JPH02223569A - ２―イミノベンゾチアゾリン誘導体、その製造およびそれを含有している薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規化合物として、式： ［式中、 Ｒ＋はポリフルオロアルコキシまたはポリフルオロアル
キルを表わし、そして −Ｒ，は 俸式−ＣＨ，−（ＣＨ（Ｒ４））ｎ−Ｒ３（ここでＲ３
はジアルキルアミノ、ピペリジノ、■ピロリジニル、メ
ルカプト、アシルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフ
ィニルまたはアルキルスルホニルを表わし、Ｒ４は水素
またはアルキルを表わし、そしてｎは０またはｌである
）の残基、または ・式 の残基 を表わす］ の２−イミノベンゾチアゾリン誘導体類を提供するもの
である。

本発明を要約すれば、式： ［式中、 Ｒｏはポリフルオロアルコキシまたはポリフルオロアル
キルを表わし、そして Ｒ２は ・弐　ＣＨ２（ＣＨ（Ｒ＊））ｎ　　Ｒｓ　（ここでＲ
３はジアルキルアミノ、ピペリジノ、１ピロリジニル、
メルカプト、アシルチオ、アルキルチオ、アルキルスル
フィニルまたはアルキルスルホニルを表わし、Ｒ４は水
素またはアルキルを表わし、そしてｎはＯまたはｌであ
る）の残基、または ・式 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
はそれぞれ直鎖もしくは分校鎖状中に１〜４個の炭素原
子を含有しており、そして該アシル部分はそれぞれ２〜
４個の炭素原子を含有している］ の化合物類およびこれらの化合物類の塩類がグルタメー
トが関与する疾病の治療において有用であることである
。

断らない限り、上記の定義および下記の定義中でアルキ
ル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分はそれぞれ直
鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原子を含有して
おり、そしてアシル部分はそれぞれ２〜４個の炭素原子
を含有している。

ポリフルオロアルコキシ基は好適にはトリフルオロメト
キシ、ペンタフルオロエトキシ、２，２゜２−トリフル
オロエトキシまたは１．１，２．２テトラフルオロエト
キシでアル。

式（１）の化合物と無機または有機酸類との付加塩類並
びに非対称性中心を有する式（１）の化合物のエナンチ
オマー類も本発明の一部である。

本発明の一特徴によると、Ｒ２が式（Ａ）の残基を示す
かまたはＲ３がアシルチオ基を示すもの以外の式（１）
の化合物は、式： Ｕ式中、 Ｒ，は式（Ｉ）中々同じ意味を有する〕のアミン誘導体
と式： ％式％（） ［式中、 Ｒ２は式（Ｉ）中と同じ意味を有し、そしてＸは例えば
トシルオキシ基またはハロゲン（好適には塩素、臭素も
しくはヨウ素）原子の如き反応性の基を示す〕 の誘導体または該化合物の無機もしくは有機酸との付加
塩との反応により製造される。

この反応は一般的には、例えばアルコール（例えばエタ
ノールもしくはプロパツール）、ケトン（例えばアセト
ンもしくはメチルエチルケトン）またはジメチルホルム
アミドの如き不活性有機溶媒中で、１０°Ｃ〜溶媒の沸
点の間の温度において、任意にヨウ化ナトリウムの存在
下で、そして任意に式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合
物類の混合物を１３０ｉ４０℃において融解させた後に
、実施される。

式（ＩＩ）の化合物は、Ｌ、Ｍ、ヤグポルスキイ（ＹＡ
ＧＵＰＯＬ’５ＫＩＩ）他、ツルナル・オブシュチェイ
・キミイ（Ｚｈ、　０ｂｓｈｃｈ、　Ｋｈｉｎ、）、３
３（７）、２３０］−７，１９６３（ケミカル・アブス
トラクツ（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔ、）、６０巻、６９２
ａ−ｆ、１９６４）により記されている方法または米国
特許２゜８２２．３５９中に記されている方法の適用ま
たは応用により得られる。

式（［１）の化合物は市販されているか、またはＴ、Ｐ
、ドーソン（ＤＡＷＳＯＮ）、ザ・ジャーナル・オブ・
ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ。

Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、６９．１２１１
（１９４７）により記されている方法または実施例中に
記されている方法の適用もしくは応用により製造できる
。

本発明の別の特徴によると、Ｒ２が式 ％式％ キルスルフィニルまたはアルキルスルホニルを表わし、
Ｒ４およびｎは上記で定義されている如くである）の残
基を表わす式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３がアルキルチオを
表わす対応する化合物の酸化により得られる。

アルキルスルフィニルへの酸化は一般的には、ｍ−クロ
ロ過安息香酸を用いて例えばメタノールまたはエタノー
ルの如きアルコール中で一２０°Ｃ付近の温度において
、実施される。

アルキルスルホニルへの酸化は一般的には、過酸化水素
を用いて酢酸中で１００°Ｃ付近の温度において、また
はｍ−クロロ過安息香酸を用いて例えば塩化メチレンま
たはクロロホルムの如き塩素化された溶媒中で２０°Ｃ
付近の温度において、実施される。

本発明の別の特徴によると、Ｒ２が式 ＣＨ２（ＣＨ（Ｒ４））ｎ　　Ｒｓ　（ここでＲ３はメ
ルカプトを表わし、Ｒ４およびｎは上記で定義されてい
る如くである）の残基を表わす式（Ｉ）の化合物は、Ｒ
３がターシャリー−ブチルチオを表わす対応する化合物
の加水分解により製造できる。

この加水分解は一般的には、臭化水素酸を用いて１１０
°Ｃ付近の温度において、実施される。

本発明の別の特徴によると、Ｒ２が式 ＣＨ２−（ＣＨ（Ｒａ））ｎ’−Ｒｓ　（ここでＲ３は
アシルチオを表わす）の残基を表わす式（Ｉ）の化合物
は、式： ［式中、 Ｒ１は式（Ｉ）中と同じ意味を有し、そしてＲ２は上記
と同じ意味を有する］ の誘導体の加水分解により得られる。

この反応は一般的には、臭化水素酸を用いて酢酸中で２
０°Ｃ付近の温度において、実施される。

式（ＩＶ）の誘導体は、チオール酢酸に対する式：［式
中、 Ｒ３、Ｒ４およびｎは式（Ｉ）中と同じ意味を有する］ の誘導体の作用により、得られる。

この反応は、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカル
ボン酸エチルの存在下で例えばテトラヒドロフランの如
き不活性溶媒中で０〜２０°Ｃの間の温度において、実
施される。

式（Ｖ）の誘導体は、塩化ビニルオキシカルボニルに対
する式： ％式％） ［式中、 Ｒ１は式（Ｉ）中と同じ意味を有する］の誘導体の作用
により、製造できる。

この反応は一般的には、例えばジクロロメタンの如き不
活性溶媒中で、実施される。

式（Ｖｌ）の誘導体は、Ｒ２が式： ＣＨｚ　　（ＣＨ（Ｒ＜））ｎ　　ＯＨの残基を示す式
（Ｉｎ）の誘導体に対する式（ＩＩ）の誘導体の作用に
より、得られる。

この反応は、式（ＩＩ）および（ｎＩ）の誘導体類の反
応に関する上記の条件下で、実施される。

Ｒ２が式（Ａ）の残基を示す式（Ｉ）の化合物は、３−
（２−ターシャリーーブチルチオエチル）２−イミノ−
６−ポリフルオロアルコキシ−またはポリフルオロアル
キルベンゾチアゾリンに対する臭化水素酸の作用により
、製造できる。好適には、この反応は１２０°Ｃ付近の
温度において実施される。

上記の種々の方法により得られる反応混合物は一般的な
物理的方法（蒸発、抽出、蒸留、結晶化クロマトグラフ
ィーなど）または化学的方法（塩生成など）に従い処理
される。

非対称性中心を有する式（Ｉ）の化合物のエタンチオ−
ルは、ラセミ体の分割により、例えばＷ、Ｈ、パークル
（ＰＩＲＸＬＥ）他、アシンメトリツク・シンセシス（
Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１巻、
アカデミツク・プレス（１９８３）に従う偏光カラム上
でのクロマトグラフィーによりまたは偏光先駆体からの
合成により、得られる。

遊離塩基形の式（Ｉ）の化合物は任意に、例えばアルコ
ール、ケトン、エーテルまたは塩素化された溶媒の如き
有機溶媒中での酸の作用により、無機または有機酸との
付加塩に転化させることができる。

式ＣＩ）の化合物およびそれらの塩類は有利な薬学的性
質を有する。それらはグルタメートの作用に関連する医
学的症状の治療において有用であり、そこでは該効果を
少なくとも部分的に抑制することが望ましい。従って新
規な化合物は、グルタメート−誘発性痙摩の治療におい
て活性であり、そして痙牽現象、精神分裂症性疾病、並
びに特に精神分裂症、＠眠障害、脳虚血につながる現象
およびグルタメートが関与する神経症状、例えばアルツ
ハイメル病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化
症およびオリブ橋小脳皮質萎縮、の欠落症状の治療およ
び予防において有用である。

グルタメート−誘発性痙摩に関する式（Ｉ）の化合物の
活性は、１．Ｐ、ラビン（ＬＡＰＩＮ）、ザ・ジャーナ
ル・オブ・ヌーラル・トランスミッション（Ｊ。

Ｎｅｕｒａｌ、　Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）、５４巻
、２２９−２３８（１９８２）の技術を基にした技術に
より測定され、グルタメートの脳室内注射はＲ，チャー
マット（ＣＨＥＲＭＡＴ）およびＰ、サイモン（ＳＩＭ
ＯＮ）、ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジイ（Ｊ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、（パリ）、６巻、４８９−
４９２（１９７５）の技術を基にした技術に従い実施さ
れた。本発明の化合物のＥＤ、ｏは、腹腔的投与時には
、３　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇを越えない。

式（Ｉ）の化合物は低い毒性を有する。それらのＬＤ、
ｏは、ハツカネズミ中での腹腔的投与時に＝１９ は、１５ｍｇ／ｋｇ以上である。

下記の化合物が特に有利である： ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンエチル）−２−イミノ−
６−ドリフルオロメトキシベンゾチアゾリン、 ２−イミノ−３−（２−ピペリジノエチル）−６トリフ
ルオロメトキシベンゾチアゾリン、３−［２−（１−ピ
ロリジニル）エチル］−２−イミノ−６−ドリフルオロ
メトキシベンゾチアゾリン、 ２−イミノ−３−（２−メチルチオエチル）−６トリフ
ルオロメトキシベンゾヂアゾリン、−３−（２−エチル
チオエチル）−２−イミノ−６トリフルオロメトキシベ
ンゾチアゾリン、３−（２−エチルスルフィニルエチル
）−１−イミノ−６−ドリフルオロメトキシベンゾチア
ゾリン、 ３−（２−エチルスルホニルエチル）−２−イミノ−６
−１〜リフルオロメトキシベンゾチアシリ２−（２−イ
ミノ−６〜トリフルオロメトキシ−３−ベンゾチアゾリ
ニル）エタンチオール、２−イミノ−３−（２−メチル
スルフィニルエチル）−６−ドリフルオロメトキシベン
ゾチアゾリン、 −３−（２−エチルチオエチル）−２−イミノ−６トリ
フルオロメチルベンゾチアゾリン、−２−イミノ−３−
メチルチオメチル−６−ドリフルオロメトキシベンゾチ
アゾリン、 −２−イミノ−３−メチルスルフィニルメチル−６−ド
リフルオロメトキシペンゾチアゾリン、２−イミノ−３
−（２−プロピルチオエチル）６−ドリフルオロメトキ
シベンゾチアゾリン、および −２−イミノ−３−（２−メチルスルホニルエチル）−
６−ドリフルオロメトキシベンゾチアゾリン、および −２−イミノ−１（２−エチルスルフィニルエチル）−
６−）リフルオロメチルベンゾチアゾリン。

医学的使用のためには、式（Ｉ）の化合物はそのままで
または薬学的に許容可能な塩類の形状で、すなわちそれ
らの使用投与量において非毒性である形状で、使用でき
る。

薬学的に許容可能な塩類の例としては、無機または有機
酸類との付加塩類、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、琥
珀酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュ
ウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフ
ィリン酢酸塩、サリチル酸塩、フェノール７タリン酸塩
、メチレンビス−（β−ヒドロキシ−ナフトエ酸塩）、
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩および燐酸塩が挙げられる。

下記の実施例は本発明を説明するものである。

実施例１ ２−アミノ−６−ドリフルオロメトキシチアゾール（７
ｇ）および２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン
（４，８ｇ）を１時間にわたり１３００Ｃに加熱した。

２−プロパツール（ＩＯｃｃ）を加え、そして加熱を２
０時間続けて沸騰させた。２０°Ｃ付近の温度に冷却し
た後に、反応媒体を４０°Ｃにおいて減圧下で（２０ｍ
ｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）濃縮し、そして残渣をＩＮ
水酸化ナトリウム（４０ｃｃ）で処理した。ジクロロメ
タン（１００ｃｃ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして４０°Ｃにおいて減圧下で濃縮した後に、
残渣をクロマトグラフィーによりシリカカラム上で酢酸
エチルおよびメタノールの（９０：１０容量）混合物を
溶離剤として用いて精製した。３−（２−ジメチル−ア
ミノエチル）−２−イミノ−６トリフルオロメトキシベ
ンゾチアゾリン（２，１ｇ）が黄色の油状で得られ、そ
れを約２００°Ｃで昇華する二塩酸塩に転化させた。

２−アミノ−６−ドリフルオロメトキシチアゾールは、
Ｌ、Ｍ、ヤグポルスキイ他、ツルネル・オブシェチェイ
・キミイ、３３（７）、２３０１（１９６３）により記
されている方法に従い製造できＩこ。

実施例２ ２−アミノ−６−ドリフルオロメトキシチアゾール（９
，４ｇ）およびＮ−（２−クロロエチル）ピ＝２３ ベリジン塩酸塩（８，１ｇ）を１時間にわたり１３０°
Ｃに加熱した。次にジメチルホルムアミド（２０ｃｃ）
を加え、そして反応を１３０°Ｃで２４時間続けた。混
合物を２０℃付近の温度に冷却した後に、沈澱を濾別し
、そして次に蒸留水（１００ＣＣ）中でＩＮ水酸化ナト
リウム（５０ｃｃ）を用いて処理した。ジクロロメタン
で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下
で（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）濃縮した後に得
られた残液を、クロマトグラフィーによりシリカカラム
上で酢酸エチルをそして次に酢酸エチルおよびメタノー
ルの（９５：５容量）混合物を溶離剤として用いて精製
した。２−イミノ−３−（２−ピペリジノエチル）−６
−ドリフルオロメトキシベンゾチアゾリン（２，９ｇ）
が黄色の油状で得られ、それを沸騰している無水エタノ
ール（２００ｃｃ）中での再結晶化後に約２００°Ｃで
昇華する二塩酸塩に転化させた。

実施例３ ２−アミノ−６−ドリフルオロメトキシチアゾ一ル（９
−４ｇ）およびＮ−（２−クロロエチル）ピロリジン塩
酸塩（７，５ｇ）を２時間にわたり１３０°Ｃに加熱し
た。次に２−プロパツール（３０ｃｃ）を加え、そして
反応を沸点で４０時間続けた。混合物を２０°Ｃ付近の
温度に冷却した後に、沈澱を濾別し、そして次に蒸留水
（ｌｏｏｃｃ）中でＩＮ水酸化ナトリウム（２０ｃｃ）
を用いて処理した。ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして減圧下で（２０ｍｍＨｇ；
２．７ｋＰａ）濃縮した後に得られた残渣を、エチルエ
ーテル（５０ｃｃ）中に加え、そして４．２Ｎ塩化水素
エタノール溶液（３，１ｃｃ）で処理した。沸騰してい
る２−プロパツール（５０ｃｃ）中での再結晶化後に、
３−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−イミノ
−６−ドリフルオロメトキシベンゾチアゾリン（１，９
ｇ）、融点２６０°Ｃ以上、が得られた。

実施例４ ２−アミノ−６−ドリフルオロメトキシチアゾール（４
０ｇ）および１−クロロ−２−メヂルチオエタン（２２
，２ｇ）のメチルエチルケトン（２５０ｃｃ）中混合物
を１８時間にわたり加熱沸騰させ、そして次に２０°Ｃ
付近の温度に冷却した。生成した沈澱を濾別し、そして
濾液を４０℃において減圧下で（２０ｍｍＨｇ　；　２
．７ｋＰａ）約１００ｃｃの容量に濃縮した。その後、
反応を沸点において７２時間続け、２０°Ｃ付近の温度
に冷却した。

生成した別の沈澱を濾別し、そして前に生成した沈澱と
一緒にした。生成物をエチルエーテル（２００ｃｃ）で
洗浄した後に、２−イミノ−３−（２−メチルチオエチ
ル）−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン塩酸
塩（３１，９ｇ）が得られた。

実施例５ ２−アミノ−６−トリフルオロメトキシチアゾール（９
，４ｇ）およびｌ−クロロ−２−エチルチオエタン（５
，５ｇ）のメチルエチルケトン（２００ｃｃ）中混合物
を１５時間にわたり加熱沸騰させた。生成した沈澱を熱
時に濾別し、そして沸騰しているメチルエチルケトン（
２Ｘ２０ｃｃ）で洗浄した。約１６０°Ｃで昇華する３
−（２−エチルチオエチル）−２−イミノ−６−ドリフ
ルオロメトキシベンゾチアゾリン塩酸塩（１１，５ｇ）
が得られ　Ｉこ　。

実施例６ ３−（２−ターシャリーーブチルチオエチル）２−イミ
ノ−６−トリフルオロメトキシチアゾリン塩酸塩（１，
５ｇ）および４７％強度臭化水素酸（１５ｃｃ）を４時
間にわたり１００°Ｃに加熱した。

混合物を０°Ｃに冷却した後に、生成した沈澱を熱時に
濾別し、そして蒸留水（２Ｘ２５ｃｃ）で洗浄し次にエ
チルエーテル（２Ｘ３０ｃｃ）で洗浄した。

そして沸騰しているメチルエチルケトン（２×２Ｑｃｃ
）で洗浄した。２−（２−イミノ−６−ドリフルオロメ
トキシー３−ベンゾチアゾリニル）エタンチオール臭化
水素酸塩（０，９ｇ）、融点１８０°Ｃ１が得られた。

３−（２−ターシャリー−ブチルチオエチル）＝２−イ
ミノ−６−トリフルオロメトキシチアゾリン塩酸塩は下
記の方法に従い製造できた：２−アミノー６−トリフル
オロメトキシベンゾチアゾール（９，４ｇ）および２−
クロロ−１−ターシャリブチルチオエタン（６，７ｇ）
をメチルエチルケトン（３０ｃｃ）中で４２時間にわた
り加熱沸騰させた。反応媒体を０°Ｃに冷却した後に、
精製した沈澱を濾別しそしてメチルエチルケトン（２×
２０ｃｃ）で洗浄した。３−（２−ターシャリーーブチ
ルチオエチル）−２−イミノ−６−トリフルオロメトキ
シチアゾリン塩酸塩（３，７ｇ）が得られ、それは約１
８０−１９０℃で融解して樹脂を生成した。

２−クロロ−ターシャリー−フチルチオエタンは、Ｔ、
Ｐ、ダウソン（ＤＡＷＳＯＮ）、ザ・ジャーナル・オブ
・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（ｌ　Ａｍ
ｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、６９．１２１．１（
１９４７）により記されている方法に従い製造できた。

実施例７ ３−（２−エチルチオエチル）−２−イミノ−６トリフ
ルオロメトキシチアゾリン（５ｇ）、３０％強度過酸化
水素（ｌｏｃｃ）および酢酸（７０＝２８ ｃｃ）を２４時間にわたり１００°Ｃに加熱した。

温度を２０°Ｃ付近の温度に冷却した後に、反応混合物
を０℃に冷却されている蒸留水（２００ｃｃ）に加え、
３０％強度水酸化ナトリウム（１２０ＣＣ）で処理し、
そして次に酢酸□エチル（３００ｃｃ）で抽出した。。

有機相を蒸留水（１５０ｃｃ）で洗浄し、次に亜硫酸水
素ナトリウム水溶液（２Ｘ１５０ｃｃ）で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥シ、ソシテ減圧下で（２０ｍｍＨ
ｇ　；　２．７ｋＰａ）濃縮乾固した。クロロホルム（
２５ｃｃ）中のＩＮ塩酸（１６ｃ　ｃ）を加えることに
より塩酸塩を生成した後、３−（２−エチルスルホニル
エチル）−２−イミノ−６−トリフルオロメトキシベン
ゾチアゾリン塩酸塩（１，９ｇ）、融点２１２１１０１
が得られた。

実施例８ ｍ−クロロ過安息香酸（０，９ｇ）を約１０分間にわた
り一２０°Ｃに冷却されている無水エタノール（２５ｃ
ｃ）中の３−（２−エチルチオエチル）−２−イミノー
６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン（１，７ｇ
）に加えた。反応を同じ温度で３０分間続けた。生成し
た沈澱を濾別し、次にエチルエーテル（５０ｃｃ）中に
加え、そして４Ｎエーテル性塩化水素（２ｃｃ）で処理
した。濾過後に、（ＲＳ）−３−（２−エチルスルフィ
ニルエチル）−２−イミノ−６−ドリフルオローメトキ
シペンゾチアゾリン塩酸塩（１，１ｇ）、融点１７４°
Ｃ１が得られた。

実施例９ 工程は実施例８の如くであったが、無水エタノール（６
０ｃｃ）中の２−イミノ−３−（２−メチルチオエチル
）−６−１−リフルオロメトキシベンゾチアゾリン（３
，７ｇ）およびｍ−クロロ過安息香酸（２，３ｇ）で出
発した。−２０°Ｃにおける３０分間後に、生成した沈
澱を濾別し、そして塩酸塩をアセトン（６０ｃｃ）中で
製造した。（Ｒ５）２−イミノ−３−（２−メチルスル
フィニルエチル）−６−トリフルオローメトキシベンゾ
チアゾリン塩酸塩（１，５ｇ）、融点１８６°Ｃ１が得
られＩこ。

実施例１０ ２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾー
ル（６，５５ｇ）および１−クロロ−２−エチルチオエ
タン（７，４８ｇ）をメチルエチルケトン（２０ｃｃ）
中で１８時間にわたり加熱沸騰させ、そして次に混合物
を２０°Ｃ付近の温度に冷却した。５０℃において減圧
下で（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）濃縮乾固した後に
、残渣をメチルエチルケトン（５０ｃｃ）中に加えた。

生成した沈澱を濾別し、そして２−プロパツール（５０
ｃｃ）中で再結晶化させた。約１６０℃で昇華する３−
（２−エチルチオエチル）−２−イミノ−６−トリフル
オロメチルベンゾチアゾリン塩酸塩（３゜Ｉｇ）が得ら
れた。

２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾー
ルは、米国特許２，８２２，３５９中に記されている方
法に従い製造できた。

実施例１１ ３−（２−ターシャリー−ブチルチオエチル）−２−イ
ミノ−６−ドリフルオロメトキシチアゾリＩ ン塩酸塩（１６，８ｇ）および４８％強度臭化水素酸（
５００ｃｃ）を１８時間にわたり１２０°Ｃに加熱した
。生成した沈澱を濾別し、そして蒸留水（２Ｘ５０ｃｃ
）で洗浄し、次にエチルエーテル（２×５０ｃｃ）で洗
浄した。ビス［２−（２−イミノ−６−ドリフルオロメ
トキシー３−ベンゾチアゾリニル）エチル］ジスルフィ
ドニ臭化水素酸塩（１０゜０ｇ）、融点２６０°Ｃ以上
、が得られた。

実施例１２ ２−アミノ−６−トリフルオロメトキシチアゾール（１
６，４ｇ）オよびクロロメチルスルフィド（８，１ｇ）
のメチルエチルケトン（３０ｃｃ）中混合物を９時間に
わたり２０℃付近の温度において撹拌した。生成した沈
澱を熱時に濾別し、そして無水エタノール中で２回再結
晶化させた。１７０°Ｃで昇華する２−イミノ−３−メ
チルチオメチル６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾ
リン塩酸塩（５，５ｇ）が得られた。

実施例ｌ３ ２−イミノ−３−メチルチオメチル−６−トリフルオロ
メトキシベンゾチアゾリン塩酸塩（３，３５ｇ）を、０
°Ｃに冷却されているジクロロメタン（７０ｃｃ）中に
溶解されているｍ−クロロ過安息香酸（７，６ｇ）に加
えた。反応を１１）−１５°Ｃにおいて２時間続けた。

生成した沈澱を濾別し、水性水酸化ナトリウムで中性と
なるまで処理し、そして有機相を酢酸エチルで抽出した
。クロマトグラフィーによりシリカカラム上で酢酸エチ
ルおよびメタノールの（９０：１０容量）混合物を溶離
剤として用いて精製した後に、１５０−１５５℃で昇華
する塩酸塩の形状に転化された（Ｒ３）−２イミノ−３
−メチルスルフィニルメチル−６＝トリフルオロメトキ
シベンゾチアゾリン（１，０ｇ）が得られた。

実施例１４ ２−アミノ−６−トリフルオロメトキシチアゾール（９
，４ｇ）およびｌ−クロロ−２−プロピルチオエタン（
６，１ｇ）のメチルエチルケトン（３０ｃｃ）中混合物
を７２時間にわたり加熱沸騰させた。生成した沈澱を濾
別し、メチルエチルケトン（２Ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、
そして２−プロパツールＣ３０ｃｃ）中で再結晶化させ
た。２−イミノ−１（２−プロピルチオエチル）−６４
リフルオロメトキシベンゾチアゾリン塩酸塩（５，８ｇ
）、融点１８７°Ｃ１が得られた。

実施例１５ ｍ−クロロ過安息香酸（２，１ｇ）を約５分間にわたり
０℃に冷却されているジクロロメタン（７０ｃｃ）中の
（Ｒ３）−２−イミノ−３−メチルスルフィニルメチル
−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン（３，４
ｇ）に加えた。反応を同じ温度において３０分間続けた
。生成した沈澱を濾別し、次にジクロロメタン（ｌｏｏ
ｃｃ）および無水エタノール（１５ｃｃ）の混合物中に
加え、そして４Ｎエーテル性塩化水素（６ｃｃ）で処理
した。

濾過しそして２−プロパツール（５０ｃｃ）および蒸留
水（１５ｃｃ）の混合物中で再結晶化させた後に、約２
１０℃で昇華する２−イミノ−３−（２メチルスルホニ
ルエチル）−６−）リフルオロメトキシベンゾチアゾリ
ン塩酸塩（２，３ｇ）が得られた。

実施例Ｊ６ ｍ−クロロ過安息香酸（６，６ｇ）を０°Ｃに冷却され
ているジクロロメタン（７５ｃｃ）中に懸濁されている
３−（２−エチルチオエチル）−２−イミノ−６−トリ
フルオロメトキシベンゾチアゾリン塩酸塩（３，Ｏｇ）
に徐々に加えた。反応を２０’０付近の温度において２
時間続けた。生成した沈澱を濾別し、次に２−プロパツ
ール（２０ｃｃ）中で再結晶化させた。約１８０°Ｃで
昇華する３−（２−エチルスルホニルエチル）−２−イ
ミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン塩酸
塩（０，８ｇ）が得られた。

実施例１７ ７０−７５％純度のｍ−クロロ過安息香酸（４゜３；ｇ
）を約１０分間にわたり一３５°Ｃに冷却されている無
水エタノール（８０ｃｃ）中の２−イミノ−３−（２−
プロピルチオエチル）−６−トリフルオロメトキシベン
ゾチアゾリン（５，８７ｇ）に加えた。反応を同じ温度
において１０分間続けた。

反応媒体を次にエチルエーテル（３００ｃｃ）に加え、
そして４．２Ｎエーテル性塩化水素（４，２ｃｃ）で処
理した。生成した沈澱を濾別し、蒸留水（５０ｃｃ）中
に加え、そしてＩＮ水酸化ナトリウムで中和した。酢酸
エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
減圧下で（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）濃縮乾固した
後に、粗製生成物をクロマトグラフィーによりシリカカ
ラム上で酢酸エチルをそして次に酢酸エチルおよびメタ
ノールの（９０：１０容量）混合物を溶離剤として用い
て精製した。塩酸塩に転化させた後に、約２００００で
昇華する２−イミノ−３−（２−プロピルスルホニルエ
チル）−６−ドリフルオロメトキシペンゾチアゾリン塩
酸塩（０，３３ｇ）および（Ｒ３）２−イミノ−３−（
２−プロピルスルフィニルエチル）−６−トリフルオロ
メトキシベンゾチアゾリン塩酸塩（２，６３ｇ）、融点
１２５℃、が得られた。

実施例１８ ２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾー
ル（１４，２ｇ）および２−ブロモ−１メチルチオプロ
パン（１３，２ｇ）をメチルエチルケトン（３０ｃｃ）
中で３時間にわたり加熱沸騰させた。生成した沈澱を濾
別し、メチルエチルケトン（２×５０ｃｃ）で洗浄し、
そして２−プロパツール（５０ｃｃ）中で再結晶化させ
た。約１８０°Ｃで昇華する（ＲＳ　）−２−イミノ−
３−（２−メチルチオプロピル）−６−トリフルオロメ
トキシベンゾチアゾリン臭化水素酸塩（１１，５ｇ）が
得られた。

２−プロモーｌ−メチルチオプロパンは下記の方法に従
い製造できた：三臭化燐（９ｍｏ、）を０°Ｃに冷却さ
れている１−メチルチオ−２−プロパツール（２７，６
ｇ）に滴々添加した。反応を同じ温度で４時間続け、そ
して反応媒体を次に蒸留水（５０ｃｃ）をゆっくり加え
ることにより加水分解した。エチルエーテルを用いる抽
出により、乾燥、濾過および減圧下での（２０ｍｍＨｇ
　；　２．７　ｋＰａ）濃縮乾固後に、黄色の油状の２
−ブロモ−１−メチルチオプロパン（１３，２ｇ）を生
成した。

■−メチルチオー２−プロパツールは下記の方法で製造
できた：１−りコロ−２−プロパツール（２１，３ｃｃ
）を無水エタノール（ｌｏｏｃｃ）中で２０°Ｃ付近の
温度において撹拌されているナトリウムメタンチオレー
）（１７，６ｇ）に滴々添加した。反応媒体を次に３時
間にわたり加熱沸騰させた。減圧下での濃縮乾固後に、
残渣を酢酸エチル（３００ｃｃ）で抽出し、有機相を蒸
留水で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃
縮乾固した。１−メチルチオ−２−プロパツール（１９
，８ｇ）が黄色の油状で得られた。

実施例１９ ７０％純度のｍ−クロロ過安息香酸（４，７４ｇ）を約
１０分間にわたり一４０°Ｃに冷却されている無水エタ
ノール（８０ｃｃ）中の（ＲＳ　）−２−イミノ−３−
（２−メチルチオプロピル）−６−トリフルオロメトキ
シベンゾチアゾリン（６，２ｇ）に加えた。反応を同じ
温度において１０分間続けた。

反応媒体を次にエチルエーテル（２００ｃｃ）に加え、
そして４．２Ｎエーテル性塩化水素（５ｃｃ）で処理し
た。生成した沈澱を濾別し、次に蒸留水（５０ｃｃ）中
に加え、そして水性水酸化ナトリウムで中和した。酢酸
エチルでの抽出により、一般的な処理後に、粗製生成物
（６，７ｇ）が得られ、それをクロマトグラフィーによ
りシリカカラム上で酢酸エチルをそして次に酢酸エチル
およびメタノールの（９５：５容量）混合物を溶離剤と
して用いて精製した。それの塩酸塩が約２００　’Ｏで
昇華する２−イミノ−３−（２−メチルスルホニルグロ
ピル）−６−）リフルオロメトキシベンゾチアゾリン（
０，８ｇ）、それの塩酸塩が約２００　’０で昇華する
２−イミノ−３−（２−メチルスルフィニルプロピル）
−６−１−リフルオロメトキシベンゾチアゾリン（異性
体Ａ）　（１，３ｇ）、およびそれの塩酸塩が約１３４
℃で昇華する２−イミノ３−（２−メチルスルフィニル
プロピル）−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリ
ン（異性体Ｂ）（０，８ｇ）が得られた。

実施例２０ 酢酸（３０ｃｃ）中の３−（２−アセチルチオエチル）
−２−ビニルオキシカルボニルイミノ−６トリフルオロ
メトキシベンゾチアゾリン（３，０ｇ）を２０°Ｃ付近
の温度において４７％強度臭化水素酸（３ＣＣ）の存在
下で１８時間撹拌した。蒸留水（１００ｃｃ）を添加し
、３０％強度水酸化ナトリウムを用いて中和し、酢酸エ
チルで抽出し、その後、一般的な処理を行うと、油（１
，２ｇ）が得られ、それは結晶化した。エチルエーテル
および酢酸エチルの混合物中でのエーテル性塩化水素を
用いる処理により塩酸塩を生成し、その後、酢酸エチル
中で再結晶化させると、約１６０°Ｃで昇華する３−（
２−アセチルチオエチル）−２−イミノ−６−トリフル
オロメトキシベンゾチアゾリン塩酸塩（０，５ｇ）が得
られた。

３−（２−アセチルチオエチル）−２−ビニルオキシカ
ルボニルイミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチア
ゾリンは下記の方法で得られた：アゾジカルボン酸エチ
ル（１０，５ｃ　ｃ）を０°Ｃにおいてテトラヒドロフ
ラン（１５０ｃｃ）中に溶解されているトリフェニルホ
スフィン（１７−６ｇ）に４〇− 滴々添加した。撹拌をこの温度において３０分間続けた
。チオール酢酸（４，８ｃｃ）および３−（２ヒドロキ
シエチル）−２−ビニルオキシカルボニルイミノ−６−
トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン（１１，７ｇ）
のテトラヒドロフラン（７５ｃｃ）中溶液を次に徐々に
加えた。反応を０°Ｃにおいて１時間続け、そして次に
２０°Ｃ付近の温度において１時間続けた。減圧下で（
２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）濃縮乾固した後に、得ら
れた残渣をメタノール（５０ｃｃ）中に加え、次に濾過
し、そしてメタノール（５０ｃｃ）で１回洗浄した。３
−（２−アセチルチオエチル）−２−ビニルオキシカル
ボニルイミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾ
リ７（１０，４ｇ）、融点１７３°ｃ１が得られた。

３−（２−ヒドロキシエチル）−２−ビニルオキシカル
ボニルイミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾ
リンは下記の方法で製造できた：塩化ビニルオキシカル
ボニル（４，８ｃｃ）を０°Ｃにおいてジクロロメタン
（２００ｃｃ）中に溶解されている３−（２−ヒドロキ
シエチル）−２−イミノ６−トリフルオロメトキシベン
ゾチアゾリン（２０ｇ）にトリエチルアミン（７，９Ｃ
Ｃ）の存在下で滴々添加した。撹拌を２０℃付近の温度
において２時間続けた。生成した沈澱を濾別し、水で洗
浄し、そして乾燥した。３−（２−ヒドロキシエチル）
−２−ビニルオキシカルボニルイミノ−６−トリフルオ
ロメトキシベンゾチアゾリン（１１，７ｇ）、融点１９
０℃、が得られた。

３−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミノ−６−トリ
フルオロメトキシベンゾチアゾリンは下記の方法で製造
できた：２−アミノ−６−ドリフルオロメトキシベンゾ
チアゾール（９，４ｇ）および２−ブロモエタノール（
１０ｇ）を無水エタノール（３０ｃｃ）中で９５時間に
わたり加熱沸騰させた。

混合物を２０°Ｃ付近の温度に冷却した。生成した沈澱
を濾別し、そしてエチルエーテル（１００ｃｃ）で洗浄
した。それにより、３−（２−ヒドロキシエチル）−２
−イミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン
臭化水素酸塩（６，４ｇ）、融点２１９°Ｃ１が得られ
た。

実施例２１ 硫酸マグネシウム上で乾燥されている５０％純度のｍ−
クロロ過安息香酸（０，７５ｇ）およびジクロロメタン
（５ｃｃ）から製造された溶液を１５分間にわたり撹拌
しながら、−５°Ｃに冷却されている３−（２−エチル
チオエチル）−２−イミノ−６−ペンタフルオロエトキ
シベンゾチアゾリン（０，４ｇ）のジクロロメタン（６
ｃｃ）中溝液に加えた。温度を一５℃〜０°Ｃの間に保
ちながら、混合物を撹拌しながら１時間放置し、そして
生成した安息香酸を次に濾過により除去し、その後、濾
液をエチルエーテル（５０ｃｃ）で希釈し、そして５Ｎ
塩酸エーテル溶液で酸性化した。それにより、３−（２
−エチルスルホニルエチル）−２−イミノ−６−ペンタ
フルオロエトキシベンゾチアゾリン塩酸塩（０，２５ｇ
）、融点２３０℃、が得られた。

３−（２−エチルチオエチル）−２−イミノ−６−ペン
タフルオロエトキシベンゾチアゾリンは下記の方法で製
造できた二〇−ペンタフルオロエトキシ−２−ベンゾチ
アゾールアミン（０，５ｇ）、メチルエチルケトン（１
５ｃｃ）および２−クロロエチルエチルスルフィド（０
，４５ｇ）の混合物ヲ油浴上で２５時間にわたり１１０
℃に加熱した。

メチルエチルケトンを４５°Ｃにおいて減圧下で（２０
ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）蒸発させ、そして蒸発残
渣を水（３０ｃｃ）中に加え、２８％強度アンモニア溶
液でアルカリ性とし、そしてエチルエーテル（全部で６
０ｃｃ）で３回抽出した。真空下で（２０ｍｍＨｇ　；
　２．７ｋＰａ）の蒸発後に、暗赤色の残渣（０，７ｇ
）をクロマトグラフィーによりシリカカラム上でシクロ
ヘキサンおよび酢酸エチルの（７０：３０容量）混合物
を溶離剤として用いて精製した。それにより、３−（２
−エチルチオエチル）−２−イミノ−６−ペンタフルオ
ロエトキシベンゾチアゾリン（４，２ｇ）が油状で得ら
れ、それは結晶化した。融点５０°Ｃ以下。

６−ベンタフルオロエトキシー２−ベンゾチアゾールア
ミンは下記の方法で製造できた：装置にアルゴンを流し
ながら、カリウムチオシアネート（８，１５ｇ）を４−
ペンタフルオロエトキシアニリン（４，８ｇ）の酢酸（
３５ｃｃ）中溝液に加え、そして混合物を２０℃付近の
温度において１０分間撹拌した。それにより得られた溶
液に、臭素（１，１ｃ　ｃ）の酢酸（１０ｃｃ）中溝液
を３５分間にわたり２２〜４２°Ｃの間の温度において
滴々添加し、混合物を次に２０℃付近の温度において２
０時間撹拌した。反応混合物を水および氷の混合物（２
５０ｃｃ）に注入し、２８％強度アンモニア溶液（５０
ｃｃ）でアルカリ性とし、そして酢酸エチル（全部で２
５０　ｃ　ｃ）で２回抽出した。放置した後に、有機溶
液を蒸留水でｐＨ８となるまで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、そして５０℃において減圧下で
（２０ｍ　ｍ　Ｈｇ　；　２−７ｋＰａ）蒸発させた。

得られた生成物（６，３ｇ）をクロマトグラフィーによ
りシリカカラム（６５０ｇ１粒子寸法：０．０６３　０
．２００ｍｍ）上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの
（５０：５０容量）混合物を溶離剤として用いて精製し
、そして沸騰しているシクロヘキサン（４００ｃｃ）中
で再結晶化させた。６−ペンタフルオロエトキシ２−ベ
ンゾチアゾールアミン（３，２５ｇ）、融点１５６°Ｃ
１が得られた。

４−ペンタフルオロエトキシアニリンは、ｗ。

Ａ、シェパード（ＳＨＥＰＰＡＲＤ）、ザ・ジャーナル
・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ（Ｊ、　Ｏｒ
ｇ。

Ｃｈｅｍ、）、２９．１（１９６４）により記されてい
る方法に従い製造できた。

実施例２２ 工程は実施例２１と同じであったが、３−（２エチルチ
オエチル）−２−イミノ−６−ペンタフルオロエチルベ
ンゾチアゾリン（６，６ｇ）、８０％純度メターりロロ
過安息香酸（１２ｇ）およびジクロロメタン（２００ｃ
ｃ）から出発した。シリカカラム上での酢酸エチルを溶
離剤として用いるクロマトグラフィー後に、ピンク色の
固体（２，６ｇ）が回収され、その固体をシクロヘキサ
ンおよび酢酸エチルの（８０：２０容量）混合物中で２
回再結晶化させた。それにより、３−（２−エチルスル
ホニルエチル）−２−イミノ−６−ペンタフルオロエチ
ルベンゾチアゾリン（Ｉｇ）、融点１２５°Ｃ１が得ら
れた。

３−（２−エチルチオエチル）−２−イミノ−６ペンタ
フルオロエチルベンゾチアゾリンは下記の方法で製造で
きた二〇−ペンタフルオロエチル＝２−ベンゾチアゾー
ルアミン（１１，２ｇ）、２クロロエチルエチルスルフ
イＦ（６ｃｃ）およびメチルエチルケトン（２０ｃｃ）
の混合物を１８時間にわたり加熱還流させた。溶媒を次
に減圧下で（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）蒸発さ
せ、蒸発残渣を水（２００ｃｃ）中に加え、２８％強度
アンモニア溶液でアルカリ性とし、そして酢酸エチル（
全部で５００ｃｃ）で抽出した。真空下で（２０ｍｍＨ
ｇ　；　２．７ｋＰａ）蒸発さセタ後に、橙色の残液を
クロマトグラフィーによりシリカカラム上でシクロヘキ
サンおよび酢酸エチルの（６０：４０容量）混合物を用
いて溶離して精製した。それにより、３−（２−エチル
チオエチル）−２−イミノ−６−ペンタフルオロエチル
ベンゾチアゾリン（７，５ｇ）が油状で得られ、それは
結晶化した。

融点５０°Ｃ以下。

６−ベンタフルオロエチルー２−ベンゾチアゾールアミ
ンは６−ペンタフルオロエトキシ−２＝ベンゾチアゾー
ルアミンの製造に関する実施例２１の工程を使用して製
造できたが、酢酸（１５０ｃｃ）中の４−ペンタフルオ
ロエチルアニリン（１４，６ｇ）、カリウムチオシアネ
ート（１４ｇ）および臭素（３，６ｇ）を使用した。シ
リカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（５
０：５０容量）混合物を溶離剤として用いて精、製した
後に、６−ベンタフルオロエチルー２−ベンゾチアゾー
ルアミン（１７ｇ）、融点約１００℃、が得られた。

４−ペンタフルオロエチルアニリンは、ドイツ特許２，
６０６，９８２中に記されている方法に従い製造できた
。

実施例２３ 硫酸マグネシウム上で乾燥されている５０％純度のｍ−
クロロ過安息香酸（３８ｇ）およびジクロロメタン（３
００ｃｃ）から製造された溶液を撹拌しながら、−５°
Ｃに冷却されている３−（２−工チルチオエチル）−２
−イミノ−６−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（
３０，８ｇ）のジクロロメタン（３０’０ｃｃ）中溶液
に滴々添加した。混合物を２０°Ｃに自然に戻し、モし
て水（１００ｃｍ’）を反応混合物に加え、それを次に
２８％アンモニアを用いてｐＨ１０のアルカリ性とした
。

白色沈澱が現れ、それを濾過により分離した。濾液を分
離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減
圧下で（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）蒸発させた
。蒸発残液をシリカカラム上で酢酸エチルおよびエタノ
ールの（８０：２０容量）混合物で溶離してクロマトグ
ラフィーにかけた。クリーム色の固体（２６ｇ）がこの
ようにして得られ、それをエチルエーテル中で塩酸塩に
転化させた。

エタノールからの３回の再結晶化後に、（Ｒ３）２−イ
ミノ−３−（２−エチルスルフィニルエチル）−６−ト
リフルオロメチルベンゾチアゾリン塩酸塩（２，９ｇ）
、融点１５０℃、が得られた。

２−イミノ−３−（２−エチルチオエチル）−６−トリ
フルオロメチルベンゾチアゾリンは下記の方法で製造で
きた二〇−トリフルオロメチルー２ベンゾチアゾールア
ミン（３２，３ｇ）、２−クロロエチルスルフィド（１
８ｃｃ）およびメチルエチルケトン（２０ｃｃ）の混合
物を１６時間にわたり加熱還流させた。２０°Ｃに冷却
した後に、アセトン（２０ｃｃ）を加え、そして得られ
た溶液を酢酸エチル（２００ｃｃ）および石油エーテル
（４〇−６０°０，２００ｃｃ）の混合物に注入した。

得られた沈澱を濾別し、水中に加え、そして２８％強度
アンモニア溶液でアルカリ性とした。塩基を次に酢酸エ
チル（１５０ｃｃ）およびシクロヘキサン（１５０ｃｃ
）の混合物で抽出し、そしてシリカカラム上で酢酸エチ
ルおよびシクロヘキサンの（５０：５０容量）混合物で
溶離して精製した。

このようにして、２−イミノ−３−（２−エチルチオエ
チル）−６−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（３
３，２ｇ）、融点５０°Ｃ１が得られた。

６−トリフルオロメチル−２−ベンゾチアゾールアミン
は、米国特許２８３２３５９中に記されている如くして
製造できた。

本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物または該
化合物の塩を、純粋な状態でまたはそれを不活性であっ
ても生理学的に活性であってもよい薬学的に許容可能な
相容性担体と組み合わせた組成物の形状で、含んでいる
薬学的組成物も提供する。本発明の薬学的組成物は経口
的に、非経口的に、直腸に、または局所的に投与できる
。

経口的投与用の固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉剤
（ゼラチンカプセＪＬ−，ウニ７アーカプセル）または
粒剤を使用できる。これらの組成物中では、本発明の活
性成分が１種以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロ
ース、蔗糖、乳糖またはシリカ、と混合されている。

これらの組成物は希釈剤以外の他の物質、例えばステア
リン酸マグネシウムもしくは滑石の如き１種以上の潤滑
剤、着色剤、コーティング（糖衣丸）またはワニスも含
有できる。

経口的投与用の液体組成物としては、例えば水、エタノ
ール、グリセロール、植物油または液体パラフィンの如
き不活性希釈剤を含有している薬学的に許容可能な性質
の溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシルを
使用できる。これらの組成物は希釈剤の他に、例えば湿
潤用生成物、甘味剤、濃化剤、香料または安定材を含有
できる。

非経口的投与用の殺菌性の調合物は好適には、懸濁液、
乳化液または非−水溶液であることができる。溶媒また
は賦形系としては、水、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、植物注油、特にオリーブ油、注射用
有機エステル類、例えばオレイン酸エチル、または他の
適当な有機溶媒を使用できる。これらの組成物は、特に
湿潤材、緊張性調節剤、乳化剤、分散剤および安定剤の
如き佐薬も含有できる。殺菌は数種類の方法で、例えば
殺菌濾過により、組成物中への殺菌剤の添加により、照
射により、または加熱により、実施できる。それらは殺
菌性固体組成物の形状で製造することもでき、それを使
用の直前に殺菌性の水または他の殺菌性の注射用媒体中
に溶解させることができる。

直腸投与用の組成物は、活性成分の他に例えばココアバ
ター、合成グリセリドまたはポリエチレングリコールの
如き賦形系を含有している生薬または直腸カプセルであ
る。

局所的投与用の固体組成物は、例えばクリーム、軟膏、
ローション、点眼剤、口腔洗浄剤、点鼻剤、またはエー
ロゾルであることができる。

人間の治療では、本発明に従う化合物は痙撃現象、精神
分裂症性疾病、並びに特に精神分裂症、睡眠障害、脳虚
血につながる現象およびグルタメートが関与する神経症
状、例えばアルツハイメル病、ハンチングトン舞踏病、
筋萎縮性側索硬化症およびオリブ橋小脳皮質萎縮、の欠
落症状の治療および予防において有用である。

投与量は、得ようとする効果、治療期間および使用する
投与方法に依存している。それらは一般的に成人の場合
経口的投与では１日当たり３０〜３００ｍｇの間であり
、単位投与量は１０〜１００ｍｇの活性物質の範囲であ
る。

一般的に述べると、治療しようとする患者の年令および
体重並びに他の全ての因子特徴に従って医師が適当な投
与量を決めるであろう。

下記の実施例は本発明に従う組成物を説明するものであ
る。

実施例Ａ 一般的な技術に従い、５０ｍｇの活性成分を含有してお
りそして下記の組成を有する硬質カプセルを製造した： セルロース　　　　　　　　　　　　　　１８　ｍｇ乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　　５５　ｍｇココロ
イドシリカ　　　　　　　　　　　１　ｍｇカルボキシ
メチル澱粉すトリウム　　　１０　ｍｇ滑石　　　　　
　　　　　　　　　　　１０　ｍｇステアリン酸マグネ
シウム１　ｍｇ。

実施例Ｂ 一般的な技術に従い、５０ｍｇの活性成分を含有してい
る下記の組成を有する錠剤を製造した：乳糖　　　　　
　　　　　　　　　　１０４　ｍｇセルロース　　　　
　　　　　　　　　４０　ｍｇポリビドン　　　　　　
　　　　　　　１０　ｍｇカルボキシメチル澱粉すトリ
ウム　　　２２　ｍｇ滑石　　　　　　　　　　　　　
　　　１０　ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　２　ｍｇココロイドシリカ　　　　　　　　　　　
２　ｍｇヒドロキシメチルセルロース、グリコールおよ
び酸化チタンの（７２：３．５＋２４．５）の混合物で
２４５ｍｇの総重量を有する１個の完成フィルムコーテ
ィング処理された錠剤にするのに充分な量。

実施例Ｃ １０ｍｇの活性成分を含有しておりそして下記の組成を
有する注射溶液を製造した： 安息香酸 ０　　ｍｇ ベンジルアルコール ０．０６　ｃｃ 安息香酸ナトリウム　　　　　　　　　８０　ｒｎｇ９
５％エタノール　　　　　　　　　　　０．４　　ｃｃ
水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　２４　ｍｇプロ
ピレングリコール　　　　　　　１．６　　ｃｃ水　　
　　　４　ｃｃにするのに充分な量。

上記の試験方法において、本発明の化合物は下記の結果
を与えた。

非毒性１６０ 非毒性４０ 非毒性８０ 非毒性８０ 〉８Ｏ Ｎ、Ｄ。

Ｎ、Ｄ。

Ｎ、Ｄ、−測定されなかった。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

■０式： ［式中、 Ｒ１はポリフルオロアルコキシまたはポリフルオロアル
キルを表わし、そして Ｒ２は ・式−ＣＨ２−（ＣＨ（Ｒ４））ｎ−Ｒ３（ここでＲ３
はジアルキルアミノ、ピペリジノ、１−ピロリジニル、
メルカプト、アシルチオ、アルキルチオ、アルキルスル
フィニルまたはアルキルスルホニルを表わし、Ｒ４は水
素またはアルキルを表わし、そしてｎは０またはｌであ
る）の残基、または ・式 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原
子を含有しており、そして該アシル部分はそれぞれ２〜
４個の炭素原子を含有している］ の化合物、並びに非対称性中心を有するそれのエナンチ
オマー類、および無機または有機酸類とのそれの塩類。

２、Ｒ１がトリフルオロメトキシまたはトリフルオロメ
チルであり、Ｒ４が水素であり、そしてｎが１であり、
モしてＲ３がジメチルアミノ、ピペリジノ、■−ピロリ
ジニル、メルカプト、メチルチオ、エチルチオ、メチル
スルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル
またはエチルスルホニルを表わす、上記Ｉの化合物。

エチルスルホニルエチル）−２−イ トリフルオロメトキシベンゾチアシリ 上記１の化合物。

／−３−（２−メチルスルフィニルエ トリフルオロメトキシベンゾチアゾ 上記ｌの化合物。

曜 ３．３−（２ ミノ−６− ンである、 ４．２−イミ チル）−６ リンである、 ５、式： ［式中、 Ｒ１はポリフルオロアルコキシまたはポリフルオロアル
キルを表わし、そして Ｒ７は式−ＣＨｘ　　（ＣＨ（Ｒ４））ｎ　　Ｒｓ　（
ここでＲ３はジアルキルアミノ、ピペリジノ、■ピロリ
ジニル、メルカプト、アルキルチオアルキルスルフィニ
ルまたはアルキルスルホニルを表わし、Ｒ４は水素また
はアルキルを表わし、そしてｎは０またはｌである）の
残基を表わし、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原
子を含有している］の化合物の製造方法において、式： １式中、 Ｒ１は式（Ｉ）中と同じ意味を有する］のアミン誘導体
を式： ％式％（） ［式中、 Ｒ２は上記で定義されている如くであり、モしてＸは反
応性の基を示す１ の誘導体または該化合物の無機もしくは有機酸との付加
塩と反応させ、そして生成物を単離し、任意に無機また
は有機酸との付加塩に転化させることからなる方法。

６、式： Ｒ２ ［式中、 Ｒ１はポリフルオロアルコキシまたはポリフルオロアル
キルを表わし、そして Ｒ２は式−ＣＩ（２−（ＣＨ（Ｒ＋））ｎ−Ｒ３（ここ
でＲ８はアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニ
ルを表わし、Ｒ４は水素またはアルキルを表わし、そし
てｎはＯまたは１である）の残基を表わし、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原
子を含有している］の化合物の製造方法において、Ｒ３
がアルキルチオを表わす対応する化合物を酸化し、そし
て生成物を単離し、任意に無機または有機酸との付加塩
に転化させることからなる方法。

７、式： ［式中、 Ｒ１はポリフルオロアルコキシまたはポリフルオロアル
キルを表わし、そして Ｒ２は式−ＣＨ２（ＣＨ（Ｒｔ））ｎ　　Ｒｓ　（ここ
でＲ３はメルカプトを表わし、Ｒ４は水素またはアルキ
ルを表わし、そしてｎは０またはｌである）の残基を表
わし、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原
子を含有している］の化合物の製造方法において、Ｒ３
がターシャリーーブチルチオを表わす対応する化合物を
加水分解し、そして生成物を単離し、任意に無機または
有機酸との付加塩に転化させることからなる方法。

８、式： ９、式： Ｃ式中、 Ｒ１はポリフルオロアルコキシまたはポリフルオロアル
キルを表わし、そして Ｒ２は式 の残基を表わし、 上記のアルキルおよびアルコキシ部分はそれぞれ直鎖も
しくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原子を含有している
〕 の化合物の製造方法において、臭化水素酸を３（２−タ
ーシャリーーブチルチオエチル）−２−イミノ−６−ポ
リフルオロアルコキシ−または−ポリフルオロアルキル
ベンゾチアゾリンと反応させ、そして生成物を単離し、
任意に無機または有機酸との付加塩に転化させることか
らなる方法。

［式中、 Ｒ，はポリフルオロアルコキシまたはポリフルオロアル
キルを表わし、そして Ｒ２は式−ＣＨ２（ＣＨ（Ｒ＋））ｎ　　Ｒ３（ここで
Ｒ８はアシルチオを表わし、Ｒ１は水素またはアルキル
を表わし、そしてｎは０またはｌである）の残基を表わ
し、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原
子を含有しており、そして該アシル部分はそれぞれ２〜
４個の炭素原子を含有している］ の化合物の製造方法において、式： １式中、 Ｒ１およびＲ２は上記で定義されている如くである１ の誘導体を加水分解し、そして生成物を単離し、任意に
無機または有機酸との付加塩に転化させることからなる
方法。

１０、活性成分として、少なくとも１種の式：Ｃ式中、 Ｒ１はポリフルオロアルコキシまたはポリフルオロアル
キルを表わし、そして Ｒ２は ・式−ＣＨ２（ＣＨ（Ｒ４））ｎ　　Ｒｓ　（ここでＲ
１はジアルキルアミノ、ピペリジノ、ｌピロリジニル、
メルカプト、アシルチオ、アルキルチオ、アルキルスル
フィニルまたはアルキルスルホニルを表わし、Ｒ４は水
素またはアルキルを表わし、そしてｎは０またはｌであ
る）の残基、または ・式 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原
子を含有しており、そして該アシル部分はそれぞれ２〜
４個の炭素原子を含有している］ の化合物類、並びに非対称性中心を有するそれのエナン
チオマー類、および無機または有機酸類とのそれの塩類
から選択される化合物を含有している、薬学的組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１はポリフルオロアルコキシまたはポリフルオロア
   ルキルを表わし、そして Ｒ＿２は ・式−ＣＨ＿２−（ＣＨ（Ｒ＿４））＿ｎ−Ｒ＿３（こ
   こでＲ＿３はジアルキルアミノ、ピペリジノ、１−ピロ
   リジニル、メルカプト、アシルチオ、アルキルチオ、ア
   ルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルを表わし
   、Ｒ＿４は水素またはアルキルを表わし、そしてｎは０
   または１である）の残基、または ・式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） の残基 を表わし、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
   はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原
   子を含有しており、そして該アシル部分はそれぞれ２〜
   ４個の炭素原子を含有している］ の化合物、並びに非対称性中心を有するそれのエナンチ
   オマー類、および無機または有機酸類とのそれの塩類。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１はポリフルオロアルコキシまたはポリフルオロア
   ルキルを表わし、そして Ｒ＿２は式−ＣＨ＿２−（ＣＨ（Ｒ＿４））＿ｎ−Ｒ＿
   ３（ここでＲ＿３はジアルキルアミノ、ピペリジノ、１
   −ピロリジニル、メルカプト、アルキルチオ、アルキル
   スルフィニルまたはアルキルスルホニルを表わし、Ｒ＿
   ４は水素またはアルキルを表わし、そしてｎは０または
   １である）の残基を表わし、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
   はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原
   子を含有している］ の化合物の製造方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＿１は式（ I ）中と同じ意味を有する］ のアミノ誘導体を式： Ｒ＿２−Ｘ（III） ［式中、 Ｒ＿２は上記で定義されている如くであり、そしてＸは
   反応性の基を示す］ の誘導体または該化合物の無機もしくは有機酸との付加
   塩と反応させ、そして生成物を単離し、任意に無機また
   は有機酸との付加塩に変えることからなる方法。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１はポリフルオロアルコキシまたはポリフルオロア
   ルキルを表わし、そして Ｒ＿２は式−ＣＨ＿２−（ＣＨ（Ｒ＿４））＿ｎ−Ｒ＿
   ３（ここでＲ＿３はアルキルスルフィニルまたはアルキ
   ルスルホニルを表わし、Ｒ＿４は水素またはアルキルを
   表わし、そしてｎは０または１である）の残基を表わし
   、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
   はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原
   子を含有している］ の化合物の製造方法において、Ｒ＿３がアルキルチオを
   表わす対応する化合物を酸化し、そして生成物を単離し
   、任意に無機または有機酸との付加塩に変えることから
   なる方法。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１はポリフルオロアルコキシまたはポリフルオロア
   ルキルを表わし、そして Ｒ＿２は式−ＣＨ＿２−（ＣＨ（Ｒ＿４））＿ｎ−Ｒ＿
   ３（ここでＲ＿３はメルカプトを表わし、Ｒ＿４は水素
   またはアルキルを表わし、そしてｎは０または１である
   ）の残基を表わし、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
   はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原
   子を含有している］ の化合物の製造方法において、Ｒ＿３がターシャリー−
   ブチルチオを表わす対応する化合物を加水分解し、そし
   て生成物を単離し、任意に無機または有機酸との付加塩
   に変えることからなる方法。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１はポリフルオロアルコキシまたはポリフルオロア
   ルキルを表わし、そして Ｒ＿２は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） の残基を表わし、 上記のアルキルおよびアルコキシ部分はそれぞれ直鎖も
   しくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原子を含有している
   ］ の化合物の製造方法において、臭化水素酸を３−（２−
   ターシャリー−ブチルチオエチル）−２−イミノ−６−
   ポリフルオロアルコキシ−または−ポリフルオロアルキ
   ルベンゾチアゾリンと反応させ、そして生成物を単離し
   、任意に無機または有機酸との付加塩に変えることから
   なる方法。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１はポリフルオロアルコキシまたはポリフルオロア
   ルキルを表わし、そして Ｒ＿２は式−ＣＨ＿２−（ＣＨ（Ｒ＿４））＿ｎ−Ｒ＿
   ３（ここでＲ＿３はアシルチオを表わし、Ｒ＿４は水素
   またはアルキルを表わし、そしてｎは０または１である
   ）の残基を表わし、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
   はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原
   子を含有しており、そして該アシル部分はそれぞれ２〜
   ４個の炭素原子を含有している］ の化合物の製造方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は上記で定義されている如くである
   ］ の誘導体を加水分解し、そして生成物を単離し、任意に
   無機または有機酸との付加塩に変えることからなる方法
   。 ７、活性成分として、少なくとも１種の式：▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１はポリフルオロアルコキシまたはポリフルオロア
   ルキルを表わし、そして Ｒ＿２は ・式−ＣＨ＿２−（ＣＨ（Ｒ＿４））＿ｎ−Ｒ＿３（こ
   こでＲ＿３はジアルキルアミノ、ピペリジノ、１−ピロ
   リジニル、メルカプト、アシルチオ、アルキルチオ、ア
   ルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルを表わし
   、Ｒ＿４は水素またはアルキルを表わし、そしてｎは０
   または１である）の残基、または ・式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） の残基 を表わし、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
   はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原
   子を含有しており、そして該アシル部分はそれぞれ２〜
   ４個の炭素原子を含有している］ の化合物類、並びに非対称性中心を有するそれのエナン
   チオマー類、および無機または有機酸類とのそれの塩類
   から選択される化合物を含有している、薬学的組成物。