JPH02225485A - チエノピリミジン―３―酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なチェノピリミジン−３−酢酸誘導体及
びその薬理学的に許容し得る塩に関するものである。

本発明化合物は、アルドース・リダクターゼ阻害作用を
有し、糖尿病に伴う種々の慢性症状や合併症を予防し、
治療するための医薬として有用である。

従来の技術及びその課題 糖尿病合併症（例えば糖尿病性白内障、糖尿病性神経症
、糖尿病性腎炎もしくは糖尿病性網膜症等）の発症、進
展には、木下らによりアルドース・リダクターゼが関与
していることが明かにされている（Ｊ、　Ｈ，Ｋｉｎｏ
ｓｌｔａ　ｅｔ　ａｌ　、　　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　　
ｔｈｅ　　Ａｍｅｒｌｃａｎ　　Ｍｅｄｊｃａｌ　　　
Ａｓ５ｏｃ１ａｔｉｏｎ２４６．２５７　（１９８１）
）。アルドース−リダクターゼはグルコースやガラクト
ース等のアルドース類をソルビトールの様なポリオール
に還元する酵素である。生成したポリオールは比較的安
定で細胞外へ殆んど移行しないため、またアルドース◆
リダクターゼの活性が亢進するために、ポリオールが水
晶体、神経組織、血管組織等に異常蓄積する。その結果
、これらの組織の細胞内では浸透圧が上昇し、細胞の膨
潤が引き起こされて、細胞機能が損なわれ組織傷害をき
たす。そこで、このように全身的に傷害を与えるところ
のポリオールの生成を抑えること、つまりアルドース・
リダクターゼを阻害し、細胞内ポリオールの異常蓄積を
回避することにより、糖尿病に合併して生ずる諸疾患の
治療や予防につなげるべく、優れたアルドース・リダク
ターゼ阻害作用を有し医薬として有用な化合物の開発が
要望されている。

課題を解決するための手段 本発明者は、上記従来技術の課題に鑑みて鋭意研究を重
ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表わされる新規なチェノ
ピリミジン−３−酢酸誘導体及びその塩が優れたアルド
ース・リダクターゼ阻害作用を有し、医薬として有用で
あることを見出し、本発明を完成した。

即ち本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされる新規なチ
ェノピリミジン−３＝酢酸誘導体及びその薬理学的に許
容し得る塩に係る。

一般式 Ｒ１及びＲ２は、同一または相異なって、水素原子、ハ
ロゲン原子または低級アルキル基を示す。また、Ｒ１及
びＲ２は互いに結合してアルキレン鎖で環を形成しても
よい。Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子を示す。また
、Ｒ３は低級アルキル基または Ｒ５は水素原子またはハロゲン原子を示す。）を示し、
２は酸素原子またはイオウ原子を示す。

］ 上記一般式（Ｉ）においてＲＩＳＲ２、Ｒ４、Ｒ５及び
Ｒ８で示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、
臭素、沃素原子を例示できる。

Ｒ１、Ｒ２及びＲ３で示される低級アルキル基としては
炭素数１〜６のアルキル基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ　−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル基等を例示できる。

また、Ｒ１とＲ２が互いに結合してアルキレン鎖を例示
できる。

また、前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物の塩
としては、例えばリチウム、カリウム、ナトリウム等の
アルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカ
リ土類金属塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミ
ン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン
、アルギニン等の塩基性物質等の医薬として許容される
塩が例示できる。

本発明のチェノピリミジン−３−酢酸誘導体（１）（但
し２＝０）は、例えば下記反応工程式（１）に示す方法
に従い製造することができる。

（式中、Ｗ及びＲ３は前記に同じ。Ｒ６は低級アルキル
基を示し、Ｒ７はカルボキシ保護基を示す。） 上記においてＲ６で示される低級アルキル基としては炭
素数１〜６のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ　−ブチル、ペン
チル、ヘキシル基等を例示できる。

またＲ７で示されるカルボキシ保護基としては、通常公
知のものでよく、例えばメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロエチル等の置換ま
たは非置換アルキル基；ベンジル、ジフェニルメチル、
ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル等の置換ま
たは非置換アラルキル基：アセトキシメチル、アセトキ
シエチル、プロピオニルオキシエチル、ピバロイルオキ
シメチル、ピバロイルオキシエチル、ピバロイルオキシ
プロビル、ベンゾイルオキシメチル、ペンゾイルオキシ
エヂル、ベンジルカルボニルオキシメチル、シクロへキ
シルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシアルキル
基；メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシ
メチル等のアルコキシアルキル基；その他、テトラヒド
ロピラニル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルクロ
ロシリル基、トリクロロシリル基等が例示される。

上記反応工程式における各工程は、より詳細には以下の
如くして実施される。

Ａ工程 一般式（ＩＩ）で表わされるチオフェン誘導体をホスゲ
ンまたはトリクロロメチルクロロホーメイトとキシレン
、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、１．２−ジクロ
ロエタン、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸イソプロピル
またはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン等の反応に関与しない溶媒中で５０〜１２０℃に加
熱した後、溶媒を留去して得られるイソシアネート誘導
体（ＩＩＩ）と一般式、 ＮＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ７（■） （式中、Ｒ７は前記に同じ。）で表わされるグリシンエ
ステル誘導体を反応させ、ウレイド誘導体（ＩＶ）を得
る。この際の反応溶媒としてはジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、キシレン、トルエン、ベンゼン、クロ
ロベンゼン等の炭化水素類またはクロロホルム、ジクロ
ルメタン、１．２−ジクロルエタン、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類が好適に用いられる。通常反応は室
温で発熱的に進行するが、反応の終了時に加熱するか或
いは４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリ
ジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルエチルアミ
ン等の塩基をグリシンエステル誘導体（■）に対し０．
１〜３．０倍モル程度加えることもある。グリシンエス
テル誘導体（■）の使用量は適宜選択できるが通常チオ
フェン誘導体（ＩＩ）に対し１．０〜３．０倍モル程度
使用するのが好ましい。

Ｂ工程 一般式（ＩＩ）で表わされるチオフェン誘導体に一般式 ％式％（） （式中、Ｒ７は前記に同じ）で表わされるイソシアネー
ト化合物を無溶媒または適当な溶媒中で、塩基の不存在
下または存在下に反応させることによりウレイド誘導体
（ＩＶ）を得る。この際用いられる溶媒として本反応に
関与しないものであれば特に限定はされないが、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、またはジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類が好適に用いられる。本反応に使用される
塩基としては、カリウムメトキサイド、カリウムエトキ
サイド、カリウムｔ−ブトキサイド、ナトリウムメトキ
サイド、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムイソプロ
ポキサイド、マグネシウムメトキサイド等のアルカリ金
属またはアルカリ土類金属のアルコキサイド、水素化リ
チウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水
素化物、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシ
クロへキシルアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミ
ド等のアミド化合物或はトリエチルアミン、４−　（Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ヒドロキシピリジン
等の有機塩基が用いられる。塩基は、イソシアネート化
合物（■）に対し０．１〜３．０倍モル程度使用するの
が好ましい。チオフェン誘導体（ＩＩ）とイソシアネー
ト化合物（■）の使用割合は適宜選択できるが、通常チ
オフェン誘導体（ＩＩ）に対しイソシアネート誘導体（
■）を１．０〜３．０倍モル程度使用するのが好ましい
。反応は、通常室温から溶媒の還流温度下において有利
に進行する。

Ｃ工程 このようにして得られたウレイド誘導体（ＩＶ）は単離
してもしなくてもよ（、トリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルエチルアミンやカリウムメトキサイド
、カリウムエトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド、
ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、ナ
トリウムイソプロポキサイド、マグネシウムメトキサイ
ド等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコキ
サイド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マ
グネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
水酸化物、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナ
トリウム等の金属水素化物等の一般的な塩基により環化
させて一般式（Ｖ）で表わされるチェノピリミジン誘導
体を得る。溶媒としては、メタノール、エタノール、プ
ロパツール、イソプロパツール、ブタノール等のアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオ
キサン等のエーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチ
ルスルホキサイドまたはこれらの混合溶媒が好適に用い
られる。塩基はウレイド誘導体（ＩＶ）に対し１．０〜
３．０倍モル程度使用するのが好ましく、反応温度は通
常５０〜１５０℃で行なわれる。

Ｄ工程 一般式（Ｖ）で表わされるチェノピリミジン誘導体と一
般式 ％式％（） （式中、Ｒ３は前記に同じ。又は塩素原子、臭素原子ま
たは沃素原子を示す。） で表わされるハライド誘導体を、適当な溶媒中で塩基の
存在下に反応させることにより、一般式（Ｖｌ）で表わ
されるチェノピリミジン酢酸エステル誘導体を得る。溶
媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はされないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキサイド等が好適に用いら
れる。本反応に用いられる塩基としては、カリウムメト
キサイド、カリウムエトキサイド、カリウムｔ−ブトキ
サイド、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサ
イド、ナトリウムイソプロポキサイド、マグネシウムメ
トキサイド等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
アルコキサイド、水素化リチウム、水素化カリウム、水
素化ナトリウム等の金属水素化物、リチウムジイソプロ
ピルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、カリウ
ムアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド化合物、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム
等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩等が例示され
る。塩基はハライド誘導体（ＩＸ）に対し１．０〜１８
５倍モル程度使用するのが好ましい。またチェノピリミ
ジン誘導体（Ｖ）とハライド誘導体（ＩＸ）の使用割合
は、適宜選択できるが通常チェノピリミジン誘導体（Ｖ
）に対しハライド誘導体（ＩＸ）を１．０〜２．０倍モ
ル程度使用するのが好ましい。反応温度は、特に限定さ
れないが、通常は室温乃至冷却化に行なわれる。

Ｅ工程 得られた一般式（ＶＩ）で表わされるチェノピリミジン
酢酸エステル誘導体を、Ｄ工程の反応系より単離するか
或いは単離しないで、脱エステル反応に供し、一般式（
Ｉ）で表わされるチェノピリミジン−３−酢酸誘導体を
得る。脱エステルの方法としては、酸による方法や塩基
による方法等−般的な公知の方法が適用できる。酸によ
る方法の際に用いられる酸としては、蟻酸、酢酸、プロ
ピオン酸等の低級脂肪酸、トリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸等のトリハロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水
素酸等のハロゲン化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸等の有機スルホン酸、ま
たはこれらの混合物等が例示される。

酸を用いた上記反応は、液体の酸を使用するときは特に
他の溶媒を必要としないが、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、１．２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル
類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、水また
はこれらの混合溶媒等のこの反応に関与しない溶媒を使
用して実施することも可能である。

また塩基による方法の際に用いられる塩基としては、水
酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム
等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム等の
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、１，８
−ジアザビシクロ（５，４，０）−７−ウンデセン等が
例示される。溶媒としては、メタノール、エタノール、
イソプロパツール等のアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、これらの混合物またはこ
れらと水の混合物等のこの反応に関与しないものが用い
られる。

また前記一般式（Ｉ）（但しＺ＝０）中Ｗが（ＶＩ−ａ
） （ｖｉ−ｂ） かもＲｌ　、Ｒ２の少なくとも何れか一方がハロゲン原
子の場合は、更に下記反応工程式（２）に示す方法で製
造することができる。

く反応工程式（２）〉 原子を他方が水素原子、ハロゲン原子または低級アルキ
ル基を示す。）を示し、Ｗ′は（Ｒ４′及びＲ２′は、
一方がハロゲン原子を他方が水素原子、ハロゲン原子ま
たは低級アルキル基を示す。）を示す。また、Ｒ７／は
水素原子またはカルボキシ保護基を示す。Ｒ３は前記に
同じ。） Ｆ工程 一般式（Ｖｌ）で表わされる化合物のチオフェン環部分
に１個または２個の水素原子が存在する化合物（Ｖｌ−
ａ）のチオフェン環部分のハロゲン化は、チオフェンを
ハロゲン化する場合に一般的に使用される方法を用いて
実施できる。これにより、ハロゲン原子を１個または２
個チオフェン環部分に持つ化合物（ＶＩ−ｂ）を製造す
ることができる。

ハロゲン化は、例えば塩素、塩化スルフリル、臭素、沃
素等を触媒の存在下または不存在下に、本反応に関与し
ない溶媒中で行なうことができる。

溶媒としては、例えば酢酸、ジエチルエーテル、ジオキ
サン等のエーテル類、クロロホルム、１゜２−ジクロロ
エタン、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、水等或いはこれらの混合溶媒が好適に用いら
れる。この場合反応温度は、特に限定はされない。触媒
としては、硫酸、過沃素酸等の無機酸や塩化アルミニウ
ム、塩化水銀、塩化スズ等のルイス酸等が用いられる。

また、Ｎｉクロロハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミド等のＮ−ハロゲノコハク酸イミドを上記反応溶媒中
室温から溶媒の還流温度で反応させる方法も好適である
。ハロゲン化試薬の量は、化合物（ＶＩ−ａ）に対して
通常１．０〜２．５倍モル程度使用される。また、一般
式（ＶＩ−ｂ）で表わされる化合物は反応工程式（１）
中のＥ工程の方法により一般式（Ｉ）で表わされる化合
物へと導くことができる。

前記一般式（Ｉ）（但しＺ＝０）中Ｗが反応工程式（３
）に示す方法で製造することかできる。

く反応工程式（３）〉 （Ｘ） （ＸＩ） Ｇ工程 一般式（Ｘ）で表わされる化合物と１．０〜２．０倍モ
ルのイオウをフタル酸ジメチルエステル中で１５０〜２
５０℃で反応させることにより一般式（ＸＩ）で表わさ
れる化合物を得る。この化合物は反応工程式（１）中の
Ｅ工程の方法により一般式（Ｉ）で表わされる化合物へ
と導くことができる。

また、前記一般式（Ｉ）中Ｚがイオウ原子で示される化
合物は、下記反応工程式（４）に示す方法で製造するこ
とができる。

く反応工程式（４）〉 Ｈ（ＸＩ） Ｒ８は前記に同じ。］ （式中、Ｒ３及びＲ７は前記に同じ。）Ｈ工程 り工程と同様に一般式（Ｘｎ）で表わされる化合物のＮ
、　Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に室温以下の温度で
１．０〜２．０倍モルの水素化ナトリウムを加えた後、
（ＩＸ）のハライド誘導体を反応させる。次いで一般式
（■）で表わされるグリシンエステル誘導体を加え室温
から１００°Ｃで反応させ、一般式（Ｘｍ）で示される
化合物を得る。この際使用する一般式（■）で表わされ
る化合物は、一般式（Ｘ　ＩＩ）で表わされる化合物に
対し１．０〜２．０倍モル程度が好ましい。

■工程 一般式（Ｘ■）で表わされる化合物と２．０〜３．０倍
モルの１，１′−チオカルボニルジイミダゾールをジオ
キサンに溶解し浴温１５０℃に加熱し１〜４ｖｆ、間反
応させ、一般式（Ｘ■）で表わされるチェノピリミジン
誘導体を得る。この化合物は反応工程式（１）中のＥ工
程の方法により一般式（Ｉ）で表わされる化合物へと導
くことができる。

上記反応により生成した本発明の新規チェノピリミジン
−３−酢酸誘導体は、通常の分離手段、例えば再結晶、
カラムクロマトグラフィー等により容易に単離可能であ
る。

斯くして得られた本発明化合物は、優れたアルドース・
リダクターゼ阻害作用を示し、糖尿病に伴う種々の慢性
症状や合併症の予防及び治療剤として有用である。

実施例 次に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する。

実施例１ ３−エトキシカルボニルメチル−６−イソプロピルチェ
ノ　［２，３−ｄｌ　ピリミジン−２，４（ＩＨ，３Ｈ
）−ジオン（化合物■−１）の合成 エチル　２−アミノ−５−イソプロピル−３−チオフェ
ンカルボキシレート６ｇとジオキサン４０軛の混合物に
トリクロロメチルクロロホーメイト６ｇを加え、浴温８
０〜１００℃で３時間反応した後、反応液を濃縮する。

残渣にエーテル５０ｍ＆を加え、残渣を溶解した後、水
冷下グリシンエチルエステル４．３ｇを加える。室温で
３時間反応後、濾過してウレイド化合物９．１ｇを戸数
する。得られたウレイド化合物を、エタノール６０軛と
金属ナトリウム０．６７ｇの混合物に加え２時間還流す
る。反応液を半量まで濃縮し、水３０ｍｆ２を加えた後
、希塩酸で酸性にし、析出する結晶を戸数して３−エト
キシカルボニルメチル−６−イソプロピルチェノ　［２
，３−ｄｌ　ピリミジン−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ジオ
ン７、Ｏｇ（収率８４％）を得た。

ｍｐ：１６７．５〜１６９℃。

実施例２ 実施例１と同様にして第１表に示す化合物■２．３、第
２表に示す化合物Ｖ−６，７及び第３表に示す化合物Ｖ
−８を合成した。

実施例３ ３−エトキシカルボニルメチル−５−イソプロピルチェ
ノ［２，３−ｄｌ　ピリミジン−２，４（ＩＨ，３Ｈ）
−ジオン（化合物Ｖ−４）（７）合成 エチル　２−アミノ−４−イソプロピル−３−チオフェ
ンカルボキシレート１６．５ｇとベンゼン１００ｍの混
合物にエチルイソシアナートアセテート１０ｇ、）、リ
エヂルアミン２ｇを加え８時間還流する。反応液を濃縮
し、得られたウレイド化合物を、エタノール２００ｍ！
と金属ナトリウム２ｇの混合物に加え３時間還流する。

反応液を濃縮し、残渣を希塩酸で酸性とした後、クロロ
ホルム抽出する。有機層を水洗、芒硝脱水後濃縮する。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、エ
タノール／クロロホルム（１：１０）で溶出する。流出
物を７０％エタノールより再結晶して、３−エトキシカ
ルボニルメチル−５−イソプロピルチェノ　［２，３−
ｄｌ　ピリミジン−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ジオン１１
．５ｇ（収率５０％）を得た。

ｍｐ　：１３６〜１３７℃。

実施例４ 実施例３と同様にして第１表に示す化合物Ｖ−５を合成
した。

実施例５ ｌ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）３−エトキ
シカルボニルメチル−５−イソプロピルチェノ　［２，
３−ｄｌ　　ピリミジン−２，４（１，Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン（化合物■−１）の合成 実施例３で合成した３−エトキシカルボニルメチル−５
−イソプロピルチェノ［２，３−ｄｌ　ピリミジン−２
，４（ＩＨ，３Ｈ）−ジオン２．１ｇを無水Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２０減に溶解し、室温で水素化ナト
リウム０．１４ｇを加え、ついで４−ブロモ−２−フル
オロベンジルブロマイド２．３ｇを加えた。室温で一夜
攪拌後、反応液を濃縮し、水冷上希塩酸を加え酸性とし
クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、芒硝脱水後濃
縮した。残渣をエタノールより再結晶して、１−（４−
ブロモ−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボ
ニルメチル−５−イソプロピルチェノ　［２，３〜ｄ］
ピリミジン−２，４（ＩＨ。

３Ｈ）−ジオン１，５ｇ（収率４４％）を得た。

ｍｐ　：　９７〜９９℃。

実施例６ 実施例５と同様にして第４表に示す化合物■−２〜７、
Ｖｌ−９、■−１１、第５表の■−１４〜１５、第６表
の■−１６を合成した。

実施例７ ｌ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−６−クロ
ロ−３−エトキシカルボニルメチル−５−メチルチェノ
　［２，３−ｄｌ　ピリミジン−２，４（ＩＨ，３Ｈ）
−ジオン（化合物■−１２）の合成 実施例６で合成した１−（４−ブロモ−２−フルオロベ
ンジル−３−エトキシカルボニルメチル５−メチルチェ
ノ［２，３−ｄｌ　ピリミジン−２、４（ＩＨ，３Ｈ）
−ジオン１．５ｇを無水ジクロロメタン４０軛に溶解し
、塩化スルフリル０．３４７を加え室温で１２時間攪拌
する。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにかけｎ−ヘキサン／エーテル（２：１）
で溶出する。流出物をエタノールより再結晶して１−（
４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−６−クロロ−３
−エトキシカルボニルメチル−５−メチルチェノ［２，
３−ｄｌ　ピリミジン−２，４（ＬＨ，３Ｈ）−ジオン
０．６２ｇ　（収率３９％）を得た。

ｍｐ：１２４〜１２６℃。

実施例８ 実施例７と同様にして第４表に示す化合物■−１０、■
−１７を合成した。

実施例９ ｌ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３−エト
キシカルボニルメチル−［１］ベンゾチエノ［２，３−
ｄｌ　ピリミジン−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ジオン（化
合物Ｖｌ−１３）の合成実施例６で合成した１−（４−
ブロモ−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボ
ニルメチル−５，６，７，８−テトラハイドロ−［１］
ベンゾチエノ　［２，３−ｄｌ　ピリミジン−２，４（
ＩＨ，３，Ｈ）−ジオン０．７０ｇ、イオウ０．１０ｇ
、フタル酸ジメチルエステル１硬の混合物を２２０℃で
４時間反応する。反応混合物に熱時エタノールを加えて
放冷する。析出物を炉底し、エタノールより再結晶して
１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３−エト
キシカルボニルメチル−［１］ベンゾチエノ　［２，３
−ｄｌピリミジン−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ジオン０．
５０ｇ（収率６７％）を得た。

ｍｐ：１７７〜１７８℃。

実施例１０ ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）アミノ−３
−エトキシカルボニルメチルカルバモイル−５−イソプ
ロピルチオフェンの合成６−イツブロビルー４Ｈ−チェ
ノ［２，３−ｄｌ［１，３］オキサジン−２，４（ＩＨ
）−ジオン４．０ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５
０贈に溶解し、氷冷下６０％ＮａＨ１，Ｏｇを加えて３
０分間攪拌した。同温度で４−ブロモ−２−フルオロベ
ンジルブロマイド５．０ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド５踵に溶解したものを滴下した。滴下後間温度で３
０分、更に室温で１．５時間攪拌した。反応液にグリシ
ンエチルエステル３２を室温で一度に加える。室温で８
時間、更に７０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、
残渣をクロロホルム抽出した。有機層を水洗、芒硝脱水
後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにかけクロロホルムで溶出した。流出物をメタノール
より再結晶して２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）アミノ−３−エトキシカルボニルメチルカルバモイ
ル−５−イソプロピルチオフェン３．０ｇ（収率３５％
）を得た。

ｍり：１０８〜１０９℃。

元素分析（Ｃ１ｇＨ２２ＦＢ　ｒＮ２０３　Ｓとして）
： ＣＨＮ 計算値（％）　　４９，９０　４．８５　８．１２実測
値（％）　　４９．７７　４．７１　６．０２実施例１
１ １−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３−エト
キシカルボニルメチル−６−イソブロビルー２−チオキ
ソ−チェノ［２，３−ｄｌ　ピリミジン−４（３Ｈ）−
オン（化合物■−８）の合成 実施例１０で合成した２−（４−ブロモ−２−フルオロ
ベンジル）アミノ−３−エトキシカルボニルメチルカル
バモイル−５−イソプロピルチオフェン２．０ｇと１，
１′−チオカルボニルイミダゾール１．６ｇを１２０〜
１４０℃で３０分反応する。次にジオキサン４軛を加え
２時間還流する。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム
抽出する。有機層を水洗、芒硝脱水後濃縮する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけクロロホル
ム溶出して１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）
−３−エトキシカルボニルメチル−６−イソブロビルー
２−チオキソ−チェノ　［２゜３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン１．９ｇ（収率８７％）を得た。

ｍｐ　：１４２〜１４３℃。

実施例１２ ３−カルボキシメチル−１−（２，４−ジクロルベンジ
ル）−６−イソプロピルチェノ　［２゜３−ｄ］ピリミ
ジン−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ジオン（化合物ｌ−１）
の合成 実施例６で合成した１−（２，４−ジクロルベンジル）
−３−エトキシカルボニルメチル−６−イソプロピルチ
ェノ［２，３−ｄｌ　ピリミジン−２，４（ＩＨ，３Ｈ
）−ジオン１．Ｏｇに濃塩酸１０艦と酢酸２０軛の混合
物を加え１時間還流する。反応液に濃塩酸１０軛を加え
更に１時間還流する。反応液を放冷後、析出する結晶を
戸数して３−カルボキシメチル−１−（２，４−ジクロ
ルベンジル）−６−イソプロピルチェノ［２，３−ｄ］
ピリミジン−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ジオン０．７５ｇ
（収率８０％）を得た。

ｍｐ　：　２２３〜２２５℃。

実施例１３ 実施例１２と同様にして第７表に示す化合物Ｉ−２、Ｉ
−４〜１３、第８表に示す化合物ニー１４．１５、第９
表に示す化合物ニー１６．１７を合成した。

実施例１４ １−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３−カル
ボキシメチル−５，６，７，８−テトラハイドロ−［１
］ベンゾチエノ　［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（
ＬＨ，３Ｈ）−ジオン（化合物■−３）の合成 実施例６で合成した１−（４−ブロモ−２−フルオロベ
ンジル）−３−エトキシカルボニルメチル−５，６，７
，８−テトラハイドロ−［１］ベンゾチエノ［２，３−
ｄｌ　ピリミジン−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ジオン１．
Ｏｇをテトラハイドロフラン２０軛とメタノール２０ｖ
１の混液に溶解し、水酸化ナトリウム０．１２ｇを水２
軛に溶解したものを加え、室温で３時間攪拌する。反応
液を濃縮し、残渣に希塩酸を加えて酸性にした後、酢酸
エチルで抽出する。有機層を水洗、芒硝脱水後濃縮する
。残渣を酢酸より再結晶して、１−（４−ブロモ−２−
フルオロベンジル）−３−カルボキシメチル−５，６，
７，８−テトラハイドロ−［１］ベンゾチエノ［２，３
−ｄｌ　ピリミジン−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ジオン０
．６２ｇ（収率６６％）を得た。

ｍｐ　　：　　２９３〜２９５℃。

実施例１５ 実施例２で合成した３−カルボキシメチル−１−（２，
４−ジクロルベンジル）　−５，６，７゜８−テトラハ
イドロ−［１］ベンゾチエノ　［２゜３−ｄ］ピリミジ
ン−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ジオン０．８４ｇ　（１９
，１ミリモル）を少量のクロロホルムを含むエタノール
６０軛に加熱溶解し、水５′ｗ２を追加した後、Ｌ−リ
シン０．２８ｇ（１９，１ミリモル）の固体を加えた。

得られた均一溶液を常圧下に半量まで加熱濃縮した後室
温に一夜静置した。析出した無色結晶を枦集し、エタノ
ールついでエチルエーテルで洗浄後真空下９０℃で１２
時間乾燥し、Ｌ−リジン塩を得た。

収量０．　９６ｇ　（収率８６％）。

ｍｐ　：　２５０〜２５１℃（分解）。

元素分析（但しＣ２ｓ　Ｈ３ｏ　Ｃｆ２　Ｎ４０６　Ｓ
として）： ＨＮ 計算値（％）　　５１．２９　５．１６　９．５７実測
値（％）’　　５０．９５　５．３７　９．５６第４表
中化合物番号Ｖｌ−６のＮＭＲデーターを示す。ＮＭＲ
は、ＣＤＣｆ３中ＴＭＳを内部標準物質として測定した
。

δ（ｐｐｍ）＝ １、　２９　　（３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２−）　　、１、　
６２　　（６Ｈ，Ｎ　　ＣＲ（ＣＨ３）２　）　　、４
．２３　　（２Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２−）、４．５８　　（
ＩＨ，Ｎ−ＣＨ（ｃｌ（３）４．７５　　（２Ｈ，ＣＨ
２Ｃｏｏ）　　、手続補正書 （自発） 山口 平成２年５月２５日

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｗは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
   学式、表等があります▼を示す。ここ で、Ｒ＿１及びＲ＿２は、同一または相異なって、水素
   原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示す。また
   、Ｒ＿１及びＲ＿２は互いに結合してアルキレン鎖で環
   を形成してもよい。 Ｒ＿８は水素原子またはハロゲン原子を示す。 また、Ｒ＿３は低級アルキル基または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿４はハロゲン
   原子 を、Ｒ＿５は水素原子またはハロゲン原子を示す。）を
   示し、Ｚは酸素原子またはイオウ原子を示す。］ で表わされるチエノピリミジン−３−酢酸誘導体及びそ
   の塩。