JPH02223551A - 新規の▲ｎ‐▼置換されたアザ複素環式カルボン酸類 - Google Patents

新規の▲ｎ‐▼置換されたアザ複素環式カルボン酸類

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JPH02223551A
JPH02223551A JP1327463A JP32746389A JPH02223551A JP H02223551 A JPH02223551 A JP H02223551A JP 1327463 A JP1327463 A JP 1327463A JP 32746389 A JP32746389 A JP 32746389A JP H02223551 A JPH02223551 A JP H02223551A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、アルキルエーテル基かにＮ−置換基およびそ
の塩の一部を形成する新規のＮ−置換アザ複素環式カル
ボン酸類およびこれらのエステル類、これらの製造方法
およびＴ−アミノ酪酸神経伝達系の異常機能の臨床学的
治療に関するものである。
（従来技術および発明が解決しようとする課題）近年、
哺乳動物中枢神経系における抑制性神経伝達体（ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒｙ　ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ）
であるγアミノ酪酸（以下、ＧＡＢＡという）に関する
数多くの薬学的研究が行われている。
ＧＡＢＡ再摂取（ｕｐｔａｋｅ）の抑制の結果、増大さ
れたエルグ（ｅｒｇｉｃ）活性を導くシナプス間隙にお
ける抑制性神経伝達体の利用性が高められる。増大され
たＧＡＢＡのエルグ活性は、例えば不安（ａｎｘｉｅｔ
ｙ）、痛み（ｐａｉｎ）および層温並びに筋肉および運
動障害（ｍｕｓｃｕｌａｒ　ａｎｄ　ｍｏｖｅｍｅｎｔ
　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）等の治療に有効である〔例えば
、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｒ＋＋　Ｐ。
ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏ　ｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃ
ａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２２（１９８５）　　６８
−ＩＬ　　　八ｄｖａｎｃｅｓ　　ｉｎ　　Ｄｒｕ　　
　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ１７　（１９８８）、　３８１−４
５６を参照のこと〕。
シナプス間隙からシナプス前部神経末端およびダリア細
胞中にＧＡＢＡを再摂取することに対する公知で効能の
ある抑制剤としては、例えばピペリジン−３−カルボン
酸〔ニペコット酸（ｎｉｐｅｃｏｔｉｃａｃｉｄ）　）
がある。しかしながら、ピペリジン−３カルボン酸は、
比較的に極性の高い化合物であり、またそれゆえに血液
−脳関門を交叉（ｃｒｏｓｓ）できないので、ピペリジ
ン−３−カルボン酸自身は、薬剤としての実用性を見出
されていない。
米国特許第４，３８３，９９９号並びに同第４，５１４
，４１４号明細書（ＳｍｉｔＶＩｉｎｅ　Ｂｅｃｋｍａ
ｎ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）および欧州特許出願第８
６９０３２７４号並びに同第８７３０００６４号明細書
（Ｎｏｖｏ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉ　Ａ／Ｓ）において、Ｎ
（４，４−ジ置換−３−ブテニル）−アザ複素環式カル
ボン酸の誘導体がＧＡＢＡ再摂取の抑制剤として開示さ
れている。チンマーク特許出願第２７０４／８８号明細
書（ＮＯＶＯＩｎｄｕｓｔｒｉ　Ａ／Ｓ）に、オキシム
エーテル基がＮ−７換基の一部分を形成するＮ−置換さ
れたアザ環式カルボン酸がＧＡＢＡ再摂取の抑制剤とし
て主張されている。更に、欧州特許出願第８６１１５４
７８．９号（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　Ｃｏｍｐ
ａｎｙ）は、１−アリーロキシアルキルピリジン−３−
カルボン酸もまたＧＡＢＡ再摂取の抑制剤であるという
ことを主張している。
Ｙｕｎｇｅｒ、　Ｌ、　Ｍ、　ｅｔ　ａｌ、、　　　Ｊ
、　Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘ　。
υ猥工卦工２２８　（１９８４）１０９　ニヨル（！：
、Ｎ−（４，４−’；フェニルー３−フチニル）ニペコ
ッ）　酸（ＳＫ＆Ｆ８９９７６Ａと言う”）　、Ｎ−（
４，４−ジフェニル−３−ブテニル）グバシン（ＳＫ＆
Ｆ　１００３３０Ａ　と言う）　、Ｎ　−（４，４ジフ
ェニル−３−ブテニル）ホモ−β−プロリン（ＳＫ＆Ｆ
　１００５６１と言う）およびＮ−（４−フェニル−４
（２−チエニル）−３−ブテニル）ニペコット酸（ＳＫ
＆Ｆ１００６０Ｊと言う）は、ＧＡＢＡ再摂取の経口的
抑制剤である。これらのデータは、Ｅ　ｉｌｅ　ｓ　　
Ｒｅｓ、　　１（１９８７）　７７−９３に要約されて
いる。
ここで、ニペコット酸とは、ピペリジン−３−カルボン
酸であり、グバシンとは、Ｌ２，５．６−テトラヒドロ
−ピリジン−３−カルボン酸であり、そしてホモ−β−
プロリンとは、ピロリジン−３−酢酸である。
（発明の構成） 本発明は、アルキルエーテル基がＮ−置換基およびその
塩の一部を形成する新規のＮ−置換アザ複素環式カルボ
ン酸およびそれらのエステル類に関するものである。本
発明による化合物は、一般式（式中、Ｒ１およびＲ２は
、同一または異なり、各々以下の原子または基即ち、水
素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル基
、炭素原子数１〜６のアルコキシ基またはシアノ基から
選択された一種類またはそれ以上の置換基で置換された
フェニル基、２−ピロリル基または３−ピロリル基、２
−チエニル基または３−チエニル基を示し；Ｒ３および
Ｒ４は各々水素原子を示すか或いは一緒になって結合を
示し； ｍは１または２であり、そしてｍが１の場合、ｎは１で
あり、ｍが２の場合、ｎは０であり；Ｒ５およびＲ６は
各り水素原子を示すか或いは−ｍが２の場合−一緒にな
って結合を示し； そしてＲ７はＯＨまたは炭素原子数１〜８のアルコキシ
基を示し； ｐはＯまたは１または２であり； ｑは０または１または２であり； Ｒ８はＨおよび炭素原子数１〜４のアルキル基である）
を有する。Ｒ１および／またはＲ２がピロリル基である
場合、Ｎ−原子上の置換基は、水素原子または炭素原子
数１〜４のアルキル基のいずれかであることができる。
本発明による化合物は、場合により薬学的に認容できる
酸付加塩であるか或いはカルボン酸基がエステル化され
ていない場合、薬学的に認容できる金属塩類或いは一場
合によりアルキル化されたーそのアンモニウム塩類であ
ってもよい。式Ｉの化合物は、より親油性であり、従っ
て、Ｎ−置換基のない粗化合物［例えば、ピロリジン−
３−酢酸（ホモ−β−プロリン）ピペリジン３−カルボ
ン酸にペコット酸）　Ｌ２，５．６−テトラヒドロ−ピ
リジン−３−カルボン酸（グバシン）１より脳に対して
親和性であり更にＧＡＢＡＢｔｌ摂取部位に対してはる
かに親和性である。従って該化合物類は、興味深く且つ
有効な薬学的性質を有する。
式Ｉの化合物類は、幾何学的および光学的異性体を有し
ており、そして全ての異性体および異性体混合物は、本
発明に含まれる。異性体は、クロマトグラフィー技術ま
たは光学的に活性な酸または塩基による塩の分別結晶化
等の標準的方法で分離することができる。
シナプス間隙からＧＡＢＡ再摂取するのを抑制する一般
式■で表される新規化合物が該化合物がＧＡＢ＾エルグ
活性の選択的増大を引き起こす中枢神経径に対して有効
な薬学的性質を有するということが示される。式Ｉの化
合物は、例えば痛み、不安、癲燗および一定の筋肉およ
び運動障害等の治療に用いることができる。該化合物は
また、鎮静剤、催眠剤および不安解消剤としても用るこ
とかできる。
一般式Ｉの化合物の薬学的認容できる酸付加塩として、
塩酸、臭酸、硫酸、燐酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フ
タル酸及びフマル酸等の無機またはは有機酸から誘導さ
れたものが挙げられる。
一般式Ｉを有する化合物は、以下の方法のいずれかから
も製造することができる。
方法［ 一般式Ｉａを有する化合物、即ち、Ｒ３およびＲ４が一
緒になって結合を形成する上記に定義された一般式Ｉの
化合物は、以下の方法へによって製造することができる
。
（１丁） （ｒｒｒ） 式■のアセトアルデヒド誘導体（式中、Ｒ１およびＲ２
は上記に定義されたとおりである）を弐■（式中、　Ｙ
はハロゲン原子またはｐ−１−ルエンスルホン酸基等の
好適な脱離基である）の化合物と反応させる。この反応
は、好適な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、トルエン
またはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶剤中で強塩
基、例えば水素化ナトリウム等の存在下に還流温度まで
の温度にて例えば、１ないし７２時間行うことができる
。　（例えば、式■のアルデヒド誘導体の合成に関して
は、Ｍｅｙｅｒｓ、　Ａ、　１．　ｅｔ　ａｔ、、　Ｊ
、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、＋１０４　　（
１９８２）８７７−９．Ｍａｔｔｅｓｏｎ、Ｄ、Ｓ、　
　　ｅｔ　　ａｌ、。
Ｊ、　Ｏｒ　、　Ｃｈｅｍ、、　　４５　（１９８０）
　　１０９１−５；　Ｂ１１ｃｋｅ、　　Ｆ。
Ｆ、　　ａｎｄ　　Ｆａｕｓｔ、　　Ｊ、　　Ａ、　　
Ｊ、　　八ｍｅｒ、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、、　　
１６（１９５４）＋　　３１５６；　　Ｂｏｒｃｈ　Ｒ
，Ｆ、　　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ、。
３６、　　（１９７２）、　　３７６１；　　Ｍａｒｔ
ｉｎ、　　Ｓ、　　Ｐ、　１日±ｈｅｓｉｓ。
（１９７９）、　　６３３；　　Ａｓｈｗｏｏｄ　　Ｍ
、　　Ｓ、　　ｅｔ　　ａｌ、。
Ｗ垣じ１シー（１９８８）、　３７９を参照のこと）。
方濯１ 上記に定義された一般式Ｉの化合物は、以下の方法Ｂに
よって製造することができる。
弐■（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ｐおよび
ｑは上記に定義されたとおりである）のヒドロキシエー
テル誘導体を反応させて弐■　［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒｅ、　　ｐおよびｑは上記に定義されたと
おりであり、且つＺは好適な脱離基（即ち、ハロゲン原
子、ｐ−トルエンスルホン酸基（トシレート）、メチル
スルホン酸基（メシレート））である１の化合物を形成
する。この反応は、好適な溶剤（例えば、ジクルルメタ
ン、トルエンまたはピリジン）中で好適な薬剤（例えば
、ｐ−）ルエンスルホニルクロリド、オキシ塩化燐、五
塩化燐チオニルハリド、三臭化燐またはメタンスルホニ
ルクロリド）を用いて還流温度までの温度にて例えば、
１ないし７２時間行うことができる。弐■（式中、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ｚ、　ｐおよびｑは上記に
定義されたとおりである）のエーテル誘導体を式■（式
中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｍは上記に定義された
とおりである）のアミノ酸誘導体と反応させて一般式Ｉ
の化合物を形成する。この反応は、好適な溶剤、例えば
アセトン、テトラヒドロフラン、トはＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等の溶剤中で塩基、例えばアルカリ金属炭
酸塩または好適な三級アミン等の塩基の存在下に還流温
度までの温度にて例えば、１ないし７２時間行うことが
できる。
ガ汰虹 」二記（方法＾）に定義された一般式Ｉａを有する化合
物は、以下の方法Ｃによって製造することができる。
（ＩＩ） （ＶＴＩ） （ＶＴＨ） （ＶＩ） 式■のアルデヒド誘導体（方法へで定義されたとおり）
を式■の［式中Ｒａ、ｐおよびｑは上記に定義されたと
おりであり、そしてＹおよびＺは好適な脱離基（ハロゲ
ン原子、トシレート、メシレート等）である）（Ｙおよ
びＺは同一であってもよく、また異なってもよい）１の
二置換アルカンと反応させて式■ビニルエーテル誘導体
を形成する。
この反応は、好適な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、
トルエンまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶剤
中で強塩基、例えば水素化ナトリウムまたはアルキルリ
チウム等の強塩基の存在下に還流温度までの温度にて、
例えば１ないし７２時間行うことができる。
式■のビニルエーテル誘導体を式■のアミノ酸誘導体と
反応させて（方法Ｂにおいて化合物■を■と反応させる
のと非常に類似した方法で）一般式１ａの化合物を形成
する（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５，Ｒ６、Ｒ７、ｎ、　　
ｍ、　　ｐおよびｑは上記に定義されたとおりである）
。
方広Ｌ 水素化は、室温で貴金属触媒、例えば、活性炭」二のパ
ラジウム等の水添触媒の存在下に行われるのが好ましい
。好ましい水素分圧は、常圧〜５気圧までであるが、該
水素化は、加圧下に行うことがもきる。エタノールおよ
びメタノールは、好ましい溶剤の例である。
一定の状況下において、」−記名方法で使用される中間
体（例えば、■またはＶ）を好適な保護基で保護する必
要があるかもしれない。カルボン酸基を、例えばエーテ
ル化してもよい。係る基の導入および脱離は、例えば、
”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ　ｓｉｎ　Ｏｒ　ａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ　”　Ｊ、　Ｆ、　Ｗ、　Ｍ
ｃＯｒｉｎｅ　ｅｄ。
（Ｎｅｉ＋　Ｙｏｒｋ、　１９７３）に記載されている
。
エステルを方法Ａ−Ｅで製造した場合、式Ｉ　（式中、
Ｒ７ば０１１である）の化合物をエステル基の加水分解
、好ましくは、室温にてアルカリ金属水酸化物水溶液お
よびアルコール、例えばメタノールまたはエタノール等
の混合物中で例えば、０．５〜６時間によって、製造す
ることができる。
ゑヱ何方珠 上記化合物に関するＣ’Ｈ）−ＧＡＢＡ摂取の生体外に
おける抑制の値を、基本的にはＦ１ａ１ｌａｎｄ　（Ａ
ｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｏｘｊｃｏｌ、　　４
２　（１９７８）　７３−７６）の方法によって評価し
た。
雄つィスタア（Ｗｉｓｔａｒ）ラット皮質組織を、０．
３２ＭシヨＩ！ｉ１０容量中におけるガラステフロンホ
モジナイザーを用いて手で緩やかに均質化した。
１２０ｎＭ　ＮａＣ１，９，２ＭＣＩ　、　４ｍＭ　Ｍ
ｇＳＯ４，２，３ｍＭＣａＣ１ｚおよび１０ｍＭグルコ
ースを含有する４０ｍＭ　）リストＣ１緩衝液（３０°
ＣでｐＨ７，５）中で６０分間培養を行った。リガンド
濃度を０．２ｎＭ　とした。
本発明のいくつかの化合物に関するＧＡＢＡ再摂取の抑
制の値を、以下に記録する。
第１表 式Ｉの化合物は、ヒトにおいて著しい薬学的活性を有し
ているので有効である。特に、式Ｉの化合物は、ＧＡＢ
Ａ再摂取の抑制のために有効である。
上記の記載に関して、投与量は、利用される式Ｉの化合
物、投与の態様および所望とされる治療により異なるで
あろう。しかしながら、一般に充分な結果は、式Ｉで表
される化合物約０．５〜約１．０００　ｍｇ、好ましく
は約１〜約５００　ｍｇの投与量で得られ、好ましくは
一日当り１〜５度、場合により、持続放出形態にて与え
られる。通常、経口投与に適する投与形態は、弐Ｉの化
合物約０．５〜約１．０００　ｍｇ、好ましくは、約１
〜約５００　ｍｇからなり、薬学的キャリヤーまたは希
釈剤と混合される。毒性効果は、観察されていない。
式Ｉの化合物は、薬学的に認容できる酸付加塩の形態で
あるいは可能な場合には、金属またはアルキルアンモニ
ウム塩として投与し得る。係る塩形態は、遊離塩基形態
とほぼ同一の活性のオーダーを示す。
また本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に認容で
きる塩からなる薬学的組成物に関するものであり、通常
係る組成物は、薬学的キャリヤーまたはは希釈剤を含有
する。本発明の化合物を含有する組成物は、従来技術に
より製造することができ、また通常の形態、例えばカプ
セル、タブレット、溶液または懸濁液であり得る。
利用される薬学的キャリヤーは、従来の固形または液体
キャリヤーでよい。固形キャリヤーの例として、例えば
ラクトース、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、
ペクチン、アカシア、マグネシウムステアレートおよび
ステアリン酸が挙げられる。液体キャリヤーの例として
、例えばシロップ、ビーナツツ油、オリーブ油および水
が挙げられる。
同様に、キャリヤーまたは希釈剤は、いかなる当該技術
分野に公知の遅効性（ｔｉｍｅ　ｄｅｌａい物質、例え
ばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステ
アレートを単独であるいはワックスとの混合物として含
有してもよい。
経口投与のために固形キャリヤーが使用される場合、調
剤物は、タブレット化されるか、ベレットの粉末状態で
硬質ゼラチンカプセルに配置されるか、あるいはトロー
チまたはロゼンジ状とすることができる。固形キャリヤ
ーの使用量は、広範に及ぶことができるが、通常は、約
２５＋ｎｇ〜約１ｇである。液体キャリヤーが使用され
る場合、調剤物は、シロップ、エマルジョン、軟質ゼラ
チンカプセルまたは水性または非水液懸濁液等の滅菌接
種液の形態であり得る。
本発明の薬学的組成物は、所望とされる最終製品を与え
るのに適する成分を混合し、顆粒化しかつ圧縮するかあ
るいは種々に混合しかつ溶解することを含む製薬工業の
従来技術に従って作成することができる。
投与の経路は、活性化合物を好適なまたは所望とされる
場所に効果的に移動する経路ならいかなるものでもよく
、例えば経口投与または非経口があるが、経口投与が好
ましい。
従来の錠剤技術によって調製することのできる代表的な
錠剤は、以下の成分を含有する。
コア： 活性化合物（遊離化合物 またはその塩として）　　　　　１００ｍｇコロイド状
二酸化珪素 （Ａｒｅｓ　ｉ　１■）　　　　　　　　　　１５ｍｇ
セルロース、ミクロクリスト （Ａｖｉｃｅｌ■）　　　　　　　　　　７０ｍｇ変性
セルロースガム （八ｃ−Ｄｉ−５ｏｌ＠）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　７．５ｍｇステアリン酸マグネシウム　　１
ｍｇ ユニｉ土Ｚ久工 ＨＰＭＣ▽▽▽▽▽▽▽▽約９ｍｇ ”　Ｍｙｗａｃｏｔｔ■９−４０Ｔ　　　　約０．９１
ｆ１ｇ”フィルムコーティングのための可塑剤として使
用されたアシル化モノグリセライド。
投与の経路は、該活性化合物を作用の好適なまたは所望
の部位に有効に移動するいかなる経路でもよく、例えば
、経口または非経口投与であるが、経口経路が好ましい
。
（実施例） ▽２▽７− 式Ｉの化合物および該化合物を含有する製剤を調製する
方法を、更に以下の実施例において説明するが、これら
に制限されるものではない。実施例は、いくつかの好適
な実施態様を示すものである。
以下、ｔｉｃは、薄膜クロマトグラフィであり、Ｔ）Ｉ
Ｆは、テトラヒドロフランであり、ＴＦ＾はトリクロロ
酢酸であり、そしてｍ、ｐは、融点である。
化合物の構造は、ＮＭＲおよび元素分析によって確認さ
れる。融点が与えられた場合、これらは、補正されてい
ない。全ての温度は、°Ｃである。出発物質として使用
された化合物は、公知化合物またはそれ自体公知の方法
で容易に製造することのできる化合物のいずれかである
。新規のジアリールアセトアルデヒド類は、公知の方法
で製造されたく例えば、Ｂ１１ｃｋｅ、　Ｆ、　Ｆ、　
ａｎｄ　Ｆａｕｓｔ　Ｊ、　Ａ、、　Ｊ。
Ｍａｒｔｉｎ、　　Ｓ、　　Ｆ、　釣工薊μ±ｓ、　（
１９７９）、　　６３３；＾ｓｈｗｏｏｄ　Ｍ、　Ｓ、
　ｅｔ　ａｌ、、　５ｎｔｈｅｓｉｓ、（１９８Ｂ）＋
▽２▽８− ３７９；　　　Ｍｅｙｅｒｓ、　　八、　　１．ｅｔ　
　ａｌ、＋　　Ｊ、　　八ｍｅｒ、　　Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、　　１０４　（１９８２）　８７７−９＋　　
Ｍａｔｔｅｓｏｎ、　Ｄ、Ｓ、　　ｅｔａｌ、、　Ｊ、
−旦郵亙−り抜！、□４５　（１９８０）　１０９１−
５を参照のこと）。カラムクロマトグラフィを、シリカ
ゲル［Ｍｅｒｋ　５ｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０　（Ａｒ
ｔ、　９３８５］上でＷ、Ｃ。
５ｔｉｌｌ　　ｅｔ　　ａｌ、、　　ム紅り助叩４３　
（１９７Ｂ）　２９２３により記載されている技術を用
いて行った。）ＩＰＬｃをシステムモジュールを介して
Ｗａｔｅｒｓ　４９０マイクロ波長検出器および逆相Ｃ
１１ｌカラム（２５０▽Ｘ　４ｍｍ、　５ミクロン、　
１００人）に接続されたＷａｔｅｒｓモデル５１０クロ
マトグラフを使用して行った。保持時間を分で示す。
Ｉ　　　Ａ： （Ｒ）−１−▽［２−▽（２，２−ジフェニルエチニル
］オキシ］エチル１−３−ピペ１ジンカルボン　エチル
エスールエチルニペコテートの（Ｒ）−光学異性体（１
００▽ｇ、０６６４モル▽）（八ｋｋｅｒｍａｎ　Ａ、
Ｍ、　ｅｔ　ａｌ、　　Ｇａｚｚ、　Ｃｈｉｍ。
旦剣ニー　匪（１９７２）　１８９）を、ドライアセト
ン（３００戚）中で２−ブロモエタノール（８５ｇ、０
．６８モル）、乾燥粉末炭酸カリウム（１８８ｇ　、１
．２８モル）およびヨウ化カリウム（２１，６ｇ、　０
．１３モル）と混合した。この反応混合物を、室温にて
１８時間、次いで還流温度にて２４時間攪拌した。この
反応混合物の濾過および得られた濾液の蒸発により、オ
イル分として（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ニ
ペコット酸エチルエステルが得られ、これをを減圧蒸留
（１１０〜１１５°Ｃ１０，１ｍｍｍｍ１（により精製
した。収量（収率）は７２．２ｇ（５Ｅｄｆ）であった
。Ｔｌｃ　ｒｆ　：０．２０（ＳｉＯ□；ジクロロメタ
ン／メタノール１９／１）。
上記のアルコールのサンプル（１４０ｇ、　０．７０モ
ル）を、トルエン（４０Ｍ）に溶解し、臭化チエニル（
８０ｍＲ，０，７７モル）を激しく攪拌しながら添加し
た。１．５時間後、発熱反応が静まり、そしてジエチル
エーテル（４００ｍ）を加えた。得られた沈降物を濾過
により回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。固形分を
酢酸エチルで粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）し、再び濾
紙上に回収し、そして乾燥させて（１？）１−（２−ブ
ロモエチル）ニペコット酸エチルエステル臭酸塩を白色
固形分として得た（１７５ｇ、７３％）１ｍ。
ｐ、　２１０〜２１５°Ｃ０ ジフェニルアセトアルデヒド（４，９ｇ、　０．０２５
モル）を０°Ｃで水素化ナトリウム（１，５ｇ、　０．
０５モル。
８０％油分散液）およびドライトルエン（２５ｚｎ）の
混合物に滴下した。この混合物を、室温で０．５時間攪
拌し、５０℃に加熱してそして室温に冷却した。
上記（Ｒ）−１−（２−ブロモエチル）ニベコット酸エ
チルエステル臭酸塩を（８，６ｇ＋　０．０２５モル）
を、温度を水浴で３０″Ｃ以下に維持しながら滴下した
。１時間攪拌した後、この反応混合物を濾過し、そして
濾液を蒸発乾固した。溶離剤としてヘプタンとテトラヒ
ドロフランとの混合物（４／１）を使用してシリカゲル
上で残留物をフラッシュクロマトグラフするとオイル分
としてタイトル化合物（６，６ｇ、６９％）が得られた
。Ｔｉｃ：　ｒｆ　Ｏ，２４（ＳｉＯｚ；ヘプタン／Ｔ
ＨＦ　７／３）。
実施±１ （Ｒ）−１−［２−［［２，２−ジフェニルエチニル］
オキシ１エチル１−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩（
Ｒ）−１−［２−［［２，２−ジフェニルエチニル］オ
キシ１　エチル１−３−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステル（実施例１）（３，０ｇ、０．０７９モル）をエ
タノール（２０ｍＲ）に溶解させ、そして１２規定水酸
化ナトリウム溶液（２，０ｍｌ）を添加した。室温で２
．５時間溶液を攪拌した後、３７％塩酸（約２．２ｄ）
を加え、酸性度がｐＨ２と測定された。ジクロロメタン
（３００戚）を添加して、そしてこの混合物を乾燥させ
た（ＭｇＳＯ４）。濾過し、そして濾液を蒸発させると
固形分が得られ、これをジエチルエーテルでｔｆＡ砕し
て、タイトル化合物（２，６５ｇ、８６％）が白色固形
分として得られた。川、９．２１０〜２１６°Ｃ０Ｃ２
□ＨｚｓＣＩＮ（ｈ、ｔｌｃｌ　　はＣ，６８，１；Ｎ
＋６．８；Ｎ、３．６；Ｃ１゜９．１５を必要とする。
実験値：Ｃ＋６７．６；Ｈ，６，７；Ｎ、３．６５；Ｃ
１，９，０％。
ス崖貫１ Ｚ−（Ｒ）−１−［２−［［２−（メチルフェニル）−
２−フェニルエチニル１　オキシ１−エチル］−３−ピ
ペリジンカルボン酸塩酸塩 Ｚ−（Ｒ）−１−［２−［［２−（メチルフェニル）−
２−フェニルエチニル］オキシ］−エチル１−３−ピペ
リジンカルボン酸エチルエステル（２，０ｇ、　０．０
０５１モル）（方法へに記載の如く製造）をエタノール
（８ａｒｔ　）に溶解させ、そして１２規定水酸化ナト
リウム溶液（１，３ｍ１）を添加した。室温で２時間溶
液を攪拌した後、３７％塩酸（約１　、８　ｍｌ　）を
冷却しながら加え、続いてジクロロメタンＣ３００ｍ１
）を添加して、そしてこの混合物を乾燥させた（Ｎａ２
ＳＯ４）。濾過して、そして濾液を蒸発させると残留物
が得られ、これをアセトンで共蒸留した。固形分生成物
を酢酸エチルで粉砕して、濾過により回収しそして減圧
下に乾燥させるとタイトル化合物（０，７０ｇ、３４％
）が得られた。ｍ、ｐ、　２０６〜２１１°Ｃ０ＣｚＪ
ｚＪ０３．ＨＣｌ　はＣ，６８，７；Ｎ＋７．Ｏ；Ｎ、
３．５；Ｃ１，８，８を必要とする。実験値：Ｃ＋６７
．７；Ｎ＋７．１；Ｎ＋３−５；Ｃ１＋８．９％。
実隻拠工 Ｅ−（Ｒ）−１−［２−［［２−メチルフェニル）−２
−フェニルエチニル］オキシ１エチル］−３−ピペリジ
ンカルボン酸塩酸塩 Ｅ−（Ｒ）−１−［２−［［２−メチルフェニル）−２
−フェニルエチニル１　オキシ１　エチル１−３−ピペ
リジンカルボン酸エチルエステル（１，１ｇ、０．００
２８モル）（方法Ａに記載の如く製造）をエタノール（
５ｍｕ）に溶解させ、そして１２規定水酸化すトリウム
溶液（０，７ｍ１．）を添加した。室温で２時間溶液を
攪拌した後、３７％塩酸（約１　、０　ｍｌ　）を加え
（冷却しながら）、続いてジクロロメタン（３００ｍＲ
）を添加して、そしてこの混合物を乾燥させた（Ｎａｚ
Ｓ（１＋）。濾過して、そして濾液を蒸発させると残留
物が得られ、これをアセトンで共留した。固形分生成物
を酢酸エチルで粉砕して、濾過により回収し、そして減
圧下に乾燥させてタイトル化合物（０，７０ｇ、６２％
）を得た。ｍ、ｐ、　１９５−１９６°Ｃ０ Ｃ２３Ｈ２？ＮＯ３，ＨＣｌ　はＣ，６８，７；Ｈ，７
，０，Ｎ、３．５；Ｃ１，８，８を必要とする。実験値
：Ｃ＋６８．１；ｔｌ、７．２；Ｎ＋３．４；ＣＩ＋８
−７％。
実遣Ｍ立 Ｅ−またはＺ−（Ｒ）４−［２−［［２−クロロフェニ
ル）−２−フェニルエチニル１オキシ］エチル］−３−
ピペリジンカルボン酸塩酸塩 Ｅ−またはＺ−（Ｒ）−１−［２−［［２−クロロフェ
ニル）２−フェニルエチニル１オキシ］エチル］−３−
ピペリジンカルボン酸エチルエステル（１゜Ｏｇ　、０
．００２４モル）（方法へに記載の如く製造）をエタノ
ール（１０ｄ）に溶解させ、そして１０規定水酸化ナト
リウム溶液（２，４２ｍρ）を添加した。室温で５時間
溶液を攪拌した後、水（１００ｍρ）を加え、そしてこ
の混合物を２規定塩酸溶液で中和した。減圧下のエタノ
ールの蒸発により水溶液が得られ、これを２規定塩酸溶
液でｐｏｏ、ｓに酸性化し、ジクロロメタン（４ｘｌＯ
Ｏｍｌ）で抽出した。併せた抽出物を乾燥させ（Ｎａｚ
ＳＯ４）、そして蒸発させてオイル分とし、これを痕跡
量のメタノールに溶解させた。トルエン（２０ｍＥ）を
添加し、そして生成物溶液をスチームバス上で加熱した
。冷却の際に、白色結晶であるタイトル化合物（０，６
４ｇ、　６２％）を回収し、そして減圧下に乾燥させた
。Ｍ、　ｐ、１７０°Ｃで軟化し、１９８°Ｃで溶融し
た。
Ｃ２□ｔｌｚ３ｃＩＮ（ｈ、ＨｃｌはＣ，６２，６；１
１．５．７；Ｎ、３．２；Ｃ１，’１６゜８を必要とす
る。実験値：Ｃ，６２，５：Ｈ，６，０；Ｎ、３．２；
Ｃ１１６，７％。
実画Ｉ泳ｉ Ｅ−またはＺ−（Ｒ）−１−［２−［［２−クロロフェ
ニル）−２−フェニルエチニル１オキシ］エチル］−３
−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 Ｅ−またはＺ−（Ｒ）−１−（２−［［２−クロロフェ
ニル）−２−フェニルエチニル１オキシ］エチル１−３
−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（１，０ｇ　、
０．００２４モル）（実施例６の対掌体）をエタノール
（２０ｍＲ）に溶解させ、そして１０規定水酸化ナトリ
ウム溶液（２，４２ｄ）を添加した。反応混合物を、室
温で１６時間溶液を攪拌した後に、水（１００ｍｆｉ）
を加え、そしてこの混合物を２規定塩酸溶液で中和した
。減圧下でのエタノールの蒸発により水溶液が得られ、
これを２規定塩酸溶液でｐｌｌｌに酸性化し、ジクロロ
メタン（４Ｘ１００　ｍｆｔ）で抽出した。併せた抽出
物を乾燥させて（ＮａｚＳ（１＋）、そして蒸発させて
固形分として、これをメタノール／トルエンから再結晶
させて、タイトル化合物（０，５８ｇ、　５６％）を白
色結晶として得た（減圧下に蒸発後）。ｍ、　ｐ、　２
２７〜８°Ｃ０ Ｃ２□Ｈ２３Ｃ］ＮＯ３，ｌｌＣｌ　はＣ，６２，６；
Ｈ，５，７；Ｎ、３．３；Ｃ１、１，６゜８を必要とす
る。実験値：Ｃ，６２，６；Ｈ，６，１；Ｎ、３．２；
Ｃ１１６，７％。
遺ｆｌ殊工 （Ｒ）−１−［３−［［２，２−ジフェニルエチニル］
オキシ］プロピル１−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
（Ｒ）−１−［２−［［２，２−ジフェニルエチニル］
オキシ］　プロピル］−３−ピペリジンカルボン酸（０
，６０ｇ、０．００１５モル）（方法へに記載の如く製
造）をエタノール（５戚）に溶解させ、そして１２規定
水酸化ナトリウム溶液（０，４ｄ）を添加した。この溶
液を室温で２時間溶液を攪拌した後、冷却しながら３７
％塩酸（約０．５２ｍＲ）を加え、続いてジクロロメタ
ン（２５０ｍｆｆｉ）を添加した。この混合物を乾燥さ
せた（ＮａｚｓｏＪ。濾過し、そして濾液を蒸発させる
と残留物が得られ、これをアセトンで共蒸留した。固形
分生成物をアセミーンで粉砕して、濾過により回収しそ
して減圧下に乾燥させてタイトル化合物（０，３０ｇ、
５０％）を得た。ｍ、ｐ、　１７６〜１８０°Ｃ０Ｃ２
：＋１１２７ＮＯ３，１１Ｃ１，０，２５Ｈ２０はＣ，
６８，０；Ｉ（，７，１；Ｎ、３．４５；Ｃ１，８，７
を必要とする。実験値：Ｃ＋６７−９；Ｈ，７，１；Ｎ
、３．４．ＣＩ、８．３％。
ス眉ｌ硼１ （Ｒ）−１−［２−［［２−（２−メチルフェニル）−
２−（３−メチル２−エチニル１　オキシ１　エチル］
−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 （Ｒ）−１−［２−［［２−（２−メチルフェニル）−
２−（３−メチル−２−エチニル１オキシ］エチル］−
３−ピペリジンカルボン酢酸エチルエステル（６，０ｇ
、０．０１３３モル）（方法へに記載の如く製造）をエ
タノール（１００成）に溶解させ、そして１０規定水酸
化ナトリウム溶液（１３，３ｍＲ）を添加した。この溶
液を室温で３時間溶液を攪拌した後、水（２００ｄ）を
加え、そしてエタノールを減圧下に蒸発させた。この水
溶液を２規定塩酸溶液でｐＨ２に酸性化し、そしてジク
ロロメタン（４ＸＬ５０　ｍｌ）で抽出した。併せた抽
出物を乾燥させ（ＭｇＳ０４）、蒸発乾固させ、そして
これをメタノール／トルエン／シクロヘキサンから再結
晶させて、白色結晶としてタイトル化合物（４゜０９ｇ
、　６８％）を得た。ｍ、ｐ、　２０７〜１２°Ｃ（乾
燥後）。
Ｃ２□ＨｚＪ０３．５ＨＣ１，０，３３ＰｈＣＨ３はＣ
＋６４．６；Ｌ６．８；Ｎ、３．１；Ｃ１＋７．８；Ｓ
、７．６を必要とする。実験値：Ｃ，６４，６；Ｈ，６
，８；Ｎ＋３．１；Ｃ１，７，８；Ｓ、７．３％。
実画Ｉ生亀 ＥまたはＺ−（Ｒ）　−１−［２−［［２−フロロフェ
ニル）−２−（メチルフェニル）−エチニル１オキシ］
エチル］−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 ＥまたはＺ−（＋７）−１−［２−［［２−フロロフェ
ニル）−２（メチルフェニル）−エチニル１オキシ１エ
チル］３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（０，
４０ｇ、０．０００９７モル）（方法Ａに記載の如く製
造）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、そして１２規
定水酸化ナトリウム溶液（０，Ｍりを添加した。室温で
５時間溶液を攪拌した後、ｐＨが１と測定されるまで３
７％塩酸を加えた。ジクロロメタン（２５０ｍＲ）を添
加し、そして得られた沈降物を激しく攪拌しながら少量
づつ氷を加えることによって溶解させた。有機相を分離
し、乾燥させ（ＭｇｚＳＯ４）。蒸発させ残留物をアセ
トンで共留した。アセトンから再結晶させて、白色固形
分としてタイトル化合物（０，１，０ｇ、２４％）を得
た。ｍ、ｐ、　１９３〜１９５°Ｃ０Ｃｚ　：＋　ＩＩ
□６ＦＮＯ：１．ｌ１ｃＩはＣ，６５，８；ＩＩ、６．
５；Ｎ、３．３；Ｃ１，８，４を必要とする。実験値：
Ｃ＋６５．４；ｔＬ６．６；Ｎ＋３．７；Ｃ１＋８゜２
％。
ス遣ｌ殊段 ＺまたはＥ−（Ｒ）−１〜［２−［［２−（３−フロロ
フェニル）−２（２−メチルフェニル）−エチニル１オ
キシ１エチル］−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 ＺまたはＥ−（Ｒ）　−１−［２−［［２−（３−フロ
ロフェニル）２−（２−メチルフェニル）−エチニル１
オキシ］エチル１−３−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステル（０，５０ｇ、０．２２１２３モル）（方法Ａに
記載の如く製造）（実施例９の対掌体）をエタノール（
５ｍＲ）に溶解させ、そして１２規定水酸化ナトリウム
溶液（０，３ｍ１）を添加した。室温で５時間溶液を攪
拌した後、３７％塩酸を加えｐＨが１と測定されるまで
加えた。
ジクロロメタン（２５０ｍＲ）を添加し、そして得られ
た沈降物を激しく攪拌しながら氷を加えることによって
溶解させた。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇｚＳＯａ
）、そして蒸発させて残留物とし、これをアセトンで共
留した。アセトンから再結晶させて、白色固形分として
タイトル化合物（０，１０ｇ、２０％）を得た。ｍ、ｐ
、　１９３〜１９５°Ｃ０Ｃ２３１１□６ＦＮ０３．Ｈ
ＣｌはＣ，６５，８；Ｎ＋６．５；Ｎ＋３．３；Ｃ１＋
８．４を必要とする。実験値：Ｃ１６５，５；Ｌ６．６
；Ｎ＋３．５；Ｃ１＋８゜３％。
１施開且（方法Ｂ） （Ｒ）−１−［２−［２，２−ビス（３−メチル−２−
チエニル）エチニル１オキシ１　エチル１−３−ピペリ
ジンカルボン酸エチルエステル ２−（トリフェニルメトキシ）エタノール（３，９８ｇ
０．０１３−ｔ：　ル）をドライＴＨＦ（５０ｍｐ、）
に溶解させ、そしてヘキサン中のブチルリチウム２．５
Ｍ溶液（５，５ｍｆｆ１Ｏ，０１３７モル）を０°Ｃで
添加した。別に、ブロモ酢酸の溶液（１，８１ｇ、　１
３．０ｍモル）をｏ　’ｃで二溶液を混合する前にヘキ
サン中のブチルリチウム２．５旧容液（５，５ｍＬ１３
．７ｍモル）で処理した。この反応混合物を６８時間還
流温度で加熱し、冷却し、そして水（２００ｍｎ）を加
えた。酢酸エチルでの洗浄に続し）で０．５Ｍクエン酸
溶液（５０ｍ）で水相を酸性化した。
酢酸エチルで抽出（２Ｘ　１００ｍｆｆ１）　Ｌ、、そ
して乾燥（ＭｇＳＯ４）シて粗製［２−（）リフェニル
メトキシ）１エトキシ］酢酸（２，７８ｇ、　５８％）
を得た。この酸をジクロロメタン（３０ｍｇ、）に溶解
し、そしてジシクロへキシルカルボジイミド（１，７２
ｇ、　０．００８３モル）を添加し、続いて４−ピロリ
ジノピリジン（０，１１ｇ、０．０００７４モル）およ
びエタノール（０，８ｈ＋ｊ！２当量）を加えた（八、
　Ｈａｓｓｎｅｒ　ｅｔ、　ａｌ、。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　（１９７Ｂ）４
４７５）　、反応混合物を１６時間室温で攪拌し、そし
て濾過してジシクロヘキシル尿素を除去した。濾液を蒸
発させ、そして残留物をシリカゲル（３Ｘ２０ｃｍ）上
でフラッシュクロマトグラフすることによって精製した
。１〜３％酢酸エチルを含有するシクロヘキサンで溶離
してオイル分として所望とされる［２−　（）リフェニ
ルメトキシ）］エトキシ１酢酸エチルエステル（１，５
ｇ、５０％）を得た。
２−ブロモ−３−メチルチオフェン（１，５ｇ、　０．
００８５モル）およびマグネシウム切屑（０，２２ｇ）
をドライＴＨＦ（３０ｍＮ）中で穏やかに加熱し、そし
て反応体が象、激に発熱した。０．２時間後、反応混合
物を還流温度で０．５時間加熱し、冷却し、そして上記
エステル（１，５ｇ、　０．００３８モル）をＴＩ（Ｆ
（２０ｍｎ）中の溶液として加えた。この混合物を再び
０．５時間還流温度で加熱し、冷却し、そして塩化アン
モニウム溶液（１００１ｄ）を加えた。室温で０．５時
間攪拌して、続いて酢酸エチル（３Ｘ７０ｄ）で抽出し
た。併せた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ０４）、そして蒸
発させた。残留物を２規定塩酸（５０ｍＲ）　、ＴＨＦ
（５０ｍＲ）およびエタノール（５０ｍ）の混合物に溶
解し、そしてこの溶液を５０°Ｃで１時間加熱し、そし
て水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９，５に塩基性化した。
有機溶剤を減圧除去し、そして水性残留物を酢酸エチル
（３Ｘ７５Ｉｄ）で抽出した。併せた抽出物を乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）　、そして蒸発させてオイル分が得られ
、これをシリカゲル（３Ｘ２０ＣＴｌ）上でフラッシュ
クロマトグラフによって精製した。シクロヘキサン／酢
酸エチル（９／１）で溶離してガムとして２−　［２−
［２（２−ヒドロキシエトキシ）４−（３−メチル−２
−チエニル）エチニル］−３−メチルチオフェン（０，
５４ｇ＋　５０％）が得られた。
上記アルコール（０，５３ｇ、　０．００１９モル）を
ドライトルエン（２０ｍｌ）中に溶解し、そしてこの溶
液を０°Ｃに冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘ
キサン中２．５Ｍ）　（０，９ｄ、　０．００２３モル
）を添加し、そしてこの反応混合物を、０°Ｃで１時間
放置し、その後にトルエン（１０ｍＲ）中のｐ−）ルエ
ンスルホニルクロリドの溶液（０；４７ｇ、　０．００
２５モル）を添加した。この混合物を、２０時間室温に
て放置し、そして得られたトシレート溶液にエチルニペ
コテートの（Ｒ）−光学異性体（０，５９ｇ、　０．０
０３８モル）を添加した。温度を８０°Ｃに上昇させ、
そして５０時間保った。
この反応混合物を、冷却し、そして水（５０ｍｆ）を加
えた。トルエンを分離し、そして水相を酢酸エチル（５
０ｍＲ）で抽出した。併せた有機抽出物を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯｎ）、そして蒸発させるとオイルが得られ、これ
をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフすることに
よって精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（１９／
１〜５／１）による溶離によってガムとしてタイトル化
合物（０，２５ｇ、　３１％）が得られた。几Ｃ：ｒｆ
　０．２６　（ＳｉＯｚ；　　ヘプタン／ＴＨＦ　７／
３）ス１１殊譚 （Ｒ）−１−［２−［２，２−ビス（３−メチル−２−
チエニル）エチニル］オキシ］エチル１−３−ピペリジ
ンカルボン酸 （Ｒ）−１−［２−［２，２−ビス（３−メチル−２−
チエニル）エチニル１オキシ１エチル１−３−ピペリジ
ンカルボン酸エチルエステル（４２０ｍｇ、　１ｍモル
）（実施例１１）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、
そして１０規定水酸化ナトリウム溶液（１，０Ｏｄ）を
添加した。室温にて３時間後、この溶液のｐＨを、２規
定塩酸で９に調整した。エタノールを留去し、溶液のｐ
Ｈを２．５に調整した。ジクロロメタンによる抽出（４
×１５／２）、併せた抽出物の乾燥（ＭｇＳＯａ）　（
活性炭脱色）および濾液の蒸発により残留物が得られ、
これを水から再結晶させた。これにより、クリーム色固
形分としてタイトル化合物（０，３４ｇ、　８４％）が
得られた。ｍ、ｐ、５５〜７０°Ｃ、ＴＬＣ：　ｒｆ　
Ｏ，３７（ＳｉＯｚ。
ＣＨｚＣ１ｚ／ＮａＯＨ１／１）。
ＣｚｏＬ５ＮＯ＋、Ｓｚ３／４ＨｚＯはＣ，５９，８Ｊ
、６．６；Ｎ　３．４５゜Ｓ、１５．８；　Ｃ１，２，
９を必要とする。実験値：Ｃ，５９，３；Ｈ，６，６；
Ｎ、３．５；Ｓ、１５．８５　　％。
ス】ｌ殊じ １−　［２−［２，２−ビス（２−メチルフェニル）エ
チニルｊ１、．２，５．６−チトラヒドロー３−　ピペ
リジンカルボン酸塩酸塩 １−　［２−［２，２−ビス（２−メチルフェニル）エ
チニル］−１．２，５．６−チトラヒドロー３−ピペリ
ジンカルボン酸メチルエステル（０，７０ｇ、０．００
１８モル）（方法Ｂに記載の如く製造）をエタノール（
３０ｍｕ）に溶解させ、そして１０規定水酸化ナトリウ
ム溶液（１，７９ｍＱ＞　を添加した。この溶液を室温
で２．５時間攪拌し、そして水（Ｌｏｏｍ）を加え、続
いて２規定塩酸溶液を加えてｐｎｔｏとした。エタノー
ルを減圧下に蒸発させ、この水溶液を酢酸エチル（２０
ｍｊりで抽出した。水相を分離し、２規定塩酸溶液でｐ
Ｈ２に酸性化し、そしてジクロロメタン（４Ｘ１５０　
ｍｌ）で抽出した。併せた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ０
４）、そして残留物をプロパツール／トルエンから再結
晶させて、白色結晶としてタイトル化合物（０，５３ｇ
。
７６％）を得た。ｍ、ｐ、　１９５〜１９８°Ｃ０Ｃ２
４Ｈ２ワＮｏ、、ＨＣｌはＣ，６９，６５；Ｈ，６，８
；Ｎ、３．４；Ｃ１，８，５５を必要とする。実験値：
Ｃ＋６９．６；Ｈ＋６．８５；Ｎ。
３．２；Ｃ１，８，１％。
１皇±■（方法Ｃ） ａ、　１−［２−［２−（２−ブロモエトキシ）−１−
（２−メチルフェニル）エチニル］−４−フロロー２−
メチルベンゼン （４−フロロ−２−メトキシフェニル）−（２−メチル
フェニル）アセトアルデヒド（３，５ｇ、０．０１４４
モル）をドライＴＨＦ（２０ｍＲ）に溶解し、そして水
素化ナトリウム（６０％才イル分散液）のドライテトラ
ビドロフラン（３０ｍｆｌ）中の懸濁液に滴下した。こ
の混合物を、１時間室温で攪拌して、そして還流温度で
０．５時間加熱した。冷却後、１．２−ジブロモエタン
（１２，４ｍＲ，１０当量）を添加し、そしてこの反応
混合物を、室温で１９２時間放置した。この反応混合物
を、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、減圧下にポ
ンプしたが、約３０％の出発アルデヒドを含んでいたの
で、上記方法を繰り返した。
濾過された反応混合物を蒸発させ、そして残留物に水（
１００ｍｆ）　、飽和ブライン（１００ｍｆｆｉ）およ
び酢酸エチル（２００ｍＡ）を加えた。水相を分離し、
酢酸エチル（１００ｍｕ）で洗浄した。併せた酢酸エチ
ル抽出物をブライン（１００ｍｌ）洗浄し、乾燥させ（
ＭｇＳＯ４）そして蒸発させた。粗製タイトル化（２，
３ｇ＋約４６％）を更に精製することなしに次の段階に
使用した。
ｂ、　（Ｒ）−１−［２−［２−（４−フロロ−２−メ
チルフェニル）−２−（２−メチルフェニル）エチニル
１オキシ］エチル］−３〜ピペリジンカルボン酸エチル
エステル１−［２−（ブロモエトキシ）−１−（２−メ
チルフェニル）エチニル］　−４−フロロ−２−メチル
ベンゼン（１゜１５ｇ、　０．００３３モル）、エチル
ニベコテート塩酸塩の（Ｒ）−光学異性体（実施例１を
参照のこと）（１，９２ｇ、０．００９９モル）および
乾燥炭酸カリウム（２゜２８ｇ、　０．００１６５モル
）をアセトン（１００ｍＲ）中で還流温度で５４時間攪
拌した。
冷却された反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させ
た。残留物をシリカゲル（４Ｘ１５ｃ＋ｎ）上でフラッ
シュクロマトグラフし、ヘプタン／酢酸エチル（９：ｌ
→４：１）を用いて溶離するすることによって精製して
ガムとしてタイトル化合物（０，５７ｇ、　４０％）を
得た。ＴＬＣｒｆ　０．４　（ＳｉＯｚ、酢酸エチル／
ヘプタン１／１）。
ｃ、　　（Ｒ）−１−［２−［［２−（４−フロロ−２
−メチルフェニ７１／）　−２−（２−メチルフェニル
）エチニル１オキシ］エチル１−３−ピペリジンカルボ
ン酸塩酸塩（Ｒ）−１−［２−［［２−（４−フロロ−
２−メチルフェニル）−２−（２−メチルフェニル）エ
チニル１オキシ１エチニル］−３−ピペリジンカルボン
酸エチルエステル（０゜５６ｇ、　０．００１３モル）
をエタノール（６ｍｆｔ）に溶解させ、そして１０規定
水酸化ナトリウム溶液を添加した。この溶液を２時間室
温で攪拌した後、水（２００ｍＲ）を加え、そしてエタ
ノールを減圧下に蒸発させた。この水溶液を、２規定塩
酸溶液でｐＨ５に酸性化し、そしてジクロロメタン（３
Ｘ　１０ｈ＋Ｑ）で抽出した。
併せた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯｎ）　、そして蒸発
させて残留物とし、これをトルエン（２０ｍｌ）で処理
し、そしてこの混合物を濾過した。この濾液に、メタノ
ール（０，０６ｉｕ）およびクロロトリメチルシラン（
０，２０ｍＮ）を加え、そして塩酸塩を沈降させた。混
合物の蒸発、続いて痕跡メタノール／トルエンからの再
結晶によりタイトル化合物（０，３８ｇ。
６７％）が得られた。ｍ、　ｐ、１９５°Ｃで軟化し、
最終的に２１０°Ｃで？容融した。
Ｃｚ４１（ｚ＋＋ＦＮＯａ、ＨｃＩはＣ，６６，４；ｌ
（，６，７；Ｎ、３．２；Ｃ１，８，２を必要とする。
実験値：Ｃ，６６，３；Ｈ，６，８；Ｎ、３．１；Ｃ１
，８゜４％。
スＪ１殊猥 １−　［２−［［２−（４−フロロ−２−メチルフェニ
ル）−２−（２メチルフエニル）エチニル１オキシ１　
エチル］１．２，５．６−テトラヒドロ−３−ピペリジ
ンカルボン酸塩酸塩 １−　［２−［［２−（４−フロロ−２−メチルフェニ
ル）−２（２−メチルフェニル）エチニル１オキシ１エ
チル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピペリジ
ンカルボン酸メチルエステル（０，７４ｇ、　　０．０
０１８モル）（方法Ｃに記載の如く製造）を、をエタノ
ール（１５ｍ、ｅ）に溶解させ、そして１０規定水酸化
ナトリウム溶液（１゜８ｍりを添加した。この溶液を２
時間室温で撹拌した後、ＴＬＣは鹸化が不完全であるこ
とを示しており、そこで更に反応混合物を１０分間４０
°Ｃで加熱した。水（４００ｍＲ）を加え、そしてこの
溶液をジエチルエーテル（１００ｍｆｆｉ）で抽出した
。この水相を、２規定塩酸溶液でｐＨ５に酸性化し、そ
してジクロロメタン（４Ｘ５０ｍＲ）で抽出した。併せ
た抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、そして蒸発させ
て残留物とし、これをトルエン（５０ｍｆｆｉ）で処理
だ。メタノール（０，２ｍ１）およびクロロトリメチル
シラン（０，２１，６ｍＮ）を加え、そして混合した後
に、クロロヘギサンの層（約３０７　）を添加した。こ
の混合物を４°Ｃで１８時間放置した後、タイトル化合
物を濾過により回収した（０．６０ｇ、　７７％）　ｍ
、　ｐ、１０９〜２０１°ｃ　（Ｍ圧下に乾燥後）。
Ｃｚ４ＨｚＪＮＯａ、ＨＣｌ、ＰｈＣＩＩＨａ　　はＣ
，６７，３；Ｉｌ、６．４；Ｎ、３．２；Ｃ１，８，０
を必要とする。実験値：Ｃ＋６７．１；ｌ（，６，４；
Ｎ、３．１；Ｃ１，８，１％。
Ｌｔ；ｍＭｉＭ　＜方法Ｄ） ８、１−［２−（２−ブロモエトキシ）−１−（３−フ
ロロフェニル）エチニル］−３−フロロベンゼンビス（
３−フロロフェニル）アセ１−アルデヒド（４゜８２ｇ
、　０．０２０８モル）を、ジクロロメタン　（５０ｍ
ｆｆｉ）に？容解させ、そしてテトラ−ｎ−フ゛チルア
ンモニウムプロミド（０，６７ｇ、　０．００２０８モ
ル）を添加した。１２規定水酸化ナトリウム（１７，９
ｍＲ，０，２０８モル）を添加し、そしてこの混合物を
室温にて２０時間激しく攪拌した。ジクロロメタン（１
００ｍＲ）および飽和ブライン（５０ｍｆ！、）を加え
て、そして両相を分離した。
水相を、更にジクロロメタン（５０ｍｆｆｉ）で抽出し
て、そして併せたジクロロメタン抽出物を水（２Ｘ７５
ｍＲ）および飽和ブライン（５０ｍＲ）で洗浄した。ジ
クロロメタン溶液の乾燥（ＮａｚＳＯ４）および蒸発に
より、オイルとしてタイトル化合物（６，６６ｇ、　９
５％）が得られた。ＴＬＣｒｆ　Ｏ，７１（ＳｉＯｚ：
　ジクロロメタン）。
ｂ、　１−［２−［［２，２−ビス（３−フロロフェニ
ル）エチニル１　オキシ１−１．２，５．６−テトラヒ
ドロピリジンー３カルボン酸メチルエステルヒドロクロ
リドアセトン（１００ｍＲ）中の１−［２−（２−ブロ
モエトキシ）−Ｌ（３−フロロフェニル）エチニル］−
３−フロロベンゼン（６，５７ｇ、　０．０１９４モル
）に、１，２，５．６−テトラヒドロ−３−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステルヒドロクロリド（ガバシンメチ
ルエステルヒドロクロリド）（５，５７ｇ、　０．０２
９１モル）、乾燥炭酸カリウム（８，０３ｇ、　０．０
５８１モル）および沃化カリウム（０，３２ｇ、　０．
００１９モル）を加えた。この懸濁液を室温にて５０時
間攪拌して、そして濾過した。この濾液を、蒸発させて
オイル分（８，２ｇ）とし、これを酢酸エチル（１００
ｍｆｆ）に溶解させた。水（４０ｍＲ）を加え、そして
水相のｐＨを３４％酒石酸水溶液で４に調整した。水相
を分離し、そして有機相をｐ）１４の酒石酸水溶液（２
０ｍｌ）で洗浄した。その後、水（４０ｍｆりを加えた
。この水相のｐＨを２規定水酸化ナトリウム溶液で約８
に調整し、そして両相を分離した。有機相を飽和ブライ
ン（１０ｍｆ）で洗浄し、そして乾燥させ（Ｎａ２ｓｏ
＜）、そして蒸発させてオイル分とした。
４５°Ｃにおいてトルエン中のこのオイル分（２０ｍｌ
）にメタノール（０，６８ｍ！、　０．０１６７モル）
を加え、次いでクロロトリメチルシラン（１，１７３ｇ
、０．０１５６モル）を加えた。室温にて１８時間攪拌
した後に、上記エステルヒドロクロリドが沈降し、そし
てこの懸濁液を２時間、０゛ｃに冷却した。固形分を、
濾過により回収し、冷トルエン（１５ｍｇ、）で洗浄し
、そしてドライジエチルエーテル（２５ｍＲ）中に懸濁
させた。濾過すると、白色固形分としてタイトル化合物
（３，５６ｇ、　５９％）が得られた。ＴＬＣｒｆ：　
０．６８（Ｓｉ０２：　ジクロロメタン／メタノール／
　酢酸２０：２：Ｉ）。
ｃ、　１−［２−［［２，２−ビス（３−フロロフェニ
ル）エチニル１　オキシ］　エチル］−Ｌ２，５．６−
チトラヒドロー３ピリジンカルボン酸塩酸塩 ５°Ｃで９６％エタノール水溶液（２５ｍＲ）中におけ
る１−［２−［［２，２−ビス（３−フロロフェニル）
エチニル］　オキシ］　エチル］−Ｌ２．５．６−チト
ラヒドロー３ピリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩
（３，５０ｇ０．００７８モル）に、１２規定水酸化す
ｌ・リウム溶液（２゜１　ｍｌ　）を添加した。この溶
液を室温にて４．５時間攪拌した後、ｐＨを４規定塩酸
溶液でｐ１１６に調節し、そして混合物を蒸発させてオ
イル分とした。酢酸エチル（５０ｍＲ）および水（２０
ｍＲ）を加え、そして有機相を分離した。水相を酢酸エ
チル（２５ｍＲ）で洗浄し、そして併せた有機相を飽和
ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル相を乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯ２）、そして残渣をジクロロメタンと
共留させた（３Ｘ１５ｍ氾）。
４５°Ｃにおけるトルエン（２２ｍｇ、）中のこの残渣
に、メタノール（０，２２５ｍＲ）およびクロロトリメ
チルシラン（０，７０５ｍｆｆ）を加えた。冷却しそし
て室温で１８時間攪拌すると、生成物塩酸塩が沈降し、
そしてこの懸濁液を１．５時間Ｏ′Ｃに冷却した。固形
分を濾過により回収し、そして減圧下に乾燥すると、所
望の生成物（２，６５ｇ、　８０％）が得られた。水か
ら再結晶してタイトル化合物（１，６０ｇ、　５３％）
とした。
ｍ、　ｐ、１５８〜９°Ｃ０ Ｃ２□Ｈ２１，Ｆ２ＮＯ３，１ｌＣ１，０，３Ｈ２０ば
Ｃ＋６１．８；Ｈ，５，１；Ｎ、３．３：Ｃ１，８，３
を必要とする。実験値：Ｃ，６，１，５；Ｈ，５，３；
Ｎ、３．１；Ｃ１＋８．４％。
ス」１性Ｕ （Ｒ）−１−［２−［［２，２−ビス（２−メチルフェ
ニル）エチニル］　オキシ］　エチル１−３−ピペリジ
ンカルボン酸塩酸塩 （Ｒ）−１−［２−［［２，２−ビス（２−メチルフェ
ニル）エチニル］オキシ１エチル］−３−ピペリジンカ
ルボン酸エチルエステル（２，２０ｇ、　０．００５４
モル）（方法りに記載の如く製造）を、をエタノール（
２０ｍＲ）に溶解させ、そして１０規定水酸化ナトリウ
ム溶液（７ｍｎ）を添加した。この溶液を３時間室温で
攪拌した後、水（３００ｍｐ、）を加え、そしてこの溶
液をジエチルエーテル（１００ｍｌ　）で洗浄した。こ
の水相を、更にジエチルエーテル（１００ｍＲ）で洗浄
した。水相のｐ＋＋をｐｌ＋５に８周整し、そしてジク
ロロメタン（４×１００ｍｐ、）で抽出した。併せた抽
出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、蒸発させて、そして
残留物をトルエン（５０ｍＲ）に溶解させた。メタノー
ル（０，４ｍＲ）およびクロロトリメチルシラン（０，
７ｍｐ、）を加え、そして生成物を沈降させた。この固
形分を濾過により回収し、そして水から再結晶させると
、タイトル化合物（１，４ｇ、　６２％）が得られた。
ｍ、　ｐ、２１７〜２２６°Ｃ（減圧下に乾燥後）。
Ｃ２７Ｈ３７ＮＯ３，ＨＣｌはＣ，６９，３；１１．７
．３．Ｎ、３．４．ＣＩ、８．５を必要とする。実験値
：（：＋６９．４；Ｎ＋７．４；Ｎ＋３．３；Ｃ１＋８
゜５％。
実施貫述 （Ｒ）−１−［２−［［２，２−ビス（４−フロロ−２
−メチルフェニル）エチニル１オキシ１エチル］−３−
ピペリジンカルボン酸塩酸塩 （Ｒ）−１−［２−ｆ［２，２−ビス（４−フロロ−２
−メチルフェニル）エチニル１オキシ］　エチル１−３
−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（１，７２ｇ、
　０．００３９モル）（方法りに記載の如く製造）を、
エタノール（２Ｍ）に溶解させ、そして１０規定水酸化
すトリウム溶液（４ｍＲ）を添加した。この溶液を３時
間室温で攪拌した。この溶液をジエチルエーテル（２×
１００　ｍｌ）で抽出し、そしてこの水相を２規定塩酸
溶液でｐＨ５に酸性化させた。ジクロロメタン（４×８
０ｍｆｆ１）で抽出し、併せた抽出物を乾燥させ（Ｍｇ
Ｓ０４）、続いて蒸発させて、残留物とし、これをトル
エン（５０ｍｆｉ）に溶解させた。メタノール（０，１
６ｍＥ）およびクロロトリメチルシラン（０，５１ｄ）
を加え、そして生成物を沈降させた。この混合物を蒸発
させて固形分とし、そしてトルエンから再結晶させると
、白色結晶としてタイトル化合物（０，７８ｇ、４４％
）が得られた。ｒｎ、　ｐ、１７５〜１８５°Ｃ（分解
）。
ＣｚＪｚ７ＦＮＯｓ、ＨＣｌはＣ，６３，１，６，２；
Ｎ、３．１；Ｃ１，７，８を必要とする。実験値：Ｃ，
６４，１；ＩＩ、６．３；Ｎ、３．０；Ｃ１，７，３％
。
１隻開■ ＥまたはＺ−（Ｒ）−１−［２−［［２−（３−メトキ
シフェニル）−２−（２−メチルフェニル）−エチニル
１オキシ］エチル］−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
ＥまたはＺ−（Ｒ）−１−［２−［［２−（３−メトキ
シフェニル）−２−（２−メチルフェニル）−エチニル
ｊオキシ１エチル１−３−ピペリジンカルボン酸エチル
エステル（０，５０ｇ、０．００１２モル）（方法りに
記載の如く製造）をエタノール（１５ｍｌりに溶解させ
、そして１２規定水酸化ナトリウム溶液（０，２ｄ）を
添加した。室温で６時間この溶液を攪拌した後、氷（１
００ｇ）を加え、そして反応混合物のｐＨを３７％塩酸
溶液で約７に調整した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）
を添加し、そしてｐＨを更に３７％塩酸溶液でく２に調
整した。ジクロロメタン相を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）
、そして蒸発させて固形分（０，３，６０％）とした。
ｍ、ｐ、　１８８〜１９２℃。
ＣｚＪｚＪ０４．）ｌｃｌ、０．２５）１ｚｏはＣ，６
６，０，）１，７゜０；Ｎ、３．２；Ｃ１，８，２を必
要とする。実験値：Ｃ＋６６．１；Ｎ＋７．２；Ｎ、３
．１；Ｃ１，８，１％。
失施炎迎 ＥまたはＺ−（Ｒ）−１−［２−［［２−（３−メトキ
シフェニル）２−（２−メチルフェニル）−エチニル］
オキシ１エチル１−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩Ｅ
またはＺ−（Ｒ）−１−［２−［［２−（３−メトキシ
フェニル）−２−（２−メチルフェニル）−エチニルｊ
オキシ１エチル１−３−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステル（０，８０ｇ、　０．００１９モル）（実施例１
９の対掌体）をエタノール（１５ｍｆｆｉ）に溶解させ
、そして１２規定水酸化ナトリウム溶液（０，３ｄ）を
添加した。室温で６時間溶液を攪拌した後、氷（５０ｇ
）を加え、そして反応混合物のｐＨを３７％塩酸溶液で
約７に調整した。
ジクロロメタン（２００ｍＲ）を添加し、そしてｐ）Ｉ
を更に３７％塩酸溶液で〈２に調整した。ジクロロメタ
ン相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして固形分（０，
３５，４４％）にまで蒸発させた。ｍ、ｐ、　１９８〜
２０２°Ｃ０Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ４，ＨＣｌはｃ　６６．
７；Ｈ７，Ｏ；Ｎ＋３−２；Ｃ１＋８−２を必要とする
。実験値：Ｃ＋６６．５；Ｉ（，７，２；Ｎ、３．０；
Ｃ１，７，６％。
実施ｍ １−　［２−［［２−（３−メトキシフェニル）−２−
（２−メチルフェニル）−エチニル１オキシ］エチル］
−，２，５，６−テトラヒドロ−３−ビペジンカルポン
酸塩酸塩１−　［２−［［２−（３−メトキシフェニル
）　−２−（２〜メチルフエニル）−エチニル］　オキ
シ１エチル］、２，５．６−テトラヒドロ−３−ピベジ
ンカルポン酸メチルエステル（１，１５ｇ、０．００２
７モル）（方法りの如く製造）をエタノール（１５ｍｊ
りに溶解させ、そして１２規定水酸化ナトリウム溶液（
０，５ｍ１）を添加した。
室温で４時間溶液を攪拌した後、氷（３０ｇ）を加え、
そして反応混合物のｐＨを３７％塩酸溶液で約７に調整
した。ジクロロメタン（２００ｄ）を添加し、そしてｐ
Ｈを更に３７％塩酸溶液で約１に調整した。固形分物質
が溶解するまで水を加え、そしてジクロロメタン相を乾
燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）、そしてオイル分にまで蒸発さ
せ、これを三回アセトンで共留させてた。残留物をジエ
チルエーテルで粉砕して、タイトル化合物（０，６０ｇ
、　５２％）を得た。これは幾何学的異性体に関してＨ
ＰＬＣ保持時間１７．１および１７．６分が与えられた
（傾斜溶離、水７２０〜８０％アセトニトリル、両者は
０．１％ＴＦＡを含有）。
ＣｚＪｚｅＨＯａ、ＨＣｌ、０．８ＨｚＯはＣ，６５，
８；Ｈ，７，０；Ｎ、３．２；Ｃ１，６，３を必要とす
る。実験値：Ｃ＋６５−３；Ｎ＋７．０；Ｎ、３．２；
Ｃ１＋６．９％。
実施開進 １−　［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−（
メチルフェニル）−エチニル）オキシ１エチル］−１，
２，５，６−テトラヒドロ−３−ピペリジンカルボン酸
塩酸塩１−　［２−［［２−（３−クロロフェニル）−
２−（メチルフェニル）−エチニル１オキシ１エチル］
−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピペリジンカル
ボン酸メチルエステル（０，６０ｇ、０．００１４モル
）（方法りの如く製造）をエタノール（５ｍρ）に溶解
させ、そして１２規定水酸化ナトリウム溶液（０，３５
ｍｊりを添加した。室温で３時間この溶液を攪拌した後
、３７％塩酸溶液をｐＨが約１と測定されるまで加えた
。ジクロロメタン（２００ｍｊｊ）を添加し、そしてこ
の混合物を乾燥させ（ＮａｚＳＯ４）、濾過および渾発
させると残留物が得られ、これを二回アセトンで共留さ
せてた。残留物をアセトン／酢酸エチルから再結晶させ
て白色結晶としてタイトル化合物（０，３３ｇ、　５２
％）を得た。
ｍ、　ｐ、１６８−１７０’Ｃ０幾何学的異性体に関し
てＩＩＰＬｃ保持時間１６．１２および１８．４２分が
与えられた（傾斜溶離、水７２０〜８０％アセトニトリ
ル、両者は０゜１％ＴＦＡを含有）。
ＥまたはＺ−１−［２−［［２−（３−クロロフェニル
）−２−（メチルフェニル）−エチニル１オキシ１エチ
ルＩＬ２，５．６−テトラヒドロー３−　ピペリジンカ
ルボン酸塩酸塩 ＥまたはＺ−Ｌ　［２−［［２−（３−クロロフェニル
）−２−（メチルフェニル）〜エチニル１オキシ］　エ
チル］１．２，５．６−テトラヒドロ−３−ピペリジン
カルボン酸メチルエステル（０，５５ｇ、０．００１３
モル）（方法りの如く製造）をエタノール（５ｍＲ）に
溶解させ、そして１２規定水酸化ナトリウム溶液（０，
３３１ｎＩ！、）を添加した。室温で３時間この溶液を
攪拌した後、３７％塩酸溶液をｐＨが約１と測定される
まで加えた。ジクロロメタン（２００ｄ）を添加し、そ
してこの混合物を乾燥させ（ＮａｚＳＯ４）、濾過およ
び蒸発させると残留物が得られ、これを二回アセトンで
共留させた。
残留物をアセトン／酢酸エチルから再結晶させて白色結
晶としてタイトル化合物（０゜１７ｇ、　３０％）を得
た。ｍ、　ｐ、２１４〜２１５°Ｃ０ｔ、ａＨｚｃｌＮ
ＯＪｃｌはＣ，６３，６，Ｈ，５，８；Ｎ、３．２；Ｃ
１，８，２を必要とする。実験値：Ｃ＋６３．２；Ｈ，
５，８；Ｎ、３．４；Ｃ１，８゜０％。
１崖■茹 １−　［２−［［２，２−ビス（２−エチルフェニル）
−エチニル１オキシ１　エチル］−１．２，５．６−チ
トラヒドロー３−ビ＝６３ ベジンカルポン酸塩酸塩 １−［２−［［２，２−ビス（２−エチルフェニル）−
エチニル］　オキシ１　エチル］−１．２，５．６−チ
トラヒドロー３ピリジンカルボン酸メチルエステル （１，４０ｇ、０．００３２３モル）（方法りの如く製
造）をエタノール（１０ｍ）に溶解させ、そして１′２
規定水酸化ナトリウム溶液（０，８ｍＲ）を添加した。
室温で５時間この溶液を攪拌した後、３７％塩酸溶液を
ｐｌ＋が約１と測定されるまで加えた。ジクロロメタン
（２５０ｍｌ＞　を添加し、そして混合物を乾燥させ（
Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および蒸発させると残留物が得ら
れ、これをアセトンで共留させた。アセトンからの再結
晶により白色結晶としてタイトル化合物（０，８０ｇ、
５７％）が得られた。ｍ、　ｐ、１６２〜１６５°Ｃ０
Ｃ２６Ｈ３１ＮＯ：１．＋（ＣＩはＣ，７０，７；Ｈ，
７，３；Ｎ、３．２；Ｃ１，８，０を必要とする。実験
値：ｆｌ：＋７０．５；Ｈ＋７．４；Ｎ＋３．６；Ｃ１
＋８゜０％。
１隻貫Ｂ （Ｒ）−１−［２−［［２，２−ビス（２−エチルフェ
ニル）−エチニル１オキシ］　エチル］−３−ピペリジ
ンカルボン酸塩酸塩 １−　［２−［［２，２−ビス（２−エチルフェニル）
−エチニル１オキシ１　エチル］−３−ピペリジンカル
ボン酸エチルエステル（１，２０ｇ、　０．００２７５
モル）（方法りの如く製造）を、エタノール（１０ｍｆ
ｆｉ）に溶解させて、そして１２規定水酸化す）　ＩＪ
ウム溶液（０，７ｄ）を添加した。室温で５時間この溶
液を攪拌した後、３７％塩酸溶液をｐＨが約１と測定さ
れるまで加えた。ジクロロメタン（２５０ｍｌりを添加
し、そして混合物を乾燥させ（ＮａｚＳＯｎ）、濾過お
よび蒸発させると残留物が得られ、これをアセトンで共
留させた。アセトンからの再結晶により白色結晶として
タイトル化合物（０，８５ｇ、　７０％）が得られた。
ｍ、　ｐ、　　２０５〜２０６°Ｃ０ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ０３．ＨＣｌはＣ，７０，３；Ｈ，７，
７；Ｎ、３．２；Ｃ１，８，０を必要とする。実験値：
Ｃ，７０，０；Ｈ，７ｔ８；Ｎ、３．４；Ｃ１，７゜９
％。
実流■胚 １−　［２−［［２，２−ジフェニルエチニル１オキシ
１エチル］−ｉ＋２＋５＋６−チトラヒドロー３−ビリ
ジンカルポン酸塩酸塩 １−　［２−［［２，２−ジフェニルエチニル］オキシ
］　エチル］−Ｌ２，５．６−チトラヒドロー３−ピリ
ジンカルボン酸メチルエステル（４，３３ｇ、０．０１
１４７モル）（方法りの如く製造）をエタノール（５０
ｍｕ）に溶解させ、そして１０規定水酸化ナトリウム溶
液（１１、５ｍ９．）を添加し、続いて水（５ｍＲ）を
添加した。溶液を室温で２．５時間攪拌し、そして４°
Ｃで１８時間貯蔵した。
２規定塩酸溶液をｐＨが２に到達するまで加え、そして
この混合物をジクロロメタン（３Ｘ６０ｍＲ）で抽出し
た。併せた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ＜）　、そして
蒸発させると泡状物（４，２４ｇ）が得られ、これを２
−プロパツールから酸結晶させて白色結晶としてタイト
ル化合物（２，３２ｇ、　５２％）が得た。ｍ、　ｐ、
ｉ７３〜１７６°Ｃ０ Ｃ２□ＨｚＪＯｉ、ＨＣｌ、０．２Ｈ２０はＣ，６７，
８；Ｈ，６，３；Ｎ、３．６；Ｃ１，９，１を必要とす
る。実験値：Ｃ，６７，７；Ｈ，６，３；Ｎ＋３．４；
Ｃ］、８，８％。
夫施闘訃 １−　［２−［２−（２−フロロフェニル）−２−（メ
チルフェニル）エチニル］オキシ１エチル］−Ｌ２，５
．６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸塩酸塩１
−　［２−［２−（２−フロロフェニル）−２−（メチ
ルフェニル）エチニル］オキシ］　エチル１４，２，５
．６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステル塩酸塩（２，１８ｇ、０．００４９モル）（方法
りの如く製造）をエタノール（２４ｍｆｆｉ）に溶解さ
せ、そして】２規定水酸化ナトリウム溶液（１，８３ｄ
）を５°Ｃで添加した。この溶液を室温で２．５時間攪
拌し、そして１０°Ｃで１８時間貯蔵した。ｐ＋＋が４
規定塩酸溶液で６．５に調整した後、この反応混合物を
蒸発させて残留物とした。水（２０ｍｆ１．）および酢
酸エチル（５０戚）を添加し、水相を分離し、そして再
び酢酸エチル（２５ｍｆｆ）で抽出した。併せた酢酸エ
チル抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、そして蒸発さ
せて残留物とし、これをジクロロメタン（３Ｘ４０ｍρ
）で共留した。この残留物（１，９ｇ）をトルエン（１
５ｍρ）に溶解させ、そしてメタノール（０，２ｍＲ）
を添加し、続いてクロロトリメチルシラン（０，６２ｍ
りを添加した。
この混合物を室温で１８時間攪拌し、そして２時間０゛
Ｃに冷却した。再び乾燥させた後、タイトル化合物（１
，９ｇ、　９１％）を白色結晶として得た。ｍ、　ｐ。
１８３〜５°Ｃ（減圧下に乾燥後）。
Ｃ２３Ｈ２４ＦＮＯ３，１，２５８ＣＩはＣ，６４，７
；Ｈ，６，０；Ｎ、３．３；Ｃ１，１０，４を必要とす
る。実験値：Ｃ，６４，３；）Ｉ＋６．Ｏ；Ｎ、３．１
；Ｃ１，９，９％。
失施開で １−　［２−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−
２−（メチルフェニル）エチニル］オキシ］　エチル］
−１，２，５，６−チトラヒドロー３−ピリジンカルボ
ン酸塩酸塩１、−　［２−［［２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−２−（メチルフェニル）エチニル］オキシ
］エチル］−Ｌ２，５．６テトラヒドロー３−ピリジン
カルボン酸メチルエステル塩酸塩（２，７６ｇ、０．０
０５５モル）（方法りの如く製造）をエタノール（３０
ｍＲ）に溶解させ、そして１２規定水酸化ナトリウム溶
液（２，１ｍＲ）を５°Ｃで添加した。この溶液を室温
で３時間攪拌し、そして１０″Ｃで１８時間貯蔵した。
ｐｉ（が４規定塩酸溶液で６．５に調整した後、この反
応混合物を蒸発させて残留物とした。水（５０ｍＲ）　
、酢酸エチル（５０ｍｐ、）およびジクロロメタン（５
０ｍｆｆｉ）を添加し、そして有機相を分離した。水相
を再び酢酸エチル（５０ｍ９．）およびジクロロメタン
（５０ｍＲ）で抽出し、そして併せた有機抽出物を乾燥
させ（ＭｇＳＯ４）　、そして蒸発させた。得られた残
留物をメタノールで一回そして四塩化炭素で二回抽出し
て泡状物（２，７ｇ）　　とした。
この泡状物をトルエン（２０ｍＲ）に溶解させ、メタノ
ール（０，２３ｍｌ１）を添加し、続いてクロロトリメ
チルシラン（０，７１ｄ）を３５°Ｃで添加した。生成
物が４０°Ｃ付近で晶出し始め、そしてこの混合物を室
温で１８時間攪拌し、そして２時間Ｏ″Ｃに冷却した。
減圧下に乾燥させた後、タイトル化合物（２，２０ｇ、
８４％）が白色結晶として得られた。ｍ、　ｐ。
１８７〜１９０°Ｃ（分解）。
ＣＺ３Ｈ２３ＣＩ２０３．１．ｌＨＣｌはＣ，５８，５
；Ｈ，５，２；Ｎ、３．０；Ｃ１，８，３を必要とする
。実験値：Ｃ，５８，２；Ｈ＋５．１．；Ｎ、２−８；
ＣＦ２．１％。
失差蔭郭 Ｌ　［２−［［２，２−ビス２−（２−クロロフェニル
）エテニル１　オキシ］　エチルＩ−Ｌ２，５．６−チ
トラヒドロー３ピリジンカルボン酸塩酸塩 Ｌ［２−［［２，２−ビス２−（２−クロロフェニル）
エチニル１オキシ１　エチル］−１，２，５，６−テト
ラヒドロ３−ピリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩
（３，６０ｇ、０．００７５モル）（方法りの如く製造
）をエタノール（４０ｍＲ）に溶解させ、そして１２規
定水酸化ナトリウム溶液（２，５ｍｆｆ１）を５　’Ｃ
で添加した。この溶液を室温で６時間攪拌し、そして−
１０°Ｃで１８時間貯蔵した。ｐＨが４規定塩酸溶液で
６．５に調整した後、この反応混合物を蒸発させて残留
物とした。
水（５０ｍｆｉ）および酢酸エチル（５０ｍｇりを添加
し、そして酢酸エチルを分離した。酢酸エチル相を飽和
ブライン（１０ｍｌｌ　）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２
ＳＯ４）、そして蒸発させた。得られた残留物を蒸発さ
せて泡状物（３，１ｇ）を得た。この泡状物をトルエン
（２３成）に溶解させ、メタノール（０，３０ｍｇ、）
を添加し、続いて３５°Ｃでクロロトリメチルシラン（
０，９４ｄ）を３５°Ｃで添加した。生成物が４０’Ｃ
付近で晶出し始め、そしてこの混合物を室温で４８時間
攪拌し、そして２時間０°Ｃに冷却した。減圧下に乾燥
させた後、タイトル化合物（２，５ｇ、７３％）が白色
結晶として得られた。ｍ、　ｐ、２００〜２０３°Ｃ（
分解）　。ＴＬＣｒｆＯ，１６（（ＳｉＯ□ニジクロロ
メタン／メタノール／酢酸８０／８／４）。
亥崖貫例 Ｌ［２−［［２，２−ビス２−（４−フロロ−２−メチ
ルフェニル）エチニル１オキシ］エチル］−Ｃ２，５，
６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸塩酸塩Ｌ［
２−［［２，２−ビス２−（４−フロロ−２−メチルフ
ェニル）エチニル１オキシ１　エチル］−Ｌ２，５．６
−チトラヒドロー３−ピリジンカルボン酸エチルエステ
ル（１，２７ｇ、　０．００２９モル）（方法りに記載
の如く製造）を、エタノール（３０ｍｇ）に溶解させ、
そして１０規定水酸化ナトリウム溶液（１０ｍ［）を添
加した。この溶液を１時間室温で攪拌した後、水（５０
０ｍｌ）を加え、そしてこの溶液をジエチルエーテル（
２×１００　ｒｒｄｌ）　　で抽出した。水相のｐｌ＋
を２規定塩酸溶液を使用して５に調整し、そしてジクロ
ロメタン（３Ｘ　２００ｍｆｆ１）で抽出した。併せた
抽出物を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）　、蒸発させて、そ
して残留物をトルエン（５０ｍｇ）に溶解させて、トル
エン（１００ｍＲ）中のクロロトリメチルシラン（０，
４７ｍＲ）およびメタノール（０，１５ｍＥ）の溶液に
加えた。この混合物を１８時間室温で貯蔵した後、沈降
物を濾過により回収した。この固形分をトルエン／痕跡
メタノールから三回再結晶させて白色結晶としてタイト
ル化合物（０，８５ｇ、６５％）が得られた。ｍ、　ｐ
、１９５〜２０９°Ｃ（分解）。
ＣＺ４Ｈ２５Ｆ２Ｎ０３．１（Ｃ１，０，２）＋２０は
Ｃ，６３，６，Ｉ＋、５．９゜Ｎ、３．１；Ｃｌ＋７．
９を必要とする。実験値：Ｃ，６３，６；Ｈ，５，９；
Ｎ、３．１；Ｃｌ＋７．９％。
実施桝別 （Ｒ）−１−［２−［［２−（２−クロロフェニル）　
−２−（２−メチルフェニル）エチニル１オキシ１エチ
ルｌ−１，２，５，６テトラヒドロー３−ピペリジンカ
ルボン酸塩酸塩（１１）−１−［２−［［２−（２−ク
ロロフェニル）　−２−（２−メチルフェニル）エチニ
ル１オキシ１　エチルＩＣ２，５，６−チトラヒドロー
３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（４，１ｇ、
０．００９６モル）（方法りに記載の如く製造）を、を
エタノール（１００ｍＮ）に溶解させ、そして１８規定
水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＱ）を添加した。この溶
液を１時間室温で攪拌した後、水（５００ｍＦ、）を加
え、そしてこの溶液をジエチルエーテル（２Ｘ１００　
ｍｌ）で洗浄した。水相のｐＨを２規定塩酸溶液を使用
して１に調整し、そしてジクロロメタン（４Ｘ　２００
ｍＲ）で抽出した。併せた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ
４）　、蒸発させ、そして残留物をトルエン／痕跡メタ
ノールから再結晶させて白色結晶としてタイトル化合物
（３，４７ｇ、８７％）を得た。
ｍ、　ｐ、２３１〜２３４°Ｃ０ Ｃ２３Ｈ２６ＣＩＮ０３．ＨＣｌはＣ，６３，３；Ｈ，
６，２；Ｎ、３．２；Ｃ１，１６゜３を必要とする。実
験値：Ｃ，６３，２；Ｈ，６，４；Ｎ、３．１；Ｃ１゜
１６．３％。
１茄上徂 １−　［２−［［２−（２−クロロフェニル）　−２−
（２−メチルフェニル）エチニル１オキシ１　エチル］
−Ｌ２，５．６−チトラヒドロー３−ピリジンカルボン
酸塩酸塩１−　［２−［［２−（２−クロロフェニル）
−２−（２−メチルフェニル）エチニル１オキシ］エチ
ル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカ
ルボン酸エチルエステル（３，３５ｇ、　０．００７９
モル）（方法りに記載の如く製造）を、をエタノール（
１００ｄ　）に溶解させ、そして１８規定水酸化ナトリ
ウム溶液（１０ｍ）を添加した。この溶液を２時間室温
で攪拌した後、水（５００Ｉｄ）を加え、そしてこの反
応混合物をジエチルエーテル（２Ｘ１００　ｍｌ）で洗
浄した。水相のｐＨを２規定塩酸溶液を使用して１に調
整し、そしてこれをジクロロメタン（４Ｘ　１００ｍＲ
）で抽出した。併せた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）
、蒸発させ、そして固形残留物をトルエン／痕跡メタノ
ールから再結晶させて白色結晶としてタイトル化合物（
２，２ｇ、８７％）を得た。ｍ、　ｐ、１９６〜１９８
°Ｃ０Ｃ２ＪｚＣＩＮ（ｈ、Ｈｃｌ、ＨｚＯはＣ，６３
，６；Ｈ，５，８；Ｎ＋３．２；Ｃ１，１６，３を必要
とする。実験値：Ｃ，６３，６；Ｈ，５，９；Ｎ、３．
１；Ｃ１，１６，３％。
災旌拠井 （Ｒ）−１−［２−［［２，２−ビス（２−フロロフェ
ニル）−エチニル１オキシ１　エチル］−３−ピリジン
カルボン酸塩酸塩 １−　［２−［［２，２−ビス（２−フロロフェニル）
−エチニル１　オキシ］　エチル１−３−ピリジンカル
ボン酸エチルエステル酒石酸塩（３，８ｇ、０．００６
５モル）（方法りの如く製造）をエタノール（２５ｄ）
に溶解させ、そして１２規定水酸化ナトリウム溶液（２
，２ｍ１）を５°Ｃで添加した。室温で４．８時間この
溶液を攪拌した後、反応混合物のｐＨを４規定塩酸溶液
で約７に調整し、そしてこの混合物を減圧下に蒸発させ
て残留物とした。水（２５ｍｇ、）を添加し、そして混
合物をジクロロメタン（３Ｘ５０ｍｎ）で抽出した。併
せた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、そして蒸発さ
せて泡状物とし、これをトルエン（１，５ｄ）に熔解さ
せ、そして４０゛Ｃに温めた。メタノール（０，２７ｍ
ｆｆ１）を添加し、続いてクロロトリメチルシラン（０
，８３ｄ）を添加した。生成物は、ゆっくりと沈降し、
そして懸濁液を１８時間室温で放置した後、これを濾過
により回収した。タイトル化合物（２゜９ｇ、　　理論
量）が白色結晶として得られた。ｍ、　ｐ、１７７〜１
８０’Ｃ（減圧下に乾燥後）。ＨＰＬＣ保持時間１２．
５５　（傾斜溶離、水７３０〜５０％アセトニトリル、
水相は０．１Ｍ硫酸アンモニウム溶液を含有）。
１隻貫びく方法Ｅ） （Ｒ）−１４２−［［２，２−ジフェニルエチル］オキ
シ］エチル１−３−ピペリジンカルボン酸 （Ｒ）４−　［２−［［２，２−ジフェニルエチル］オ
キシ］エチル］−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩（１
２０ｍｇ、Ｑ。
３１ｍモル）をメタノール（５ｍｆ）に溶解させ、そし
て水素雰囲気下に２時間室温にて炭素上の５％パラジウ
ム触媒（５２％水性ペースト）の存在下に攪拌し、そし
て濾過した。濾液を蒸発乾固させると残留物が残り、こ
れを水に溶解させた。水溶液を親油化して固形分として
タイトル化合物（８０ｍｇ理論量の５８％）を得た。Ｔ
ＬＣｒｆ　Ｏ，３２（ＳｉＯｚ、メタノール）。

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一または異なり、各
    々以下の原子または基即ち、水素原子、ハロゲン原子、
    炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のア
    ルコキシ基またはシアノ基から選択された一種類または
    それ以上の置換基で置換されたフェニル基、２−ピロリ
    ル基または３−ピロリル基、２−チエニル基または３−
    チエニル基を示し； Ｒ＾３およびＲ＾４は各々水素原子を示すか或いは一緒
    になって結合を示し； ｍは１または２であり、そしてｍが１の場合、ｎは１で
    あり、ｍが２の場合、ｎは０であり；Ｒ＾５およびＲ＾
    ６は各々水素原子を示すか或いは−ｍが２の場合−一緒
    になって結合を示し； そしてＲ＾７はＯＨまたは炭素原子数１〜８のアルコキ
    シ基を示し； ｐは０または１または２であり； ｑは０または１または２であり； Ｒ＾８はＨおよび炭素原子数１〜４のアルキル基および
    薬学的に認容できる酸付加塩であるか或いは−カルボン
    酸基がエステル化されていない場合−薬学的に認容でき
    る金属塩類或いは−場合によりアルキル化された−その
    アンモニウム塩類である）の￥Ｎ−￥置換アザ複素環式
    カルボン酸類およびそれらのエステル類。
  2. （２）Ｒ＾１およびＲ＾２が互いに別個にフェニル基、
    ２−メチルフェニル基、２−クロロフェニル基、４−フ
    ロロ−２−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基
    、３−フロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−
    エチルフェニル基、２−フロロフェニル基、２，４−ジ
    クロロフェニル基または３−メチル−２−チエニル基で
    ある請求項１に記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＾３およびＲ＾４が各々水素原子を示す請求項
    １または２に記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＾３およびＲ＾４が一緒になって結合を示す請
    求項１または２に記載の化合物。
  5. （５）ｍが１であり、そしてｎが１である請求項１〜４
    のいずれかに記載の化合物。
  6. （６）ｍが２であり、そしてｎが０である請求項１〜４
    のいずれかに記載の化合物。
  7. （７）ｐが０であり且つｑが１または２でありそしてＲ
    ＾８がＨである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物
    。
  8. （８）Ｒ＾５およびＲ＾６が各々水素原子を示す請求項
    １〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. （９）Ｒ＾５およびＲ＾６が一緒になって結合を示を請
    求項１〜４および請求項６〜７のいずれかに記載の化合
    物。
  10. （１０）Ｒ＾７がＯＨである請求項１〜９のいずれかに
    記載の化合物。
  11. （１１）Ｒ＾７が炭素原子数１〜８のアルコキシ基、好
    ましくはエトキシ基またはメトキシ基である請求項１〜
    ９のいずれかに記載の化合物。
  12. （１２）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１で定義されたと
    おりである）のアセトアルデヒド誘導体を式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｙはハロゲン原子またはｐ−トルエンスルホン
    酸基等の好適な脱離基である）の化合物と反応させるこ
    とによって請求項１に定義された一般式 I においてＲ
    ＾３およびＲ＾４が一緒になって結合を形成する一般式
    I ａを有する化合物の製造方法。
  13. （１３）一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾８、ｐ
    およびｑは請求項１で定義されたとおりである）のヒド
    ロキシエーテル誘導体を反応させて式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｚは好適な脱離基（即ち、ハロゲン原子、ｐ−
    トルエンスルホン酸基（トシレート）、メチレンスルホ
    ン酸基（メシレート））である］を形成し、そしてＶを
    式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、ｎおよびｍは請求項
    １で定義されたとおりである）のアミノ酸誘導体と反応
    させて一般式 I の化合物を形成する請求項１に定義さ
    れた一般式 I を有する化合物の製造方法。
  14. （１４）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１で定義されたと
    おりである）のアセトアルデヒド誘導体を式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾８、ｐおよびｑは請求項１で定義されたと
    おりであり、そしてＹおよびＺはハロゲン原子、トシレ
    ート、メシレート等の好適な脱離基である）の二置換ア
    ルカンと反応させて式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾８、ｐ、ｑおよびＺは上
    記で定義されたとおりである）のビニルエーテル誘導体
    を形成し、そして式VIIIのビニルエーテル誘導体を式V
    I： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、ｎおよびｍは請求項
    １で定義されたとおりである）のアミノ酸誘導体と反応
    させて一般式 I の化合物を形成する請求項１２に定義
    された一般式 I ａを有する化合物の製造方法。
  15. （１５）式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） のビニルエーテル誘導体がアルデヒド誘導体II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） と式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） の二置換アルカンとの相間移動反応によって製造される
    請求項１４に記載の反応による請求項１２に定義された
    一般式 I ａを有する化合物の製造方法。
  16. （１６）ｍが２であり且つｎが０である式 I ａの化合
    物を水素化することによってＲ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５お
    よびＲ＾６が全部水素原子である請求項１に定義された
    一般式 I を有する化合物の製造方法。
  17. （１７）請求項１〜９のいずれかに記載の一般式 I の
    ￥Ｎ−￥置換アザ複素環式カルボン酸またはそのエステ
    ルを含有する薬学的組成物。
  18. （１８）一投与量単位当たり０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ
    、好ましくは、１ｍｇ〜５００ｍｇの一般式 I の化合
    物を含有する請求項１７に記載の薬学的組成物。
  19. （１９）請求項１７または１８に記載の組成物を鎮痛剤
    、不安解消剤、抗鬱剤または催眠剤として或いはテンカ
    ンおよび筋肉および運動障害の治療のために使用する方
    法。
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