水５０ｍ１に攪拌しながら溶かした。得
られた溶液にサケカルシトニン１２，０ＯＯＩＵを加え
て溶かし０，２２μｍメンブランフィルタ−で濾過し、
Ｐ液を凍結乾燥した。得られた固体を粉砕し９組成物を
得た。

実験例１ １８時間絶食させたＳＤ系雄性ラット（１１５−１４５
ｇ）をベンドパルビタール麻酔（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔
内注射）シ、実施例１〜３で作製した水性カルシトニン
製剤および対照として作製した製剤を５ＩＵ／ｋｇ投与
した。

投与方法はポリエチレンチューブ（ＰＥＩＯ，クレイ・
アダムス）を連結したマイクロシリンジ１０μＬ）を用
い鼻中隔５〜６皿のところに体重に応じて約２μを注入
した。カルシトニン裂創の鼻粘膜からの吸収性の評価は
血清中カルシウム濃度を測定することにより行い、カル
シウムメーター（ＣＡ−３０、常光）を用いカルシウム
濃度を定量した。

投与前及び投与一定時間後にラット層殺し、下行大静脈
より採血した。結果を第２表に示す。なお。

第２表に示した値は４匹以上のラットの平均値である。

第　　　　２　　　表 カルシトニン（５ＩＵ／ｋｇ）の鼻腔内投与４時間後に
おける血清カルシウム濃度 投与前の血清中カルシウム濃度１０．６７■％第２表か
ら庶糖脂肪敢エステルの添加により血清中Ｃａ濃度は低
濃度でも対照と比較し有意に低下していることかわかる
。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）カルシトニンおよび庶糖脂肪酸エステルを鼻粘膜
   に適用するに適した液体希釈剤または担体中に含ませて
   なるカルシントンの鼻内投与用医薬組成物。
2. （２）庶糖脂肪酸エステルが、庶糖と炭素数６個乃至１
   ８個の脂肪酸とのエステルである特許請求の範囲第（１
   ）項記載のカルシトニンの鼻内投与用医薬組成物。
3. （３）庶糖脂肪酸エステルが、庶糖とラウリン酸とのエ
   ステルである特許請求の範囲第（１）項記載のカルシト
   ニンの鼻内投与用医薬組成物。