JPH04210946A - 新規なアリールビニルアミド誘導体およびその製造方法 - Google Patents
新規なアリールビニルアミド誘導体およびその製造方法Info
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- JPH04210946A JPH04210946A JP3015808A JP1580891A JPH04210946A JP H04210946 A JPH04210946 A JP H04210946A JP 3015808 A JP3015808 A JP 3015808A JP 1580891 A JP1580891 A JP 1580891A JP H04210946 A JPH04210946 A JP H04210946A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
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- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は、新規なアリールビニルアミド誘
導体、その製造方法、それを含む薬剤組成物及び治療剤
としてのその用途に関する。 ［０００２１本発明は、一般式（Ｉ） ［０００３］
導体、その製造方法、それを含む薬剤組成物及び治療剤
としてのその用途に関する。 ［０００２１本発明は、一般式（Ｉ） ［０００３］
【化６】
（１）
（式中、Ｙは次の（Ａ）、 （Ｂ）、 （Ｃ）、
（Ｄ）及び（Ｅ）；
（Ｄ）及び（Ｅ）；
【０００４】
【化７】
（Ａ）
ＣＢ）
′（Ｃ）
（Ｄ）
（Ｅ）
（式中、ｍは０，１又は２を示す）から選択される２環
式系であり；Ｒは水素、ＣＩ Ｃ６のアルキル又はＣ
ｌＣ６のアルカノイル基であり；Ｒ１は水素又はＣｌＣ
６のアルキルであり；Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ又
はＣ１−Ｃ６のアルキルであり；そしてｎは１〜３の整
数である；また、置換基−ＣＨ＝ＣＨＮＨＣＯＲ１゜Ｏ
Ｒ及びＲ２はそれぞれ独立して２環式系（Ａ）。 （Ｃ）、 （Ｄ）及び（Ｅ）のアリール部分及びヘテ
ロアリール部分のいずれにも存在し得るが、２環式系（
Ｂ）においてはベンゼン環のみが置換され得る）。 ［０００５］ｎが２又は３の場合には、−ＯＲ基は同一
でも異なっていてもよい。 ［０００６］本発明はその範囲内で考えられるすべての
異性体、立体異性体、特にＺ−及びＥ異性体並びにそれ
らの混合物、及び式（Ｉ）の化合物の代謝中間体及び代
謝前駆物質又はバイオ前駆物質（別の言い方ではプロド
ラッグとして知られている）を包含するものである。す
なわち、本発明は、上記式（Ｉ）と異なる式を有する化
合物を包含するが、人間に投与することによって生体内
で直接的に又は間接的に式（Ｉ）の化合物に変化するも
のも包含する。 ［０００７］ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭
素原子又はヨウ素原子であってよい。
式系であり；Ｒは水素、ＣＩ Ｃ６のアルキル又はＣ
ｌＣ６のアルカノイル基であり；Ｒ１は水素又はＣｌＣ
６のアルキルであり；Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ又
はＣ１−Ｃ６のアルキルであり；そしてｎは１〜３の整
数である；また、置換基−ＣＨ＝ＣＨＮＨＣＯＲ１゜Ｏ
Ｒ及びＲ２はそれぞれ独立して２環式系（Ａ）。 （Ｃ）、 （Ｄ）及び（Ｅ）のアリール部分及びヘテ
ロアリール部分のいずれにも存在し得るが、２環式系（
Ｂ）においてはベンゼン環のみが置換され得る）。 ［０００５］ｎが２又は３の場合には、−ＯＲ基は同一
でも異なっていてもよい。 ［０００６］本発明はその範囲内で考えられるすべての
異性体、立体異性体、特にＺ−及びＥ異性体並びにそれ
らの混合物、及び式（Ｉ）の化合物の代謝中間体及び代
謝前駆物質又はバイオ前駆物質（別の言い方ではプロド
ラッグとして知られている）を包含するものである。す
なわち、本発明は、上記式（Ｉ）と異なる式を有する化
合物を包含するが、人間に投与することによって生体内
で直接的に又は間接的に式（Ｉ）の化合物に変化するも
のも包含する。 ［０００７］ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭
素原子又はヨウ素原子であってよい。
【０００８】アルキル基及びアルカノイル基におけるア
ルキル部分は分校状又は直鎖状のアルキル鎖であってよ
い。Ｃ１−０６のアルキル基はＣＩ Ｃ４のアルキ
ル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、５ｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、特に
メチル又はエチルが好ましい。ＣＩ Ｃ６のアルカ
ノイル基はＣ１−Ｃ４のアルカノイル基特にアセチル、
プロピオニル又はブチリルが好ましい。 ［０００９］本発明による好ましい化合物は、式（Ｉ）
における Ｙが上記の限定と同一の２環式系であり；Ｒが水素又は
ＣＩ Ｃ４のアルキルであり；Ｒ１が水素又はＣＩ
Ｃ４のアルキルであり；Ｒ２が水素であり；そして ｎが上記の限定と同一である 化合物である。本発明による更に好ましい化合物は、式
％式％ Ｙが上記の限定と同一の２環式系であり；Ｒ，Ｒ＋及び
Ｒ２のそれぞれが水素であり；そしてｎが１又は２であ
る化合物である。 ［００１０１（Ａ）及び（Ｂ）の環系で好ましいのは、
ＣＨ＝ＣＨ１’ＪＨＣＯＲ１基が１−又は２−位にあり
、Ｒ２が水素であり、そしてＯＲ基、代表的にはヒトロ
キシ基が１−．２−．３−又は４−位にあるか又はＯＲ
’基、代表的にはヒドロキシ基が１．４−；１． ３−
；３、 ４−；２． ３−もしくは２，４−位にあるも
のである。もちろん、 ＣＨ＝ＣＨＮＨＣＯＲ１基及び
ＯＲ基は同一の位置を占めるものではない。このことは
、（Ｃ）、 （Ｄ）及び下記の（Ｅ）の環系における
置換基の好ましい配置に対しても適用される。 ［００１１１（Ｃ）の環系で−ＣＨ＝ＣＨＮＨＣＯＲ１
基は２−．３−．４−．５−又は８−位に存在し得る。 好ましいのはＲ２が水素であり、ｎが０又は１のもので
ある。ｎが１の場合には、ＯＲ基、代表的にはヒドロキ
シ基は２−．３−．４−．５−．６−．７−又は８−位
にあり得る。−ＣＨ＝ＣＨＮＨＣＯＲ１基は（Ｄ）の環
系の１−又は３−位にあるのが好ましく、この場合Ｒ２
は好ましくは水素であり、またＯＲ基、代表的にはヒド
ロキシ基は１−．３−．４−．５−．６−．７−又は８
−位に存在する。 ［００１２］ ＣＨ＝ＣＨＮＨＣＯＲ＋基は（Ｅ）の
環系で２−．３−．４−．５−．６−又は７−位に存在
し得る。好ましくはＲ２は水素であり、ｎは１である。 ＯＲ基、通常ヒドロキシ基は、２−．３−．４−．５−
。 ６−又は７−位に存在し得る。 ［００１３］本発明の特定の化合物の例には適宜Ｚ−ジ
アステレオアイソマーもしくはＥ−ジアステレオアイソ
マーのいずれか、又はこれらＺ−及びＥ−ジアステレオ
アイソマーの混合物であってもよい次の化合物がある。 ［００１４］ ２− （Ｎ−ホルミルアミノビニル）−
１−ヒドロキシナフタレン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシナ
フタレン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシナ
フタレン； ２−（ＲＪ−ホルミルアミノビニル）−１，４−ジヒド
ロキシナフタレン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１，３−ジヒドロ
キシナフタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシナ
フタレン； ■−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシナ
フタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシナ
フタレン； ■−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３，４−ジヒドロ
キシナフタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，４−ジヒドロ
キシナフタレン； ■−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，３−ジヒドロ
キシナフタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシ−
テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシ−
テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシ−
テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３，４−ジヒドロ
キシ−テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，４−ジヒドロ
キシ−テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，３−ジヒドロ
キシ−テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１−ヒドロキシ−
テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシ−
テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシ−
テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１，３−ジヒドロ
キシ−テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１，４−ジヒドロ
キシ−テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３，４−ジヒドロ
キシ−テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；２−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキノリン
； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；３−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキノリン
； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；４−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキノリン
； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；５−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキノリン
； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（ＲＪ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシ
キノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ソキノリン； ■−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ソキノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ソキノリン； ■−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシイ
ソキノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシイ
ソキノリン； ■−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシイ
ソキノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（ＲＪ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシ
インドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ■−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−メトキシナフ
タレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−メトキシ−５
、６，７，８−テトラヒ ドロナフタレン；及び １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−アセトキシナ
フタレン 本発明の化合物は、 （ａ）次の式（ＩＩ）のβ−ヒドロキシ−α−アシルア
ミノ酸 ［００１５］
ルキル部分は分校状又は直鎖状のアルキル鎖であってよ
い。Ｃ１−０６のアルキル基はＣＩ Ｃ４のアルキ
ル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、５ｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、特に
メチル又はエチルが好ましい。ＣＩ Ｃ６のアルカ
ノイル基はＣ１−Ｃ４のアルカノイル基特にアセチル、
プロピオニル又はブチリルが好ましい。 ［０００９］本発明による好ましい化合物は、式（Ｉ）
における Ｙが上記の限定と同一の２環式系であり；Ｒが水素又は
ＣＩ Ｃ４のアルキルであり；Ｒ１が水素又はＣＩ
Ｃ４のアルキルであり；Ｒ２が水素であり；そして ｎが上記の限定と同一である 化合物である。本発明による更に好ましい化合物は、式
％式％ Ｙが上記の限定と同一の２環式系であり；Ｒ，Ｒ＋及び
Ｒ２のそれぞれが水素であり；そしてｎが１又は２であ
る化合物である。 ［００１０１（Ａ）及び（Ｂ）の環系で好ましいのは、
ＣＨ＝ＣＨ１’ＪＨＣＯＲ１基が１−又は２−位にあり
、Ｒ２が水素であり、そしてＯＲ基、代表的にはヒトロ
キシ基が１−．２−．３−又は４−位にあるか又はＯＲ
’基、代表的にはヒドロキシ基が１．４−；１． ３−
；３、 ４−；２． ３−もしくは２，４−位にあるも
のである。もちろん、 ＣＨ＝ＣＨＮＨＣＯＲ１基及び
ＯＲ基は同一の位置を占めるものではない。このことは
、（Ｃ）、 （Ｄ）及び下記の（Ｅ）の環系における
置換基の好ましい配置に対しても適用される。 ［００１１１（Ｃ）の環系で−ＣＨ＝ＣＨＮＨＣＯＲ１
基は２−．３−．４−．５−又は８−位に存在し得る。 好ましいのはＲ２が水素であり、ｎが０又は１のもので
ある。ｎが１の場合には、ＯＲ基、代表的にはヒドロキ
シ基は２−．３−．４−．５−．６−．７−又は８−位
にあり得る。−ＣＨ＝ＣＨＮＨＣＯＲ１基は（Ｄ）の環
系の１−又は３−位にあるのが好ましく、この場合Ｒ２
は好ましくは水素であり、またＯＲ基、代表的にはヒド
ロキシ基は１−．３−．４−．５−．６−．７−又は８
−位に存在する。 ［００１２］ ＣＨ＝ＣＨＮＨＣＯＲ＋基は（Ｅ）の
環系で２−．３−．４−．５−．６−又は７−位に存在
し得る。好ましくはＲ２は水素であり、ｎは１である。 ＯＲ基、通常ヒドロキシ基は、２−．３−．４−．５−
。 ６−又は７−位に存在し得る。 ［００１３］本発明の特定の化合物の例には適宜Ｚ−ジ
アステレオアイソマーもしくはＥ−ジアステレオアイソ
マーのいずれか、又はこれらＺ−及びＥ−ジアステレオ
アイソマーの混合物であってもよい次の化合物がある。 ［００１４］ ２− （Ｎ−ホルミルアミノビニル）−
１−ヒドロキシナフタレン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシナ
フタレン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシナ
フタレン； ２−（ＲＪ−ホルミルアミノビニル）−１，４−ジヒド
ロキシナフタレン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１，３−ジヒドロ
キシナフタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシナ
フタレン； ■−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシナ
フタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシナ
フタレン； ■−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３，４−ジヒドロ
キシナフタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，４−ジヒドロ
キシナフタレン； ■−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，３−ジヒドロ
キシナフタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシ−
テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシ−
テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシ−
テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３，４−ジヒドロ
キシ−テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，４−ジヒドロ
キシ−テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，３−ジヒドロ
キシ−テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１−ヒドロキシ−
テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシ−
テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシ−
テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１，３−ジヒドロ
キシ−テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１，４−ジヒドロ
キシ−テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３，４−ジヒドロ
キシ−テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；２−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキノリン
； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；３−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキノリン
； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；４−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキノリン
； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；５−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキノリン
； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（ＲＪ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシ
キノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ソキノリン； ■−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ソキノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ソキノリン； ■−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシイ
ソキノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシイ
ソキノリン； ■−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシイ
ソキノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（ＲＪ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシ
インドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ■−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−メトキシナフ
タレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−メトキシ−５
、６，７，８−テトラヒ ドロナフタレン；及び １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−アセトキシナ
フタレン 本発明の化合物は、 （ａ）次の式（ＩＩ）のβ−ヒドロキシ−α−アシルア
ミノ酸 ［００１５］
【化８】
（エエ）
（式中、Ｙ、 Ｒ＋ 、 Ｒ２及びｎは上記の限定と同
一であり、Ｒ′はＣＩ Ｃ６のアルキルである）を
脱水脱炭酸して、Ｒが０１−０６のアルキルであり、Ｙ
、 ｎ、 Ｒ＋及びＲ２が上記の限定と同一である式（
Ｉ）の化合物を得；また所望により、このようにして得
られたＲがＣｌＣ６のアルキルである式（Ｉ）の化合物
を脱エーテル化して、Ｒが水素である式（Ｉ）に相当す
る化合物を得；更に所望によりこのようにして得られた
Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物をアシル化して、Ｒが
Ｃ１−Ｃ６のアルカノイル基である式（Ｉ）に相当する
化合物を得る；又は （ｂ）次の式（ＩＩＩ）のベンジルα−フェニルスルホ
キシド−β−アシルアミノ誘導体 ［００１６］
一であり、Ｒ′はＣＩ Ｃ６のアルキルである）を
脱水脱炭酸して、Ｒが０１−０６のアルキルであり、Ｙ
、 ｎ、 Ｒ＋及びＲ２が上記の限定と同一である式（
Ｉ）の化合物を得；また所望により、このようにして得
られたＲがＣｌＣ６のアルキルである式（Ｉ）の化合物
を脱エーテル化して、Ｒが水素である式（Ｉ）に相当す
る化合物を得；更に所望によりこのようにして得られた
Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物をアシル化して、Ｒが
Ｃ１−Ｃ６のアルカノイル基である式（Ｉ）に相当する
化合物を得る；又は （ｂ）次の式（ＩＩＩ）のベンジルα−フェニルスルホ
キシド−β−アシルアミノ誘導体 ［００１６］
【化９】
（工Ｉ工）
（式中、ｐｈはフェニルを意味し、Ｙ、 Ｒ＋ 、 Ｒ
２及びｎは上記の限定と同一であり、Ｒ′はＣＩ
Ｃ６のアルキルである）を熱脱離して、Ｒが０１−０６
のアルキルであり、Ｙ、 Ｒ１，Ｒ２及びｎが上記の限
定と同一である式（Ｉ）の化合物を得；また所望により
このようにして得られたＲが０１−０６のアルキルであ
る式（Ｉ）の化合物を脱エーテル化して、Ｒが水素であ
る式（Ｉ）に相当する化合物を得；更に所望によりこの
ようにして得られたＲが水素である式（Ｉ）の化合物を
アシル化して、ＲがＣ１−Ｃ６のアルカノイル基である
式（Ｉ）に相当する化合物を得る； ことを特徴とする方法によって得ることができる。 （００１７１式（ＩＩ）の化合物の脱水脱炭酸は、Ｓｈ
。 ｊｉ Ｈａｒａ等によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ １９，１５４５ （１９７５）に記
載されているようにジメチルホルムアミド（ＤＭＦと略
記する）アセタール、好ましくはＮ、 Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドジメチルアセタールを助剤として用いて行っ
てもよい。 反応は、不活性溶媒例えばクロロホルム、メチレンクロ
リド又は１，２−ジクロロエタン中、約Ｏ〜１００℃の
範囲の温度で行ってもよい。好ましい反応は過剰のＤＭ
Ｆアセタール（約６モル）を用い、乾燥クロロホルム中
還流温度で行われる。 ［００１８］或はまた、式（ＩＩ）の化合物の脱水脱炭
酸は、ＪｏｈａｎｎＭｕｌｚｅｒ等によるＡｎｇｅｗ、
Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、Ｅｄ、 １９７７．１６，２５５
に記載されているトリフェニルホスフィン及びジエチル
アゾジカルボキシレートを用いてレドックス縮合を行っ
てもよい。反応はジエチルエーテル又はテトラヒドロフ
ランのようなエーテル性の有機溶媒中温度を約−１０〜
５０℃の範囲でまた、反応時間を約１０分間行２時間の
範囲で変化させて行ってもよい。レドックス縮合は、好
ましくは等モル量の試薬を用いテトラヒドロフラン溶液
巾約０〜１０℃の温度で約１０分間行われる。 ［００１９］式（ＩＩＩ）の化合物の熱分解は、高沸点
不活性溶媒例えばクロロベンゼン、トルエン又はキシレ
ン中、塩基試薬例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又
は炭酸カルシウムの存在下、約１００〜２００℃の範囲
の温度で行ってもよい。好ましくは熱脱離は還流トルエ
ン溶液中炭酸ナトリウムの存在下で行われる。 ［００２０］ＲがＣＩ Ｃ６のアルキルである式（
Ｉ）の化合物を脱エーテル化してＲが水素である式（Ｉ
）の化合物を得るには、有機化学分野で良く知られた方
法で行うことができる。 ［００２１１フエノール性メチルエーテルの場合の開裂
は、例えばＪ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅによってＴｅ ｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ ２４，２２８９ （１９６８
）に記載されている三臭化ホウ素を用いて行うことがで
きる。潜在的に塩基性のＮ又はＯを含有する基のそれぞ
れに対して過剰モル量の試薬と共に、１つのエーテル基
に対して１モルの三臭化ホウ素を用いるのが適当である
。反応はメチレンクロリド、ペンタン又はベンゼンのよ
うな不活性有機溶媒中、窒素雰囲気下、約−７８℃〜室
温で行ってもよい。 ［００２２］Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物をアシル
化してＲがＣＩ Ｃ６のアルカノイル基である式（
Ｉ）に相当する化合物を得るには、塩基試薬の存在下約
Ｏ〜５０℃の温度で、カルボン酸の無水物又はハロゲン
化物のような適宜のカルボン酸の反応性誘導体と反応さ
せる。好ましくは、アシル化はピリジンのような有機塩
基の存在下、それぞれのカルボン酸無水物との反応によ
って行われる。式（ＩＩ）の化合物は、公知の方法、例
えば下記の反応スキーム（Ａ）に従って得られる。 ［００２３］
２及びｎは上記の限定と同一であり、Ｒ′はＣＩ
Ｃ６のアルキルである）を熱脱離して、Ｒが０１−０６
のアルキルであり、Ｙ、 Ｒ１，Ｒ２及びｎが上記の限
定と同一である式（Ｉ）の化合物を得；また所望により
このようにして得られたＲが０１−０６のアルキルであ
る式（Ｉ）の化合物を脱エーテル化して、Ｒが水素であ
る式（Ｉ）に相当する化合物を得；更に所望によりこの
ようにして得られたＲが水素である式（Ｉ）の化合物を
アシル化して、ＲがＣ１−Ｃ６のアルカノイル基である
式（Ｉ）に相当する化合物を得る； ことを特徴とする方法によって得ることができる。 （００１７１式（ＩＩ）の化合物の脱水脱炭酸は、Ｓｈ
。 ｊｉ Ｈａｒａ等によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ １９，１５４５ （１９７５）に記
載されているようにジメチルホルムアミド（ＤＭＦと略
記する）アセタール、好ましくはＮ、 Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドジメチルアセタールを助剤として用いて行っ
てもよい。 反応は、不活性溶媒例えばクロロホルム、メチレンクロ
リド又は１，２−ジクロロエタン中、約Ｏ〜１００℃の
範囲の温度で行ってもよい。好ましい反応は過剰のＤＭ
Ｆアセタール（約６モル）を用い、乾燥クロロホルム中
還流温度で行われる。 ［００１８］或はまた、式（ＩＩ）の化合物の脱水脱炭
酸は、ＪｏｈａｎｎＭｕｌｚｅｒ等によるＡｎｇｅｗ、
Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、Ｅｄ、 １９７７．１６，２５５
に記載されているトリフェニルホスフィン及びジエチル
アゾジカルボキシレートを用いてレドックス縮合を行っ
てもよい。反応はジエチルエーテル又はテトラヒドロフ
ランのようなエーテル性の有機溶媒中温度を約−１０〜
５０℃の範囲でまた、反応時間を約１０分間行２時間の
範囲で変化させて行ってもよい。レドックス縮合は、好
ましくは等モル量の試薬を用いテトラヒドロフラン溶液
巾約０〜１０℃の温度で約１０分間行われる。 ［００１９］式（ＩＩＩ）の化合物の熱分解は、高沸点
不活性溶媒例えばクロロベンゼン、トルエン又はキシレ
ン中、塩基試薬例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又
は炭酸カルシウムの存在下、約１００〜２００℃の範囲
の温度で行ってもよい。好ましくは熱脱離は還流トルエ
ン溶液中炭酸ナトリウムの存在下で行われる。 ［００２０］ＲがＣＩ Ｃ６のアルキルである式（
Ｉ）の化合物を脱エーテル化してＲが水素である式（Ｉ
）の化合物を得るには、有機化学分野で良く知られた方
法で行うことができる。 ［００２１１フエノール性メチルエーテルの場合の開裂
は、例えばＪ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅによってＴｅ ｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ ２４，２２８９ （１９６８
）に記載されている三臭化ホウ素を用いて行うことがで
きる。潜在的に塩基性のＮ又はＯを含有する基のそれぞ
れに対して過剰モル量の試薬と共に、１つのエーテル基
に対して１モルの三臭化ホウ素を用いるのが適当である
。反応はメチレンクロリド、ペンタン又はベンゼンのよ
うな不活性有機溶媒中、窒素雰囲気下、約−７８℃〜室
温で行ってもよい。 ［００２２］Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物をアシル
化してＲがＣＩ Ｃ６のアルカノイル基である式（
Ｉ）に相当する化合物を得るには、塩基試薬の存在下約
Ｏ〜５０℃の温度で、カルボン酸の無水物又はハロゲン
化物のような適宜のカルボン酸の反応性誘導体と反応さ
せる。好ましくは、アシル化はピリジンのような有機塩
基の存在下、それぞれのカルボン酸無水物との反応によ
って行われる。式（ＩＩ）の化合物は、公知の方法、例
えば下記の反応スキーム（Ａ）に従って得られる。 ［００２３］
【化１０】
（ＩＩ）
（＾）
（ＶＩ）
（Ｖ）
（式中、Ｙ、 Ｒ’ 、 Ｒ１，Ｒ２及びｎは上記の限
定と同一である）また式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ
） （式中、Ｙ、 Ｒ’ 、 Ｒ２及びｎは上記の限
定と同一である）のそれぞれのアミノ化合物を、適宜の
アシル化剤を用い公知の方法に従ってアシル化すること
によって得られる。例えばＲ１が水素である式（ＩＩ）
の化合物は、約−１５〜２５℃の温度で過剰の酢酸−ギ
酸無水物と反応させることによって得ることができる。 ［００２４］Ｒ＋ がＣＩ Ｃ６のアルキルである
式（ＩＩ）の化合物は、塩基試薬の存在下、約０〜５０
℃で例えば適宜の脂肪族カルボン酸の無水物又はハロゲ
ン化物のような反応性誘導体と反応させることによって
得ることができる。 ［００２５］好ましくは、アシル化はピリジンのような
有機塩基の存在下それぞれの無水物と反応させることに
よって行われる。式（ＩＩ）の化合物を生成するための
式（ＩＶ）の化合物のアシル化と、式（ＩＩ）の化合物
の脱水脱炭酸は別々に引き続いての工程で行うことがで
きる。 ［００２６］ある場合には、上記の工程ａ）で記載した
脱水脱炭酸は、式（ＩＶ）の化合物のアシル化と同時に
行うことができる。このように例えば式（ＩＶ）の化合
物を室温でギ酸と無水酢酸との混合物を用いてホルミル
化してＲ１が水素である式（ＩＩ）の化合物を得る場合
には、得られた式（ＩＩ）の化合物のいくつかは、特に
Ｙがナフチルのものは不安定である。事実、これらの反
応条件下でこのような化合物は脱水脱炭酸を受けて式（
Ｉ）の化合物を与える。 ［００２７］式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物
（式中、Ｙ、 Ｒ’ 、 Ｒ２及びｎは上記の限定と同
一である）とグリシンとの反応によって得られる。この
縮合反応は例えばに、Ｎ、Ｆ、Ｓｈａｗ等のＪ、 Ａｍ
、 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９５３，７５．３４２１（７
）記載に従ッテ行われる。試薬の割合は重要ではなく、
通常２モル当量のアルデヒド成分が適用される。縮合は
水中又は水性エタノールのような水性溶媒中、塩基性触
媒の存在下で行われる。好ましくは縮合は１．５モル当
量の水酸化ナトリウムの存在下水中で行われる。反応温
度は約Ｏ〜５０℃の範囲で変えられ、１５〜２５℃の温
度を用いるのが好ましい。縮合によってトレオージアス
テレオマーとエリトロ−ジアステレオマーとの混合物が
生成し、混合物の割合は時間と共に増加する。主として
トレオ型を得るためには、２０〜２４時間の範囲の長い
反応時間が選択される。縮合反応後生成するＮ−ベンザ
ル中間体は単離することなく約１０〜３０℃の温度にお
いて塩酸で処理して加水分解される。 ［００２８］式（Ｖ）の化合物は式（ＶＩ）の化合物（
式中、Ｙ、 Ｒ’ 、 Ｒ２及びｎは上記の限定と同一
である）から公知の方法に従って得られる。例えば式（
ＶＩ）のフェノール性化合物は、公知のＲｅ ｉｍｅｒ
−Ｔｉｅｍａｎｎ法に従って水中又はアルコール水溶液
中、クロロホルム及びアルカリ水酸化物で処理される。 出発物質が芳香族メチルエーテルである場合には、Ｎ、
Ｓ、 Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ等によってＴｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ ３１．１００５ （１９７５）に記載さ
れた方法を適用し得る。従って；式（ＶＩ）のメチルエ
ーテルは還流エーテル中ブチルリチウムでリチウム化さ
れる。有機金属性の化合物をＮ−メチルホルムアニリド
で処理するとホルミル誘導体を与える。 ［００２９］式（ＶＩ）の化合物は公知であるか、又は
公知の化合物から公知の方法によって得られる。
定と同一である）また式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ
） （式中、Ｙ、 Ｒ’ 、 Ｒ２及びｎは上記の限
定と同一である）のそれぞれのアミノ化合物を、適宜の
アシル化剤を用い公知の方法に従ってアシル化すること
によって得られる。例えばＲ１が水素である式（ＩＩ）
の化合物は、約−１５〜２５℃の温度で過剰の酢酸−ギ
酸無水物と反応させることによって得ることができる。 ［００２４］Ｒ＋ がＣＩ Ｃ６のアルキルである
式（ＩＩ）の化合物は、塩基試薬の存在下、約０〜５０
℃で例えば適宜の脂肪族カルボン酸の無水物又はハロゲ
ン化物のような反応性誘導体と反応させることによって
得ることができる。 ［００２５］好ましくは、アシル化はピリジンのような
有機塩基の存在下それぞれの無水物と反応させることに
よって行われる。式（ＩＩ）の化合物を生成するための
式（ＩＶ）の化合物のアシル化と、式（ＩＩ）の化合物
の脱水脱炭酸は別々に引き続いての工程で行うことがで
きる。 ［００２６］ある場合には、上記の工程ａ）で記載した
脱水脱炭酸は、式（ＩＶ）の化合物のアシル化と同時に
行うことができる。このように例えば式（ＩＶ）の化合
物を室温でギ酸と無水酢酸との混合物を用いてホルミル
化してＲ１が水素である式（ＩＩ）の化合物を得る場合
には、得られた式（ＩＩ）の化合物のいくつかは、特に
Ｙがナフチルのものは不安定である。事実、これらの反
応条件下でこのような化合物は脱水脱炭酸を受けて式（
Ｉ）の化合物を与える。 ［００２７］式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物
（式中、Ｙ、 Ｒ’ 、 Ｒ２及びｎは上記の限定と同
一である）とグリシンとの反応によって得られる。この
縮合反応は例えばに、Ｎ、Ｆ、Ｓｈａｗ等のＪ、 Ａｍ
、 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９５３，７５．３４２１（７
）記載に従ッテ行われる。試薬の割合は重要ではなく、
通常２モル当量のアルデヒド成分が適用される。縮合は
水中又は水性エタノールのような水性溶媒中、塩基性触
媒の存在下で行われる。好ましくは縮合は１．５モル当
量の水酸化ナトリウムの存在下水中で行われる。反応温
度は約Ｏ〜５０℃の範囲で変えられ、１５〜２５℃の温
度を用いるのが好ましい。縮合によってトレオージアス
テレオマーとエリトロ−ジアステレオマーとの混合物が
生成し、混合物の割合は時間と共に増加する。主として
トレオ型を得るためには、２０〜２４時間の範囲の長い
反応時間が選択される。縮合反応後生成するＮ−ベンザ
ル中間体は単離することなく約１０〜３０℃の温度にお
いて塩酸で処理して加水分解される。 ［００２８］式（Ｖ）の化合物は式（ＶＩ）の化合物（
式中、Ｙ、 Ｒ’ 、 Ｒ２及びｎは上記の限定と同一
である）から公知の方法に従って得られる。例えば式（
ＶＩ）のフェノール性化合物は、公知のＲｅ ｉｍｅｒ
−Ｔｉｅｍａｎｎ法に従って水中又はアルコール水溶液
中、クロロホルム及びアルカリ水酸化物で処理される。 出発物質が芳香族メチルエーテルである場合には、Ｎ、
Ｓ、 Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ等によってＴｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ ３１．１００５ （１９７５）に記載さ
れた方法を適用し得る。従って；式（ＶＩ）のメチルエ
ーテルは還流エーテル中ブチルリチウムでリチウム化さ
れる。有機金属性の化合物をＮ−メチルホルムアニリド
で処理するとホルミル誘導体を与える。 ［００２９］式（ＶＩ）の化合物は公知であるか、又は
公知の化合物から公知の方法によって得られる。
【００３０】式（ＩＩＩ）の化合物は下記の反応スキー
ム（Ｂ）に従って得られる。 ［００３１］
ム（Ｂ）に従って得られる。 ［００３１］
【化１１】
（エエエ）
（式中、Ｙ、 Ｐｈ、 Ｒ’ 、 Ｒ＋ 、 Ｒ２及び
ｎは上記の限定と同一である）。 ［００３２］よって式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ
Ｉ）の化合物（式中、Ｙ、 Ｒ’ 、 Ｒ＋ 、 Ｒ２
、Ｐｈ及びｎは上記の限定と同一である）を酸化してス
ルホキシドにすることによって得られる。酸化は０．Ｒ
，Ｊｏｈｎｓｏｎ等著、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
１９６５，８７．１１０９の記載のように例えばメタ過
ヨー素酸ナトリウムを用いて行われる。通常、アルコー
ル水溶液及び約−１０〜５０℃の温度範囲が適用される
。好ましくは酸化は水性メタノール９約０〜２５℃の温
度範囲で行われる。 ［００３３１式（ＶＩＩ）の化合物は式（ＶＩＩＩ）の
化合物（式中、Ｙ、 Ｒ’ 、 Ｐｈ、 Ｒ２及びｎは
上記の限定と同一である）をＮ−アシル化して得られる
。Ｎ−アシル化は、例えばＳ、Ｋｒ ｉ ｓｈｎａｍｕ
ｒｔｈｙ著、’ｒｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、
１９８２，２３，３３１５に記載されている酢酸ギ酸無
水物を用いて行うことができる。代表的な反応は不活性
の有機溶媒中、好ましくはＴＨＦ溶液中、約−２５〜０
℃の温度で行われる。 ［００３４］式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＸ）の化合
物（式中、Ｙ、 Ｒ’ 、 Ｐｈ、 Ｒ２及びｎは上記
の限定と同一である）を還元することによって得られる
。還元は例えばＮ、Ｇ、Ｇａｙｌｏｒｄ著”Ｒｅｄｕｃ
ｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｍｅｔａ
ｌ ＨｙｄｒｉｄｅＳ” （Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃ
ｅ １９６５）に記載されているリチウムアルミニウ
ム水素化物を用いて行うこともできる。好ましい還元は
エチルエーテルとテトラヒドロフランとの混合溶媒中、
還流温度で行われる。 ［００３５１式（ＩＸ）の化合物は式（Ｘ）の化合物（
式中、Ｙ、 Ｒ’ 、 Ｒ２及びｎは上記の規定と同一
である）をチオフェノールの共役付加反応によって得ら
れる。例えば、反応はＢ、Ｍ、Ｔｒｏｓ を等著、
Ｊ、 Ｏｒｇ、、 Ｃｈｅｍ、１９７５，４０．２０１
３に記載されているようにして行うことができる。よっ
てチオフェノールの共役付加反応は、ＴＨＦ溶液中、触
媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下還流温度で
行われる。 ［００３６１式（Ｘ）の化合物は式（Ｖ）の化合物（式
中、Ｙ、 Ｒ’ 、 Ｒ２及びｎは上記の規定と同一で
ある）とニトロメタンとの縮合によって得られる。例え
ば、Ｄ、Ｅ、Ｗｏｒｒａ１１著“Ｏｒｇａｎｉｃ ５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｃｏ１１ｅｃｔ、Ｖｏｌ、Ｉ、ｐ、
４１３″に記載されている方法を修正して適用できる。 例えば、出発物質のメタノール溶液を水酸化ナトリウム
溶液を用い０〜５℃で処理する。次いで４０％ＨＣＩを
加えて該溶液を６０℃に保持する。 ［００３７］本発明の新規な化合物は特異的なチロシン
キナーゼ抑制活性を有する。それ故これらは癌及び他の
病原性増殖状態の治療に有用である。 ［００３８］腫瘍の形質転換に関する最近の分子レベル
の研究から、−群の遺伝子が同定され、その異常な発現
が腫瘍形成の原因となる腫瘍遺伝子がデザインされてい
る。 ［００３９］例えばＲＮＡ腫瘍ビールスは、例えば、そ
の発現が感染細胞の腫瘍転換を決定する腫瘍遺伝子配列
を有する。ＰＰ６０− 、Ｐ２Ｏ−、Ｐ２Ｓ５及び
Ｐ２Ｏ−のようないくつかの腫瘍遺伝子蛋白質は、蛋白
質チロシンキナーゼ活性を示し、γリン酸エステルがア
デノシン三リン酸エステル（ＡＴＰ）から蛋白質基質中
のチロシン残基へ転移するのを促進する。正常な細胞で
は、例えばＰＤＧＦ、ＥＧＦ、 αＴＧＦ及びインシュ
リンの受容体などのいくつかの生長因子受容体はチロシ
ンキナーゼ活性を表す。生長因子（ＧＦ）との結合によ
り受容体チロシンキナーゼは活性化されて自己リン酸化
したり、チロシンの隣接分子をリン酸化する。 ［００４０１それ故、このようなチロシンキナーゼ受容
体のリン酸化はシグナル形質導入において重要な役割を
果し、そして正常細胞内のチロシンキナーゼ活性の主な
機能は細胞の生長を調節することであると考えられる。 過剰生産となるか及び／又は基質特異性が変わる腫瘍遺
伝子チロシンキナーゼによって上記の活性が不安定にな
ると、生長調整の損失及び／又は腫瘍性形質転換の原因
となる。それ故チロシンキナーゼの特異的抑制剤は発癌
性物質、細胞の増殖及び分化のメカニズムを研究するの
に役立ち、癌の予防及び化学療法に効果があると考えら
れる。 ［００４１］ これらの化合物のチロシン特異性蛋白キ
ナーゼ活性は、例えばＢ、Ｆｅｒｇｕｓｏｎ等によるＪ
。 Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、１９８５，２６０．３６５２に記
載されたインビトロテストで活性があるという事実によ
って示されている。 ［００４２］使用される酵素はアベルソン（Ａｂｅｌｓ
ｏｎ）チロシンキナーゼＰ６０− である。その生成
及び単離は前記Ｂ、Ｆｅｒｇｕｓｏｎ等の方法を修正す
ることによって行われる。基質としてα−カゼイン又は
（■ａ１５）−アンギオテンシンが使用される。抑制剤
は酵素と共に２５℃で５分間、前培養される。反応条件
は、１００ｍＭ ＭＯＰＳ緩衝液 、１０ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ２．２μＭ （７−３２Ｐ） ＡＴＰ （６Ｃ
ｉ／ｍｍｏｌ） 、 １■／ｍｌ α−カゼイン（
代りの基質として（Ｖａ１５）アンギオテンシンＩＩが
ある）及び７．５μｇ／ｍｌの酵素を全容量３０μｌと
し、ｐＨ７で用いるものである。 ［００４３］反応は２５℃で１０分間培養して行われる
。蛋白質のトリクロロ酢酸沈降に続き、迅速にろ過し、
液体シンチレーション計数管によりリン酸化基質を定電
する。また、反応混合物をドデシル硫酸ナトリウムポリ
アクリルアミド電気泳動にかけ、リン酸化基質は切り出
し部分のオートラジオグラフィー又はｐ３２−計数によ
って測定される。 ［００４４］ これらが高い治療性を示すという点から
みて、本発明の化合物は薬剤に安全に使用できるもので
ある。例えば増量しながら単一投与を行ない、処置後７
日目に測定したマウスに対する本発明化合物の急性毒性
は無視し得るものであることが判明した。 ［００４５］本発明の化合物は種々の投与形式、例えば
錠剤、カプセル、糖衣錠、液状の溶液もしくは懸濁液の
形で経口的に；座薬の形で直腸に；例えば筋肉内に又は
注入液の静脈注射によって非経口的に；或は局所的に与
えられる。服用量は患者の年令、体重及び症状及び投与
経路によって決まり；例えば大人の人間への経口投与で
採用される服用量は、単位服用量当り約１０ｍｇから約
１５０〜２００ｍｇを１日１〜５回の範囲で用いるのが
良い。もちろんこれらの服用形態は最適な治療の応答を
与えるように調整される。 ［００４６１本発明は、薬学的に許容しうる結合剤（担
体又は希釈剤であり得る）と結合した本発明の化合物か
らなる薬剤組成物を包含するものである。 ［００４７１本発明の化合物を含有する薬剤組成物は、
通常状の一般に行われている方法で調製され、薬剤に適
した形で投与される。例えば固体の経口形は活性化合物
と共に例えばラクトース、デキストロース、サッカロー
ス、セルロース、コーンスターチ又は馬鈴薯澱粉；潤滑
剤例えばシリカ、滑石粉、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウムもしくはカルシウム、及び／又はポリエチ
レングリコール；結合剤例えば澱粉、アラビアゴム、ゼ
ラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス又はポリビニルピロリドン；分解剤例えば澱粉、アル
ギン酸、アルギン酸塩又はナトリウム澱粉グリコラート
、泡起性混合物；染料；甘味剤；湿潤剤例えばレシチン
、ポリソルベート、ラウリルサルフェート；及び薬剤の
生成に使用される通常無毒性で、薬剤上不活性の物質を
含有していても良い。上記の薬剤の調製は公知の方法例
えば混合、顆粒化、糖衣錠化またはフィルムコーティン
グの工程によって行うことができる。 ［００４８］経口投与のための分散液は例えばシロップ
、乳化液及び懸濁液であってもよい。 ［００４９］シロツプは担体として例えばサッカロース
又はサッカロースとグリセリン及び／又はマンニトール
及び／又はソルビトールとを含有していても良い。懸濁
液及び乳化液は担体として例えば天然ゴム、寒天、アル
ギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含
有していてもよい。筋肉的注射の懸濁液又は溶液は活性
化合物と一緒に薬学的に許容しうる担体、例えば殺菌し
た水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール例え
ばプロピレングリコール、及び所望により適宜の景のり
ドカイン塩酸塩を含有していてもよい。静脈注射又は点
滴用の溶液は、担体として例えば殺菌した水を含有して
いてもよいし或は好ましくは殺菌した等張性食塩水溶液
の形であっても良い。 ［００５０１座薬は活性化合物と共に薬学的に許容しう
る担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活
性剤又はレシチンを含有していても良い。 ［００５１］局所に適用するための組成物例えばクリー
ム、ローション又はペーストは、活性成分と通常使用さ
れている油性結合剤又は乳化結合剤を混合することによ
って調製できる。 ［００５２］次に実施例を示すが、本発明を制限するも
のではない。 ［００５３］ 実施例１ ３−（２’−メトキシナフト−１′−イル）セリン（式
（■■）、式中Ｙ”Ａ、 Ｒ２＝Ｈ，Ｒ’ ＝メチル、
ｎｌ） グリシン（７５１ｍｇ、 １０ｍｍｏｌ）及び２−メ
トキシ１−ナフトアルデヒド（３７２４ｍｇ、 ２０
ｍｍｏｌ）の５０％エタノール（１０ｍ１）液の混合物
に水酸化ナトリウム（１４００ｍｇ、 ３５ｍｍｏｌ
）の水（４ｍｌ）溶液を加える。 反応混合物を２４時間撹拌し、次いで５Ｍ ＨＣＩ
（９ｍｌ、 ４５ｍｍｏｌ）で約ｐＨ２まで酸性化す
る。反応混合物をクロロホルムで抽出する。有機層は約
１６２０■の基体（１００％回収）を含有し、この基体
は更に精製することなく循環し得る。水層は生成物の等
重点に相当するｐＨ５，５−６にする。生成した析出物
を冷却後、ろ過、水洗及び真空乾燥する。このようにし
てほぼ純粋な表題の化合物１７００■（収率６５％）を
得る。ｍ、ｐ、 １５０〜１６０℃ ｄｅｃ、。母液を
濃縮して別に表題の化合物を得る（１３０■、収率５％
）。 ［００５４］反応の工程及びトレオ／エリトロ異性体比
をブタノール５０％、アセトン６％、濃縮アンモニア６
％及び水３８％を展開剤として用いたセルロースＴＬＣ
によって調査する。 ［００５５］ Ｃｌ４ＨＩ５ＮＯ４計算値：Ｃ６４，３６Ｈ５，７９Ｎ
５．３６実測値：Ｃ６４，２５Ｈ５，６５Ｎ５．２５Ｍ
５ ｍ／ｚ ： ２６１ ＮＭＲδ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ３．７８ （ｄ、
Ｊ＝１０、 ３Ｈｚ、 ＩＨ，Ｈ−２） 、３． ８
５ （Ｓ、 ３Ｈ，ＱＣＨ３）、５．６１ （ｄ、
Ｊ＝１０．３Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ３） 、７．２５−７．５
０ （ｍ、３Ｈ，Ｈ−３’ 、Ｈ７’、Ｈ−６’）、７
．８０−７．９５ （ｍ、２Ｈ，Ｈ４’、 Ｈ−５’）
、８． ５６ （ｄ、 Ｊ＝８．４Ｈ７，ＬＨ，Ｈ−
８’） 実施例２ （Ｅ）−１−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−メト
キシナフタレン（式（■）、式中Ｙ＝Ａ、 Ｒ＝ＣＨ３
、Ｒ１”Ｒ２”Ｈ，ｎ＝１） ３−（２−メトキシナフト−１−イル）セリン（２６１
３ｍｇ、 １０ｍｍｏｌ）の９９％ギ酸（２ｍｌ）溶
液に無水酢酸（０，５ｍ１）を加え、得られた溶液を室
温で２時間撹拌する。次に水を加え、混合物を真空下蒸
発させた。 ［００５６］残渣を溶出液としてシクロヘキサン／エチ
ルアセテート１：１を用い、シリカゲルカラムでクロマ
トグラフィーにより分析して、ｍ、ｐ、１６１−２℃の
純粋な表題の化合物１１３５■（収率５０％）を得る。 ［００５７］ Ｃ１４Ｈ＋ ３ ＮＯ２計算値：Ｃ７３，９９Ｈ５，７
６Ｎ６．１６実測値：Ｃ７４，０３Ｈ５，６６Ｎ６．０
５Ｍ５ ｍ／ｚ ： ２３１ ＮＭＲ６（ＤＭＳＯｄ６）ニアミド（Ｎ−Ｃ）結合の周
囲の限られた回転によってシグナルの重複がある（約４
＝１の混合物）。 ［００５８１大部分の異性体のシグナルだけが得られる
： ３．９３ （ｓ、 ３Ｈ，０ＣＨ３） 、６．７４
（ｄ。 Ｊ＝１４．８Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−ＣＨ＝）、７．３０８
、 １０ （ｍ、 ７Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−５，
Ｈ６、Ｈ−７，Ｈ−８，＝ＣＨ−Ｎ） 、８． １４
（ｓ、 ＬＨ，ＣＨＯ）、１０．３０ （ｂｒｄ、Ｊ
＝１３Ｈｚ、ＬＨ，ＮＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５０，１６６０，１６４０，１６
１５．１５８５，１５３０，１２４０，１０９０ｃｎｒ
’実施例３ ３−（２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フト−１−イル）−Ｎ−ホルミルセリン（式（Ｉ Ｉ）
、式中Ｙ＝Ｂ、Ｒ’ ＝ＣＨ３，Ｒ＋ ＝Ｒ２＝Ｈ，ｎ
＝１）３−（２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフト−１−イル）セリン（２６５３ｍｇ、 １
０ｍｍｏｌ）のギ酸（４ｍｌ）溶液に無水酢酸１ｍｌを
加え、生成溶液を室温で１／２時間撹拌した。 ［００５９］次に水を加え、混合物を真空下蒸発させた
。 ［００６０１残渣を水で結晶化させて純粋な表題の化合
物２４９０■（収率８５％）を得る。 ［００６１１ Ｃ＋ ｓ Ｈ＋ ９ ＮＯｓ計算値：Ｃ６１，４２Ｈ６
，５３Ｎ４．７８実測値：Ｃ６１，３３Ｈ６，４５Ｎ４
．６５Ｍ５ ｍ／ｚ：２９３ ＩＲ（ＫＢｒ）： ３１００−３５００ （ＯＨ，Ｎ
Ｈ２） 、３０００−２３００ （ＣＯＯＨ）、１７
２０（ＣＯＯＨ）、１６７０ （ＣＯＮＭｅ２）、１
５１０（Ｃ＝Ｃ）、１５００ （ＮＨ，Ｃ−Ｎ）、１２
２０および１０４０ｃｎｒ’ （Ｃ−０−Ｃ） 実施例４ （Ｅ）−１−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−メト
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（式（
■）、式中Ｙ＝Ｂ、 Ｒ＝ＣＨ３、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，ｎ
−１） ３−（２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フト−１−イル）−Ｎ−ホルミルセリン（２９３０ｍｇ
、 １０ｍｍｏｌ）及びＮ、 Ｎ−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール（７１００ｍｇ、 ６０ｍｍ
ｏｌ）の乾燥クロロホルム（５０ｍ１）溶液を還流温度
で２時間加熱する。反応混合物を真空下蒸発させ、残渣
をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムを介してろ
過した。溶出液を真空下蒸発させ、はぼ純粋な表題の化
合物を得る（１９７０■、収率８５％）。 ［００６２］ Ｃｌ４ＨＩ７ＮＯ２計算値：Ｃ７２，７０Ｈ７，４１Ｎ
６．０６実測値：Ｃ７２，６１Ｈ７，３３Ｎ５．９８Ｍ
５ ｍ／ｚ ： ２３１ ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４０
０，１６４０．１５１０，１２２０．１０４０ｃｍ−１
実施例ｊ（Ｅ）−１−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−
２−ヒドロキシナフタレン（式（■）、式中Ｙ＝Ａ、Ｒ
＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，ｎ＝１） （Ｅ）−Ｎ−（２−（２−メトキシナフト−１−イル）
エチニル）ホルムアミド（２２７３ｍｇ、 １０ｍｍ
ｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍ１）撹拌溶液に
、３臭化硼素のジクロロメタン（３０ｍｌ、 ３０ｍ
ｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を窒素下、−７８℃で１０分間
かけて加える。生成した混合物を更に一７８℃で１時間
撹拌し、次いで室温まで温めた。２０〜２５°で１．５
時間撹拌後、混合物を一１０°まで冷却し、次いで１０
分間かけて水（１００ｍｌ）を滴加して冷やした。 ［００６３］エチルアセテート（１００ｍｌ）を添加後
、有機層を分離し、水洗、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥及び真空
蒸発させて乾燥した。 ［００６４］窒素で置換後、残渣を最小量のＣＨＣｌ３
／ＭｅＯＨ１０％に溶解し、次いで溶液をＣＨＣｌ３で
汚濁が僅かになるまで希釈した。混合物を０〜５℃で数
時間保持し、沈殿をろ過し、真空下室温で乾燥する。 このようにして純粋な表題の化合物１７０６ｍｇ（収率
８０％）を得る。 ［００６５］ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ０２計算値：Ｃ７３，２２Ｈ５，２０Ｎ
６．５７実測値：Ｃ７３，１５Ｈ５，１１Ｎ６．５１Ｍ
５ ｍ／ｚ ： ２１３ ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３５０ （ｂｒ）、１６４０，１
５０５．１３９０，１２６０，１１９５，９５０，７８
０ｃｍ１ ＮＭＲδ （ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：６．７４ （ｄ
、Ｊ＝１４． ８Ｈｚ、 ＩＨ，ＡｒＣＨ＝） 、７
． ３０−８． １０ （ｍ、 ７Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−
４，Ｈ−５，Ｈ−６，Ｈ−７、Ｈ−８，＝ＣＨ−Ｎ）
、７． ７０ （ｂｒ ｓ、 ＩＨ，ＯＨ） 、
８． １４ （ｓ、 ＩＨ，ＣＨＯ）、１０．３０
（ｂｒ ｄ、 Ｊ＝１３Ｈｚ、 ＬＨ，ＮＨ）上
記の方法により次の化合物が得られる。 ［００６６］ ２− （Ｎ−ホルミルアミノビニル）−
１−ヒドロキシナフタレン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシナ
フタレン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシナ
フタレン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１，４−ジヒドロ
キシナフタレン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１，３−ジヒドロ
キシナフタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシナ
フタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシナ
フタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３，４−ジヒドロ
キシナフタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，４−ジヒドロ
キシナフタレン； ■−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，３−ジヒドロ
キシナフタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシ−
テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシ−
テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシ−
テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３，４−ジヒドロ
キシ−テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，４−ジヒドロ
キシ−テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，３−ジヒドロ
キシ−テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１−ヒドロキシ−
テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシ−
テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシ−
テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１，３−ジヒドロ
キシ−テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１，４−ジヒドロ
キシ−テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３，４−ジヒドロ
キシ−テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；２−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキノリン
； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；３−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキノリン
； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；４−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキノリン
； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；５−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキノリン
； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ソキノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ソキノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ソキノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ソキノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシイ
ソキノリン； ■−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシイ
ソキノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（ＲＪ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシ
インドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール；及び ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール。 ［００６７］ 実施例６ （Ｅ）−１−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−アセ
トキシナフタレン（式（■）、式中Ｙ＝Ａ、Ｒ＝ＣＨ３
Ｃｏ、 Ｒ＋ ＝Ｒ２＝Ｈ，ｎ＝１）（Ｅ）−Ｎ−（２
−（２−ヒドロキシナフト−１−イル）エチニル）ホル
ムアミド（２１３３ｍｇ、 １０ｍｍｏｌ）の乾燥ピ
リジン（５ｍｌ）の冷溶液に無水酢酸（２０４２ｍｇ、
２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０〜５°で一晩保
持した。直ちに混合物を真空下濃縮し、残渣をジクロロ
メタンに溶解し、有機層を水洗し、次いで減圧下で蒸発
させた。 （００６８１粗生成物をクロロホルム／メタノールを析
出させて純粋な表題の化合物を収率９０％（２３００ｍ
ｇ）で得る。 ［００６９］ Ｃｌ５ＨＩ３ＮＯ３計算値：Ｃ７０，５８Ｈ５，１３Ｎ
５．４９実測値：Ｃ７０，４５Ｈ５，０１Ｎ５．４０Ｍ
５ ｍ／ｚ：２５５ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１７５０，１６４０，１５
０５．１３９５，１２５０，１２００ｃｎｒ’実施例７ ｌ−（２−メトキシナフト−１−イル）−２−二トロエ
タン（式（Ｘ）、式中Ｙ＝Ａ、 Ｒ＝ＣＨｓ 、 Ｒ２
＝Ｈ，ｎ＝１） メタノール（２００ｍ１）中の２−メトキシ−１−ナフ
トアルデヒド（１８６２■、 １０ｍｍｏｌ）及びニ
トロメタン（６１０ｍｇ、 １０ｍｍｏｌ）の混合物
を室温で固体が溶解するまで撹拌する。溶液を約０℃に
冷却し、３０％ＮａＯＨ溶液（２ｍｌ、 ２０ｍｍｏ
ｌ）を３０分かけて滴加する。 得られた溶液を６０℃で３５％ＨＣＩ溶液（２００ｍ１
）にゆっくり加える。ここで生成した非結晶の固体を濾
取し、水洗する。粗生成物をエタノールで再結晶して純
粋な表題の化合物を収率８０％（１８３５■）で得る。 ［００７０１ Ｃ＋ ３ Ｈ＋ ｌＮＯ３計算値：Ｃ６８，１１Ｈ４，
８９Ｎ６．１１実測値：Ｃ６８，０５Ｈ４，７９Ｈ５，
９９Ｍ５ ｍ／ｚ ： ２２９ ＩＲ（ＫＢｒ）：３１２０，１６２０，１５００．１３
０ｃｍ−１ 実施例８ ■−（２−メトキシナフト−１−イル）−２−（フェニ
ルチオ）−２−二トロエタン（式（■Ｘ）、式中Ｙ＝Ａ
、 Ｒ＝ＣＨｓ 、 Ｒ２＝Ｈ，ｎ＝１）乾燥ＴＨＦ
（１２０ｍ１）中の１−（２−メトキシナフト−１−イ
ル）−２−ニトロエタン（２２９３ｍｇ、１０ｍｍｏｌ
） 、チオフェノール（２２０４ｍｇ、 ２０ｍｍｏ
ｌ）及び触媒量の４−（ジメチルアミノ）−ピリジンを
還流下で５時間加熱する。 ［００７１］溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテル中
に取り出す。エーテル抽出物を希ＮａＯＨ溶液及び次い
で希ＨＣＩ溶液で水洗する。エーテルの層をＮａ２ＳＯ
４上で乾燥し、次いで真空下蒸発させて、はぼ純粋な表
題の化合物を収率９５％（３２２４■）で得る。 ［００７２］ Ｃｌ９ＨＩ７ＮＯ３Ｓ計算値：Ｃ６７，２４Ｈ５，０５
Ｎ４．１３ ８９．４５実測値：Ｃ６７，１２Ｈ４，９
５Ｎ４．０５ Ｓ９．３６Ｍ５ ｍ／ｚ：３３９ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５５０，１５１０，１３７０，１２
１０．１０４０ｃｍ−１ 実施例９ ■−（２−メトキシナフト−１−イル）−１−（フェニ
ルチオ）−２−アミノエタン（式（ＶＩＩＩ） 、式中
Ｙ＝Ａ、 Ｒ＝ＣＨｓ 、 Ｒ２＝Ｈ，ｎ＝１）無水の
エーテル−ＴＨＦ２：１溶媒混合物（８０ｍｌ）中のリ
チウムアルミニウム水素化物（７６ｍｇ、 ２０ｍｍ
。 ｌ）の激しく撹拌した懸濁液に、１−（２−メトキシナ
フト−１−イル）−１−フェニルチオ）−２−ニトロエ
タン（３３９４ｍｇ、 １０ｍｍｏｌ）のエーテル−
ＴＨＦ２：１ （４０ｍｌ）溶液を滴加する。反応混合
物を還流下、２４時間加熱し、次いで０℃に冷却する。 エーテルを加え、過剰のＬ ｉ Ａ Ｉ Ｈ４を水（２
ｍｌ）及び２Ｎ ＮａＯＨ溶液（４ｍｌ）を注意深く
連続的に加えて分解する。アルミニウム塩を濾去し、有
機層を真空下蒸発させる。残渣をエーテルに溶解し、エ
ーテル溶液を２Ｎ ＨＣＩ溶液で抽出する。酸性水溶
液層を２Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ９にし、エーテル
で抽出する。エーテル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空
不蒸発乾燥し、はぼ純粋な表題の化合物を収率７０％（
２１６５■）を得る。 ［００７３］ Ｃｌ９ＨＩ９ＮＯ８計算値：Ｃ７３，７５Ｈ６，１９Ｎ
４．５３ ＳＬｏ、３６実測値：Ｃ７３，６１Ｈ６，
１５Ｎ４．４５ ３１０．２５Ｍ５ ｍ／ｚ ： ３
０９ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１６００，１２２０，１０
４０ｃｎｒ’ 実施例１０ １−（１−フェニルチオ−２−ホルミルアミノエチル）
−２−メトキシナフタレン（式（ＶＩＩ）、式中ＹＡ、
Ｒ＝ＣＨ３，Ｒ＋ ＝Ｒ２＝Ｈ，ｎ＝１）９８％ギ酸
（１４７２ｍｇ、 ３２ｍｍｏｌ）を０℃に保持した
無水酢酸２６５５ｍｇ （２６ｍｍｏｌ）に滴加し、次
いで５０〜６０℃で２時間静かに加熱して、酢酸ギ酸無
水物を産生する。混合物を一１５℃まで冷却し、ＴＨＦ
２０ｍｌを加える。得られた溶液に、１−（２−メト
キシナフト１−イル）−１−フェニルチオ−２−アミノ
エタン（３０９４ｍｇ、 １０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（５０ｍｇ）溶液を滴加する。残渣をエーテル中に取り
出す。エーテル溶液を水及びＮ ａ ＨＣＯｓ溶液で洗
浄し、無水に２ ＣＯ３上で乾燥し、次いで真空下蒸発
させる。油状の残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合物で摩
砕し表題の化合物の結晶を収率８５％（２８７０■）で
得る。 ［００７４］ Ｃ２０ＨＩ９ＮＯ２Ｓ計算値：Ｃ７１，１９Ｈ５，６８
Ｎ４．１５ ８９．５０実測値：Ｃ７１，１２Ｈ５，５
５Ｎ４．０３ Ｓ９．３５Ｍ５ ｍ／ｚ ： ３３
７ ＩＲ（ＫＢｒ）：３２４０，１６５０，１５００，１２
２０．１０４０ｃｍ−１ 実施例１１ １−（１−フェニルスルフィニル−２−ホルミルアミノ
エチル）−２−メトキシ−ナフタレン（式（ＩＩＩ）、
式中Ｙ＝Ａ、 Ｒ＝ＣＨｓ 、 Ｒ＋ ＝Ｒ２＝Ｈ，ｎ
＝１）メタ過ヨー素酸塩ナトリウム（２１３９ｍｇ、
１０ｍｍ。 ｌ）の濃縮水溶液を、■−（１−フェニルチオ−２−ホ
ルミルアミノエチル）−２−メトキシ−ナフタレン（３
３７４ｍｇ、 １０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００
ｍｌ）溶液に冷却下０℃で滴加する。次いで反応を室温
で２４時間行う。固体をろ去し、酢酸エチル（１０００
ｍ１）で数回洗浄する。ろ液及び洗浄液を合わせ、次い
で真空下蒸発させて、更に精製することなく次の段階に
使用される表題の粗化合物を収率的１００％（３５３４
■）で得る。 ［００７５］ 実施例１２ （Ｅ）−１−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−メト
キシナフタレン（式（■）、式中Ｙ＝Ａ、 Ｒ＝ＣＨ３
、Ｒ＋ ＝Ｒ２＝Ｈ，ｎ＝１） １−（１−フェニルスルフィニル−２−ホルミルアミノ
エチル）−２−メトキシナフタレン（３５３４■、１０
ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍ１）の溶液に炭酸ナトリ
ウム（１０６０ｍｇ、 １０ｍｍｏｌ）を加え、混合
物を還流下６時間加熱する。次いで混合物を冷却後ろ過
し、ろ液を真空上濃縮する。残渣を溶出液としてシクロ
ヘキサン／酢酸エチル（１： １）を用いシリカゲル上
でカラムクロマトグラフィーを行ってｍ、ｐ、 １６０
〜１６２℃の純粋な表題の化合物を収率８０％（１８５
０■）で得る。 ［００７６］ Ｃ１４Ｈｌ３ＮＯ２計算値：Ｃ７３，９９Ｈ５，７６Ｎ
６．１６実測値：Ｃ７４，０３Ｈ５，６６Ｎ６．０５Ｍ
５ ｍ／ｚ ： ２３１ ＮＭＲδ（ＤＭＳｏ−ｄ６）ニアミド結合（Ｎ−Ｃ）（
７）周囲の限られた回転によってシグナルの重複がある
（約４＝１混合物）。主な異性体のシグナルだけを以下
に示す。 ［００７７］ ３． ９３ （ｓ、 ３Ｈ，ＯＣＨ３
） 、６． ７４ （ｄ、 Ｊ＝１４． ８Ｈｚ、
ＬＨ，Ａｒ −ＣＨ＝） 、７゜３０−８． １０
（ｍ、 ７Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−５゜Ｈ−６，Ｈ
−７，Ｈ−８，＝ＣＨ−Ｎ）、８．１４（ｓ、 ＩＨ
，ＣＨＯ）、１０．３０ （ｂｒｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、
ＩＨ，ＮＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５０，１６６０，１６４０，１６
１５．１５８５，１５３０，１２４０，１０９０ｃｎｒ
’この方法で得られた化合物は実施例５に記載した通り
に脱メチル化して（Ｅ）−１−（Ｎ−ホルミルアミノビ
ニル）−２−ヒドロキシ−ナフタレンを得ることができ
る。 ［００７８］上記に記載した方法によれば、式（ＩＩＩ
）の適当な前駆物質から出発し、実施例５に記載した通
りに脱メチル化後、実施例５で掲げたすべての化合物が
調製され得る。 ［００７９］ 実施例１３ それぞれの重さ０．１５０ｇ及び活性物質２５■を含有
する錠剤は次のようにして製造し得る：組成（１０００
０錠分）： （Ｅ） −１−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２ヒド
ロキシナフタレン
２５０ｇラクトース
８００ｇコーンスターチ
４１５ｇタルク
粉末
３０ｇステアリン酸マグネシウム
５ｇ（Ｅ）−１−（Ｎ−ホルミル
アミノビニル）−２−ヒドロキシナフタレン、ラクトー
ス及び半量のコーンスターチを混合し、次に混合物を０
． ５ｍｍメツシュサイズのふるいで選別する。コーン
スターチ（１０ｇ’）を温水（９０ｍｌ）に懸濁し、得
られたペーストは粉末の粒状化に使用する。粒状物は乾
燥し、１．４ｍｍメツシュサイズのふるいで細分化し、
次に残りの量のスターチ、タルク及びステアリン酸マグ
ネシウムを加え、注意深く混合して錠剤に加工する。 ［００８０１ 実施例１４ それぞれが０．２００ｇの用量、活性物質２０■を含有
するカプセルを調製する。 ［００８１１組成（５００錠分）： （Ｅ）−１−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２ヒドロ
キシナフタレン
１０ｇラクトース
８０ｇコーンスターチ
５ｇステア
リン酸マグネシウム
５ｇこの生成物を２片の固形ゼラチンカプセルに
分け、各カプセルを０．２００ｇに小分けする。 （７２）発明者
ｎは上記の限定と同一である）。 ［００３２］よって式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ
Ｉ）の化合物（式中、Ｙ、 Ｒ’ 、 Ｒ＋ 、 Ｒ２
、Ｐｈ及びｎは上記の限定と同一である）を酸化してス
ルホキシドにすることによって得られる。酸化は０．Ｒ
，Ｊｏｈｎｓｏｎ等著、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
１９６５，８７．１１０９の記載のように例えばメタ過
ヨー素酸ナトリウムを用いて行われる。通常、アルコー
ル水溶液及び約−１０〜５０℃の温度範囲が適用される
。好ましくは酸化は水性メタノール９約０〜２５℃の温
度範囲で行われる。 ［００３３１式（ＶＩＩ）の化合物は式（ＶＩＩＩ）の
化合物（式中、Ｙ、 Ｒ’ 、 Ｐｈ、 Ｒ２及びｎは
上記の限定と同一である）をＮ−アシル化して得られる
。Ｎ−アシル化は、例えばＳ、Ｋｒ ｉ ｓｈｎａｍｕ
ｒｔｈｙ著、’ｒｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、
１９８２，２３，３３１５に記載されている酢酸ギ酸無
水物を用いて行うことができる。代表的な反応は不活性
の有機溶媒中、好ましくはＴＨＦ溶液中、約−２５〜０
℃の温度で行われる。 ［００３４］式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＸ）の化合
物（式中、Ｙ、 Ｒ’ 、 Ｐｈ、 Ｒ２及びｎは上記
の限定と同一である）を還元することによって得られる
。還元は例えばＮ、Ｇ、Ｇａｙｌｏｒｄ著”Ｒｅｄｕｃ
ｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｍｅｔａ
ｌ ＨｙｄｒｉｄｅＳ” （Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃ
ｅ １９６５）に記載されているリチウムアルミニウ
ム水素化物を用いて行うこともできる。好ましい還元は
エチルエーテルとテトラヒドロフランとの混合溶媒中、
還流温度で行われる。 ［００３５１式（ＩＸ）の化合物は式（Ｘ）の化合物（
式中、Ｙ、 Ｒ’ 、 Ｒ２及びｎは上記の規定と同一
である）をチオフェノールの共役付加反応によって得ら
れる。例えば、反応はＢ、Ｍ、Ｔｒｏｓ を等著、
Ｊ、 Ｏｒｇ、、 Ｃｈｅｍ、１９７５，４０．２０１
３に記載されているようにして行うことができる。よっ
てチオフェノールの共役付加反応は、ＴＨＦ溶液中、触
媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下還流温度で
行われる。 ［００３６１式（Ｘ）の化合物は式（Ｖ）の化合物（式
中、Ｙ、 Ｒ’ 、 Ｒ２及びｎは上記の規定と同一で
ある）とニトロメタンとの縮合によって得られる。例え
ば、Ｄ、Ｅ、Ｗｏｒｒａ１１著“Ｏｒｇａｎｉｃ ５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｃｏ１１ｅｃｔ、Ｖｏｌ、Ｉ、ｐ、
４１３″に記載されている方法を修正して適用できる。 例えば、出発物質のメタノール溶液を水酸化ナトリウム
溶液を用い０〜５℃で処理する。次いで４０％ＨＣＩを
加えて該溶液を６０℃に保持する。 ［００３７］本発明の新規な化合物は特異的なチロシン
キナーゼ抑制活性を有する。それ故これらは癌及び他の
病原性増殖状態の治療に有用である。 ［００３８］腫瘍の形質転換に関する最近の分子レベル
の研究から、−群の遺伝子が同定され、その異常な発現
が腫瘍形成の原因となる腫瘍遺伝子がデザインされてい
る。 ［００３９］例えばＲＮＡ腫瘍ビールスは、例えば、そ
の発現が感染細胞の腫瘍転換を決定する腫瘍遺伝子配列
を有する。ＰＰ６０− 、Ｐ２Ｏ−、Ｐ２Ｓ５及び
Ｐ２Ｏ−のようないくつかの腫瘍遺伝子蛋白質は、蛋白
質チロシンキナーゼ活性を示し、γリン酸エステルがア
デノシン三リン酸エステル（ＡＴＰ）から蛋白質基質中
のチロシン残基へ転移するのを促進する。正常な細胞で
は、例えばＰＤＧＦ、ＥＧＦ、 αＴＧＦ及びインシュ
リンの受容体などのいくつかの生長因子受容体はチロシ
ンキナーゼ活性を表す。生長因子（ＧＦ）との結合によ
り受容体チロシンキナーゼは活性化されて自己リン酸化
したり、チロシンの隣接分子をリン酸化する。 ［００４０１それ故、このようなチロシンキナーゼ受容
体のリン酸化はシグナル形質導入において重要な役割を
果し、そして正常細胞内のチロシンキナーゼ活性の主な
機能は細胞の生長を調節することであると考えられる。 過剰生産となるか及び／又は基質特異性が変わる腫瘍遺
伝子チロシンキナーゼによって上記の活性が不安定にな
ると、生長調整の損失及び／又は腫瘍性形質転換の原因
となる。それ故チロシンキナーゼの特異的抑制剤は発癌
性物質、細胞の増殖及び分化のメカニズムを研究するの
に役立ち、癌の予防及び化学療法に効果があると考えら
れる。 ［００４１］ これらの化合物のチロシン特異性蛋白キ
ナーゼ活性は、例えばＢ、Ｆｅｒｇｕｓｏｎ等によるＪ
。 Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、１９８５，２６０．３６５２に記
載されたインビトロテストで活性があるという事実によ
って示されている。 ［００４２］使用される酵素はアベルソン（Ａｂｅｌｓ
ｏｎ）チロシンキナーゼＰ６０− である。その生成
及び単離は前記Ｂ、Ｆｅｒｇｕｓｏｎ等の方法を修正す
ることによって行われる。基質としてα−カゼイン又は
（■ａ１５）−アンギオテンシンが使用される。抑制剤
は酵素と共に２５℃で５分間、前培養される。反応条件
は、１００ｍＭ ＭＯＰＳ緩衝液 、１０ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ２．２μＭ （７−３２Ｐ） ＡＴＰ （６Ｃ
ｉ／ｍｍｏｌ） 、 １■／ｍｌ α−カゼイン（
代りの基質として（Ｖａ１５）アンギオテンシンＩＩが
ある）及び７．５μｇ／ｍｌの酵素を全容量３０μｌと
し、ｐＨ７で用いるものである。 ［００４３］反応は２５℃で１０分間培養して行われる
。蛋白質のトリクロロ酢酸沈降に続き、迅速にろ過し、
液体シンチレーション計数管によりリン酸化基質を定電
する。また、反応混合物をドデシル硫酸ナトリウムポリ
アクリルアミド電気泳動にかけ、リン酸化基質は切り出
し部分のオートラジオグラフィー又はｐ３２−計数によ
って測定される。 ［００４４］ これらが高い治療性を示すという点から
みて、本発明の化合物は薬剤に安全に使用できるもので
ある。例えば増量しながら単一投与を行ない、処置後７
日目に測定したマウスに対する本発明化合物の急性毒性
は無視し得るものであることが判明した。 ［００４５］本発明の化合物は種々の投与形式、例えば
錠剤、カプセル、糖衣錠、液状の溶液もしくは懸濁液の
形で経口的に；座薬の形で直腸に；例えば筋肉内に又は
注入液の静脈注射によって非経口的に；或は局所的に与
えられる。服用量は患者の年令、体重及び症状及び投与
経路によって決まり；例えば大人の人間への経口投与で
採用される服用量は、単位服用量当り約１０ｍｇから約
１５０〜２００ｍｇを１日１〜５回の範囲で用いるのが
良い。もちろんこれらの服用形態は最適な治療の応答を
与えるように調整される。 ［００４６１本発明は、薬学的に許容しうる結合剤（担
体又は希釈剤であり得る）と結合した本発明の化合物か
らなる薬剤組成物を包含するものである。 ［００４７１本発明の化合物を含有する薬剤組成物は、
通常状の一般に行われている方法で調製され、薬剤に適
した形で投与される。例えば固体の経口形は活性化合物
と共に例えばラクトース、デキストロース、サッカロー
ス、セルロース、コーンスターチ又は馬鈴薯澱粉；潤滑
剤例えばシリカ、滑石粉、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウムもしくはカルシウム、及び／又はポリエチ
レングリコール；結合剤例えば澱粉、アラビアゴム、ゼ
ラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス又はポリビニルピロリドン；分解剤例えば澱粉、アル
ギン酸、アルギン酸塩又はナトリウム澱粉グリコラート
、泡起性混合物；染料；甘味剤；湿潤剤例えばレシチン
、ポリソルベート、ラウリルサルフェート；及び薬剤の
生成に使用される通常無毒性で、薬剤上不活性の物質を
含有していても良い。上記の薬剤の調製は公知の方法例
えば混合、顆粒化、糖衣錠化またはフィルムコーティン
グの工程によって行うことができる。 ［００４８］経口投与のための分散液は例えばシロップ
、乳化液及び懸濁液であってもよい。 ［００４９］シロツプは担体として例えばサッカロース
又はサッカロースとグリセリン及び／又はマンニトール
及び／又はソルビトールとを含有していても良い。懸濁
液及び乳化液は担体として例えば天然ゴム、寒天、アル
ギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含
有していてもよい。筋肉的注射の懸濁液又は溶液は活性
化合物と一緒に薬学的に許容しうる担体、例えば殺菌し
た水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール例え
ばプロピレングリコール、及び所望により適宜の景のり
ドカイン塩酸塩を含有していてもよい。静脈注射又は点
滴用の溶液は、担体として例えば殺菌した水を含有して
いてもよいし或は好ましくは殺菌した等張性食塩水溶液
の形であっても良い。 ［００５０１座薬は活性化合物と共に薬学的に許容しう
る担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活
性剤又はレシチンを含有していても良い。 ［００５１］局所に適用するための組成物例えばクリー
ム、ローション又はペーストは、活性成分と通常使用さ
れている油性結合剤又は乳化結合剤を混合することによ
って調製できる。 ［００５２］次に実施例を示すが、本発明を制限するも
のではない。 ［００５３］ 実施例１ ３−（２’−メトキシナフト−１′−イル）セリン（式
（■■）、式中Ｙ”Ａ、 Ｒ２＝Ｈ，Ｒ’ ＝メチル、
ｎｌ） グリシン（７５１ｍｇ、 １０ｍｍｏｌ）及び２−メ
トキシ１−ナフトアルデヒド（３７２４ｍｇ、 ２０
ｍｍｏｌ）の５０％エタノール（１０ｍ１）液の混合物
に水酸化ナトリウム（１４００ｍｇ、 ３５ｍｍｏｌ
）の水（４ｍｌ）溶液を加える。 反応混合物を２４時間撹拌し、次いで５Ｍ ＨＣＩ
（９ｍｌ、 ４５ｍｍｏｌ）で約ｐＨ２まで酸性化す
る。反応混合物をクロロホルムで抽出する。有機層は約
１６２０■の基体（１００％回収）を含有し、この基体
は更に精製することなく循環し得る。水層は生成物の等
重点に相当するｐＨ５，５−６にする。生成した析出物
を冷却後、ろ過、水洗及び真空乾燥する。このようにし
てほぼ純粋な表題の化合物１７００■（収率６５％）を
得る。ｍ、ｐ、 １５０〜１６０℃ ｄｅｃ、。母液を
濃縮して別に表題の化合物を得る（１３０■、収率５％
）。 ［００５４］反応の工程及びトレオ／エリトロ異性体比
をブタノール５０％、アセトン６％、濃縮アンモニア６
％及び水３８％を展開剤として用いたセルロースＴＬＣ
によって調査する。 ［００５５］ Ｃｌ４ＨＩ５ＮＯ４計算値：Ｃ６４，３６Ｈ５，７９Ｎ
５．３６実測値：Ｃ６４，２５Ｈ５，６５Ｎ５．２５Ｍ
５ ｍ／ｚ ： ２６１ ＮＭＲδ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ３．７８ （ｄ、
Ｊ＝１０、 ３Ｈｚ、 ＩＨ，Ｈ−２） 、３． ８
５ （Ｓ、 ３Ｈ，ＱＣＨ３）、５．６１ （ｄ、
Ｊ＝１０．３Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ３） 、７．２５−７．５
０ （ｍ、３Ｈ，Ｈ−３’ 、Ｈ７’、Ｈ−６’）、７
．８０−７．９５ （ｍ、２Ｈ，Ｈ４’、 Ｈ−５’）
、８． ５６ （ｄ、 Ｊ＝８．４Ｈ７，ＬＨ，Ｈ−
８’） 実施例２ （Ｅ）−１−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−メト
キシナフタレン（式（■）、式中Ｙ＝Ａ、 Ｒ＝ＣＨ３
、Ｒ１”Ｒ２”Ｈ，ｎ＝１） ３−（２−メトキシナフト−１−イル）セリン（２６１
３ｍｇ、 １０ｍｍｏｌ）の９９％ギ酸（２ｍｌ）溶
液に無水酢酸（０，５ｍ１）を加え、得られた溶液を室
温で２時間撹拌する。次に水を加え、混合物を真空下蒸
発させた。 ［００５６］残渣を溶出液としてシクロヘキサン／エチ
ルアセテート１：１を用い、シリカゲルカラムでクロマ
トグラフィーにより分析して、ｍ、ｐ、１６１−２℃の
純粋な表題の化合物１１３５■（収率５０％）を得る。 ［００５７］ Ｃ１４Ｈ＋ ３ ＮＯ２計算値：Ｃ７３，９９Ｈ５，７
６Ｎ６．１６実測値：Ｃ７４，０３Ｈ５，６６Ｎ６．０
５Ｍ５ ｍ／ｚ ： ２３１ ＮＭＲ６（ＤＭＳＯｄ６）ニアミド（Ｎ−Ｃ）結合の周
囲の限られた回転によってシグナルの重複がある（約４
＝１の混合物）。 ［００５８１大部分の異性体のシグナルだけが得られる
： ３．９３ （ｓ、 ３Ｈ，０ＣＨ３） 、６．７４
（ｄ。 Ｊ＝１４．８Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−ＣＨ＝）、７．３０８
、 １０ （ｍ、 ７Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−５，
Ｈ６、Ｈ−７，Ｈ−８，＝ＣＨ−Ｎ） 、８． １４
（ｓ、 ＬＨ，ＣＨＯ）、１０．３０ （ｂｒｄ、Ｊ
＝１３Ｈｚ、ＬＨ，ＮＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５０，１６６０，１６４０，１６
１５．１５８５，１５３０，１２４０，１０９０ｃｎｒ
’実施例３ ３−（２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フト−１−イル）−Ｎ−ホルミルセリン（式（Ｉ Ｉ）
、式中Ｙ＝Ｂ、Ｒ’ ＝ＣＨ３，Ｒ＋ ＝Ｒ２＝Ｈ，ｎ
＝１）３−（２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフト−１−イル）セリン（２６５３ｍｇ、 １
０ｍｍｏｌ）のギ酸（４ｍｌ）溶液に無水酢酸１ｍｌを
加え、生成溶液を室温で１／２時間撹拌した。 ［００５９］次に水を加え、混合物を真空下蒸発させた
。 ［００６０１残渣を水で結晶化させて純粋な表題の化合
物２４９０■（収率８５％）を得る。 ［００６１１ Ｃ＋ ｓ Ｈ＋ ９ ＮＯｓ計算値：Ｃ６１，４２Ｈ６
，５３Ｎ４．７８実測値：Ｃ６１，３３Ｈ６，４５Ｎ４
．６５Ｍ５ ｍ／ｚ：２９３ ＩＲ（ＫＢｒ）： ３１００−３５００ （ＯＨ，Ｎ
Ｈ２） 、３０００−２３００ （ＣＯＯＨ）、１７
２０（ＣＯＯＨ）、１６７０ （ＣＯＮＭｅ２）、１
５１０（Ｃ＝Ｃ）、１５００ （ＮＨ，Ｃ−Ｎ）、１２
２０および１０４０ｃｎｒ’ （Ｃ−０−Ｃ） 実施例４ （Ｅ）−１−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−メト
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（式（
■）、式中Ｙ＝Ｂ、 Ｒ＝ＣＨ３、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，ｎ
−１） ３−（２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フト−１−イル）−Ｎ−ホルミルセリン（２９３０ｍｇ
、 １０ｍｍｏｌ）及びＮ、 Ｎ−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール（７１００ｍｇ、 ６０ｍｍ
ｏｌ）の乾燥クロロホルム（５０ｍ１）溶液を還流温度
で２時間加熱する。反応混合物を真空下蒸発させ、残渣
をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムを介してろ
過した。溶出液を真空下蒸発させ、はぼ純粋な表題の化
合物を得る（１９７０■、収率８５％）。 ［００６２］ Ｃｌ４ＨＩ７ＮＯ２計算値：Ｃ７２，７０Ｈ７，４１Ｎ
６．０６実測値：Ｃ７２，６１Ｈ７，３３Ｎ５．９８Ｍ
５ ｍ／ｚ ： ２３１ ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４０
０，１６４０．１５１０，１２２０．１０４０ｃｍ−１
実施例ｊ（Ｅ）−１−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−
２−ヒドロキシナフタレン（式（■）、式中Ｙ＝Ａ、Ｒ
＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，ｎ＝１） （Ｅ）−Ｎ−（２−（２−メトキシナフト−１−イル）
エチニル）ホルムアミド（２２７３ｍｇ、 １０ｍｍ
ｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍ１）撹拌溶液に
、３臭化硼素のジクロロメタン（３０ｍｌ、 ３０ｍ
ｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を窒素下、−７８℃で１０分間
かけて加える。生成した混合物を更に一７８℃で１時間
撹拌し、次いで室温まで温めた。２０〜２５°で１．５
時間撹拌後、混合物を一１０°まで冷却し、次いで１０
分間かけて水（１００ｍｌ）を滴加して冷やした。 ［００６３］エチルアセテート（１００ｍｌ）を添加後
、有機層を分離し、水洗、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥及び真空
蒸発させて乾燥した。 ［００６４］窒素で置換後、残渣を最小量のＣＨＣｌ３
／ＭｅＯＨ１０％に溶解し、次いで溶液をＣＨＣｌ３で
汚濁が僅かになるまで希釈した。混合物を０〜５℃で数
時間保持し、沈殿をろ過し、真空下室温で乾燥する。 このようにして純粋な表題の化合物１７０６ｍｇ（収率
８０％）を得る。 ［００６５］ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ０２計算値：Ｃ７３，２２Ｈ５，２０Ｎ
６．５７実測値：Ｃ７３，１５Ｈ５，１１Ｎ６．５１Ｍ
５ ｍ／ｚ ： ２１３ ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３５０ （ｂｒ）、１６４０，１
５０５．１３９０，１２６０，１１９５，９５０，７８
０ｃｍ１ ＮＭＲδ （ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：６．７４ （ｄ
、Ｊ＝１４． ８Ｈｚ、 ＩＨ，ＡｒＣＨ＝） 、７
． ３０−８． １０ （ｍ、 ７Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−
４，Ｈ−５，Ｈ−６，Ｈ−７、Ｈ−８，＝ＣＨ−Ｎ）
、７． ７０ （ｂｒ ｓ、 ＩＨ，ＯＨ） 、
８． １４ （ｓ、 ＩＨ，ＣＨＯ）、１０．３０
（ｂｒ ｄ、 Ｊ＝１３Ｈｚ、 ＬＨ，ＮＨ）上
記の方法により次の化合物が得られる。 ［００６６］ ２− （Ｎ−ホルミルアミノビニル）−
１−ヒドロキシナフタレン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシナ
フタレン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシナ
フタレン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１，４−ジヒドロ
キシナフタレン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１，３−ジヒドロ
キシナフタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシナ
フタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシナ
フタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３，４−ジヒドロ
キシナフタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，４−ジヒドロ
キシナフタレン； ■−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，３−ジヒドロ
キシナフタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシ−
テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシ−
テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシ−
テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３，４−ジヒドロ
キシ−テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，４−ジヒドロ
キシ−テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，３−ジヒドロ
キシ−テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１−ヒドロキシ−
テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシ−
テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシ−
テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１，３−ジヒドロ
キシ−テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１，４−ジヒドロ
キシ−テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３，４−ジヒドロ
キシ−テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；２−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキノリン
； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；３−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキノリン
； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；４−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキノリン
； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；５−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキノリン
； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ソキノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ソキノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ソキノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ソキノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシイ
ソキノリン； ■−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシイ
ソキノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（ＲＪ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシ
インドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール；及び ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール。 ［００６７］ 実施例６ （Ｅ）−１−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−アセ
トキシナフタレン（式（■）、式中Ｙ＝Ａ、Ｒ＝ＣＨ３
Ｃｏ、 Ｒ＋ ＝Ｒ２＝Ｈ，ｎ＝１）（Ｅ）−Ｎ−（２
−（２−ヒドロキシナフト−１−イル）エチニル）ホル
ムアミド（２１３３ｍｇ、 １０ｍｍｏｌ）の乾燥ピ
リジン（５ｍｌ）の冷溶液に無水酢酸（２０４２ｍｇ、
２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０〜５°で一晩保
持した。直ちに混合物を真空下濃縮し、残渣をジクロロ
メタンに溶解し、有機層を水洗し、次いで減圧下で蒸発
させた。 （００６８１粗生成物をクロロホルム／メタノールを析
出させて純粋な表題の化合物を収率９０％（２３００ｍ
ｇ）で得る。 ［００６９］ Ｃｌ５ＨＩ３ＮＯ３計算値：Ｃ７０，５８Ｈ５，１３Ｎ
５．４９実測値：Ｃ７０，４５Ｈ５，０１Ｎ５．４０Ｍ
５ ｍ／ｚ：２５５ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１７５０，１６４０，１５
０５．１３９５，１２５０，１２００ｃｎｒ’実施例７ ｌ−（２−メトキシナフト−１−イル）−２−二トロエ
タン（式（Ｘ）、式中Ｙ＝Ａ、 Ｒ＝ＣＨｓ 、 Ｒ２
＝Ｈ，ｎ＝１） メタノール（２００ｍ１）中の２−メトキシ−１−ナフ
トアルデヒド（１８６２■、 １０ｍｍｏｌ）及びニ
トロメタン（６１０ｍｇ、 １０ｍｍｏｌ）の混合物
を室温で固体が溶解するまで撹拌する。溶液を約０℃に
冷却し、３０％ＮａＯＨ溶液（２ｍｌ、 ２０ｍｍｏ
ｌ）を３０分かけて滴加する。 得られた溶液を６０℃で３５％ＨＣＩ溶液（２００ｍ１
）にゆっくり加える。ここで生成した非結晶の固体を濾
取し、水洗する。粗生成物をエタノールで再結晶して純
粋な表題の化合物を収率８０％（１８３５■）で得る。 ［００７０１ Ｃ＋ ３ Ｈ＋ ｌＮＯ３計算値：Ｃ６８，１１Ｈ４，
８９Ｎ６．１１実測値：Ｃ６８，０５Ｈ４，７９Ｈ５，
９９Ｍ５ ｍ／ｚ ： ２２９ ＩＲ（ＫＢｒ）：３１２０，１６２０，１５００．１３
０ｃｍ−１ 実施例８ ■−（２−メトキシナフト−１−イル）−２−（フェニ
ルチオ）−２−二トロエタン（式（■Ｘ）、式中Ｙ＝Ａ
、 Ｒ＝ＣＨｓ 、 Ｒ２＝Ｈ，ｎ＝１）乾燥ＴＨＦ
（１２０ｍ１）中の１−（２−メトキシナフト−１−イ
ル）−２−ニトロエタン（２２９３ｍｇ、１０ｍｍｏｌ
） 、チオフェノール（２２０４ｍｇ、 ２０ｍｍｏ
ｌ）及び触媒量の４−（ジメチルアミノ）−ピリジンを
還流下で５時間加熱する。 ［００７１］溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテル中
に取り出す。エーテル抽出物を希ＮａＯＨ溶液及び次い
で希ＨＣＩ溶液で水洗する。エーテルの層をＮａ２ＳＯ
４上で乾燥し、次いで真空下蒸発させて、はぼ純粋な表
題の化合物を収率９５％（３２２４■）で得る。 ［００７２］ Ｃｌ９ＨＩ７ＮＯ３Ｓ計算値：Ｃ６７，２４Ｈ５，０５
Ｎ４．１３ ８９．４５実測値：Ｃ６７，１２Ｈ４，９
５Ｎ４．０５ Ｓ９．３６Ｍ５ ｍ／ｚ：３３９ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５５０，１５１０，１３７０，１２
１０．１０４０ｃｍ−１ 実施例９ ■−（２−メトキシナフト−１−イル）−１−（フェニ
ルチオ）−２−アミノエタン（式（ＶＩＩＩ） 、式中
Ｙ＝Ａ、 Ｒ＝ＣＨｓ 、 Ｒ２＝Ｈ，ｎ＝１）無水の
エーテル−ＴＨＦ２：１溶媒混合物（８０ｍｌ）中のリ
チウムアルミニウム水素化物（７６ｍｇ、 ２０ｍｍ
。 ｌ）の激しく撹拌した懸濁液に、１−（２−メトキシナ
フト−１−イル）−１−フェニルチオ）−２−ニトロエ
タン（３３９４ｍｇ、 １０ｍｍｏｌ）のエーテル−
ＴＨＦ２：１ （４０ｍｌ）溶液を滴加する。反応混合
物を還流下、２４時間加熱し、次いで０℃に冷却する。 エーテルを加え、過剰のＬ ｉ Ａ Ｉ Ｈ４を水（２
ｍｌ）及び２Ｎ ＮａＯＨ溶液（４ｍｌ）を注意深く
連続的に加えて分解する。アルミニウム塩を濾去し、有
機層を真空下蒸発させる。残渣をエーテルに溶解し、エ
ーテル溶液を２Ｎ ＨＣＩ溶液で抽出する。酸性水溶
液層を２Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ９にし、エーテル
で抽出する。エーテル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空
不蒸発乾燥し、はぼ純粋な表題の化合物を収率７０％（
２１６５■）を得る。 ［００７３］ Ｃｌ９ＨＩ９ＮＯ８計算値：Ｃ７３，７５Ｈ６，１９Ｎ
４．５３ ＳＬｏ、３６実測値：Ｃ７３，６１Ｈ６，
１５Ｎ４．４５ ３１０．２５Ｍ５ ｍ／ｚ ： ３
０９ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１６００，１２２０，１０
４０ｃｎｒ’ 実施例１０ １−（１−フェニルチオ−２−ホルミルアミノエチル）
−２−メトキシナフタレン（式（ＶＩＩ）、式中ＹＡ、
Ｒ＝ＣＨ３，Ｒ＋ ＝Ｒ２＝Ｈ，ｎ＝１）９８％ギ酸
（１４７２ｍｇ、 ３２ｍｍｏｌ）を０℃に保持した
無水酢酸２６５５ｍｇ （２６ｍｍｏｌ）に滴加し、次
いで５０〜６０℃で２時間静かに加熱して、酢酸ギ酸無
水物を産生する。混合物を一１５℃まで冷却し、ＴＨＦ
２０ｍｌを加える。得られた溶液に、１−（２−メト
キシナフト１−イル）−１−フェニルチオ−２−アミノ
エタン（３０９４ｍｇ、 １０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（５０ｍｇ）溶液を滴加する。残渣をエーテル中に取り
出す。エーテル溶液を水及びＮ ａ ＨＣＯｓ溶液で洗
浄し、無水に２ ＣＯ３上で乾燥し、次いで真空下蒸発
させる。油状の残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合物で摩
砕し表題の化合物の結晶を収率８５％（２８７０■）で
得る。 ［００７４］ Ｃ２０ＨＩ９ＮＯ２Ｓ計算値：Ｃ７１，１９Ｈ５，６８
Ｎ４．１５ ８９．５０実測値：Ｃ７１，１２Ｈ５，５
５Ｎ４．０３ Ｓ９．３５Ｍ５ ｍ／ｚ ： ３３
７ ＩＲ（ＫＢｒ）：３２４０，１６５０，１５００，１２
２０．１０４０ｃｍ−１ 実施例１１ １−（１−フェニルスルフィニル−２−ホルミルアミノ
エチル）−２−メトキシ−ナフタレン（式（ＩＩＩ）、
式中Ｙ＝Ａ、 Ｒ＝ＣＨｓ 、 Ｒ＋ ＝Ｒ２＝Ｈ，ｎ
＝１）メタ過ヨー素酸塩ナトリウム（２１３９ｍｇ、
１０ｍｍ。 ｌ）の濃縮水溶液を、■−（１−フェニルチオ−２−ホ
ルミルアミノエチル）−２−メトキシ−ナフタレン（３
３７４ｍｇ、 １０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００
ｍｌ）溶液に冷却下０℃で滴加する。次いで反応を室温
で２４時間行う。固体をろ去し、酢酸エチル（１０００
ｍ１）で数回洗浄する。ろ液及び洗浄液を合わせ、次い
で真空下蒸発させて、更に精製することなく次の段階に
使用される表題の粗化合物を収率的１００％（３５３４
■）で得る。 ［００７５］ 実施例１２ （Ｅ）−１−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−メト
キシナフタレン（式（■）、式中Ｙ＝Ａ、 Ｒ＝ＣＨ３
、Ｒ＋ ＝Ｒ２＝Ｈ，ｎ＝１） １−（１−フェニルスルフィニル−２−ホルミルアミノ
エチル）−２−メトキシナフタレン（３５３４■、１０
ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍ１）の溶液に炭酸ナトリ
ウム（１０６０ｍｇ、 １０ｍｍｏｌ）を加え、混合
物を還流下６時間加熱する。次いで混合物を冷却後ろ過
し、ろ液を真空上濃縮する。残渣を溶出液としてシクロ
ヘキサン／酢酸エチル（１： １）を用いシリカゲル上
でカラムクロマトグラフィーを行ってｍ、ｐ、 １６０
〜１６２℃の純粋な表題の化合物を収率８０％（１８５
０■）で得る。 ［００７６］ Ｃ１４Ｈｌ３ＮＯ２計算値：Ｃ７３，９９Ｈ５，７６Ｎ
６．１６実測値：Ｃ７４，０３Ｈ５，６６Ｎ６．０５Ｍ
５ ｍ／ｚ ： ２３１ ＮＭＲδ（ＤＭＳｏ−ｄ６）ニアミド結合（Ｎ−Ｃ）（
７）周囲の限られた回転によってシグナルの重複がある
（約４＝１混合物）。主な異性体のシグナルだけを以下
に示す。 ［００７７］ ３． ９３ （ｓ、 ３Ｈ，ＯＣＨ３
） 、６． ７４ （ｄ、 Ｊ＝１４． ８Ｈｚ、
ＬＨ，Ａｒ −ＣＨ＝） 、７゜３０−８． １０
（ｍ、 ７Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−５゜Ｈ−６，Ｈ
−７，Ｈ−８，＝ＣＨ−Ｎ）、８．１４（ｓ、 ＩＨ
，ＣＨＯ）、１０．３０ （ｂｒｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、
ＩＨ，ＮＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５０，１６６０，１６４０，１６
１５．１５８５，１５３０，１２４０，１０９０ｃｎｒ
’この方法で得られた化合物は実施例５に記載した通り
に脱メチル化して（Ｅ）−１−（Ｎ−ホルミルアミノビ
ニル）−２−ヒドロキシ−ナフタレンを得ることができ
る。 ［００７８］上記に記載した方法によれば、式（ＩＩＩ
）の適当な前駆物質から出発し、実施例５に記載した通
りに脱メチル化後、実施例５で掲げたすべての化合物が
調製され得る。 ［００７９］ 実施例１３ それぞれの重さ０．１５０ｇ及び活性物質２５■を含有
する錠剤は次のようにして製造し得る：組成（１０００
０錠分）： （Ｅ） −１−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２ヒド
ロキシナフタレン
２５０ｇラクトース
８００ｇコーンスターチ
４１５ｇタルク
粉末
３０ｇステアリン酸マグネシウム
５ｇ（Ｅ）−１−（Ｎ−ホルミル
アミノビニル）−２−ヒドロキシナフタレン、ラクトー
ス及び半量のコーンスターチを混合し、次に混合物を０
． ５ｍｍメツシュサイズのふるいで選別する。コーン
スターチ（１０ｇ’）を温水（９０ｍｌ）に懸濁し、得
られたペーストは粉末の粒状化に使用する。粒状物は乾
燥し、１．４ｍｍメツシュサイズのふるいで細分化し、
次に残りの量のスターチ、タルク及びステアリン酸マグ
ネシウムを加え、注意深く混合して錠剤に加工する。 ［００８０１ 実施例１４ それぞれが０．２００ｇの用量、活性物質２０■を含有
するカプセルを調製する。 ［００８１１組成（５００錠分）： （Ｅ）−１−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２ヒドロ
キシナフタレン
１０ｇラクトース
８０ｇコーンスターチ
５ｇステア
リン酸マグネシウム
５ｇこの生成物を２片の固形ゼラチンカプセルに
分け、各カプセルを０．２００ｇに小分けする。 （７２）発明者
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 次の式（Ｉ）の化合物 【化１】 （工〕 （式中、Ｙは次の（Ａ）、 （Ｂ）、 （Ｃ）、
（Ｄ）及び（Ｅ）； 【化２】 （Ａ） ＣＢ） −（Ｃ） （Ｄ） （Ｅ） （式中、ｍは０，１又は２を示す） から選択される２環式系であり； Ｒは水素、ＣＩ Ｃ６のアルキル又はＣ１−Ｃ６のア
ルカノイル基であり； Ｒ１は水素又はＣ１−Ｃ６のアルキルであり；Ｒ２は水
素、ハロゲン、シアノ又はＣ１−Ｃ６のアルキルであり
；そしてｎは１〜３の整数である；また、置換基−ＣＨ
”ＣＨＮＨＣＯＲ１，ＯＲ及びＲ２はそれぞれ独立して
２環式系（Ａ）、 （Ｃ）、 （Ｄ）及び（Ｅ）の
アリール部分及びヘテロアリール部分のいずれにも存在
し得るが、２環式系（Ｂ）においてはベンゼン環のみが
置換され得る）。 【請求項２】 式（Ｉ）中の記号が下記の通りである請
求項１に記載の化合物： Ｙは請求項１に定義した２環式系であり；Ｒは水素又は
ＣＩ Ｃ４のアルキルであり；Ｒ１は水素又はＣＩ
Ｃ４のアルキルであり；Ｒ２は水素であり；そして ｎは請求項１における限定と同一である。 【請求項３】 式（Ｉ）中の記号が下記の通りである請
求項１に記載の化合物： Ｙは請求項１に定義した２環式系であり、Ｒ，Ｒ＋及び
Ｒ２は水素であり、そしてｎは１または２である。 【請求項４】 適宜Ｚ−ジアステレオマーもしくはＥ−
ジアステレオマー又はこれらＺ−及びＥ−ジアステレオ
マーの混合物であり得る次の群から選択される化合物＝
２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１−ヒドロキシナ
フタレン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシナ
フタレン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシナ
フタレン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１，４−ジヒドロ
キシナフタレン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１，３−ジヒドロ
キシナフタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシナ
フタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシナ
フタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシナ
フタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３，４−ジヒドロ
キシナフタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，４−ジヒドロ
キシナフタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，３−ジヒドロ
キシナフタレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシ−
テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシ−
テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシ−
テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３，４−ジヒドロ
キシ−テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，４−ジヒドロ
キシ−テトラリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２，３−ジヒドロ
キシ−テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１−ヒドロキシ−
テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシ−
テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシ−
テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１，３−ジヒドロ
キシ−テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１，４−ジヒドロ
キシ−テトラリン； ２−（ＲＪ−ホルミルアミノビニル）−３，４−ジヒド
ロキシ−テトラリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；２−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキノリン
； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；３−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキノリン
； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシキ
ノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；４−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキノリン
； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−キノリン；５−（
Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキノリン
； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシキ
ノリン； ８−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシキ
ノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ソキノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ソキノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ソキノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシイ
ソキノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒトロキシイ
ソキノリン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−１−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒトロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ソキノリン； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−８−ヒドロキシイ
ソキノリン； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ２−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（ＲＪ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシ
インドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ３−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ４−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； ５−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（ＲＪ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシ
インドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ６−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−７−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−３−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−４−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−５−ヒドロキシイ
ンドール； ７−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−６−ヒドロキシイ
ンドール； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−メトキシナフ
タレン； １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−メトキシ−５
、６，７，８−テトラヒ ドロナフタレン；及び １−（Ｎ−ホルミルアミノビニル）−２−アセトキシナ
フタレン。 【請求項５］ （ａ）次の式（ＩＩ）のβ−ヒドロ
キシ−α−アシルアミノ酸 【化３】 （工Ｉ） （式中、Ｙ、 Ｒ１、Ｒ２及びｎは請求項１における限
定と同一であり、Ｒ′はＣ１−Ｃ６のアルキルである）
を脱水脱炭酸して、ＲがＣ１−０６のアルキルであり、
Ｙ、 ｎ、 Ｒ＋ 及びＲ２が請求項１における限定と
同一である式（Ｉ）の化合物を得、また、所望によりこ
のようにして得られたＲがＣ１−Ｃ６のアルキルである
式（Ｉ）の化合物を脱エーテル化して、Ｒが水素である
式（Ｉ）に相当する化合物を得；更に所望によりこのよ
うにして得られたＲが水素である式（Ｉ）の化合物をア
シル化して、ＲがＣ１−Ｃ６のアルカノイル基である式
（Ｉ）に相当する化合物を得る；又は （ｂ）次の式（ＩＩＩ）のベンジルα−フェニルスルホ
キシド−β−アシルアミノ誘導体 【化４】 （エコ） （式中、Ｐｈはフェニルを意味し、Ｙ、 Ｒ＋ 、 Ｒ
２及びｎは請求項１における限定と同一であり、Ｒ′は
ＣｌＣ６のアルキルである）を熱脱離して、ＲがＣＩ
Ｃ６のアルキルであり、Ｙ、 Ｒ１，Ｒ２及びｎが
請求項１における限定と同一である式（Ｉ）の化合物を
得；また所望によりこのようにして得られたＲがＣ１−
Ｃ６のアルキルである式（Ｉ）の化合物を脱エーテル化
して、Ｒが水素である式（Ｉ）に相当する化合物を得；
更に所望によりこのようにして得られたＲが水素である
式（Ｉ）の化合物をアシル化して、ＲがＣ１−Ｃ６のア
ルカノイル基である式（Ｉ）に相当する化合物を得る；
ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の
製造方法。 【請求項６】 次の式（ＩＶ）の化合物【化５】 （工Ｖ） （式中、Ｒ’ 、 Ｒ２、Ｙ及びｎは請求項５における
限定と同一である）をアシル化して、式（Ｉ Ｉ）のβ
−ヒドロキシ−α−アシルアミノ酸を生成する請求項５
に記載の方法。 【請求項７】 アシル化及び脱水脱炭酸を、同時に行う
請求項６に記載の方法。 【請求項８】 アシル化及び脱水脱炭酸を、別々に続け
て行う請求項６に記載の方法。 【請求項９】 適宜の担体及び／又は希釈剤、及び活性
物質としての請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物からな
る薬剤組成物。 【請求項１０】 チロシンキナーゼ抑制剤として使用
する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
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