JPS646193B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な複素環化合物、詳しくは２―ベ
ンズイミダゾリノン環または３，４―ジヒドロ―
２―キナゾリノン環の３位に特定のカルバモイル
基またはチオカルバモイル基を置換基として有す
る文献未載の新規な化合物に関する。 本発明の複素環化合物即ち２―ベンズイミダゾ
リノン誘導体は、および３，４―ジヒドロ―２―
キナゾリノン誘導体は、下記一般式(1)で表わされ
る。 （式中R¹は水素原子、低級アルキル基又はフ
エニル基を示す。R²は水素原子又は低級アルキ
ル基を示す。R³は低級アルキル基、ベンジル基
又は置換基としてハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基若しくはトリフルオロメチ
ル基を有することのあるフエニル基を示す。また
R²及びR³は之等が結合する窒素原子と共にイミ
ダゾリル基を形成してもよい。Ｚは水素原子、低
級アルキル基又は低級アルコキシ基を、ｎは０又
は１を、Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示す。） 上記一般式(1)中R¹，R²，R³およびＺで定義さ
れる低級アルキル基並びにR³で定義されるフエ
ニル基の置換基として表わされる低級アルキル基
としては、炭素数１〜６の鎖状もしくは分枝状ア
ルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基等を例示できる。
R³で定義されるフエニル基の置換基である低級
アルコキシ基並びにＺで定義される低級アルコキ
シ基としては、炭素数１〜５のアルコキシ基、例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ基等を例示できる。R³で定
義されるフエニル基の置換基であるハロゲン原子
としては弗素、塩素、臭素および沃素原子を例示
できる。 上記一般式(1)で表わされる本発明化合物は、抗
炎症作用、鎮痛作用等を有し、抗炎症剤、鎮痛剤
等として有用である。之等薬理作用は後述する通
りである。 以下本発明化合物の製造方法を詳述する。 本発明化合物は、その置換基であるカルバモイ
ルもしくはチオカルバモイル基の種類に応じて例
えば下記方法Ａ〜Ｄの如くして製造される。各方
法を反応行程式により示す。 （各式中R¹，R³，Ｘ，Ｚおよびｎは前記に同
じ） 即ち一般式(2)で表わされる公知の２―ベンズイ
ミダゾリノン誘導体または３，４―ジヒドロ―キ
ナゾリノン誘導体と、一般式(3)で表わされる公知
のイソシアナートまたはイソチオシアナートとを
反応させることにより、一般式(1)中R²が水素原
子である本発明化合物（１―ａ）を製造できる。 上記反応は通常適当な溶媒中で、または無溶媒
下に行なわれる。溶媒としては反応に関与しない
各種のものを利用でき、一般にはエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエ
タン等のハロゲン化炭化水素類等を使用できる。
本反応は必要に応じ反応補助剤例えば塩化第二
錫、四塩化チタン、塩化アルミニウム等のルイス
酸や水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等の塩
基等を用いることによつても実施できる。一般式
(2)で表わされる化合物、一般式(3)で表わされる化
合物および反応補助剤の使用割合は、適宜選択す
ればよいが、一般に夫々等モル量程度使用するの
が有利である。反応温度も適宜選択すればよい
が、一般に−20℃〜溶媒の還流温度程度とされ、
この範囲で反応は有利に進行する。また、反応時
間も適宜選択すればよいが、一般に１〜80時間で
反応は完結する。酸性の反応補助剤を用いた反応
では反応終了後、目的化合物と金属の錯体が反応
溶液中より沈殿してくる。これを取し、前記し
た如き水不飽和性溶媒と水もしくは酸性水溶液と
の混合物中に混合させることにより、目的物が金
属錯体から容易に遊離される。 （各式中R¹、Ｚおよびｎは前記に同じ。R⁴お
よびR⁵は夫々低級アルキル基を示す） 上記において一般式(4)で表わされるジアルキル
カルバモイルハライドは公知化合物であり、本反
応により、本発明の一般式(1)中R²およびR³が低
級アルキル基であり、Ｘが酸素原子である化合物
（一般式（１―ｂ））を得る。本反応は通常溶媒中
あるいは無溶媒下に行なわれる。用いられる溶媒
としては〈方法Ａ〉と同じものを例示できる。反
応補助剤としては例えば水素化ナトリウム、ナト
リウムアミド、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン等の塩基が有利に使用される。一
般式(2)で表わされる化合物、一般式(4)で表わされ
る化合物および反応補助剤の使用割合は適宜選択
すればよいが、一般に夫々等モル量程度使用する
のが有利である。反応温度も適宜選択すればよい
が、一般に−20℃〜溶媒の還流温度程度において
行なうと反応は有利に進行する。また、反応時間
も適宜選択すればよいが、一般に１〜24時間で反
応は完結する。 （各式中R¹，R²，R³，Ｚおよびｎは前記に同
じ） 上記方法において用いられる式(5)で表わされる
１，1′―カルボニルイミダゾールおよび一般式(6)
表わされるアミン類は、いずれも公知化合物であ
り、この方法により、一般式(1)中Ｘが酸素原子で
あり且つR²およびR³が之等の結合する窒素原子
と共にイミダゾリル基を形成した本発明化合物
（一般式（１―ｃ）の化合物）およびこれを経て、
Ｘが酸素原子である本発明化合物（１―ｄ）を製
造できる。 上記において一般式(2)で示される化合物と、式
(5)で示される化合物の反応は、通常溶媒中で行な
われる。用いられる溶媒は〈方法Ａ〉と同じもの
でよい。本反応は反応補助剤を使用しなくても充
分に進行する。また一般式(2)で示される化合物と
式(5)で示される化合物の使用割合は適宜選択すれ
ばよいが、一般に等モル量程度使用するのが好ま
しい。反応温度および反応時間も適宜選択すれば
よいが、一般に室温から溶媒の還流温度程度で１
〜５時間で反応は完結する。 かくして本発明の一般式（１―ｃ）で表わされ
る化合物が得られる。 また上記により得られる化合物（１―ｃ）と一
般式(6)で表わされるアミン類との反応は、上記一
般式(2)で表わされる化合物と式(5)で表わされる化
合物との反応と同様の条件下に行なわれ、これに
より一般式（１―ｄ）で表わされる本発明化合物
を収得できる。 （各式中R¹，R²，R³，Ｘ，Ｚおよびｎは前記
に同じ） 上記方法に用いられる一般式(7)で表わされるホ
スゲンおよびチオホスゲンは、いずれも公知であ
り、この方法により一般式(8)で表わされる化合物
を経て、目的とする本発明化合物(1)を収得でき
る。上記一般式(8)で表わされる化合物は新規な化
合物であるが、本方法では、これを特に単離する
必要はない。 上記において一般式(2)で表わされる化合物と一
般式(7)で表わされる化合物との反応は、通常溶媒
中で行なわれる。用いられる溶媒は〈方法Ａ〉と
同じものでよい。この反応は反応補助剤を使用し
なくても進行するが、反応補助剤、例えば水素化
ナトリウム、ナトリウムアミド等の塩基を用いる
こともできる。一般式(2)の化合物と一般式(7)の化
合物および反応補助剤の使用割合は適宜選択すれ
ばよいが、一般に夫々等モル量程度使用するのが
好ましい。反応温度および反応時間も適宜選択す
ればよいが、一般に０℃〜溶媒の還流程度で１〜
24時間で反応は完結し、一般式(8)で示される化合
物を得ることができる。 一般式(8)の化合物と一般式(6)の化合物との反応
は一般式(8)の化合物を単離せず、同じ反応容器内
で行なうことができる。この反応においては一般
式(6)の化合物は、反応補助剤としても作用し、こ
の場合一般式(6)の化合物は、出発原料とする一般
式(2)の化合物に対し２倍モル程度用いるのが好ま
しい。また上記反応では例えばトリエチルアミン
やピリジン等の塩基を反応補助剤として用いるこ
ともでき、この場合は、一般式(6)の化合物と上記
反応補助剤とを、原料とする一般式(2)の化合物に
対し夫々等モル量程度用いるのが望ましい。いず
れの場合も反応温度および反応時間は適宜選択さ
れるが、一般には０℃〜室温にて１〜５時間で反
応は完結する。 上記各方法で得られる化合物は各工程終了後
に、通常の分離手段例えば抽出法、再結晶法、カ
ラムクロマトグラフイー等により夫々単離するこ
とができる。 以下本発明化合物の製造例を実施例として挙げ
る。各実施例で得られる化合物を下記第１表に示
す。また各化合物の物性及び再結晶溶媒を第２表
に示す。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 １ 水素化ナトリウム（50％油性）２，４ｇ（0.05
モル）をテトラヒドロフラン100ml中10℃以下で
撹拌下、２―ベンズイミダゾリノン6.71ｇ（0.05
モル）を加え同温度で１時間撹拌した。次に反応
混合物を０℃以下に冷却しメチルイソシアナート
2.9ｇ（0.05モル）のテトラヒドロフラン10ml溶
液を滴下後、徐々に室温まで上げて一夜撹拌した
た。溶媒を減圧下留去後残渣に水を加え、酢酸に
て中和し、析出してきた結晶を取し洗後乾燥
し、メタノールより再結晶して１―メチルカルバ
モイル―２―ベンズイミダゾリノン（化合物No.
１）7.5ｇを得た（収率78％）。 実施例２および３ メチルイソシアナートに代えエチルイソシアナ
ートまたはイソプロピルイソシアナートを使用し
それぞれ実施例１と同様の操作を行なつて、１―
エチルカルバモイル―２―ベンズイミダゾリノン
（化合物No.３）を収率92％で、また１―イソプロ
ピルカルバモイル―２―ベンズイミダゾリノン
（化合物No.５）を収率83％で夫々得た。 実施例 ４ 水素化ナトリウム（50％油性）1.5ｇ（0.03モ
ル）をテトラヒドロフラン100ml中室温撹拌下、
３，４―ジヒドロ―２―キナゾリノン4.7ｇ
（0.031モル）を加え、５時間撹拌した。次に反応
混合物を０℃以下に冷却し、メチルイソシアナー
ト1.8ｇ（0.031モル）を加えて、徐々に室温まで
上げて68時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残
渣に水を加え、1NHClにて酸性とし、析出して
きた結晶を取した。メタノールより再結晶し
て、３―メチルカルバモイル―３，４―ジヒドロ
―２―キナゾリノン（化合物No.２）4.9ｇを得た
（収率78％）。 実施例５および６ メチルイソシアナートに代えエチルイソシアナ
ートおよびイソプロピルイソシアナートの夫々を
用い、実施例４と同様にして、１―エチルカルバ
モイル―３，４―ジヒドロ―２―キナゾリノン
（化合物No.４）および１―イソプロピルカルバモ
イル―３，４―ジヒドロ―２―キナゾリノン（化
合物No.６）を夫々収率89％及び95％で得た。 実施例 ７ ３，４―ジヒドロ―２―キナゾリノン３ｇ
（0.02モル）とフエニルイソシアナート2.4ｇ
（0.02モル）をジオキサン50ml中18時間還流後、
溶媒を減圧留去し、残渣はエーテルにて結晶化後
取し、メタノールより再結晶して、３―フエニ
ルカルバモイル―３，４―ジヒドロ―２―キナゾ
リノン（化合物No.８）4.6ｇを得た（収率87％）。 実施例 ８〜14 ３，４―ジヒドロ―２―キナゾリンに代え２―
ベンズイミダゾリノンを用い、またイソシアナー
トとして夫々フエニルイソシアナート、２―クロ
ルフエニルイソシアナート、３―クロルフエニル
イソシアナート、４―クロルフエニルイソシアナ
ート、４―メトキシフエニルイソシアナート、４
―メチルフエニルイソシアナート、３―トリフル
オルメチルフエニルイソシアナートを使用し、そ
れぞれ実施例７と同様の操作を行なつて、１―フ
エニルカルバモイル―２―ベンズイミダゾリノン
（化合物No.７）を収率79％で、１―（２―クロル
フエニルカルバモイル）―２―ベンズイミダゾリ
ノン（化合物No.９）を収率84％で、１―（３―ク
ロルフエニルカルバモイル）―２―ベンズイミダ
ゾリノン（化合物No.10）を収率82％で、１―（４
―クロルフエニルカルバモイル）―２―ベンズイ
ミダゾリノン（化合物No.11）を収率65％で、１―
（４―メトキシフエニルカルバモイル）―２―ベ
ンズイミダゾリノン（化合物No.12）を収率92％
で、１―（４―メチルフエニルカルバモイル）―
２―ベンズイミダゾリノン（化合物No.13）を収率
90％で、および１―（３―トリフルオルメチルフ
エニルカルバモイル）―２―ベンズイミダゾリノ
ン（化合物No.14）を収率83％で得た。 実施例 15 水素化ナトリウム（50％油性）1.9ｇ（0.04モ
ル）をテトラヒドロフラン100ml中室温撹拌下、
３，４―ジヒドロ―２―キナゾリノン6.0ｇ
（0.04モル）を加えて、２時間撹拌した。次に反
応混合物を０℃以下に冷却し、ジメチルカルバモ
イルクロライド4.3ｇ（0.04モル）を加え、徐々
に室温に上げて一夜撹拌した。溶媒を減圧下留去
し、残渣に氷水を加えて析出してきた結晶を取
しベンゼンより再結晶し、３―ジメチルカルバモ
イル―３，４―ジヒドロ―２―キナゾリノン（化
合物No.15）7.8ｇを得た（収率89％）。 実施例16および17 ３，４―ジヒドロ―２―キナゾリノンに代え、
７―メチル―３，４―ジヒドロ―２―キナゾリノ
ンおよび７―メトキシ―３，４―ジヒドロ―２―
キナゾリノンの夫々を用い、実施例15と同様にし
て、７―メチル―３―ジメチルカルバモイル―
３，４―ジヒドロ―２―キナゾリノン（化合物No.
16）を収率75％で、また７―メトキシ―３―ジメ
チルカルバモイル―３，４―ジヒドロ―２―キナ
ゾリノン（化合物No.17）を収率83％で夫々得た。 実施例 18 １，1′―カルボニルジイミダゾール1.62ｇ
（0.01モル）をテトラヒドロフラン30mlと中室温
撹拌下、１―メチル―３，４―ジヒドロ―２―キ
ナゾリノン1.62ｇ（0.01モル）を加えて24時間還
流した。溶媒を減圧留去し、残渣に氷水を加え塩
酸酸性とし、析出してきた結晶を取し、エタノ
ールより再結晶して３―（１―イミダゾリルカル
ボニル）―１―メチル―３，４―ジヒドロ―２―
キナゾリノン（化合物No.18）2.3ｇを得た（収率
90％）。 実施例 19 １―メチル―３，４―ジヒドロ―２―キナゾリ
ノン５ｇ（0.033モル）をテトラヒドロフラン30
ml中０℃以下で撹拌下、ホスゲン（30％四塩化炭
素溶液）19.8ml（0.06モル）を加えて、徐々に室
温で上げ一夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣
をテトラヒドロフランに溶かし、それをメチルア
ミン（トルエン溶液）を０℃以下で撹拌した溶液
に滴下し、２時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去
し、残渣のオイルはベンゼン：アセトン＝５：１
の溶媒にてシリカゲルカラムクロマトグラフイー
を行ない単離し、１―メチル―３―メチルカルバ
モイル―３，４―ジヒドロ―２―キナゾリノン
（化合物No.19）5.6ｇを得た（収率78％）。 実施例20および21 メチルアミンに代え、エチルアミンおよびベン
ジルアミンを夫々用い、実施例19と同様にして、
３―エチルカルバモイル―１―メチル―３，４―
ジヒドロ―２―キナゾリノン（化合物No.21）を収
率81％で、また３―ベンジルカルバモイル―１―
メチル―３，４―ジヒドロ―２―キナゾリノン
（化合物No.23）を収率75％で得た。 実施例 22 水素化ナトリウム（50％油性）0.96％（0.02モ
ル）をテトラヒドロフラン40ml中撹拌下、室温で
１―メチル―３，４―ジヒドロ―２―キナゾリノ
ン3.24ｇ（0.02モル）を加えて１時間還流した。
次に反応混合物を０℃以下に冷却し、メチルイソ
チオシアナート1.6ｇ（0.022モル）のテトラヒド
ロフラン10ml溶液を滴下後、徐々に室温に上げて
１時間撹拌した。再び０℃以下に冷却し、反応液
を酢酸にて中和後、溶媒を減圧下留去し、残渣に
水を加え析出してきた結晶を取し、エタノール
より再結晶して１―メチル―３―メチルチオカル
バモイル―３，４―ジヒドロ―２―キナゾリノン
（化合物No.20）4.2ｇを得た（収率90％）。 実施例 23 １―メチル―３，４―ジヒドロ―２―キナゾリ
ノンとエチルイソチオシアナートを実施例22と同
様の操作により反応させ、３―エチルチオカルバ
モイル―１―メチル―３，４―ジヒドロ―２―キ
ナゾリノン（化合物No.22）を収率93％で得た。 実施例 24 １―フエニル―３，４―ジヒドロ―２―キナゾ
リノン2.24ｇ（0.01モル）をジクロルエタン30ml
中０℃以下で撹拌下メチルイソシアナート0.57ｇ
（0.01モル）と無水塩化第二スズ2.6ｇ（0.01モル）
を加え、徐々に室温に上げて一夜撹拌した。析出
物を取し、クロロホルム60ml、10％塩酸水溶液
15ml中１時間程撹拌後有機層を分取し、水洗後、
芒硝にて乾燥した。クロロホルムは減圧下留去
し、残渣をエタノールより再結晶して３―メチル
カルバモイル―１―フエニル―３，４―ジヒドロ
―２―キナゾリノン（化合物No.24）2.3ｇを得た
（収率78％）。 実施例25および26 メチルイソシアナートに代えエチルイソシアナ
ートおよびｎ―ブチルイソシアナートの夫々を使
用し、それぞれ実施例24と同様にして３―エチル
カルバモイル―１―フエニル―３，４―ジヒドロ
―２―キナゾリノン（化合物No.25）を収率84％
で、また３―（ｎ―ブチルカルバモイル）―１―
フエニル―３，４―ジヒドロ―２―キナゾリノン
（化合物No.26）を収率79％で得た。 次に本発明化合物の抗浮腫作用、鎮痛作用およ
び急性毒性を下記の試験方法により測定した。 〈抗浮腫作用〉 急性カラゲニン浮腫試験法〔日本薬理学雑誌、
56，575（1960）〕に従つて、ウイスター系雄性ラ
ツト（体重150〜180ｇ）各群６〜８匹を用い、一
夜絶食後、供試化合物100mg／Kgを経口投与し、
その１時間後に起炎物質（１％カラゲニン液、
0.1ml／ラツト）を足蹠皮下に注入し、以後経時
的に足容積を測定した。 抗浮腫作用は、起炎物質注入後３時間目におけ
る浮腫抑制率（％）で示した。 〈鎮痛作用〉 １ 酢酸ストレツチング法 コスター（Koster）らの方法〔Federation
Proceedings）18，412（1959）〕に従つて、ddy系
雄性マウス（体重20〜25ｇ）各群６〜８匹を用
い、一夜絶食後供試化合物100mg／Kgを経口投与
した。投与１時間後に、0.7％酢酸を動物一匹あ
たり0.2mlずつ腹腔内投与し、ストレツチング症
状を観察して抑制率（％）を求めた。 ２ ハフナー変法 藤村らの変性〔京都大学化学研究所報告第25
集、36（1951）〕に従つて、ddy系雄性マウス（体
重20〜25ｇ）各群６〜８匹を用い、一夜絶食後供
試化合物100mg／Kgを経口投与した。投与45分後
に閾値用量の塩酸モルヒネ（1.5〜2.5mg／Kg）を
皮下注射し、以後１時間のクレンメによる疼痛反
応を観察し、抑制率（％）を求めた。 〈急性毒性試験〉 ddy系雄性マウス（体重20〜25ｇ）を用い、一
夜絶食後、供試化合物を経口投与した。投与後の
一般症状は７日間観察し、投与量（mg／Kg）に対
する死亡数／一群動物数を求めた。 以上の試験において、供試化合物はすべて0.25
％カルボキシメチルセルロース液中に懸濁して用
いた。 各試験の結果を下記第３表に示す。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （式中R¹は水素原子、低級アルキル基又はフ
   エニル基を示す。R²は水素原子又は低級アルキ
   ル基を示す。R³は低級アルキル基、ベンジル基
   又は置換基としてハロゲン原子、低級アルキル
   基、低級アルコキシ基若しくはトリフルオロメチ
   ル基を有することのあるフエニル基を示す。また
   R²及びR³は之等が結合する窒素原子と共にイミ
   ダゾリル基を形成してもよい。Ｚは水素原子、低
   級アルキル基又は低級アルコキシ基を、ｎは０又
   は１を、Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示す。） で表わされる複素環化合物。