JPH01190679A - 光学活性な新規チアゾリジン−４−オン 誘導体およびその酸付加塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は優れた血小板活性化因子（以後ＰＡＦと〈従来
の技術および課題〉 Ｐ）Ｊ？はｘｇｙｘ感作され次ウサギ好塩基球を抗原で
刺敏した培養上清中に見出された、微量でウサギ血小板
を活性化する因子（ｎｅｎｖｅｎｌｓｔｅ　Ｊ、、らＸ
Ｊ・Ｅ：（ｐ、　Ｍｅｄ、、　１３６．　１５５６−１
３７７（１９７２））であシ、アセチルグリセリルエー
テルホスホリルコリン（Ａ（）ＥＰＣ）　、すなわち、
１−０−ヘキサデシル／オクタデシル−２−〇−アセチ
ルー８ｎ−グリセリルー３−ホスホリルコリン（Ｈａｎ
ａｈａｎ　Ｄ、Ｊ。

ら、　　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２５４＊　　
９３５５〜２３８５＊（１９７９））であると構造決定
された生体内微量活性物質である。

ＰＡＦは漉小板活性化作用以外にも、種々の作用、たと
えば、血圧降下、血管透過性先進、平滑筋収縮、好中球
・単球・マク日ファージ活性化、肝グリコーデン分解促
進などの生理作用を極低濃度で引き起こすことが知られ
ている。

これらの生理作用は、多くの疾患、たとえば、種々の炎
症・アレルギー性疾患、循環器系疾患、消化器系疾患な
どに関連しているとされている。

従って、これらＰＡＦ　Ｎ発病の予防及び／ｌたは治療
のためにＰＡＦ拮抗物質の探索に焦点が合され、近年、
精力的に、ＰＡＰ拮抗物質の探索が行われて来ている。

しかしながら、ＰＡＦ誘発病の予防または治療のために
、数種の化合物が現在までに試用されてはきたが、それ
らの有効性は、十分満足なものではなかった。

一方、４−チアゾリジノン誘導体に関する研究体に関す
るものは、次に挙げる７つの報告に限定される。即ち、
特開昭５４−７４５６７０号公報においては農薬として
の用途を有するＮ−（置換または無置換フェニルおよび
ピリジル）誘導体が開示されている。特開昭５５−５５
１８４号公報にはｂ％薬としての用途を有するＮ−（置
換または無置換フェニルおよびペンシルおよびシクロア
ルキル）誘導体を中心とした化合物が開示されている１
、特開昭５７−８５３８０号公報および、特開昭５７−
８８１７０号公報には、それぞれ、抗補体作用を有する
Ｎ−（カルボキシシクロヘキシルメチル）誘導体および
抗炎症、鎮痛、抗リウマチ作用を有するとされているＮ
−（カルボキシメチルフェニル）誘導体が開示さｎる。

特開昭５８−１８６６８９号公報には、農薬としての用
途を有するＮ−（ピラジニル）誘導体が開示されている
。

また、米国特許第４，５０１，７４６号には、合成中間
体としての用途を有するＮ−（置換フェニル）誘導体が
開示されておル、さらに、特開昭６，１−１０３８８１
号公報には、強心剤としての用途を有するＮ−（置換カ
ルバモイルオキシ）誘導体がすものが少なくないが、そ
れらが、本発明と同様の有用性、即ち、抗ＰＡＦ作用を
有するとの報告は、未だない。

〈課題を解決するための手段〉 このような状況下において、本発明者らは、有用なＰＡ
Ｆ拮抗物質の探索を目的として、鋭意検索の結果、−数
式（１） 〔式中、Ａｒはアリール基またはハロゲン原子もしくは
低級アルキルオキシ基で置換されたアリール基を表わし
、Ｘは直鎖もしくは分校状の低級アルキレンａｔ！’ま
たは単結合を表わし、Ｒは水素原子、低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アシ
ルオキシ、ジ低級アルキルアミノ、水酸基もしくはアリ
ール基を表わすかまた／Ｉ′ｉ低級アルキルオキシ基で
置換されたアリール基を表わし、Ｐｙはピリジル基を表
わす。〕で表される光学活性な２−ピリジルチアゾリジ
ン−４−オン誘導体およびその酸付加塩が選択的なＰＡ
Ｆ拮抗作用を有し、ＰＡＦ誘発病、たとえば、種稍の炎
症・アレルギー性疾患、循環器系疾患、消化器系疾患な
どの予防治療薬として、極めて有用なものであることを
見出し、本発明に至った。

以下に、本発明について詳説する。

本ＢＡａ書において、低級アルキル基としては、たとえ
１２メチル、エチル、ｎ−７００ビル、インプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチルなどのｃｌ−４アルキル基が；低級アルコキシ基
としては、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−ゾロボ
キシ、インシトキシ、ｎ−ブトキシ、インシトキシ、８
ｅＣ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−デトキシなどのＣ１−４フ
ルコキシ基が；アリール基としては、たとえば、フェニ
ル、ナフチルなどが：低級アルキレン基としては、たと
えば、メチレン、エチレン、７’ｏヒレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレンなどのｃ
ｌ−４アルキレジ基が；低級アルケニル基としては、た
とえば、アリル、ブテニルなどのＣ，〜４アルケニル基
が；低級アルキニル基としては、たとＩｆゾロパルギル
などの０３〜４アルキニル基が；シクロアルキル基とし
ては、たとえば、シクａプ篇ビル、シフ四ペンチル、シ
フ−ヘキシルなどのＣ３〜？シクロアルキル基が；アシ
ルオキシ基としては、たとえば、アセチルオキシなどの
０１〜４フルカツイルオキシ基又はベンゾイル基等の７
０イルオキシ基；ジ低級アルキルアミノ基としては、た
とえば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジｃ
ｌ−４フルキルアミノ基；ハロｒン原子としては友とえ
ば弗素原子、塩素原子、臭素原子などを例示することが
できる。

また、置換アリール基とは、１つあるいは、２つ以上の
ｔ換基で置換されたアリール基を表わし、その置換基は
前記のとお）である。

なお、Ｐｙで表わされるピリジル基はチアゾリジン−４
−オン壌の２位と、ピリジン環の２位、３位または４位
のいずれで結合していてもよい。

−数式（１）で表わされるチアゾリジン−４−オンｄ導
体の塩としては、医薬として許容される塩であればよく
、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱
酸との塩：ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンが
酸、酒石酸、アスパラギン酸などの有機カルボン酸との
塩：メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン
スルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロ
キシベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの
スルホン酸との塩などの無機酸および有機酸との塩が挙
けられる。

一般式〔１〕で表わされる光学活性なチアゾリジン−４
−オン鰐導体はたとえば、下記の方法によって製造する
ことができる。

（ａ） Ｒ （ＩＩ）　　　　　　　ＣＩ：ｌ　　　　　（１’）〔
式中、Ａｒ、Ｐｙ、Ｘ、およびＲは前記と同じ意味を有
する。〕 光学活性化合物〔…〕を用いて、有機溶媒中で（１）と
閉環させることによって、製造することができる。有機
溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチ
レン、１．２−ツクＯＲエタン、り四ロホルム、テトラ
ヒドロフ２ン等の一般の不活性溶媒を使用することがで
きる。反応温度は２０℃ないし還流温度で実施できるが
、還流温度で、かつ共沸脱水を行うことによって、反応
を促進させるのが望ましい。

生成物〔Ｉ′〕は通常２−ピリジルチアゾリジン−４−
オン骨格の２位と５位の置換基の間のｃｉｓ体とｔｒａ
ｎｓ体との混合物であるが、通常の分離手段、例えばシ
リカデル力ラムうロマトグラフイーによって容易にｃｉ
ｓ体とｔ　ｒａｎｇ体を分離し、光学活性体〔Ｉ〕を得
ることができる。

（四 ＯＨ Ａｒ−Ｃ０−Ｃ０ＯＨ＋Ｐｙ−ＣＨＯ＋Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｒ
−＋　　ＣＩ’〕★ ＣＭ）　　　ＣＲＴ）　　　　（Ｖ〕 〔式中、Ａｒ、Ｐｙ、　　ＸおよびＲは前記と同じ意味
を有する。〕 又生成物（Ｉりは化合物（ＩＩ）及び（ＩＶ）　、（Ｖ
：ｌを有機溶媒中で反応させることによっても得られる
。

有Ｍ溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン１．
ｔＪＥ化メチレン、１，２−ジクロルエタン、クロキホ
ルム、テトラヒドロフラン等の一般の不活性溶媒を使用
することができる。反応温度は、２０℃ないし還流温度
で実施できるが還流温度でかつ共沸脱水を行なうことに
よって、反応を促進させるのが望ましい。なお、生成物
〔１′〕は前述の手段によって、同様に、ｃｉａ体とｔ
ｒａｎｓ体の分離を行い光学活性体ＣＩ］を得ることが
できる。

なお、これらの原料化合物は、それ自体公知化合物であ
るか、もしくは公知の合成法によ゛ル合成できる化合物
であシ、たとえば、光学活性化合物（［〕および〔１〕
で表わされる化合物は参考側記載の如く以下の方法によ
って得ることができる。

ｒ ＡｒＣＨ２Ｃ０ＯＨ−＋　ＡｒＣＨ，ＣＯＯＭｅ　−ｈ
　ＡｒＣＨＣＯＯＭｅ〔■〕〔鴇〕　　　　　〔■〕 ＣＯＣＨ３ ！ Ｐｙ−ＣＨＯ＋　Ｈ２に−Ｘ−Ｒ→〔１〕（ＩＶＩ　　
　　　ＥＶ） 〔式中、Ａｒ、Ｐｙ、　ＸおよびＲは前記と同じ意味を
有する。〕 すなわち原料化合物（ｆｆ〕を、新実験化学講座１４巻
１００２ページ記載の方法に準じて、エステル化を行な
い、エステル〔■〕とし、これを新実験化学講座１４巻
３３９ページ記載の方法に準じて、ハロゲン化を行ない
、ブロム体〔■〕とする。更に〔■〕を、゛新実験化学
講座１４巻１７１２ページ記載の方法に準じて、チオー
ルエステル体［ＹＩ）　トＬ友後、〔■〕を、水−アル
コール混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の塩基で加水分解することによシ、２セミのメルカプ
タン訪導体〔…′〕が得られる。さらに〔ｕ′〕を光学
活性アミン誘導体、例えハ、シン；ニシン、シンフニン
、エフェドリン等を用いて、Ｂｏｎｎｅｒの方法（Ｗ、
Ａ。

Ｂｏｎｎｅｒ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、ｅ　３ｉ
　３＊　　１８３１　（１９５８））に準じて光学分割
する仁とによ勺光宇活性なメルカプタン訪導体（Ｕ）が
得られる。

また、シップ塩基化合物（１）は、アルデヒド〔■〕お
よび一部アミン〔ｖ〕を、新実験化学講座１４巻１４１
０ページ記載の方法に準じて脱水縮合することによって
得られた。

前記−数式ＣＩ〕で表される本発明化合物およびその酸
付加塩は、これを医薬として用いるにあたル、経口的ま
たは非経口的に投与することができる。すなわち、通常
用いられる投与形態、たとえば、錠剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、懸濁液、溶液などの型で経口的に投与するこ
とができ、あるいは、その溶液、乳剤、懸濁液などの液
剤の型にしたものを注射の型で非経口的に投与すること
もできる。さらに、層剤の型での直腸投与、吸入噴霧の
型中経皮剤の型での投与も可能である。

また、前記の適鮨な投与剤層は、許容される通常の担体
、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合する
ことによ）、展進することができる。また、注射剤型で
用いる場合には、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張
剤などを添加することもできる。

投与量、投与回数は、症状、年令、体重、投与形態など
によって異なるが、通常は成人に対し１日あた）約１−
ｓｏｏｏダ好ましくは１０−３００雫を１回または数回
に分けて投与することができる。

く作用および発明の効果〉 本発明化合物（１）は、ＰＡＦ′誘発病の治療薬として
望ましい薬理作用を有することが明らかとなつた。すな
わち、本発明化合物（１）は強力かつ選択的なＰＡＦ拮
抗作用を示す。以下に、本発明化合物の薬理効果につい
て詳説する。

〔血小板凝集に対する抑制作用・試験管内試験〕囚つサ
ギの血小板凝集抑制 ＰＡＦ誘発性血小板ａ集に対する抑制は、ウサギの血小
板に富む血漿（ＰＲＰ）を用いて、Ｂｏｒｎの方法（Ｇ
、Ｖ、Ｒ，Ｂｏｒｎ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、、　Ｌ
ＯｎｄＯＪ　１６２　ｅ（５７（１９（５２））を改良
したＭｕｓｔａｒｄらの方法（Ｊ、Ｆ、　Ｍｕｓｔａｒ
ｄ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｌａｂ、　Ｃ１１ｎ、　Ｍｅｄ
、、　６４゜５４８（１９６４））に準じて行った。す
なわち、あらかじめ、５．８％クエン酸ナトリウム１／
１ｏ容を入れたポリエチレン裂容器中に、日本白色種雄
性つサでの頚動脈から、−匹につき８０〜１ｏ。

―の血液を無麻酔で採取した。得られた血液の一部（約
３−）を高速遠心分離（１１，００Ｏｒｐｍ。

６０秒）シ、上清の乏血小板血！（ｐｐν）を得、残）
の血液を低速遠心分離（１，０００ｒｐｍ、　　１０分
）し、上清の多血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。

血小板凝集は比濁法によル、３７°ｃ　１．ｏ　ｏ　。

ｒｐｍでＰＲＰを攪拌し、アグリがメーター（ヘマトレ
ーサー、二元バイオサイエンス社）で測定した。

血小板凌果能は光透過度の俤で示し、ＰＲＰを０ｓ１ｐ
ｐｐを１００チとした。ＰＲＰの０．２１をシリコン処
理し友鉄のかき混ぜ棒を含むガラス製キュベツトの中に
入れ、ジメチルスルホキシド２μｊ′ｆｔ−加えた。２
分後、０．２５％ＢＳＡ生理食塩液に溶解したＰＡＰを
終濃度０．００５μｇ〜になるように加え、最大凝集を
測定した。ＰＡＦ　Ｋよる血小板凝集に対する化合物の
阻止活性を研究するために、ジメチルスルホキシドの代
わシにジメチルスルホキシドに溶解した被試薬物２μｌ
を加えた。以下の算式によシ、被試薬物のＰＡＦ抑制率
を求め、ＩＣ５゜値を求め友。

結果を第１表に示す。

第１表：　ＰＡＰによるウサイ血小板凝集抑制作用また
、被験薬物は、いずれも、他の凝集剤、たとえば、ＡＤ
Ｐ、コラーゲンによって紡発される凝集に対しては、１
０μｇ〜では、全く影響を与えなかった。

以上の結果、本発明化合物ＣＩ）の作用ｑ　ＰＡＦ　Ｖ
ｃ対して強力でｈル、かつ、高い特異性のあることを示
してお）、この作用は試験管内試験のみならず、生体内
試験においても確認された。従って、本発明化合物ＣＩ
）は、ＰＡＦｉｓ発病、たとえばリウマチ等の種々の炎
症、たとえばＤＩＣ、心臓アナフィラキシ−等の循環器
系疾患、たとえばゼンソク等のアレルイー性疾患、たと
えば胃潰瘍、十二指ｍｍｍ、腸疾患等の消化器系潰瘍な
どの予防、治療剤として極めて有用である。

以下に参考例および実施例により本発明を説明するが、
本発明はもとよ）これに限定されるものではない。

参考例１　メチル−（４−クロ買フェニル）−アセテー
ト ｍ　（２，４％ｋ　）　Ｋ溶解し、濃硫酸２．７５ｄｅ
加え、６時間還流する。冷却し、重ソウ水を加え、攪拌
する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過、濃縮乾固してメチル−（４−クロ党フェニル）−
アセテ−）１０２ｇｔ−４る。（［＄９４チ） ＮＭＪＲ（ＣＤＣＪ、）δｐｐｍ　ｚ　　５４　０　　
（２Ｈｅ　　　ａ　　）＊　　５．７０（５Ｈ，８）ｅ
　　７．１５〜７．５５　（４Ｈ，８）参考例２　メチ
ル−（４−クロ胃フェニル）−ブロモアセテート ｌｒ メチル−（４−クロ胃フェニル）−７セテ一ト１１０２
ｇ（０，５５モル）を四塩化炭素１００１に溶解しＮ−
ブロモコハク酸イミド９７．９　、Ｆ　Ｃ０，５５？＋
１ メチル−（４−りｑロフェニル）ブロモアセテ−）１５
０．９を得る。（収率１０３ｒｓ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）δｐｐｍ　　ｓ　　５−７　９　
　（５ａ　−ｓ　　）−５，３１（Ｉ　Ｈ−ｓ　）＝　
　７−３〜７−７　（４Ｈｅ　　ｓ　）参考ｆｆｔＪ　
５　　メチル−α−（４−クロロフェニルクーα−アセ
チルチオアセテート ６０％油性水素化ナトリウム２２．０　＃　（０，５５
モル）に窒素雰囲気下乾燥ジメチルホルムアミＶ６００
Ｔ！Ｌｔを加える。

０〜１０℃でチオ酢酸、４６．０　ｇ（０，６１Ｍ　）
を滴下し、滴下後、１時間０〜１０℃で保温する。

コレにメチル（４−り００フエニル）デ四モアセ？−１
１５０＃（０−５５モル）を乾燥ジメチルホルムアミド
２００１ａ／に溶解したものを０〜１０℃で滴下し滴下
後１時間保温する。

反応液に１ｏｔｓ食塩水を加えてベンゼンで２回抽出す
る。有機層を５−重ノウ水で洗浄し、１０チ食塩水で２
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸
エチル−へキサン）にてｆｉ製Ｌ、メチル−α−（４−
り四ロフェニル）−α−アセチルチオアセテートを１２
８．Ｏ１得る。

（収率９５チ〕 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　２９９ｍ　　；　　２．３　
５　　（５Ｈ，ａ　　）、　　　３．７４（５Ｈ，ａ　
Ｌ　　５．２８　（Ｉ　Ｈ，Ｂ　）、７．２５〜７．４
０（４Ｈ，ｍ） 参考Ｎ　４　　α−（４−／ロロフェニル）α−メルカ
プト酢酸 メチル−α−（４−クロロフェニル）−α−アセチルチ
オアセテ−）　１００　ｇ（０，３９モル）を脱気した
メタノール５５０Ｔｄに溶解し、脱気した水１５０−に
水酸化ナトリウム６２．４ｇ（１，５６モル）を溶解し
たものを加え５時間還流する。冷却後１０％食塩水を加
えてヘキサン洗浄を２回する。

水層を濃塩酸で…＝１〜２にし、ベンゼンで２回抽出し
、有機層をｉｏ＊ｏｎ水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮乾固し、α−（４−クロロフェニル）α
−メルカプト酢ｆＲ６８ｇ　（５セミ体）を得た。（収
率８６．８　％　）ＮＭＲ（ＣＤＣ）３）２９９ｍ　；
　２．６２　（１Ｈ９ｄ、　　Ｊ　〜７．６Ｈｚ　）ｔ
　４−６７　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７．６Ｈｚ　）。

７．３〜７．４５（４Ｈ，Ｂ） 参考例１〜４の方法に準じて、以下のラセミ化合物を得
た。

（転）　α−（２，（５−ジ／ａロフェニル）−α−メ
ルカプト酢酸 凪伍スペクトル （ＣＤＣｌ２　ｅ　　　δｅ　　ｐｐｍ　　）２−８２
　（Ｉ　Ｈ，ｄ　−Ｊ＝８−２　Ｈｚ　）　５−６５　
（Ｉ　Ｈｅｄ　、Ｊ’８−２　Ｈｚ　）　７−０〜，７
−５　（３Ｈ，ｍ　）（ｂ）　　α−（３，４−ジメト
キシフェニル）−α−メルカプト酢酸 ２−６１　（Ｉ　Ｈ＝　　ｄ−Ｊ’７−３Ｈｚ　）＊　
３−８７　（５Ｈ−１！１）３．９０（３Ｈ，８）、４
−６９ＣＩＨｔ　銘Ｊ＝７−３　　Ｈｚ　　）　　６−
７　〜７−１　　（３Ｈｅ　　　ｍ　　）（ｃ）　　α
−（６，４，５−トリメトキシフェニル）−α−メルカ
プト酢酸 ２．６２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ−７−３４ｚ　）、　３−
８４　（５Ｈ。

ｓ）、５．８８Ｃ６Ｈ，ｓ）ｅ　４．６６（ＩＨ。

ｄ　、Ｊ□７−５　Ｈｚ　）−６−５〜６−８　（２Ｈ
＊　　ｍ　）（ｄ）　　α−（４−メトキシフェニル）
−α−メルカプト酢酸 ２．５９　（Ｉ　Ｈ，ａ、Ｊ−７，４Ｈｚ　）＊　３．
８０　（５Ｈ＊ｓ　）、　　４．６７　（Ｉ　Ｈ，ｄｔ
Ｊ−７，４Ｈ２）ｓ　６．８〜７．５（４Ｈ，ｍ） （ｅ）　　α−（α−ナフチル）−α−メルカプト酢酸
２．６８（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７−６Ｈｚ　）　５．５
０（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７−６　Ｈｚ　）　７．５〜
８．４　（７Ｈ，ｍ） （ｆ）　　α−（４−フルオロ）−α−メルカプト酢酸
２−６２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７−４Ｈｚ　）　４−
７０（１Ｈ９ｄ、Ｊ＝７．４Ｈ２）６．９〜７．７（４
Ｈ，ｍ） 参考例５　α−フェニル−α−メルカゾト酢酸誘導体の
光学分割 （〜　（→−α−メルカゾトーα−（４−クロロフェニ
ル〕酢酸 シンコニジン（４３，９１１，０−１５０ｍｏｌ　）を
脱気しタエタ／−ル（９００１１７）ＫＪｉｌ！濁させ
、６０℃で攪拌下、（ホ）−α−メルカプト−α−（４
−りｏｎ）ｘ＝ル）酢酸（３０，２ｇ、０．１５０　ｍ
ｏｌ　）の脱気したエタノール（５Ｑｍｊ）溶液を注加
した。

そこで攪拌を止め、室温で２時間静置した。析出した結
晶を濾別し、乾燥を行い粗塩−■（４２，６ｙｌ　５８
％）を得た。

粗塩−■（４２，＜Ｓｇ）を脱気したエタノール（２０
００ｍｌ　）に８０℃で攪拌下溶解させた。そこで攪拌
を止め、室温に放冷し、４８時間静置した。析出した結
晶を濾別し、乾燥を行い粗塩−■（２２，９ｇ、３１％
）を得た。粗塩−■（２２，５ｇ）を脱気し次エタノー
ル（１０００ｍ）に８０℃で攪拌下溶解させた。そこで
攪拌を止め、室温に放冷し、２０時間静置した。析出し
た結晶を濾別し、乾燥を行い（ト）−α−メルカプ′ト
ーα−（４−クロロフェニル）酢酸のシνコニゾンａｇ
ｍ。

結晶（１５，８ｇ、２１％）を得た。

次に上記精製塩中に１０チ硫酸水（１００ｍ）およびメ
タノール（２０１１！ｊ）を加えて分解し、エーテルで
２回抽出を行った。有機相を乾燥し、溶媒を減圧留去し
て、（→−α−メルカゾトーα−（４−クロロフェニル
）酢酸（５，９５、！ｉｉ’、２０チ）を得た。

ｍｐ−１２３〜１２５°Ｃ 〔α）’、；＝＋８４．８°（ＣＯ，７４８，Ｅｔ、ｏ
ｎ　）（ｂ）　　（→−α−メルカプトーα−（４−ク
ロロフェニル）酢酸 シン＊ニン（５４−７１１０−１８６ｍｏｌ　）を脱気
したエタノール（２７０１Ｍ）溶液に、室温で攪拌下、
（ホ）−α−メルカノトーα−（ｐ−クセｎフェニル）
酢酸（５７，６ｇ、０−１８６　ｍｏｌ　）の脱気した
エタノール（１９０１７）溶液を注加した。そこで攪拌
を止め、室温で１０時間静置した。析出した結晶を濾別
し、乾燥を行い粗塩−■（３３，０ｇ、３６％）を得た
。粗塩−■（３２，８ｇ）を脱気したエタノール（５５
Ｃ１ｍ／）に８０℃で攪拌下溶解させた。そこで攪拌を
止め、室温に放冷し、２４時間静置した。さらに室温で
ゆるい攪拌を２時間行い、析出した結晶を濾別し、乾燥
を行いりゆ冨（→−α−メルカノトーα−（４−クロロ
フェニル）酢酸のシンコニン精ｉｌ塩のｔｉ晶（１０，
８＃、　　１２チ）を得た・ 次に上記精製塩中１ｃｉｏ＊硫牟水（５０１ｍ）および
メタノール（１０１７）を加えて分解し、エーテルで２
回抽出を行った。有機相を乾燥し溶媒を減圧留去して、
（→−α−メルカゾトーα−（４−クロロフェニル）酢
酸（４，４５ｇ、１２％’）’１ｍた。

ｍｐ−１２３−１２５°Ｃ 〔α）＝−８４，１°（ＣＤ’、５０３．１！！ｔｏａ
　）（Ｑ）　　（→−α−メルカーｒトーα−（４−／
ロロフェニル）酢酸 ｌ−エフェドリン（４，０８，９，０，０２５ｍｏＡ’
　）および出−α−メルカゾトーα−（４−クロロフェ
ニル）酢酸（５，００Ｌ　　Ｄ、０２５Ｗ１１）をエタ
ノ一ル１０ｄＫ溶解させ、室温で１０時間静置し氾析出
した結晶を濾別し、少量のエチルエーテルで洗浄し、乾
燥を行い粗塩−■（２，７４，？）を得た。

粗塩−■をエタノール（８１ｕ）Ｋ加熱下、溶解させ室
温に放冷し、１５時間静置した。析出した結晶を濾別し
、乾燥を行い粗塩−■（１，０７Ｎ　）を得た。粗塩−
■をエタノール（３ｉ１／）Ｋ加熱下、溶解させ室温に
放冷し、２４時間静置した。析出した結晶を濾別し、乾
燥を行い、（→−ａ−メルカゾトーα−（４−クロロフ
ェニル）酢酸のｊ−二７ニドリン塩の結晶（０，６１，
９）！得た。

次に１〆Ｍ塩酸水（１０ＭＩ）’に加えて分解し、エー
テルで２回抽出を行った。有機相を乾燥し、溶媒を減圧
留去して、（−）−α−（４−クロロ７エ二ル）酢酸（
０，３３ｇ　）　ｔ−得た。

ｍｐ−１２０−１２２℃ （：ａ）ｆｉ’−−７５，８°（ｃ　　Ｏ，４２５，ｇ
ｔｏａ　　）参考例６　Ｎ−二コチニリデンメチルアミ
ン■ ニコチンアルデヒド１０．７　＃　（０，１モル）ｔ−
トルエン１００１１１１に溶解し、４０％メチルアミン
水溶液２３．３９　（０，３モル）ｔ−加え共沸脱水を
３時間行う、反応液全減圧ａ縮し、Ｎ−ニコチニリデン
メチルアミン１１．７．ｆｔ４る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）ａｐｐｍ　；　３．５３　（３Ｈ
，ａ、　、ｙ　＝Ｌ７　Ｈｚ　Ｌ　　７−３〜８−８５
　（５Ｈ，ｍ　）参考例７ ５−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−（３−
ピリジル）チアゾリジン−４−オンの合成。

８Ｈ 参考例４で合成したラセミ体のα−（４−クロロフェニ
ル）−α−メルカプト−酢酸ｉｏ、ｏｙ（０，０４９モ
ル）と参考例６で合成したＮ−エコチニリデンメチルア
ミン５．８８．９　（０，０４９モル）をトルエン１０
０１１７？に＃解し、２時間共沸脱水する。冷却し、反
応液を５ｓ重そう水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過して減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト
（５６アセトンーク四ロホルム）によル′Ｎ製し、エー
テルよ）再結晶することＫよシ５−（４−り目ａフェニ
ル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）−チアゾリジ
ン−４−オンＩＳ、５＃を得る。（収率９０．旧１゜融
点１００〜１０１．５℃ 参考例８ 参考例７で得られた、５−（４−クロロフェニル）−６
−メチル−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オ
ン３ｇを液体クロマトグラフ（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ＠
５ｉ−５Ｑ　（４Ｑ　〜１５３μｍ）移動相エタノール
：ヘキサン＝１：９）にて精製しｔｒａｎｓ体Ｉとｃｉ
ａ体Ｈを得た。

融点（ｔｒａｎｓ体１　）　：　１４０〜１４０．５°
Ｃｚ（ｃｉｓ体　ｆｆ）：１２０〜１２０．５℃参考例
９ ５−（４−クロｎフェニル）−３−メチル−２−（３−
ピリジル）チアゾリジン−４−オン参考例４で合成した
ラセミ体のα−（４−クロロフェニル）−α−メルカ、
’トー酢酸５．０ＩＩ（０，０２５モル）とニコチンア
ルデヒド２．６４　＃（０，０２５モル）と４０％メチ
ルアミン水溶液５．７５．９　（０，０７４モル）をト
ルエン５Ｑｄに加え３時間共沸脱水を行う。冷却し、減
圧濃縮し、残渣をシリカゾルクロマト（５％アセトン−
クロロホルム）によル精製し、エーテルよ少再結晶し、
５−（４−り四四フェニル）−３−メチル−２−（３−
ピリジル）−チアゾリジン−４−オン６．５９　ｇを得
る。（収率８７．６＋％）融点１００〜１０１．５℃ 参考例７又は９と同様にして就中第３表に列挙された、
参考例１０〜４７のものが得られ次。

実施例１．　　（＋）　−ｃｉｓ　−５−（４−りｏｏ
７ｚ＝ル）−３−メチル−２−（３１’リジル）−チア
ゾリジンー４−オン （＋）−α−メルカフトーα−（４−クロロフェニル）
酢酸（１０−７２，！ｉ’、　　０．０５３ｍｏ／　）
のテトラヒｒロフラン（１００ｍ）溶液に、水冷下撹拌
しながらトニコ≠イデンメチルアミン（”　６．３７１
１−　０．０５３　ｍｏｌ　）のテトラヒトｏ７ラン（
２０ＩＩ！／）溶液を滴下した。そのまま１０時間反応
を行い、次にトルエン（５０ｍ）を反応混合液に加え、
溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を０〜５’ＯＫ
冷却し、結晶化を行い、粗結晶（１７，１５Ｆ）を得た
。得られた粗結晶を、エーテルで０〜５°Ｃで再結晶す
ることによシ、（＋）−Ｃ１ｓ−５−（４−クロロフェ
ニル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）−チアゾリ
ジン−４−オン（９，３６９。

収率５８％）を得た。

！ｌｉｐ、　７７．５〜７９．０°Ｃ 〔α１式７　＝＋２６．７°　　　（ｃ　　Ｏ，６０，
ｃＨｃｉ３　）実施例２．（−）　−ｃｉｓ　−５−（
４−りｏｏ７ｚ＝ル）−３−メチル−２−（３−ピリジ
ル）Ｖ゛１ 一チアヅリジンー４−オン　　　　　　１（−）−α−
メルカテトーα−（４−クロロフェニル）酢酸（６，１
１１，０−０３０ｍｃｙ／）およびＮ−＝コ”？”ｒｆ
”ンｊ　？ルア　オン（３，６３１！、　　０．０３０
ｍｏｌ　）を用いて、実施例１と同様の方法にて、反応
を行うことによシ、（−）　−ｃｉｓ　−５−（４−ク
ロロフェニル）−３−メチル−２−（３−）’リジル）
−チアゾリジン−４−オン（５，５２Ｌ収率６０チ）を
得た。

ｍｐ、　　７５．０〜７７．５℃ 〔α〕名’＝−２５，５°　（Ｇ　　Ｏ，６０１ＣＨＣ
ｌ３）実施例３．　　（−）　−ｔｒａｎｓ−５−（４
−クロロフェニル）−３−メチル−２−（３−ピリジル
）−チアゾリジン−４−オンおよび。

その（＋）　−ｃｉｓ体 （＋）−α−メルカゾトーα−（４−クロロフェニル）
酢酸（、０−８３、！９　、　４．１　ｍｍｏＡ！　）
およびＮ−二コ♂４デンメチルアミ７　（０，４９１１
ｔ　　４．１　ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｄ）に
モレキュラーシーデス４Ａ（１，０ｇ）を加え、５０℃
で攪拌しながら、３時間反応を行った。次に１モレキュ
ラ−シーデスを濾別し、溶媒を減圧留去し得られた粗生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン二ジク
ｃ１０メタンーエタノール＝５：１：１）で精製を行い
、早く溶出した化合物（−）　−ｔｒａｎｓ　−５−（
４−クロロフェニル）−３−メチル−２−（３−ピリジ
ル）−チアゾリジン−４−オン（０，１９ｇ、収率１５
チ）を遅く溶出した化合物（＋）−ｃ１θ−５−（４−
クロロフェニル）−３−メチル−２−（３−ぎりジル）
−チアゾリジン−４−オン（０，６ＯＬ収率４８％）を
得た。

（−）−ｔｒａｎｓ体 ｍｐ−１３７〜１３８℃ 〔α〕背＝−５４，８°（ｃ　１．１７．ｃＨｃｚ３）
（＋）　−Ｃ１ｅ体 ｍｐ、　　７７〜７９°Ｃ 〔α〕貿＝＋２６．６°（ｃｏ、７０ｔｃ’ｂロノ３）
実施例４゜ （＋）　−ｔｒａｎｓ　−５−（４＋クロロフエニル）
−６−メチル−２−（３−ぎリジル）−チアゾリジンー
４−オン （−）−α−メルカプト−α−（４−クロロ７エ二ル）
酢酸（０，６５１、３，２ｍｍｏＪ）およびＮ−＝コリ
Ω）′デンメチルアミン（０，３８ｆｉ　、　　３．２
　ｍｍｏｌ）を実施例３と同様の方法にて反応を行い、
（＋）−ｔｒａｎｓ　−５−（４−クロロフェニル）−
３−メチｍｐ、１３５〜１３７℃

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒはアリール基またはハロゲン原子もしくは
   低級アルコキシ基で置換されたアリール基を表わし、Ｘ
   は直鎖もしくは分枝状の低級アルキレン基または単結合
   を表わし、Ｒは水素原子、低級アルキル、低級アルケニ
   ル、低級アルキニル、シクロアルキル、アシルオキシ、
   ジ低級アルキルアミノ、水酸基もしくはアリール基を表
   わすかまたは低級アルコキシ基で置換されたアリール基
   を表わし、Ｐｙはピリジル基を表わす。〕 で表わされる光学活性な２−ピリジルチアゾリジン−４
   −オン誘導体およびその酸付加塩。
2. （２）ピリジン環が、その２位又は３位でチアゾリジン
   環骨格の２位と結合している特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。
3. （３）（＋）−ｔｒａｎｓ体の立体構造を有する特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。
4. （４）特許請求の範囲第１項記載の光学活性な２−ピリ
   ジルチアゾリジン−４−オン誘導体およびその酸付加塩
   を有効成分とする抗ＰＡＦ剤。
5. （５）（＋）−ｔｒａｎｓ体の立体構造を有する特許請
   求の範囲第４項記載の抗ＰＡＦ剤。