JPH02225418A - 抗悪性腫瘍剤 - Google Patents
抗悪性腫瘍剤Info
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- JPH02225418A JPH02225418A JP1047594A JP4759489A JPH02225418A JP H02225418 A JPH02225418 A JP H02225418A JP 1047594 A JP1047594 A JP 1047594A JP 4759489 A JP4759489 A JP 4759489A JP H02225418 A JPH02225418 A JP H02225418A
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- urine
- tumor
- malignant
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、ヒト尿由来のヒト単球−マクロファージコロ
ニー刺激内Ｐ（以上ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ３Ｆとする
）を有効成分とする抗悪性１１！瘍剤に関する。
ニー刺激内Ｐ（以上ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ３Ｆとする
）を有効成分とする抗悪性１１！瘍剤に関する。
［従来の技術１
悪性腫瘍は化学療法剤に代表される薬剤の開発或は外科
的技術等の進歩により、その治療効果は改善されてきて
いる。しかし、完全に悪性［をｌＪ！除するまでには芋
っておらずしばしば再発する。
的技術等の進歩により、その治療効果は改善されてきて
いる。しかし、完全に悪性［をｌＪ！除するまでには芋
っておらずしばしば再発する。
また造血器又は各種臓器に対する副作用−ｂ著しく重篤
な感染症又ｔよ臓器障害を引き起こす′８の問題がある
。
な感染症又ｔよ臓器障害を引き起こす′８の問題がある
。
コロニー刺激因子は、補乳動物の造血幹細胞の分化・増
殖を刺激する因子であり、現在までに単球−マクロファ
ージ系幹細胞に作用する因子（Ｍ−Ｃ８Ｆ）、顆粒球−
単球系幹細胞に作用する因子（ＧＭ−Ｃ８Ｆ）、顆粒球
系幹細胞に作用する因子（Ｇ−Ｃ３Ｆ）、多能性幹細胞
に作用する因子（Ｍｕｌｔｉ −ＣＳ Ｆ ）の４種が
知られている。ヒトマクロファージコロニー刺激因子は
純化され、その蛋白質及び遺伝子構造についても明らか
にされている（特開昭６４−２２８９９号公報）。また
顆粒球減少症に対する有用性が明らかにされ、医薬とし
ての期待が大きい（Ｈｏｔｏｙｏｓｈ ｉにら、Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｌｌｅｍａｔｏｌｏｏｙ １４巻
、１０６９−１０７５．１９８６年）。
殖を刺激する因子であり、現在までに単球−マクロファ
ージ系幹細胞に作用する因子（Ｍ−Ｃ８Ｆ）、顆粒球−
単球系幹細胞に作用する因子（ＧＭ−Ｃ８Ｆ）、顆粒球
系幹細胞に作用する因子（Ｇ−Ｃ３Ｆ）、多能性幹細胞
に作用する因子（Ｍｕｌｔｉ −ＣＳ Ｆ ）の４種が
知られている。ヒトマクロファージコロニー刺激因子は
純化され、その蛋白質及び遺伝子構造についても明らか
にされている（特開昭６４−２２８９９号公報）。また
顆粒球減少症に対する有用性が明らかにされ、医薬とし
ての期待が大きい（Ｈｏｔｏｙｏｓｈ ｉにら、Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｌｌｅｍａｔｏｌｏｏｙ １４巻
、１０６９−１０７５．１９８６年）。
コロニー刺激因子の悪性腫瘍に対する作用については、
＾、 ５ａｓｐｓｏｎ −ＪＯｈａｌｌｎＯ８Ｓら（Ｊ
。
＾、 ５ａｓｐｓｏｎ −ＪＯｈａｌｌｎＯ８Ｓら（Ｊ
。
［ｍｍｕｎｏｌｏａｙ、 １４１ 巻、３６８０−３６
８６．１９８８年）及びり、 Ｉｆ、 Ｈｕｎｎら（Ｂ
ｌｏｏｄ 、 ７２巻、１２７．１９８８年）により報
告されているが、と１・尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆに関す
る抗悪性ＩＩ！瘍剤への利用可・能性については未検１
のまま置かれていた。
８６．１９８８年）及びり、 Ｉｆ、 Ｈｕｎｎら（Ｂ
ｌｏｏｄ 、 ７２巻、１２７．１９８８年）により報
告されているが、と１・尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆに関す
る抗悪性ＩＩ！瘍剤への利用可・能性については未検１
のまま置かれていた。
［本発明が解決しようとする課題］
悪性腫瘍の治療剤としてこれまでに用いられている抗悪
性腫瘍剤の中で、顕著な効果を示し且つ副作用の少ない
ものはほとんどない。特に、造血器悪性Ｍ！瘍の治療に
あっては、近年の化学療法剤の進歩に伴って治療効果が
菖しく向上したが、完全に悪性腫瘍を排除するまでには
至っておらずしばしば再発する。このため、強力な化学
療法剤施用後に骨髄移植を行ない完全治癒をめざす療法
も試みられている。骨髄移植にはＨＬＡタイプが一致す
るドナー（Ｄｏｎｏｒ ）の骨髄が使用されるが、拒絶
反応、ＧＶＨＤの発症などがあり、自家骨髄移植が望ま
しい。しかし、造血器ｌＩｍにあっては移植骨髄細胞中
に悪性腫瘍が沢在しており、悪性ｆｉ！Ｉ１ｍのパージ
（ｐｕｒａｅ ）が必須の条件となっている。
性腫瘍剤の中で、顕著な効果を示し且つ副作用の少ない
ものはほとんどない。特に、造血器悪性Ｍ！瘍の治療に
あっては、近年の化学療法剤の進歩に伴って治療効果が
菖しく向上したが、完全に悪性腫瘍を排除するまでには
至っておらずしばしば再発する。このため、強力な化学
療法剤施用後に骨髄移植を行ない完全治癒をめざす療法
も試みられている。骨髄移植にはＨＬＡタイプが一致す
るドナー（Ｄｏｎｏｒ ）の骨髄が使用されるが、拒絶
反応、ＧＶＨＤの発症などがあり、自家骨髄移植が望ま
しい。しかし、造血器ｌＩｍにあっては移植骨髄細胞中
に悪性腫瘍が沢在しており、悪性ｆｉ！Ｉ１ｍのパージ
（ｐｕｒａｅ ）が必須の条件となっている。
そこで悪性Ｓ瘍の殺傷を目的として検討を行った結束、
本発明に係わるヒト尿由来のヒト単球−マクロファージ
コロニー刺激因子が悪性ＩＩｆ瘍殺（Ｕ作用を著しく増
強することを見いだし本発明を完成した。前述の如く、
ヒｌ−Ｍ −ＣＳ Ｉ＝は既に臨床試験が成されており
、その安全性が確認され副作用がほとんどないことが明
らかにされている（ ＨｏｔａｙｏｓｈｉにらＩｉｍｕ
ｎｏｂｉｏｌｇｙｌ ７２巻、２０５−２１２．１９８
６年）。それ故、本発明は、顕著な抗ａｍ活性を示し且
つ副作用のない抗悪性腫瘍剤を提供することを可能にし
た。
本発明に係わるヒト尿由来のヒト単球−マクロファージ
コロニー刺激因子が悪性ＩＩｆ瘍殺（Ｕ作用を著しく増
強することを見いだし本発明を完成した。前述の如く、
ヒｌ−Ｍ −ＣＳ Ｉ＝は既に臨床試験が成されており
、その安全性が確認され副作用がほとんどないことが明
らかにされている（ ＨｏｔａｙｏｓｈｉにらＩｉｍｕ
ｎｏｂｉｏｌｇｙｌ ７２巻、２０５−２１２．１９８
６年）。それ故、本発明は、顕著な抗ａｍ活性を示し且
つ副作用のない抗悪性腫瘍剤を提供することを可能にし
た。
［１題を解決するための手段〕
本発明はヒト尿由来のヒトＭ −ＣＳ Ｉ＝を有効成分
とする抗悪性腫瘍剤を提供するものであり、また該抗悪
性ｌｌ！瘍剤を投与するに際し、悪性ｊ！瘍に対する特
異抗体を併用することを特徴とする上記抗悪性腫瘍剤の
投与方法を提供するものである。
とする抗悪性腫瘍剤を提供するものであり、また該抗悪
性ｌｌ！瘍剤を投与するに際し、悪性ｊ！瘍に対する特
異抗体を併用することを特徴とする上記抗悪性腫瘍剤の
投与方法を提供するものである。
更に本発明は長期に安定な抗悪性腫瘍剤として使用され
るために安定剤としてヒト血清アルブミン及び／又はセ
ラチンを含有させた上記抗悪性Ｍ瘍剤を提供するもので
ある。
るために安定剤としてヒト血清アルブミン及び／又はセ
ラチンを含有させた上記抗悪性Ｍ瘍剤を提供するもので
ある。
本発明に係わるヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ３Ｆは、健常者
の尿より公知の方法（特開［１ｉ？６３−１９８７００
＠公報、特開昭６３−２５０４００号公報、特開昭６４
−２２８９９号公報）によって精製したものを凍結乾燥
して、１１製した。例えば特開昭６３−１９８７００号
公報記載の方法で次のとおり調製した。ケなわも、健康
人の尿１０００ＬをｐＨ８，５に調整後、沈澱物を濾過
除去し、分子ω５ｏ、ｏｏｏダルトンの限外濾過膜（７
ミコン社、１−１１０ Ｘ ５０ ）で濃縮と脱塩を行
なった。次にｐＨを７．０に調整し密閉容器中で６０℃
で１０時間加熱殺菌した。殺菌後、遠心分離（５０００
ｘｏ３０分囚）して沈澱物を除去した後、０．０２Ｈリ
ンＭ１１１！Ｉ液（１１Ｎ７．２）で平衡化Ｌ／ タＤ
Ｅ Ａ Ｅ −セルロースと蝕合し、吸着させた。Ｄ
ＥＡＥ−セルロースを０．０５８食塩添加０．０２Ｍリ
ン！緩衝液（ｐｌｔ７．２）で洗浄した優、０．２５８
食塩添加０．０２８リンＭ緩衝液（ｐｌ！７．２）で溶
出させた。、溶出液を限外濾過膜（アミコン社Ｈ１０Ｐ
１０ ）で濃縮して、５ｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ −３
０（ファルマシア社、直径２０ｃＩＲｘ高さ８０α）を
用い、１Ｈ硫安添加緩衝液（ｐＨ７，２）でゲル濾過し
た。ゲル濾過での分子ｍ範囲７０．０００〜１５０．０
００ダルトン画分を上記１Ｍ硫安添加緩ＩＭで平衡化し
たＰｈｅｎｙｌ−ｓｅｐｈａｒｏｓｅ４ Ｂ 力５ ム
（ファルマシア社製直径１０×長さ２０ｃＩＲ）に＠着
させ、次いで０．５Ｈ４ｉｉｌｌ安添加緩衝液（ｐ１１
７．２）で溶出させた。溶出液を限外濾過膜（アミコン
社ＩＨＩＰＩＯ）で濃縮して、丁５ＫＧ３０００ＳＷ
（東ソー製、ｉ！２．５Ｘ６０ｃｍ）で高速液体クロマ
トグラフィーにかけ、相対溶出ｍ （Ｖｅ／Ｖｏ）１．
２〜１．５の画分を得た。
の尿より公知の方法（特開［１ｉ？６３−１９８７００
＠公報、特開昭６３−２５０４００号公報、特開昭６４
−２２８９９号公報）によって精製したものを凍結乾燥
して、１１製した。例えば特開昭６３−１９８７００号
公報記載の方法で次のとおり調製した。ケなわも、健康
人の尿１０００ＬをｐＨ８，５に調整後、沈澱物を濾過
除去し、分子ω５ｏ、ｏｏｏダルトンの限外濾過膜（７
ミコン社、１−１１０ Ｘ ５０ ）で濃縮と脱塩を行
なった。次にｐＨを７．０に調整し密閉容器中で６０℃
で１０時間加熱殺菌した。殺菌後、遠心分離（５０００
ｘｏ３０分囚）して沈澱物を除去した後、０．０２Ｈリ
ンＭ１１１！Ｉ液（１１Ｎ７．２）で平衡化Ｌ／ タＤ
Ｅ Ａ Ｅ −セルロースと蝕合し、吸着させた。Ｄ
ＥＡＥ−セルロースを０．０５８食塩添加０．０２Ｍリ
ン！緩衝液（ｐｌｔ７．２）で洗浄した優、０．２５８
食塩添加０．０２８リンＭ緩衝液（ｐｌ！７．２）で溶
出させた。、溶出液を限外濾過膜（アミコン社Ｈ１０Ｐ
１０ ）で濃縮して、５ｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ −３
０（ファルマシア社、直径２０ｃＩＲｘ高さ８０α）を
用い、１Ｈ硫安添加緩衝液（ｐＨ７，２）でゲル濾過し
た。ゲル濾過での分子ｍ範囲７０．０００〜１５０．０
００ダルトン画分を上記１Ｍ硫安添加緩ＩＭで平衡化し
たＰｈｅｎｙｌ−ｓｅｐｈａｒｏｓｅ４ Ｂ 力５ ム
（ファルマシア社製直径１０×長さ２０ｃＩＲ）に＠着
させ、次いで０．５Ｈ４ｉｉｌｌ安添加緩衝液（ｐ１１
７．２）で溶出させた。溶出液を限外濾過膜（アミコン
社ＩＨＩＰＩＯ）で濃縮して、丁５ＫＧ３０００ＳＷ
（東ソー製、ｉ！２．５Ｘ６０ｃｍ）で高速液体クロマ
トグラフィーにかけ、相対溶出ｍ （Ｖｅ／Ｖｏ）１．
２〜１．５の画分を得た。
この両分を再度濃縮し、Ｈｉ −Ｐｏｒｃ２１４１Ｐ
（バイダック社、軽２．２Ｘ長さ２５Ｇ）の逆相カラム
で０．１％トリフルＡ口酢酸を含む、アセトニトリル０
−１００％（ｐＨ２，０）の直線８１度勾配による高速
液体り０マドグラフイーにかけヒトＭ−Ｃ３Ｆ画分を集
め、凍結乾燥しヒ］・尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆ４ｑを得
た。得られたヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆの理化学飽性
′ａは次の通りである。
（バイダック社、軽２．２Ｘ長さ２５Ｇ）の逆相カラム
で０．１％トリフルＡ口酢酸を含む、アセトニトリル０
−１００％（ｐＨ２，０）の直線８１度勾配による高速
液体り０マドグラフイーにかけヒトＭ−Ｃ３Ｆ画分を集
め、凍結乾燥しヒ］・尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆ４ｑを得
た。得られたヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆの理化学飽性
′ａは次の通りである。
ａ） 分子間
同−のサブユニットから成るホＥ２ｆｆｉ体であって、
ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳
動で測定した分子量が７０．０００〜９０．０００ダル
トンであり、還元剤で解離させて生物活性を洲失させた
サブユニットについてドデシル硫酸すｔ−リウムポリア
クリルアミドグル電気泳動で測定した分子量は３５，０
００〜４５゜０００ダルトンである。
ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳
動で測定した分子量が７０．０００〜９０．０００ダル
トンであり、還元剤で解離させて生物活性を洲失させた
サブユニットについてドデシル硫酸すｔ−リウムポリア
クリルアミドグル電気泳動で測定した分子量は３５，０
００〜４５゜０００ダルトンである。
ｂ）ザブユニットのアミノ酸配列
ホモ２ｍ体を構成するサブユニット蛋白質は、次に示す
２１４乃至２３８個のアミノ酸配列を有し、１２２番目
及び１４０７ｆ！目のアスパラギンはそれぞれアスパラ
ギン（Ａｓｎ）−ｘ−スレオニン（Ｔ ｈ ｒ ） ／
セリン（Ｓｅｒ）で表される典型的なＮ−グリコシド結
合部位を有する。ここでＸは任意のアミノ酸を示す。
２１４乃至２３８個のアミノ酸配列を有し、１２２番目
及び１４０７ｆ！目のアスパラギンはそれぞれアスパラ
ギン（Ａｓｎ）−ｘ−スレオニン（Ｔ ｈ ｒ ） ／
セリン（Ｓｅｒ）で表される典型的なＮ−グリコシド結
合部位を有する。ここでＸは任意のアミノ酸を示す。
Ｇ ｌ ｕ−Ｇ Ｉｕ−Ｖａ Ｉ −３ｅｒ−Ｇ ｌ
ｕ−Ｔｙｒ−Ｃｙａ−３ｅｒ−ｔｌ ｉ ５−Ｈｃｔ−
１１ｅ−Ｇ［ｙ−３ｅｒ−Ｇｌｙ−旧５−Ｌｅｕ−Ｇｉ
ｎ−８ｅｒ（ｃｏ−Ｇｉｎ−＾ｒｇ−ｔｅｕ−Ｉｌｅ−
＾５ｐ−３ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｎｅｔ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−３
ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｇｉｎ−目ｅ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｇ ｌ
ｕ−Ｐｈｅ−Ｖａ Ｉ −Ａｓｐ−Ｇ ｌ ｎ−Ｇ
１ｕ−Ｇ Ｉ ｎ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−
ＶａＩ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａ
ｉａ−Ｐｈｃ−Ｌｃｕ−ｔａｕ−シａｔ−Ｇｌｎ−Ａｓ
ｐ−１１ｅ−Ｎｅｔ−Ｇｌｕ−＾ｓｐ−丁ｈｒ−Ｎｅｔ
−＾ｒｇ−Ｐｈｃｉ−＾ｒｇ−八５ｐへＡｓｎ−Ｔｈｒ
−Ｐｒｏ−へｓｎ−へ！ａ−１１ｅ−八Ｉａ−１１０−
Ｖａ ｌ −Ｇ Ｉ ｎ−Ｌｅｕ−Ｇ ｌ ｎ−Ｇ ｌ
ｕ−Ｌｃｕ−３ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｃｕ−Ｌｙ
ｓ−３ｃｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ
−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｇｉｕ−Ｈｉｓ−＾５ｐ−Ｌｙｓ−
Ａｌａ−Ｃｙｓ−■ａ Ｉ −ＡｒＯ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ
−Ｔｙｒ−Ｇ １ｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒ。
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−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｇｉｕ−Ｈｉｓ−＾５ｐ−Ｌｙｓ−
Ａｌａ−Ｃｙｓ−■ａ Ｉ −ＡｒＯ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ
−Ｔｙｒ−Ｇ １ｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒ。
−Ｌｅｕ−Ｇｔｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−
Ｖａｔ−Ｌｙｓ−＾５ｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｇ
ｌｕ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−＾５
ｐ−ｔｙｓ−＾５ｐ−Ｔｒｐ−＾５ｎ−１１ｅ−Ｐｈａ
−８ｅｒ−Ｌｙａ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−＾３ｎ−＾５ｎ−
８ｅｒ−Ｐｈｅ−＾１ａ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−３ｅｒ−３
ｅｒ−Ｇｌｎ−＾５ｏ−Ｖａｔ−Ｖａｔ−Ｔｈｒ−Ｌｙ
Ｓ−Ｐ「０−＾５ｐ−Ｃｙｓ−八５ｎ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ
−ｒｙｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ΔＩａ−１１ｅ−Ｐｒｏ−
３ｅｒ−３ｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−＾１ａ−８ｅｒ−シ
ａ ｌ −３ｅｒ−Ｐｒｏ−ｔｌ ＋ ５−Ｇｌｎ−Ｐ
ｒｏ−Ｌｅｕ−＾１ａ−Ｐｒｏ−３ｅｒ−Ｎｅｔ−＾１
ａ−Ｐｒｏ−シミ１−へ１ａ−Ｇ ｌｙ−Ｌｅｕ−Ｔｈ
ｒ−ｒ ｒｐ−Ｇ １ｕ−Ａｓｐ−３ｅｒ−Ｇ １ｕ−
Ｇ ｌ ｙ−Ｔｈｒ−Ｇ １ｕ−Ｇ Ｉ ｙ−３ｅｒ−
８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇ Ｉ ｙ−Ｇ Ｉ
ｕ−Ｇ ｌ ｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−旧５−Ｔｈｒ−Ｖ
ａ ｌ−＾５ｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−３ｅｒ−＾１ａ−１
−ｙｓ−Ｇｉｎ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−８
ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｔｎ−８ａｒ−Ｐｈａ−ＧＩ
ｕ−Ｐｒ。
Ｖａｔ−Ｌｙｓ−＾５ｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｇ
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８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇ Ｉ ｙ−Ｇ Ｉ
ｕ−Ｇ ｌ ｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−旧５−Ｔｈｒ−Ｖ
ａ ｌ−＾５ｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−３ｅｒ−＾１ａ−１
−ｙｓ−Ｇｉｎ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−８
ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｔｎ−８ａｒ−Ｐｈａ−ＧＩ
ｕ−Ｐｒ。
−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｖａｌ−
Ｌｙｓ−ｃ） ’Ｊ−重点 ポリアクリルアミドゲル等電点電気泳動法及びクコクロ
ース密度勾配等電点泳動法で測定した等電点（ｐｌ）は
３．１〜３．７である。
Ｌｙｓ−ｃ） ’Ｊ−重点 ポリアクリルアミドゲル等電点電気泳動法及びクコクロ
ース密度勾配等電点泳動法で測定した等電点（ｐｌ）は
３．１〜３．７である。
ｄ） 円二色性スペクトル
円二色性分散計による遠紫外部ＣＤスペクトルは波長２
０８ ｎｌ及び２２２ｕにそれぞれ極小ピークがありα
−へリツクス構造を含んでいる。
０８ ｎｌ及び２２２ｕにそれぞれ極小ピークがありα
−へリツクス構造を含んでいる。
ｅ）熱安定性
６０±０．５℃で６０分間加熱しても生物活性は失なわ
れない。
れない。
「）赤外線吸収スペクトル
波数１６８０ａ 、１２００α−１及び１１３０ＣＩ
＋ ’に強度吸収、波数１５４０ｚ−’、１４３０ｃ
ＩＩＩ−１および１０７０ｃ１１−１に中度吸収を示す
赤外線吸収スペクトラムを有する。
＋ ’に強度吸収、波数１５４０ｚ−’、１４３０ｃ
ＩＩＩ−１および１０７０ｃ１１−１に中度吸収を示す
赤外線吸収スペクトラムを有する。
ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆは、ヒトＪ１球の腫瘍細胞
作用を有意に増強する作用を有し、また例えばヒト子宮
頚部癌細胞の増殖を抑制する作用を右することが明らか
にされた。従ってヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆは、各種
の悪性Ｎ１！、例えば骨髄性白血病、子宮頚部癌などの
造血器又は各種臓器における悪性腫瘍の治療に有効であ
る。
作用を有意に増強する作用を有し、また例えばヒト子宮
頚部癌細胞の増殖を抑制する作用を右することが明らか
にされた。従ってヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆは、各種
の悪性Ｎ１！、例えば骨髄性白血病、子宮頚部癌などの
造血器又は各種臓器における悪性腫瘍の治療に有効であ
る。
またヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ３Ｆは、ヒト１１球の腫１
ｉ細胞に対する抗体依存性ｆｌ！ｓ膚胞殺傷活性（ＡＤ
ＣＣ）を有意に増強することが明らかにされた。従って
、ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆは、対象とする悪性ｍ瘍
に対する特異的抗体と併用することによりその治療効果
、がより増強される。
ｉ細胞に対する抗体依存性ｆｌ！ｓ膚胞殺傷活性（ＡＤ
ＣＣ）を有意に増強することが明らかにされた。従って
、ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆは、対象とする悪性ｍ瘍
に対する特異的抗体と併用することによりその治療効果
、がより増強される。
ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆは、通常、静脈内、動脈内
、筋肉内、皮下、腹腔などの非経］］投与により投与す
ることができる。
、筋肉内、皮下、腹腔などの非経］］投与により投与す
ることができる。
投与用の製剤としては、注射剤、注入剤などが挙げられ
、これら製剤はそれ自体公知の方法によって調製するこ
とができる。例えば、ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆを適
当な緩衝液に加えて無菌濾過し、ガラスバイアル中に無
菌的に充填して密封し、必要に応じて凍結乾燥して製剤
を調製することができる。
、これら製剤はそれ自体公知の方法によって調製するこ
とができる。例えば、ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆを適
当な緩衝液に加えて無菌濾過し、ガラスバイアル中に無
菌的に充填して密封し、必要に応じて凍結乾燥して製剤
を調製することができる。
ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆは、特にヒト血清アルブミ
ン及び／又はゼラチンとともに製剤化することによりそ
の安定性が著しく自重する。ヒトｒＩｎ清アルブミン、
ゼラチンの使用醋は、ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆに対
して１ｏｏｔａ倍以上が望ましい。
ン及び／又はゼラチンとともに製剤化することによりそ
の安定性が著しく自重する。ヒトｒＩｎ清アルブミン、
ゼラチンの使用醋は、ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆに対
して１ｏｏｔａ倍以上が望ましい。
ヒト尿出来のヒトＭ−Ｃ８Ｆの投与量は、患者の年令、
体重、症状等によって変動し得るが、通常、４Ｘ１０’
〜１６０Ｘ１０’単位／に９・体重／ ［３、好ましく
は１６Ｘ１０’へ一８０Ｘ１０’単位／υ・体重７日で
ある。
体重、症状等によって変動し得るが、通常、４Ｘ１０’
〜１６０Ｘ１０’単位／に９・体重／ ［３、好ましく
は１６Ｘ１０’へ一８０Ｘ１０’単位／υ・体重７日で
ある。
［実施例］
ヒトＭ−Ｃ３Ｆを使用した本発明の実施例を次に示す。
Ｃ８Ｆ活性の安定性及びヒト単球のｔ！瘍細胞殺傷作用
について検討した。ヒト尿由来のヒｌ−Ｍ−・Ｃ８Ｆの
安定性はＭ−Ｃ３Ｆ活性をマウス骨髄細胞を用いた軟寒
天法にて測定した。又と１・単球の１ｉｊｉ瘍細胞殺伽
作用についての検討は安定性試験において経時的に安定
であった抗悪性腫瘍剤にで実施した。
について検討した。ヒト尿由来のヒｌ−Ｍ−・Ｃ８Ｆの
安定性はＭ−Ｃ３Ｆ活性をマウス骨髄細胞を用いた軟寒
天法にて測定した。又と１・単球の１ｉｊｉ瘍細胞殺伽
作用についての検討は安定性試験において経時的に安定
であった抗悪性腫瘍剤にで実施した。
抗悪性腫瘍剤の安定性は表１に示す如く、ヒト血清アル
ブミン及びゼラチンを１勺／−以上添加された製剤の生
物活性は試Ｍ開始時の７０％以上保持されており安定で
あった。
ブミン及びゼラチンを１勺／−以上添加された製剤の生
物活性は試Ｍ開始時の７０％以上保持されており安定で
あった。
ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆをｐｌ＋７．２の２０１Ｉ
Ｈリン酸緩衝液に、表１に丞す蛋白質を添加すると共に
ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ３Ｆを１０μｇＺｔｄｔｍ度に
調製した。ニドＯセルロース系無ｉＩｉ濾過膜にて無菌
濾過しガラスバイアル中に無菌的に１ｊｌ！充填、密封
して抗悪性腫瘍剤を製造した。
Ｈリン酸緩衝液に、表１に丞す蛋白質を添加すると共に
ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ３Ｆを１０μｇＺｔｄｔｍ度に
調製した。ニドＯセルロース系無ｉＩｉ濾過膜にて無菌
濾過しガラスバイアル中に無菌的に１ｊｌ！充填、密封
して抗悪性腫瘍剤を製造した。
これらの溶液製剤に゛ついてヒト尿由来のヒトＭ−表１
即ち、ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆに対する上記の蛋白
質添加紹を１００倍以上とすることで安定性が付与され
ることが知れる。
質添加紹を１００倍以上とすることで安定性が付与され
ることが知れる。
抗悪性ｔｉｒｉ瘍剤のヒト単球の腫瘍細胞段山作用に及
ぼす作用は下記の方法にして測定した。使用した抗悪性
８ｍ剤は、ヒト血清アルブミンの添加聞を５．Ｏｑ／−
としたものを用いた。すなわち正常ヒト末梢血より、Ｆ
ｉｃｏｌｌ１層遠心法（比重１．０７７＞により単核球
を分離した後、プラスチック何者法により半球を得た。
ぼす作用は下記の方法にして測定した。使用した抗悪性
８ｍ剤は、ヒト血清アルブミンの添加聞を５．Ｏｑ／−
としたものを用いた。すなわち正常ヒト末梢血より、Ｆ
ｉｃｏｌｌ１層遠心法（比重１．０７７＞により単核球
を分離した後、プラスチック何者法により半球を得た。
（純度９０％以上）。分離した単球（１０シ／ｌ１１）
にヒｊ・尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆ添加聞として２５．５
０及び１５０ｎＧ／ｄの１１１１１で抗悪性腫瘍剤を添
加し、培養液中で３７℃、２日間培養後洗浄し、ヒトＩ
ｊ球を調製し、９６穴マイクロプレートに１０６／Ｊ！
１！の［１Ｉｌｌ！数を播種した。次に５１Ｃｒ標識し
たヒト骨髄性白血病細胞（Ｋ−５６２１１胞＞１０５／
ｄを１００μ！播種し培養する。培１１１２時間後に培
養」１滴の１１１１５１Ｃｒの放射活性を測定し［１１
１１１１胞障害活性を算出１）だ。算出方法はＦ記の通
りである。
にヒｊ・尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆ添加聞として２５．５
０及び１５０ｎＧ／ｄの１１１１１で抗悪性腫瘍剤を添
加し、培養液中で３７℃、２日間培養後洗浄し、ヒトＩ
ｊ球を調製し、９６穴マイクロプレートに１０６／Ｊ！
１！の［１Ｉｌｌ！数を播種した。次に５１Ｃｒ標識し
たヒト骨髄性白血病細胞（Ｋ−５６２１１胞＞１０５／
ｄを１００μ！播種し培養する。培１１１２時間後に培
養」１滴の１１１１５１Ｃｒの放射活性を測定し［１１
１１１１胞障害活性を算出１）だ。算出方法はＦ記の通
りである。
１ｆＩＩ１１５１Ｃｒ放射活性
全”ＣｒＭＱｌｉ性 ” ””””””障害°活性（゛
）その結果第１図に示される如く、１１腫瘍剤存在下に
て培養した単球は不存右下のものと比較し、そのｌＩ！
瘍細胞障害活性は有意に増強した。又、この効果は抗悪
性腫瘍剤の有効成分であるヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆ
の濃度に依存していた。
）その結果第１図に示される如く、１１腫瘍剤存在下に
て培養した単球は不存右下のものと比較し、そのｌＩ！
瘍細胞障害活性は有意に増強した。又、この効果は抗悪
性腫瘍剤の有効成分であるヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆ
の濃度に依存していた。
尚、第１図は、腫瘍細胞を完全に殺傷した場合を１００
として、同時に行なった２つの実験結果の平均および標
準偏差を示した。
として、同時に行なった２つの実験結果の平均および標
準偏差を示した。
蛋白質が添加されたと１・尿由来のヒトＭ−Ｃ３Ｆ１１
度１０μｇ／−の実施例−１と同一の溶液を：ｊＡ製し
た。ニトロセルロース系無菌濾過膜にてこの溶液を無菌
濾過しガラスバイアル中に無菌的に１−充填し、凍結乾
燥後′ｆ！封してＩＡ悪性腫瘍剤を製造した。これらの
乾燥製剤についてヒト尿由来のヒｌ−Ｍ −ＣＳ Ｆ活
性の経時的安定性及びヒト単球の抗体依存性Ｉ！瘍ａ胞
障害活性（ＡＤＣＧ）に及ぼす抗悪性１１１ｍ剤の効果
を検討した。安定性試醗は実施例１と同様にマウス骨髄
細胞を用いた軟寒天法にて測定した。又、ヒトｗ球の抗
体依存性Ｉｌ！瘍ｕｒｎ殺傷作用についての検討は安定
性試験において経時的に安定であった抗悪性腫瘍剤にて
実施した。
度１０μｇ／−の実施例−１と同一の溶液を：ｊＡ製し
た。ニトロセルロース系無菌濾過膜にてこの溶液を無菌
濾過しガラスバイアル中に無菌的に１−充填し、凍結乾
燥後′ｆ！封してＩＡ悪性腫瘍剤を製造した。これらの
乾燥製剤についてヒト尿由来のヒｌ−Ｍ −ＣＳ Ｆ活
性の経時的安定性及びヒト単球の抗体依存性Ｉ！瘍ａ胞
障害活性（ＡＤＣＧ）に及ぼす抗悪性１１１ｍ剤の効果
を検討した。安定性試醗は実施例１と同様にマウス骨髄
細胞を用いた軟寒天法にて測定した。又、ヒトｗ球の抗
体依存性Ｉｌ！瘍ｕｒｎ殺傷作用についての検討は安定
性試験において経時的に安定であった抗悪性腫瘍剤にて
実施した。
抗悪性腫瘍剤の安定性は表２に示す如く、ヒト面清アル
ブミン及びピラチンを１１１９／Ｉｕ１以上添加された
製剤の生物活性は試験開始時の７０％以上保持されてお
り安定であった。
ブミン及びピラチンを１１１９／Ｉｕ１以上添加された
製剤の生物活性は試験開始時の７０％以上保持されてお
り安定であった。
即ちヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆに対する上記の蛋白質
添加量を１００倍以上とすることで安定性が付与される
ことが知れる。
添加量を１００倍以上とすることで安定性が付与される
ことが知れる。
表２
抗悪性腫瘍剤の、ヒト単球の抗体依存性腫瘍細胞殺傷活
性（ＡＤＣＣ＞に及ぼす効果を検討した。
性（ＡＤＣＣ＞に及ぼす効果を検討した。
使用した抗悪性腫瘍剤は、ゼラチンの添加ｍを５．０１
１！Ｊ／ｄとしたものである。実施例−１と同一の実施
要領でヒト単球に抗悪性ｌｌｌ１ｌｌ剤を添加し培養液
中で２日間培１１４１１洗浄しヒト単球を調製し、９６
穴マイクロプレートに１０６／−を１００μオ播種した
。次に５１Ｃｒ標識したヒトリンパ腫由来細胞（Ｒａｊ
ｉ細胞）及び該細胞特異抗体を１μ９／ａｔ及び１０μ
９／ｄ添加し培養した。培養１２時囚後に培養上清の遊
離５１ｃｒの放射活性を測定し紗ａ！細胞障害活性を算
出した。算出方法は実施例−１の通りである。
１！Ｊ／ｄとしたものである。実施例−１と同一の実施
要領でヒト単球に抗悪性ｌｌｌ１ｌｌ剤を添加し培養液
中で２日間培１１４１１洗浄しヒト単球を調製し、９６
穴マイクロプレートに１０６／−を１００μオ播種した
。次に５１Ｃｒ標識したヒトリンパ腫由来細胞（Ｒａｊ
ｉ細胞）及び該細胞特異抗体を１μ９／ａｔ及び１０μ
９／ｄ添加し培養した。培養１２時囚後に培養上清の遊
離５１ｃｒの放射活性を測定し紗ａ！細胞障害活性を算
出した。算出方法は実施例−１の通りである。
その結果第２図に示される如く、抗悪性？Ｉ！瘍剤及び
腫瘍Ｓ＋胞特異抗体存在下に培養した１１球は、不存在
下のものと比較して、ｓｓｍ胞に対するＡＤＣＣ活性が
有意に増強した。又、この増強効果は抗悪性ｍ瘍剤の有
効成分であるヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆ及び該ｍ胞特
異抗体の濃度に依存していた。
腫瘍Ｓ＋胞特異抗体存在下に培養した１１球は、不存在
下のものと比較して、ｓｓｍ胞に対するＡＤＣＣ活性が
有意に増強した。又、この増強効果は抗悪性ｍ瘍剤の有
効成分であるヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆ及び該ｍ胞特
異抗体の濃度に依存していた。
尚、第２図は、Ｒａｊ ｉ細胞を完全に殺傷した場合を
１００として、同時に行なった２つの実験結果の平均お
よび標準偏差を示した。
１００として、同時に行なった２つの実験結果の平均お
よび標準偏差を示した。
実施例−３、ヒト子 頚 の に ぼす表３ 抗悪
性腫瘍剤の抗腫瘍活性 ヒト子宮頚部１（Ｈｅｌａ細胞）を３匹のＢａ１ｂ／ｃ
ヌードマウスの皮十に１０６個移植した。移植翌日より
実施例−１で使用した抗Ｒ竹ｌ！ｌｉ瘍剤をそれぞれの
ヌードマウスに対し４０Ｘ１０’単位／に９・体重、１
６０Ｘ１０４単位／に９・体重、６４０×１０４単位／
Ｋｇ・体重を７日間連続腹腔内に連続投与した。Ｈｅ１
ａＩＩＩＩａ移植後２８日目にＩＩ！瘍細脳細胞出し、
腫瘍重石を測定し、抗鮭瘍活性を測定した。
性腫瘍剤の抗腫瘍活性 ヒト子宮頚部１（Ｈｅｌａ細胞）を３匹のＢａ１ｂ／ｃ
ヌードマウスの皮十に１０６個移植した。移植翌日より
実施例−１で使用した抗Ｒ竹ｌ！ｌｉ瘍剤をそれぞれの
ヌードマウスに対し４０Ｘ１０’単位／に９・体重、１
６０Ｘ１０４単位／に９・体重、６４０×１０４単位／
Ｋｇ・体重を７日間連続腹腔内に連続投与した。Ｈｅ１
ａＩＩＩＩａ移植後２８日目にＩＩ！瘍細脳細胞出し、
腫瘍重石を測定し、抗鮭瘍活性を測定した。
表３に示される如く抗悪性！！瘍剤１６０×１０４里位
／υ・体重以上の投与において、明らかに腫瘍縮小が認
められ、抗腫瘍活性を示した。
／υ・体重以上の投与において、明らかに腫瘍縮小が認
められ、抗腫瘍活性を示した。
実験例−１ヒト単球上のＦｃレセプターの発現に及ぼす
ヒトＭ−Ｃ８Ｆの効果 実施例−１の方法にて調製したと１〜里球を抗悪性１ｉ
ｆｔ瘍剤存在下或は不存在下にて２日間培養後、ＩＱ−
Ｇを結合させたヒツジ赤血球と混合した。
ヒトＭ−Ｃ８Ｆの効果 実施例−１の方法にて調製したと１〜里球を抗悪性１ｉ
ｆｔ瘍剤存在下或は不存在下にて２日間培養後、ＩＱ−
Ｇを結合させたヒツジ赤血球と混合した。
良く洗浄した後、単球に結合した赤血球数を測定し、Ｆ
ｃレセプターの発現を判定した。
ｃレセプターの発現を判定した。
表４に示される如く、抗悪性腫瘍剤存在下に培養した単
球には明らかに多くの赤血球が結合していた。
球には明らかに多くの赤血球が結合していた。
実施例−２の結果より、ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆが
ヒト単球のＡＤＣＣ活性を増強することが明らかにされ
たが、この機構については、本実験例の結果より抗悪性
腫瘍剤により単球上のＦｃレセプター発現がＡ進し、恕
性ｌＩ！瘍特異抗体を介した単球と標的ｉ！瘍細胞との
結合が強くなったことによると考えられた。
ヒト単球のＡＤＣＣ活性を増強することが明らかにされ
たが、この機構については、本実験例の結果より抗悪性
腫瘍剤により単球上のＦｃレセプター発現がＡ進し、恕
性ｌＩ！瘍特異抗体を介した単球と標的ｉ！瘍細胞との
結合が強くなったことによると考えられた。
表４ ヒト単球上のＦｃレヒプター発現におけるヒト尿
由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆの効果 尚、測定数は、少なくとも１００個の単球について、そ
れに結合した赤血球を数え、その平均と標準１１；ｉ差
を示した。
由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆの効果 尚、測定数は、少なくとも１００個の単球について、そ
れに結合した赤血球を数え、その平均と標準１１；ｉ差
を示した。
［発明の効果］
（１） ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆは顕著な抗ＩＦ
Ｉｉ瘍活性を示す。従ってヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆ
をｈ効成分とすることにより副作用のない抗悪性腫瘍剤
を提供することができる。
Ｉｉ瘍活性を示す。従ってヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆ
をｈ効成分とすることにより副作用のない抗悪性腫瘍剤
を提供することができる。
■ 安定剤としてヒト血清アルブミン及び／又はゼラチ
ンを添加することによりヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆの
安定性が向上する。従って、ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８
Ｆにヒト血清アルブミン及び／又はゼラチンを加えるこ
とにより、長期間にｎつで生物活性の安定な抗悪性１ｌ
ｉＳ剤を提供することができる。
ンを添加することによりヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆの
安定性が向上する。従って、ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８
Ｆにヒト血清アルブミン及び／又はゼラチンを加えるこ
とにより、長期間にｎつで生物活性の安定な抗悪性１ｌ
ｉＳ剤を提供することができる。
（３） ヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆとともに悪例腫
瘍に対する特異抗体を併用することにより効果的な抗悪
性１１１ｍ剤を提供できる。
瘍に対する特異抗体を併用することにより効果的な抗悪
性１１１ｍ剤を提供できる。
第１図は、ヒト単球の腫瘍細胞殺傷活性に対するヒト尿
由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆの作用を示すグラフである。 第２図は、ヒト単球の抗体依存型腫瘍細胞殺傷活性に対
するヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆの作用を示すグラフで
ある。
由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆの作用を示すグラフである。 第２図は、ヒト単球の抗体依存型腫瘍細胞殺傷活性に対
するヒト尿由来のヒトＭ−Ｃ８Ｆの作用を示すグラフで
ある。
Claims (1)
- （１）ヒト尿由来のヒト単球−マクロファージコロニー
刺激因子を有効成分とする抗悪性腫瘍剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1047594A JPH02225418A (ja) | 1989-02-28 | 1989-02-28 | 抗悪性腫瘍剤 |
| AU50504/90A AU625081B2 (en) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Human monocyte-macrophage-csf preparations |
| CA002011050A CA2011050C (en) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Human monocyte-machrophage-csf preparations |
| DE69022606T DE69022606T2 (de) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Menschlichen Monozyt-Makrophagen-Koloniestimulierungsfaktor enthaltende Zusammensetzung. |
| EP90103771A EP0385385B1 (en) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Human monocyte-machrophage-CSF preparations |
| US07/789,431 US5288487A (en) | 1989-02-28 | 1991-11-06 | Human monocyte-macrophage-CSF preparations |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1047594A JPH02225418A (ja) | 1989-02-28 | 1989-02-28 | 抗悪性腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02225418A true JPH02225418A (ja) | 1990-09-07 |
Family
ID=12779575
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1047594A Pending JPH02225418A (ja) | 1989-02-28 | 1989-02-28 | 抗悪性腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02225418A (ja) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59210027A (ja) * | 1983-05-14 | 1984-11-28 | Kagaku Gijutsucho Hoshasen Igaku Sogo Kenkyusho | Ｃｓｆの製造法 |
| JPS62501607A (ja) * | 1985-02-05 | 1987-07-02 | シタス コ−ポレイシヨン | 組換コロニ−刺激因子↓−１ |
| JPS63502271A (ja) * | 1985-02-05 | 1988-09-01 | シ−タス コ−ポレ−シヨン | 天然のコロニ−促進因子‐１の精製 |
| JPS6434998A (en) * | 1986-10-31 | 1989-02-06 | Denki Kagaku Kogyo Kk | Human urine derived csf and production thereof |
| JPH02111799A (ja) * | 1988-10-20 | 1990-04-24 | Denki Kagaku Kogyo Kk | コロニー刺激因子を含有するゼラチンマイクロスフェアー |
-
1989
- 1989-02-28 JP JP1047594A patent/JPH02225418A/ja active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59210027A (ja) * | 1983-05-14 | 1984-11-28 | Kagaku Gijutsucho Hoshasen Igaku Sogo Kenkyusho | Ｃｓｆの製造法 |
| JPS62501607A (ja) * | 1985-02-05 | 1987-07-02 | シタス コ−ポレイシヨン | 組換コロニ−刺激因子↓−１ |
| JPS63502271A (ja) * | 1985-02-05 | 1988-09-01 | シ−タス コ−ポレ−シヨン | 天然のコロニ−促進因子‐１の精製 |
| JPS6434998A (en) * | 1986-10-31 | 1989-02-06 | Denki Kagaku Kogyo Kk | Human urine derived csf and production thereof |
| JPH02111799A (ja) * | 1988-10-20 | 1990-04-24 | Denki Kagaku Kogyo Kk | コロニー刺激因子を含有するゼラチンマイクロスフェアー |
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