JPH02225471A - イミダゾール誘導体および抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、イミダゾール誘導体およびそれを有効成分と
して含有する抗腫瘍剤に関するものであ机 （従来の技術ゴ 本発明者らは、先に５−アルキニル−１−β−Ｄ−リボ
フラノシルイミダゾール−４−カルボキサミドが優れた
抗腫瘍作用を有することを見出した（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａ
ｒｍ、Ｂｕｌｌ、、　３６　（７）　、　２７３０（１
９８８））、また、５−アルキニル−１−β−Ｄ−リボ
フラノシルイミダゾール−４−カルボニトリルも同様に
抗腫瘍作用を有することを見出した（特願昭６３−８２
０８９号）。

〔発明が解決しようとする課題〕

前記の５−アルキニルイミダゾールヌクレオシド類は、
ヌクレオシドであるため合成が容易ではなく、そのなか
には安定性に欠ける化合物もある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、優れた抗腫瘍作用を有し、かつ構造が簡
単で、容易に合成できる化合物について種々研究を重ね
た。その結果、下記−数式［１）で表わされるイミダゾ
ール誘導体の合成に成功し、また、これらのイミダゾー
ル誘導体が優れた抗腫瘍作用を有することを見出した。

すなわち、本発明は、−数式〔夏〕 〔式中、Ａはカルバモイル基（ＣＯＮ　Ｈ，）またはシ
アノ基（ＣＮ）を示し、Ｒ１は水素原子、低級アルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基またははフェニル基を示
す、〕で表わされるイミダゾール誘導体またはその塩に
関するものである。

また、本発明は、前記−数式（１）で表わされる本発明
化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とし
て含有する抗腫瘍剤に関するものである。

以下、本発明の化合物について詳細に説明する。

本発明化合物は前記−数式（１）で表わされるものであ
る。−数式ＣＩ）中、Ｒ１で表わされる低級アルキル基
としては、好ましくは炭素数１０個以下、さらに好まし
くは炭素数４個以下の任意の炭素数を有する直鎖または
枝分れを有するアルキル基が挙げられる。さらに後述の
抗腫瘍活性から考慮すれば、好ましくはメチル、エチル
、プロピル、イソプロピルなどの炭素数１〜３個の直鎖
または枝分れを有するアルキル基を例示することができ
る。また、Ｒ１で表わされるヒドロキシ低級アルキル基
としては、好ましくは炭素数１０個以下の任意の炭素数
を有する直鎖または枝分れを有するアルキル基の任意の
個所に任意の数の水酸基が置換されたヒドロキシ低級ア
ルキル基が挙げられる。さらに上述のアルキル基と同様
に好ましくはヒドロキシメチル、α−ヒドロキシエチル
、β−ヒドロキシエチル、α、β−ジヒドロキシエチル
、α−ヒドロキシプロピル、β−ヒドロキシプロピル、
γ−ヒドロキシプロピル、α、β−ジヒドロキシプロピ
ル、α、γ−ジヒドロキシプロピル、β、γ−ジヒドロ
キシプロピル、α−ヒドロキシメチルエチル、β−ヒド
ロキシメチルエチル、α、β−ジヒドロキシメチルエチ
ル、α−ヒドロキシブチル、β−ヒドロキシブチル、γ
−ヒドロキシブチル、δ−ヒドロキシブチル、α、β−
ジヒドロキシブチル、α、γ−ジヒドロキシブチル、α
、δ−ジヒドロキシブチル、α、β、γ−トリヒドロキ
シブチル、β、γ、δ−トリヒドロキシブチルなどの炭
素数１〜４個のアルキル基の任意の個所に水酸基が置換
されたヒドロキシ低級アルキル基を例示することができ
る。

一般弐Ｈ）においてＡがカルバモイル基である本発明化
合物の具体例を挙げれば、５−（フェニルエチンー１−
イル）イミダゾール−４−カルボキサミド、５−エチニ
ルイミダゾール−４−カルボキサミド、５−（１−プロ
ピン−１−イル）イミダゾール−４−カルボキサミド、
５−（１−ブチン−？１−イル）イミダゾール−４−カ
ルボキサミド、５−（１−ペンチン−１−イル）イミダ
ゾール−４−カルボキサミド、５−　（１−ヘキシン−
１−イル）イミダゾール−４−カルボキサミド、５−（
１−ヘプチン−１−イル）イミダゾール−４−カルボキ
サミド、５−（１−オクチン−１−イル）イミダゾール
−４−カルボキサミド、５−（１−ノニン−１−イル）
イミダゾール−４−カルボキサミド、５−（１−デシン
−１−イル）イミダゾール−４−カルボキサミド、５−
　（１−ウンデシン−１−イル）イミダゾール−４−カ
ルボキサミド、５−（１−ドブシン−１−イル）イミダ
ゾール−４−カルボキサミド、５−（３−メチル−１−
ブチン−１−イル）イミダゾール−４−カルボキサミド
、５−　（３，３−ジメチル−１−プロピン−１−イル
）イミダゾール−４−カルボキサミド、５−（３−メチ
ル−１−ペンチン−１−イル）イミダゾール−４−カル
ボキサミド。

５−（４−メチル−１−ペンチン−１−イル）イミダゾ
ール−４−カルボキサミド、５−　（３−ヒドロキシ−
１−プロピン−１−イル）イミダゾール−４−カルボキ
サミド、５−（３−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル
）イミダゾール−４−カルボキサミド、５−（４−ヒド
ロキシ−１−ブチン−１−イル）イミダゾール−４−カ
ルボキサミド、５−　（３，４−ジヒドロキシ−１−ブ
チンー１−イル）イミダゾール−４−カルボキサミド、
５−（３−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）イミ
ダゾール−４−カルボキサミド、５−（４−ヒドロキシ
−１−ペンチン−１−イル）イミダゾール−４−カルボ
キサミド、５−（５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−
イル）イミダゾール−４−カルポキサミド、５−　（３
，４−ジヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）イミダ
ゾール−４−カルボキサミド、５−（４，５−ジヒドロ
キシ−１−ペンチン−１−イル）イミダゾール−４−カ
ルボキサミド、５−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１
−ブチン−１−イル）イミダゾール−４−カルポキサミ
ド、５−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシン−１−イル）
イミダゾール−４−カルボキサミド、５−（４−ヒドロ
キシ−１−ヘキシン−１−イル）イミダゾール−４−カ
ルボキサミド。

５−（３−メチル−５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１
−イル）イミダゾール−４−カルボキサミドなどの化合
物を例示することができる。

−数式〔１〕においてＡがシアノ基である本発明化合物
の具体例を挙げれば、５−（フェニルエチンー１−イル
）イミダゾール−４−カルボニトリル、５−エチニルイ
ミダゾール−４−カルボニトリル、５−（１−プロピン
−１−イル）イミダゾール−４−カルボニトリル、５−
（１−ブチン−１−イル）イミダゾール−４−カルボニ
トリル。

５−（１−ペンチン−１−イル）イミダゾール−４−カ
ルボニトリル、５−　（１−ヘキシン−１−イル）イミ
ダゾール−４−カルボニトリル、５−（１−ヘプチン−
１−イル）イミダゾール−４−カルポニトリル、５−（
１−オクチン−１−イル）イミダゾール−４−カルボニ
トリル、５−　（１−ノニン−１−イル）イミダゾール
−４−カルボニトリル、５−（１−デシン−１−イル）
イミダゾール−４−カルボニトリル、５−（１−ウンデ
シン−１−イル）イミダゾール−４−カルボニトリル、
５−（１−ドブシン−１−イル）イミダゾール−４−カ
ルボニトリル、５−　（３−メチル−１−ブチン−１−
イル）イミダゾール−４−カルボニトリル、５−　（３
，３−ジメチル−１−プロピン−１−イル）イミダゾー
ル−４−カルボニトリル、５−（３−メチル−１−ペン
チン−１−イル）イミダゾール−４−カルボニトリル、
５−（４−メチル−１−ペンチン−１−イル）イミダゾ
ール−４−カルボニトリル、５−（３−ヒドロキシ−１
−プロピン−１−イル）イミダゾール−４−カルボニト
リル、５−（３−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）
イミダゾール−４−カルボニトリル、　５−（４−ヒド
ロキシ−１−ブチン−１−イル）イミダゾール−４−カ
ルボニトリル、５−（３，４−ジヒドロキシ−１−ブチ
ン−１−イル）イミダゾール−４−カルボニトリル、５
−　（３−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）イミ
ダゾール−４−カルボニトリル、５−　（４−ヒドロキ
シ−１−ペンチン−１−イル）イミダゾール−４−カル
ボニトリル、５−（５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１
−イル）イミダゾール−４−カルボニトリル、５−　（
３，４−ジヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）イミ
ダゾール−４−カルボニトリル、５−　（４，５−ジヒ
ドロキシ−１−ペンチン−１−イル）イミダゾール−４
−カルボニトリル、５−　（４−ヒドロキシ−３−メチ
ル−１−ブチン−１−イル）イミダゾール−４−カルボ
ニトリル、５−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシン−１−
イル）イミダゾール−４−カルボニトリル。

５−（４−ヒドロキシ−１−ヘキシン−１−イル）イミ
ダゾール−４−カルボニトリル、５−　（３−メチル−
５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）イミダゾー
ル−４−カルボニトリルなどの化合物を例示することが
できる。

前記−数式（１）で表される化合物の塩としては、該化
合物と塩を形成できる電価を持つイオンとの塩であれば
よく、特に薬学的に許容しうる塩類が好ましい、このよ
うな塩としては一般式（ｆ）化合物と、ナトリウム、カ
リウム、カルシウムなどのカチオンとの塩、または無機
酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）もしくは有
機酸（ｐ−トルエンスルホン酸など）などのアニオンと
の塩が挙げられる。

以下、本発明化合物の合成法について詳細に説明する。

一般式（１）で表わされる本発明化合物は公知化合物を
原料として容易に合成することができる。

−数式〔■′〕 〔式中、Ａは前記と同意義であり、Ｒ”は低級アルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基またはフェニル基を示す
、〕で表わされる本発明化合物は。

−数式（ｎ） 上−１ Ｃ式中、Ａは前記と同意義であり、又はハロゲン原子を
示す、〕で表わされる５−ハロゲノイミダゾール誘導体
と、−数式〔■〕 ＨＣＥＣＲ”　　　　　　　　　　　　Ｃｍ）〔式中、
Ｒ”は前記と同意義。〕で表わされるアセチレン誘導体
を反応させることによって合成することができる（以下
、上記の方法を合成法Ｉという、）。

上記−数式〔■〕中、Ｘで表わされるハロゲン原子とし
ては、ヨウ素、臭素、フッ素または塩素を例示すること
ができる。

このようなハロゲン原子を有する一般式〔■〕で表わさ
れる化合物において、Ａがカルバモイル基である５−ハ
ロゲノイミダゾール−４−カルボキサミドは、いずれも
公知化合物である。５−ヨードイミダゾール−４−カル
ボキサミド（ＣＡ（３６０６２−６６−５））、５−ブ
ロモイミダゾール−４−カルボキサミド（ＣＡ、［３６
０６２−６７−６３）および５−クロロイミダゾール−
４−カルボキサミド（ＣＡ　［３６０６２−６８−７］
）についてはＣｈａｍ、Ｐｈｒｍ、Ｂｕｌｌ、　、上９
　（８）　。

１７３７　（１９７１）に記載されている。５−フルオ
ロイミダゾール−４−カルボキサミド（ＣＡ（３３３０
０−３５−５））についてはＬｉｆｅ　Ｓｃｉ、。

↓７　（２）、１８７　（１９７５）に記載されている
。

また、−数式〔■〕で表わされる化合物において、Ａが
シアノ基である５−ハロゲノイミダゾール−４−カルボ
ニトリルは、公知化合物である５−アミツイミダゾール
ー４−カルボニトリル（ＣＡ　（５０９８−１１＝３３
（特開昭４９−．１１６０６３号参照））のイミダゾー
ル環の５位をハロゲン化することによって合成すること
ができる。

上記のハロゲン化反応は、ジアゾニウム化合物を経由す
るハロゲン化反応であり、たとえばＮａ１ｒとＲｉｃｈ
ａｒｄｓｏｎの方法（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈａｍ、、　４５
　、　３９６９〜３９７４．（１９８０）参照）に準じ
て実施することができる。

具体的には、ハロゲン化剤としては、臭素化のためには
トリブロモメタン、ヨウ素化のためにはショートメタン
を使用することができ、これらのハロゲン化剤は反応溶
媒としても作用する。そしてハロゲン化反応は、上記原
料化合物と該化合物１モルに対して２〜３０倍モルの亜
硝酸アルキル（たとえば亜硝酸イソアミル、亜硝酸ブチ
ルなど）をハロゲン化剤に溶解させ、５０℃〜溶媒還流
温度で１０分〜３０時間反応させることにより実施する
ことができる。

上記−数式〔■〕で表わされるアセチレン誘導体は、目
的とする一般式〔工′〕で表わされる化合物の種類に応
じて対応するＲ１′　を有するものを選択すればよい。

Ｒ”　が低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル
基である場合、その具体例としては、Ｒ１について例示
したものと同様のものを例示することができる。

合成法Ｉのアルキニル基を導入する反応は、反応溶媒中
、好ましくはパラジウム触媒の存在下、−数式［１）化
合物１モルに対して一般式（ＩＩＩ）化合物１〜３倍モ
ル、好ましくは１〜２倍モルを用いて１反応温度５０〜
１５０℃、好ましくは９０〜１１０℃で１〜３０時間反
応させることにより実施することができる。

反応溶媒としては、塩基性溶媒（トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ、Ｎ、Ｎ’　
、Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン、
ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジンなど）
単独またはこれらの塩基性溶媒とアセトニトリル、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどの溶媒との混合溶媒を用いることができる
。

また、パラジウム触媒としては、ビス（アセトニトリル
）パラジウムジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パ
ラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウムなどを例示することができる。

反応液からの一般式〔１′〕化合物の単離精製は、核酸
塩基の単離精製に常用されている方法（たとえば、吸着
またはイオン交換などの各種クロマトグラフィー、再結
晶法など）によって行うことができる。

企碧Ｊ辷−１ 一般式（１）においてＡがシアノ基で、Ｒ１が水素原子
である化合物、すなわち５−エチニルイミダゾール−４
−カルボニトリルは、前記−数式［ｎ）で表わされる化
合物と、−数式〔■′〕ＨＣ二〇Ｙ　　　　　　（ＩＩ
Ｉ’　）〔式中、Ｙはシリル基を示す、〕で表わされる
シリル化アセチレン誘導体を反応させてイミダゾール環
５位にシリル化エチニル基を導入し１次いでシリル基を
除去することによって合成することができる（以下、上
記の方法を合成法■という、）。

上記−数式〔■′〕中、Ｙで表わされるシリル基として
は、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メ
チルジ−ｔ−ブチルシリル、トリプロピルシリルなどの
通常の有機化合物合成に使用されているシリル基を例示
することができる。

−数式（Ｉｆ）化合物に一般式〔■′〕化合物を反応さ
せてイミダゾール環５位にシリル化エチニル基を導入す
る反応は、前記合成法Ｉと同様の反応溶媒中、同様の触
媒存在下、同様の反応条件により実施することができる
。

また、シリル基を除去する反応は常法に従って行えばよ
く、たとえば、塩酸−テトラヒドロフラン−水を用いる
酸性加水分解、メタノール／アンモニアを用いるアルカ
リ性加水分解、フッ化アンモニウム、テトラブチルアン
モニウムフルオリド等による処理などにより除去するこ
とができる。

反応液からの目的化合物の単離精製は核酸塩基の単離精
製に常用されている方法によって行うことができる。

金形い友−」− 一般式〔Ｉ〕においてＲ”が水素原子である化合物、す
なわち、５−エチニルイミダゾール−４−カルボキサミ
ドまたは５−エチニルイミダゾール−４−カルボニトリ
ルは、前記−数式（ＩＩ）で表わされる化合物とエチニ
ルスズ化合物を反応させてイミダゾール環５位にシリル
化エチニル基を導入し１次いでシリル基を除去すること
によって合成することができる（以下、上記の方法を合
成法■という、）。

上記反応において使用するエチニルスズ化合物としては
、−数式（ＩＶＩ Ｚ、ＳｎＣミｃ　ｙ　　　　　（ＩＶ）〔式中、Ｙは前
記と同意義であり、２は低級アルキル基を示す、〕で表
わされる化合物が好適である。−数式（ＩＶ）中、Ｙで
表わされるシリル基としては前記合成法■において例示
したものを例示することができる。また、Ｚの低級アル
キル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルな
どの炭素数１〜４個のアルキル基を例示することができ
る。

このようなエチニルスズ化合物は、５ｔｉｌｌｓとＳｉ
ｍｐｓｏｎの方法（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅ＋ｍ、Ｓｏｃ、、
　１０９　、２１３８〜２１５２　（１９８７））によ
り調製することができる。

イミダゾール環５位にシリル化エチニル基を導入する反
応は、前記−数式〔■〕で表わされる化合物と上記エチ
ニルスズ化合物とを１反応溶媒（たとえば、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル５テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
溶媒）中反応させることにより行うことができる。

上記反応はパラジウム触媒存在下で行うことにより効率
よく進行する。このようなパラジウム触媒としては２合
成法Ｉに使用されるものとして例示した触媒を例示する
ことができる。

上記の反応は、−数式、〔■〕で表わされる化合物１モ
ルに対し、１〜２倍モルのエチニルスズ化合物、および
好ましくは触媒量のパラジウム触媒を用い、反応温度０
〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃で１〜３０時間
反応させることにより実施することができる。

上記反応により得られた５位にシリル化エチニル基の導
入された化合物は必要に応じて単離精製し１次のシリル
基を除去する反応に供する。

シリル基を除去する反応は、合成■と同様に行うことが
できる。

反応後、得られた目的化合物は、核酸塩基の単離精製に
常用されている方法（たとえば、吸着またはイオン交換
などの各種クロマトグラフィー再結晶化法など）によっ
て単離精製することができる。

澄遁諦り一茎 一般式（１）においてＡがカルバモイル基である化合物
は、−数式（１７においてＡがシアノ基である対応する
化合物を加水分解反応に付して該化合物のイミダゾール
環４位のシアノ基をカルバモイル基に変換することによ
って得られる（以下、上記の方法を合成法■という、）
。

−数式（１）においてＡがシアノ基である原料化合物は
、前記合成法■〜■の方法によって公知化合物から合成
することができる。

合成法■の加水分解反応には、ニトリル誘導体から酸ア
ミド誘導体を調製する際に採用されている加水分解反応
を適用することができる。具体的には、酸性加水分解反
応、中性加水分解反応、およびアルカリ性加水分解反応
のいずれかの加水分解反応、好ましくは、中性加水分解
反応またはアルカリ性加水分解反応、さらに好ましくは
アルカリ性加水分解反応が適用される。

アルカリ性加水分解反応についてさらに具体的に説明す
れば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アン
モニウム（またはアンモニア）などの塩基の存在下、本
原料化合物と過酸化水素を１０〜５０℃、好ましくは室
温にて１分〜１０時間反応させることにより加水分解反
応を実施することができる。

また、反応溶媒としては１本原料化合物および′ｌＲ製
目的化合物を溶がし、上記反応を妨害しないものであれ
ばよく、具体的にはメタノール、エタノール等のアルコ
ール性溶媒などを用いることができる。

かくして得られた５−アルキニルイミダゾール−４−カ
ルボキサミドは核酸塩基の単離精製に常用されている方
法（たとえば、吸着またはイオン交換などの各種クロマ
トグラフィー、再結晶法など）を適宜組み合わせて単離
精製することができる。

合成法　■ 一般式［Ｉ］で表わされる本発明化合物は、数式［Ｖ） 〔式中、Ａはカルバモイル基またはシアン基を示し、Ｒ
１″は水素原子、シリル基、低級アルキル基、ヒドロキ
シ低級アルキル基またはフェニル基を示し、Ｒ２は水素
原子、水酸基の保護基またはりん酸残基（−ｐ○（ＯＨ
）、または＞Ｐ○（ＯＨ）など）を示し　Ｒ３およびＲ
４は、同時にＯＲ”であるか、一方が水°素原子である
とき他方はＯＲ２を示す、〕で表わされるイミダゾール
ヌクレオシド誘導体をグリコシド結合の開裂反応に付す
ことによって合成することができる（以下、上記の方法
を合成法■という、）。

上記−数式（Ｖ）中、Ｒ１′が低級アルキル基またはヒ
ドロキシ低級アルキル基である場合、その具体例として
は　ａＬについて例示したものと同様の置換基を例示す
ることができ、Ｒ１“がシリル基である場合、その具体
例としては前記合成法Ｈにおいて一般式〔Ｉ■′〕で表
わされる化合物のＹで表わされるシリル基の例示として
挙げたシリル基を例示することができる。

一般式〔■〕、で表わされるイミダゾールヌクレオシド
誘導体としては、具体的にはＣｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、、３６　（７）、２７３０　（１９８８）に
記載された公知化合物を例示することができる。

上記の反応は、基本的にはヌクレオシドのグリコシド結
合の開裂反応に慣用される方法を原料化合物および目的
化合物の種類に応じて適宜改変して適用すればよい、具
体的には酸性条件下における加水分解反応の通常の反応
方法に従えばよい。

より具体的には、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸
またはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など
の有機酸の存在下、水または含水溶媒中、５０’Ｃない
し還流温度下において数十分〜数十時間、好ましくは１
〜５時間反応させることにより本反応を実施することが
できる。

なお、原料化合物および目的化合物の溶解性を考慮し、
これらの化合物を溶解させるために反応液中にメタノー
ル、エタノール、プロパツールなどのアルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど
のエーテル類など適宜な溶媒を添加してもよい。

なお、前記−数式（Ｖ）中、Ｒ”がシリル基である場合
、上記の反応に付すことによりシリル基も除去され、−
数式［１）においてＲ１が水素原子である５−エチニル
イミダゾール誘導体が生成する。

反応後、−数式（１）で表わされる目的化合物は核酸塩
基の単離精製に常用される方法（たとえば、吸着または
イオン交換などの各種クロマトグラフィー、再結晶法な
ど）を適宜組み合わせて単離精製することができる。

以下、本発明化合物の用途について説明する。

−数式（１）で表わされるイミダゾール誘導体は、抗腫
瘍活性を有し、これらを有効成分として含有してなる本
発明薬剤は腫瘍治療の場で用いられる。

本発明薬剤の有効成分である一般式（１）で表わされる
化合物の投与量は、患者の重篤度、薬物に対する忍容性
などにより異なり、最終的には医師の判断により決定さ
れるべきものであるが、通常成人１日当り０．１〜Ｌｏ
ｇが適当であり、これを１回または分割して投与するこ
とができる。

投与方法は投与ルートムした任意の方法を取るとができ
る。

本発明薬剤は任意慣用の製剤方法により投与用に調製す
ることができる。したがって、本発明薬剤は人体医薬と
して好適な一般式（Ｉ）で表わされるイミダゾール誘導
体を有効成分として含有する製剤組成物を包含するもの
である。

このような組成物は任意所要の製薬用担体または補助剤
により慣用の方法で投与に供される。

たとえば経口投与用の組成物製剤である場合には、消化
管からの吸収に好適な形態で提供され、錠剤、カプセル
剤、散剤、糖衣錠、顆粒剤などの固型剤、シロップ剤、
懸濁剤、エリキシル剤などの液剤として調製すればよい
、固型剤の場合、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、
ソルビット。

トラガント、ポリビニルピロリドン、デキストリンなど
の結合剤、乳糖、砂糖、コーンスターチ、りん酸カルシ
ウム、ソルビット、グリシンなどの賦形剤、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シ
リカなどの潤滑剤、馬鈴薯でんぷんなどの崩壊剤、湿潤
剤、安定化剤、矯味剤などの補助剤を製剤学的配慮によ
り選択使用して製剤化することができる。液剤の場合は
、補助剤として必要に応じてソルビット、シロップ、メ
チルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食用油
などの懸濁化剤、乳化剤、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチ
ル、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸など
の防腐剤を用いることができる。

また、注射投与用の組成物製剤を調製する場合は、本発
明の有効成分である本発明化合物に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、可溶化剤などを添加し
、常法により、皮下、筋肉内、静脈内などへの注射剤と
する。

〔発明の効果〕

以下、抗腫瘍活性の試験方法および該方法を用いた一般
式（１）で表わされる本発明化合物の抗腫瘍活性測定結
果について説明する。

芙象板 マウス腫瘍由来細胞に対するｉｎ　ｖｉｔｒｏ細胞増殖
抑制活性 （試験方法１） ■マウス白血病細胞ＬＬ２１０をＲ，ＰＭ１１６４０培
地（１０％牛脂児血清添加）で培養し、対数増殖期に１
．６Ｘ１０’個／−になるように前記培地で希釈して細
胞懸濁希釈液を得る。

■上記細胞芯温希釈液０．９ｄを含む試験管に培地また
はりん酸緩衝生理食塩水（Ｐ　Ｂ　Ｓ）で段階希釈した
被験溶液０．１鶴を加え、２％炭酸ガスインキュベータ
ー中で３７℃、４８時間培養する。

■培養終了後、各チューブの細胞数をコールタ−カウン
ター（コールタ−・エレクトロニクス社製）により計測
し、下記計算式より被験化合物の各濃度における細胞の
増殖阻止率（％）を求める。

Ｃｘ−Ｃ。

Ｔｘ：被験化合物含有試験管の培養終了時の細胞数（個
／−） Ｃｘ：被験化合物非含有試験管の培養終了時の細胞数（
個／−） Ｃｏ：被験化合物非含有試験管の培養開始時の細胞数（
個／−） ■増殖阻止率と被験化合物濃度とのグラフより増殖阻止
率５０％に対応する被験化合物濃度を求め、５０％細胞
増殖抑制濃度（ＩＣ，。）とする。

試験結果 ■試験方法１と同様にＩＣ，。を求める。

試験結果 （試験方法２） ■マウスリンパ肺由来細胞Ｐ３８８あるいはマウス肉腫
由来細胞ｓａｒｃｏｍａ　１８０をＰＲＭ１１６４０培
地（１０％牛脂児血清と２μＭ２−ヒドロキシエチルジ
スルフィド添加）に１０’個／ｍＱになるように懸濁す
る。被験化合物は同じ培地で適当に段階希釈する。

■細胞懸濁液０．５−と培地あるいは被験化合物液０．
５ｍＱとを混合し、５％炭酸ガスインキュベーター中で
３７℃、４８時間培養する。なお、培養はガラス製培養
試験管中で行う。

■培養終了後、各培養試験管中の細胞数をコールタ−カ
ウンターにより計測し、試験方法１と同様の計算式より
増殖阻止率（％）を求める。

〔実施例〕

以下、参考例および実施例を示し、本発明を具体的に説
明する。

参考例　１ ５−ヨード−１−（２，３，５−トリー〇−アセチルー
β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボニ
トリルの合成 ５−アミノ−１−（２，３，５−トリー〇−アセチルー
β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボニ
トリル１０．８８ｇ　（２９，７ｍｍ０１）を１００℃
の油浴中ショートメタン１５０ｍＡに溶解させ、さらに
亜硝酸イソアミル１５−を加え３０分間反応させた６反
応後、反応液をシリカゲル力ラム（３，６Ｘ３６ｃｘ）
に吸着させ、１〜４％エタノール−クロロホルムで溶出
して目的化合物含有画分を得、これをエタノールより再
結晶化して目的化合物９．８６ｇ　（収率６９．６％）
を得た。

紫外線吸収スペクトル（ＵＶ）ｉ　　（メタノール中）
：２３５ｎｍ（中性） 元素分析：　Ｃｘ、ｓ　Ｈｏ、　Ｎ、　Ｏ，工として計
算値　Ｃ，３７，７４％；Ｈ，３，３５％；Ｎ、８．８
１％実測値　Ｃ，３７，７６％；Ｈ，３，１８％；Ｎ、
　８．７４％融点（ｍ、ｐ、）　　＝１３９〜１４１℃
参考例　２ （１）５−トリメチルシリルエチニル−１−（２゜３．
５−トリーＯ−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）イ
ミダゾール−４−カルボニトリルの合成 参考例１で得た５−ヨード−１−（２，３，５−トリー
〇−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール
−４−カルボニトリル４７７■とビス（ベンゾニトリル
）パラジウムジクロリド１８■（５ｍｏ１％）を封管に
入れ、アルゴンガスを通気し、アセトニトリルに溶解さ
せた。これにトリエチルアミン０．１６ｒｎＱ　（１，
２ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルアセチレン（トリメチ
ルシリルエチン）１．２＋ｍｏｌ加え、１００℃の油浴
中で１６時間反応させた、反応後１反応液をセライトで
濾過し、エタノールで洗浄後、シリカゲルカラムにて精
製し、目的化合物（収率７６．４％）を得た。

マススペクトル（ＭＳ）： ４４７（分子イオンビーク（Ｍ＋）） １Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（Ｎ　Ｍ　Ｒ）（ＣＤＣＩ
、）２．１２　（ｓ、３ＨＸ３．アセチル）０．３０　
（ｓ、９Ｈ，トリメチルシリル）（２）５−エチニル−
１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボ
ニトリルの合成上記（１）で得た化合物をアンモニア−
メタノールの混合溶媒に溶解させ、室温にて６時間反応
させた１反応後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムにて精製し、目的化合物をほぼ定量的に得た
。

ＭＳ　：　２４９　　（Ｍ＋） ”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　：５．３５　（ｓ
、ＬＨ，エチニル） 参考例　３ ５−アルキニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ
ール−４−カルボニトリルの合成参考例１で得た化合物
を原料とし、アセチレン誘導体（フェニルエチン、３−
ヒドロキシ−１−プロピン、１−ヘキシン）を参考例２
と同様に反応させアセチレン誘導体に対応する目的化合
物を得た。得られた化合物の同定データを第１表に示す
。

なお１表中、収率は中間で得られたトリアセチル体から
の収率を示す。

参考例　４ ５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾー
ル−４−カルボキサミドの合成 （１）５−　（２−トリメチルシリル−１−エチンー１
−イル）　−１−（２，３，５−トリー〇−アセチルー
β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボキ
サミドの合成 参考例１で得た５−ヨード−１−（２，３，５−ドリー
〇−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール
−４−カルボキサミド９９０■（２ｍｍｏｌ）とビス（
ベンゾニトリル）パラジウムジクロリド３６Ｈｇ　（０
，１ｍｍｏｌ；　５ｍｏ１％）を封管に入れ、アルゴン
ガスを通気し、アセトニトリル７ｍＱに溶解させた。こ
れにさらにトリメチル〔（トリブチルスタニル）エチニ
ルコシラン８５０■（２，２ｍｍｏｌ）を加え、１００
℃の油浴中で１７時間反応させた０反応後、反応液をセ
ライトで濾過し、エタノールで洗浄後、溶媒を留去した
。得られた残液をシリカゲルカラム（２，７Ｘ１８ｃｓ
＋）に吸着させ、ヘキサン−酢酸エチルで溶出してアメ
状物質６６８■（収率７１．８％）を得た。

ＵＶ（メタノール中）； λｗａｘ　　２７０ｎｍ、　２６９ｎｍ　（酸性）、２
６１ｎｍ（塩基性） ＭＳ：４６５（Ｍ”） ”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）： ２．１７，２．１１，２．１０　（ｓ、おのおの３Ｈ，
アセチル）、０．３０　（ｓ、９Ｈ，トリメチルシリル
） （２）５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミ
ダゾール−４−カルボキサミドの合成上記（１）で得た
アメ状物質４００■をアンモニア−メタノールの混合溶
媒に溶解して一夜放置後、溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムに吸着させ、５〜１０％エタノール
−クロロホルム混合溶媒で溶出し、エタノールより結晶
化して白色結晶２００ｍｇ　（収率８７．１％）を得た
。

ｍ、ｐ、：１８２〜１８５℃ 元素分析：Ｃ□、Ｈ□、Ｎ□Ｏ６として計算値　Ｃ，４
９，４４％；Ｈ，４，９０％；Ｎ、１５．７２％′Ｍ噸
　Ｃ，４９，４５％：Ｈ，４，９５％；Ｎ、１５．６２
％ＭＳ　８　２６７　　（Ｍ＋） ”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）： ４．８６　　（ｓ、ＬＨｌ−Ｃ＝ＣＨ）参考例　５ ５−ヨードイミダゾール−４−カルボニトリルの合成 ５−アミノイミダゾール−４−カルボニトリル３、２４
．ｇ　（３０，０ｍｍｏｌ）を１００℃の油浴中ショー
トメタン１５０ｍＡに溶解させ、さらに亜硝酸イソアミ
ル１５−を加え３０分間反応させた。

反応後、反応液をシリカゲルカラムに吸着させ、エタノ
ール−クロロホルムで溶出して目的化合物含有画分を濃
縮し、目的化合物の粉末４．５０ｇ（収率７０．０％）
を得た。

元素分析：　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　Ｉとして 言十Ｔ１値　　Ｃ，２１，９４％　；Ｈ，０，９２％；
Ｎ、　　１９．　１９％三、ｔｉま４１すｆ直　Ｃ，２
２，１５％ｉＨ，０，７７％；Ｎ、　　１９．　０８　
％実施例　１ ５−エチニルイミダゾール−４−カルボニトリル〔−数
式［１］：Ａ＝ＣＮ、　Ｒ１＝水素原子〕の合成 参考例２（１）で得た５−トリメチルシリルエチニル−
１−（２，３，５−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−リボ
フラノシル）イミダゾール−４−カルボニトリル４７７
　ｍｇ　（１ｍｍｏｌ）をＩＮ塩酸−メタノール（ｌｏ
ｄ−５ｍＭ）の混合溶媒に溶解させ、１００℃にて４時
間加熱還流した０反応後、反応液をＩＮ水酸化ナトリウ
ム溶液で中和し、シリカゲル粉末を添加して溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラム（２，７ｘ１３
ａｏ）に吸着させ、０〜８％エタノール−クロロホルム
混合溶媒で溶出し、含水メタノールより結晶化して５−
エチニルイミダゾール−４−カルボニトリルの淡黄色結
晶１１２■（収率９５．７％）を得た。

ｍ、ｐ、：１６９℃ 元素分析：　Ｃ，Ｈ，Ｎ３として 計算値　Ｃ，６１，５３％；Ｈ，２，５８％；Ｎ、３５
．８８％剣謹Ｃ，６１，５０％；Ｈ，２，５２％；Ｎ、
　３５．７８％ＵＶ　（Ｈ，山： λｗａｘ　　２５４ｎｍ（中性） ２５４ｎｎ＋（酸性） ２５４ｎｍ（塩基性） ＭＳ：１１７（Ｍ”） Ｊ（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）： １３．７　　（ｂｓ、ＬＨ，Ｈ−１）、７．９９（ｓ、
ＩＨ，Ｈ−２）、５．０２　　（ｓ、ＬＨ，ＣＥＣＨ） 実施例　２ ５−エチニルイミダゾール−４−カルボキサミド〔一般
式（Ｉ）：Ａ＝ＣＯＮＨ２、Ｒ”＝水素原子〕の合成 参考例４で得た５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノ
シルイミダゾール−４−カルボキサミド２００ｍｇ　（
０，７５ｍｍｏｌ）をＩＮ塩酸溶液５−に溶解させ、１
００℃にて４時間加熱還流した。反応後５反応液をＩＮ
水酸化ナトリウム溶液で中和し、シリカゲル粉末を添加
して溶媒を留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラム（２，７Ｘ１１ａ１）
に吸着させ、０〜１６％エタノール−クロロホルム混合
溶媒で溶出し、エタノール−ヘキサン混合溶媒より結晶
化して、５−エチニルイミダゾール−４−カルボキサミ
ドの淡黄色結晶３８■（収率３７．６％）を得た。

ｍ、Ｐ、：２０８〜２０９℃（分解） 元素分析：　Ｃ，ＨｓＮ、Ｏとして 計算値　Ｃ，５３，３３％；Ｈ，３，７３％；Ｎ、３１
．１０％実オ■直　Ｃ，５３，１８％−；Ｈ，３，６６
％；Ｎ、３１．１５％ＵＶ（Ｈ，出： λｌｌ１ａｘ　　２６２ｎｍ（中性） ２４９ｎｍ（酸性） ２７９ｎｍ（塩基性） ＭＳ　：１３５　（Ｍ＋） ”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＧ）： １３、０　（ｂｓ、　ＬＨ，Ｈ−１）　、　７．７１（
ｓ、ＩＨ，Ｈ−２）、７．２５，７．２２（ｂｓ、　２
Ｈ，Ｎｌ−ｌ２）　、　４．５２　（ｓ　、　ＬＨ，Ｃ
＝ＣＨ） 実施例　３ ５−アルキニルイミダゾール− ル〔一般式（１）：Ａ＝ＣＮ，Ｒ１＝フェニル基。

ヒドロキシメチル基，ブチル基〕の合成参考例３で得た
化合物を実施例１と同様に処理し、原料化合物に対応す
るアルキニル基を有する５−アルキニルイミダゾール−
４−カルボニトリルを得た．得られた化合物の同定デー
タを第２表に示す。

実施例　４ ５−アルキニルイミダゾール−４−カルボキサミド〔−
数式（１）：Ａ＝ＣＯＮＨ２，Ｒ”＝フェニル基、ヒド
ロキシメチル基、ブチル基〕の合成実施例３で得た化合
物（０、０３ｍｏｌ）をアンモニア水−メタノール（１
：　１）混合溶媒３０ｍ１２に溶解し、これに過酸化水
素水３　ｍｆｉを加え、室温で４５分反応させた。反応
後、シリカゲルカラムで精製することによって原料化合
物に対応するアルキニル基を有する５−アルキニルイミ
ダゾール−４−カルボキサミドを得た。

実施例　５ ５−エチニルイミダゾール−４−カルボニトリルの合成 （１）　参考例５で得た５−ヨードイミダゾール−４−
カルボニトリル２２０ｍｇとビス（ベンゾニトリル）パ
ラジウムジクロリド１８■（５ｍｏ１％）を封管に入れ
、アルゴンガスを通気し、アセトニトリルに溶解させた
。これにトリエチルアミン０、１６ｍＱ（１，２ｍｍｏ
ｌ）とトリメチルシリルアセチレン（トリメチルシリル
エチン）　　１．２ｍ＋＋＋ｏｌを加え、１００℃の油
浴中で反応させた。反応後、反応液をセライトで濾過し
、エタノールで洗浄後、シリカゲルカラムにて精製し、
５−（２−トリメチルシリル−１−エチンー１−イル）
イミダゾール−４−カルボニトリルを得た。

（２）　上記（１）で得た化合物をそのままアンモニア
−メタノールの混合溶媒に溶解させ、室温にて６時間反
応させた。反応後、溶媒を溜去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムにて精製し、含水メタノールより結晶化し
て５−エチニルイミダゾール−４−カルボニトリル１２
２■（収率６５％）の結晶を得た。

実施例　６ ５−エチニルイミダゾール−４−カルボキサミドの合成 ５−エチニルイミダゾール−４−カルボニトリル１１７
■（１、０ｍｍｏｌ）をＩＮ水酸化ナトリウム−メタノ
ール（１：　１）混合溶媒６ＩＩＩ塁に溶解し。

これに過酸化水素水０．１ｍＱを加え、室温で４５分間
撹拌反応させた。反応後、溶媒を留去して、残液をシリ
カゲルカラムに吸着させ、０〜１６％エタノール−クロ
ロホルム混合溶媒で溶出し、エタノール−ｎ−ヘキサン
混合溶媒より結晶化して５−エチニルイミダゾール−４
−カルボキサミドの結晶を得た。

実施例　７　錠剤 ５−エチニルイミダゾール−４−カル ボニトリル　　　　　　　　　　　　　　１０ｇコーン
スターチ　　　　　　　　　　　６５ｇカルボキシメチ
ルセルロース　　　　　２０ｇポリビニルピロリドン　
　　　　　　　　　３ｇステアリン酸カルシウム　　　
　　　　　２ｇ全　　　　量　　　　　　　　　　　　
　　１００ｇ常法により１錠１００■の錠剤を調製する
。錠剤１錠中、５−エチニルイミダゾール−４−カルボ
ニトリルを１０■を含有する。

実施例　８　散剤、カプセル剤 ５−エチニルイミダゾール−４−カル ボキサミド　　　　　　　　　　　　　２０ｇ結晶セル
ロース　　　　　　　　　　　　ｓｏｇ全　　　　量　
　　　　　　　　　　　　　１００ｇ両粉末を混合して
散剤とする。また散剤１００■を５号のハードカプセル
に充填してカプセル剤とする。

特許出願人　（６７７）ヤマサ醤油株式会社住友製薬株
式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ａはカルバモイル基またはシアノ基を示し、Ｒ
   ＾１は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
   キル基またはフェニル基を示す。〕で表わされるイミダ
   ゾール誘導体またはその塩。 ２）請求項１記載のイミダゾール誘導体またはその薬学
   的に許容される塩を有効成分として含有してなる抗腫瘍
   剤。