JPH02225489A

JPH02225489A - グリセライド誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPH02225489A
Application number: JP4695889A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Achinami; 阿知波　一雄; Takeshi Miyazawa; 宮澤　武; Satoshi Toyoshima; 豊島　聰; Toshiaki Osawa; 利昭大沢
Original assignee: Mect Corp
Current assignee: Mect Corp
Priority date: 1989-02-28
Filing date: 1989-02-28
Publication date: 1990-09-07

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、グリセライド誘導体及びその製造法に関する
。

（従来技術及びその解決すべき課題）従来より、酵素阻害剤又は免疫調節剤として種　Ｐ。

種のものが提案されていているが、その効果は今だ十分
ではなく、更にすぐれた酵素阻害剤又は免疫調節剤が強
く要望されている。

従って、本発明はすぐれた酵素阻害作用を有し、そのた
め免疫調節機能のすぐれた化学物質を提供することを目
的とする。

（課題を解決するための手段）本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果
、以下の構造式：〔ただし、Ｒ＋　は水素原子又はアシル基であ′す、Ｒ１は式：（ただし、Ｒ４はアシル基であり、そしてＲ％は水素原
子又はフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基である）で示される基であり、Ｒ８は低級アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ
！。のアルキル基である〕で示されるグリセライド誘導体が上記目的を容易に達成
できることを見い出し、本発明に到ったものである。

以下、本発明について詳述する。

本発明のグリセライド誘導体は、まず、一般式：ＯＲ。

（ただし、Ｒ，は、例えばアセチル基のようなアシル基
を表わし、Ｒ２は、例えばメチル基やベンジル基などのフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わし、そしてＸは、例えば塩素原子などのハロゲン原子を表わす。）で示される化合物と、一般式：（ただし、Ｒ３は、例えばベンジル基のようなアシル基
を表わし、そしてＲ４は、低級アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２Ｏのアルキル基を表わす。）で示されるグリセロール誘導体とを、グリコシデージョ
ン反応させ、次にその生成物を接触還元することにより
得られる。

グリコシデージョン反応により、α体とβ体の二種類の
化合物が得られる。

グリコシデージョン反応は、−ａにＨｇ　（ＣＮ）　！
、ＨｇＢｒ、と、モレキュラーシーブ（例えば、モレキ
ュラーシーブ４Ａなど）とからグリコシデージョン触媒
の存在下において、Ｃ１，Ｃｌ□などの溶媒中、アルゴ
ン気流などの不活性雰囲気下、−１０〜１２０℃におい
て１０時間〜７日間行なわれる。

接触還元は、一般に水素気流下において、０°Ｃ〜１２
０°Ｃでメタノール、エタノールなどの溶媒中、３０分
〜７時間行われる。

上記反応に使用される式Ｉで示される化合物（例えば、
Ｒ７−アセチル基、Ｘ−塩素原子、Ｒｔ−メチル基又は
ベンジル基）は公知化合物であり、市場において容易に
人手可能である。

一方、式（ｎ）で示されるグリセロ−・ル誘導体は、例
えば以下のスキームＩに示されるようにして製造される
。

スキームＩ化合物（１）化合物（２）化合物（３）化合物（５）Ａｃ＝アセチル基Ｂｚ＝ベンジル基Ｒ＋　＝　　Ｃ（ＣＪＩｓ）　３Ｒ２＝低級アルキル基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ２゜のアルキル基公知化合物（１）は、トリフェニルメチル化することに
より化合物（２）に変化する０反応は、例えば、乾燥ピ
リジンなどの溶媒中、トリフェニルメチルハライド（例
えば、塩化物など）などのトリフェニルメチル化剤によ
り、４０°Ｃ〜１６０°Ｃで２０分〜７時間処理するこ
とにより行なわれる。

化合物（３）は、上記化合′＃Ｊ（２）をアンモニア：
メタノールなどのアルカリで処理することにより、脱ア
セチル化して生成される。処理は、一般にＯ′Ｃ〜１０
０°Ｃで、１０時間〜数日間行なわれる。

化合物（４）は、化合物（３）に脂肪酸のハロゲン化物
と反応させることにより得られる。反応は、例えばトリ
エチルアミンなどの触媒の存在下、乾燥Ｃ）１２Ｃ１，
などの溶媒中において、０°Ｃ〜　８０°Ｃで１０時間
〜数日間行なわれる。

化合物鳥）は、化合物（４）を脱トリフェニルメチル化
することにより得られる。反応は、例えば、酢酸などの
酸により、３０°Ｃ〜１６０℃で１０分〜５時間作用さ
せることにより行なわれる。

別法として、以下のスキーム２にグリセロール誘導体の
製造法を例示する。

スキーム２化合物（８）（注）　Ｂｚ　＝ベンジル基Ｒ＋＝低級アルキル基で置換されていてもよい０３〜Ｃ
２゜のアルキル基化合物（６）は公知化合物であり、易に人手可能である。

市場において容化合物（７）は、化合物（６）に脂肪酸のハロゲン化物
と反応させることによって得られる。反応は、トリエチ
ルアミンなどの触媒の存在下、乾燥Ｃ１ｈＣ１ｚなどの
溶媒中において、０°Ｃ〜１００°Ｃで１０分〜数日間
処理することにより行なわれる。

化合物（８）は、化合物（７）を、ジイソプロピルアミ
ン、千オ尿素などの存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）などの溶媒中において５０℃〜環流温度で、３０分
〜７時間処理することにより得られる。

（実施例）以下、本発明について実施例、試験例により更に詳細に
説明する。なお、必要により、スキーム中の化合物に言
及して説明する。

参考例１ ■介立（８）免査底化合物（１）４．７０　ｇ　（２，０９Ｘ　Ｉ　ＣＶ”
ａｏｌ　）、トリエチルフェニルクロライド８．７６ｇ
（３，１４ｘ１０−”ａｏｆｆｉ）に乾燥ピリジン５０
−２を加え８０°Ｃで１．５時間加熱撹拌した。反応液
を冷却後、氷水中に流しこみ、クロロホルムで抽出した
。有機層を、飽和硫酸銅水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥後、エバボレートした。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製しくクロロホルム
；ヘキサン＝１０：１．）化合物（２）を得た（７．０
９ｇ、７２．５％、無色オイル）。

参考例２化合物（２）　７５３■（１，６１Ｘ　Ｉ　ＣＶ’ｍｏ
ｌ　）にアンモニア：メタノール＝ｌ：１０溶液５０Ｉ
ｌｌを加え、室温で一夜撹拌した。反応液を濃縮した後
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
のみ）で精製し、化合物（３）（５３０ｍｇ、７７．４
％）を得た（無色オイル）。

参考例３化Ａ物（４）の人成化合物（３）とトリエチルアミンとを乾燥Ｃ０□Ｃ！２
に溶解し、冷却下、以下の表−１に示す脂肪酸の塩化物
を滴下して、室温で一夜撹拌した。反応液を飽和Ｃｕ５
Ｏ４ｅｑとＮａＣｆ　ｅｑで洗浄し、クロロホルム眉を
ＭｇＳＯ４で乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝１：１０）で精製
した。

参考例３化査煮劇鬼介底化合物（４）　（（４）−１〜４）に８０％酢酸を加え
、８０°Ｃで１時間加熱した。反応液をエバボレートし
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＩＩ
Ｃ！、のみ）で精製して、以下の表−２に示す化合物（
５）　（（５）−１〜４）を得た。

参考例４ ■企立辺■企底化合物（６）１．３３９　ｇ　（５，１８Ｘ　１０”’
ｍｏｆｆｉ）、トリエチルアミン１．０５ｇ　（１，０
４ｘｌＯ−”■０２）を乾燥ＣＨ，Ｃｊｌ！□３０　鴎
１に溶解し、水冷下、バルミトイルクロライド２．１３
ｇ　（’？、Ｔ６Ｘ１０−’ｍｏｆ）を滴下して、室温
で一夜撹拌した。反応液を化合物（４）−１と同様の方
法で処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ
ＩＩＣｌ　ｓのみ）で精製して化合物（７）　１．８０
５　ｇ　（７０，１％）を得た。

参考例５化合物（８）の合成化合物（７）１．７２３　ｇ　（３，４７Ｘ　Ｉ　Ｏ−
’ｍｏｆ）、ジイソプロピルエチルアミン５３８■（４
，１６ｘ１０−”ｔｍｏｌ　）　、千オ尿素３１７ｇ（
４，１６ｘｌＯ−ｍｏｊりをＴＨＦ　＜過酸化物フリー
）３０ｍｌに溶解し、環流を２時間行なった。反応液を
ろ過し、ろ液をエバボレートして、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルムのみ）で精製し、化合
物（８Ｎ、３５１　ｇ　（９２，７％）を得た。

去二又実施例１ＯＡｃ化合物（９）化合物００）化合物（ＩＩ）−１（α体）ｃＯ化合物（ＩＩ）−２化合物（１０）３７６■（８，９４Ｘ　１０−’ｒａｏ
ｌ　）、Ｈｇ（ＣＮ）ｚ　　４７４ｍｇ　（１，８ａｘ
　ｌ　Ｏ−’ｍｏｆ）　、ＨｇＢｒｚ２９０１１１ｇ（
８，０５Ｘ１０−’ｍｏｆ）とモレキュラーシーブス４
Ａ１．５ｇ（粉末）を真空ポンプで２時間乾燥した後、
１５Ｉ１１のＣ）１．ＣＬを加え、室温でアルゴン気流
下、１時間撹拌した。撹拌後、化合物（９Ｎ、３７　ｇ
　（２，６８Ｘ　１０−”鯖ｏ１）を１５ａｐｌのＣＩ
ｈＣ１ｚに熔かしたものを滴下し、室温で２日間撹拌し
た。反応液はｃ＋ｈｃｚｚで希釈して、ろ過し１０％に
ｌ水溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄してＭｇ５Ｏａで
乾燥させた。エバボレートした後、シリカゲルクロマト
グラフィーでα体−β体の混合物を分取し、さらにＰＴ
ＬＣ（クロロホルムコメタノール＝２０　：　１）でα
体とβ体を分離してα体（化合物θＤ−１）（２１５ｍ
ｇ、２６．９％）とβ体（化合物（ＩＩ）−２）（２５
９■、３２．４％）を得た。

化合物θ０−１＝不定形（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）Ｉ　Ｒ
：３２２０Ｃ１−’　（−ＮＨ）１７４５ｃ＋ｓ−’　
（エステル）１６５８．１５４０ｃｍ−’　（アミド）６９８ｃｍ−
’　（７エニ／ｌ／）〔α）”＝−８，５°　（ＣｆｌＣｌ　３）Ｃ＝１．１
６ＭＲ（９０ＭＨｚ）：０．８８（３Ｈ。

Ｊ・５．９＋［Ｉ（Ｃ１１□）　ｔ　ｐｃ−）１．２５（２６Ｈ。

Ｃ１２−（Ｃｔｈ）　ｌ＊−ＣＬ−Ｃ１，８Ｂ−２，１，４（１５Ｂ、　　ｍ、　　Ｃ１１３
−Ｃ−Ｘ５）２．６２（Ｉｌｌ、　　ｄｄ、　　Ｊ＝４
．６．　１２．４．　　ｌｌ３ｅｑ）３．７６（３１１，ｓ、　　Ｃ）１３０ｃｍ）７．３３
（５Ｈ，ｓ、フエニＪＬｚ−）化合物（Ｉｔ）−１不定
形Ｉ　Ｒ：３３９３ｃｍ−’　（−ＮＨ）１７５２ｃａｉ
−’　（エステル）１６６３．１５４０Ｃ１１−’　（アミド）７００　ｃ
ｒａ−’　（フェニル）〔α〕 ”−−５，５゜（ＣＩＩＣｆ　３）Ｃ＝０．３６、Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ）：０．８８（３１１，ｔ、　Ｊ＝５．９．　ＣＨ３−（Ｃ
１ｌｚ）＋４Ｃ−）１　、２６　（２６Ｈ。

（Ｃｉｊｚ）、Ｃ１１□−Ｃ−）１、．９９−２．０８（１５１１，ｍ、　Ｃ１１ｚ−Ｃ
−Ｘ５）３．８０（３１ｆ、　　ｓ、　　ＣＨ３０−Ｃ
−）７．３７（５１１，ｓ、フェニル−）実施例２ｃＯ化合物（１２）−２（β体）化合物０υ−１６４ｍｇ（７，１６Ｘ１０−’ｍｏｆｆ
ｉ）及び３０％Ｐｄ（０１１）２／Ｃ３０■にメタノー
ル１ｍｌを加え、Ｈ２気流下、２時間３５゛Ｃで撹拌し
た０反応液はろ過し、エバボレートした。次に、カラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０
：１）で精製し、不定形の化合物０２）−１４１■（７
１，２％）を得た。

化合物（１０−２４８■（５，３７Ｘ　１０−’ｍｏＰ
、）及び３０％Ｐｄ（０！ｌ）ｚ／　に　　２　ＯＫニ
メタ／−ルＬｌ１１を加え、上記と同様の方法で接触還
元を行い化合物０２）−２３２■（７４，１％）（不定
形）を得た。

化合物Ｑ７Ｊ−１：Ｉ　Ｒ：　３４００ｃｍ−’　（−ＯＨ，−ＮＨ，ｂｒ
、）１７４６ｃ＋＋＋−’　（エステル）１６６１１５６２ｃ＋ｒ’　（アミド）〔α〕２３°’
−−１１．３°　（ＣＨｔＪ！、　、　Ｃ・０．５）Ｈ
−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ）：０．８８（３＋！、　　ｔ、　　Ｊ＝６．４．　　Ｃｌ
１ｌ−（Ｃ１ｈ）、４Ｃ−）１、　、２６　（２６＋１
　。

Ｃ１ｈ−（Ｃ１ｈ）　１３ｃＩＩｚ−Ｃ１．８９−２．
１’４（１５Ｈ，ｍ、　　Ｃｉｌ＋−Ｃ−Ｘ５）２．５
９（１）１．　　ｄｄ、　　Ｊ＝４．９．　１２．９．
　３１１ｅｑ）３．８１　（３１１，５，ＣＩ＋３０Ｃ
−）化合物θ７Ｊ−２：Ｉ　Ｒ：　３３５９ｃｍ−’　（−０ｉｌ、　　−ＮＨ
ｂｒ）１７４６ｃｍ−’　（Ｉ　ステ／Ｌ／　）１６６
０．１５５１ｃｍ”’　（アミド）〔α〕１３・ゝ＝−
１２．６°　（ＣＨＣｆ、。

Ｃ＝０．１８）０．８８（３１１゜１゜Ｊ＝６．４゜ＣＬＩ　３−Ｃ１１！−Ｃ）１．２６（２６Ｈ。

ＩＣＩ！３−　（Ｃｔ！ｚ）　ｌ　３ＣＩ＋２−Ｃ−）１
．９０−２．１６（１５Ｈ，ｓ、　　Ｃ１ｌ３−Ｃ−Ｘ
５）３．８１（３Ｈｓ、　　ＣｊｊｌＯＣ実施例３化合物０■ 化合物０４）化合物（Ｉｓ−１（α体）ｃＯ化合物θつ−２化合物０４）１１７■（３，２０Ｘ　１０−’ｍｏｌ！
　）、Ｈｇ（ＣＮ）ｔ　　１７０ｍｇ　（６，７４Ｘ　
１０−’＋ｏｆ）、ＨｇＢｒ＊１０４ｍｇ　（２，８９
Ｘ　１０−’ｍｏｊ２）及びモレキュラーシーブス４Ａ
５００ｇを真空ポンプで２時間乾燥した後、１０ｍｊ２
の乾燥ＣＩｌ□Ｃ１，を加え、室温でアルゴン気流下、
１時間撹拌した。撹拌後、化合物０３）５２０ｍｇ　（
９，６３Ｘ　１０−’ｍｏｊ２）を１０−〇ＣＩｈＣ４
２ｇに溶かしたものを滴下し、室温で２日間撹拌した。

反応液は実施例１と同様の方法で処理し、ＰＴＬＣ（ク
ロロホルム：メタノール＝２０　：　ｌ）でα体とβ体
を分離し、α体化合物０５）−１（２９■、１０．８％
）、β体化合物θω−２（３１■、１１．５％を得た。

化合物（１５）−１：Ｉ　Ｒ：　３３８０ｃｍ−’　（−Ｎ）Ｉ　−）１７４
１ｃｍ−’　（エステル）１６６１、１５４８ｃ＋ｒ’　（アミド）７００ｃｍ−
’　（フェニル）〔α）”＝−３，７°（Ｃ＝０．２４．　ＣｌＩＣｆｆ
、）不定形 ’Ｈ−ＮＭＲ０，８８（３Ｈ，Ｌ、　Ｊ＝６−１１１ｚ＋　Ｃｌ１ｓ
−ＣＨｚ−）１．２５（１８８，ｂｒｓ、　　ＣＩ＋−
（ＣＨｚ）、−Ｃｆｌｚ−Ｃ−）１．８８−２．３０（
１５１１，帽　Ｃｔｂ−Ｃ−Ｘ　５）２．２０−２．５
２（２Ｈ，義、　　ＣＨ３−（ＣＩ＋□）、−Ｃ１ｌ□
−Ｃ２，６１（１８，ｄｄ、　　Ｊ＝４．６．　１２．
４３−１１ｅｑ）３．７９（３１１１ｓ、　　ＣＨ３０
Ｃ−）７．２９−７．５１（５Ｈ，ｗｒ、フェニル）化
合物（１５）−２：Ｉ　Ｒ：　３３９５ｃｍ−’　（−Ｎｌ＋）１７４９ｃ
ｍ−’　（１−ステル）１６６８、１６９１ｃｍ−’　（アミド）７０１ｃｍ−
’　（フェニル）（α）　”＝−６，９＠（Ｃ＝０．５４．　　ＣｌＣｆ
ｆｉ３）不定形Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ０１［０，８８（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ・６．１ｔｌｚ、　　ＣＩ
＋　（Ｃ１ｌ□）、。−〇実施例４１．２５（１８１１，ｂｒｓ、　　Ｃ１ｈ−（Ｃ１１２
）　９−ＣＩＩＺ−Ｃ−）１．９８４．０８（１５１１
，ｍ、　　Ｃｔｈ−Ｃ−ｘ５）２．２０−２．４６（２
１１，ｍ、　　Ｃ１１３（ＣＩ２）、−ＣＩｌ□−Ｃ−
）ＩＩ３．７９（３１１，ｓ、　　ＣＩ＋３０Ｃ−）７．２２
−７．５２（５１１，ｍ、　　フェニル）化合物０６）
−１（α体）化合物０Ｏ−２（β体）実施例２と同様にして、化合物０５）　　１　１．３ｍ
ｇ（１，５５Ｘ１０−’ｍｏＩり及び３０％Ｐｄ　（Ｏ
ｌｌ）　ｚ　／　Ｃ５■にメタノール１　ｍｆを加え、
Ｈ２気流下、１時間接触還元を行い、次にシリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルム；メタノール−２０：
　１）で精製し、化合物００−１をＩＩ■得た（９５％
）。

同様にして、化合物Ｑ５）−２１８■（２，１７Ｘ１０
−’ｍｏ１）及び３０％Ｐｄ　（ＯＢ）　！　／　Ｃ７
ｍｇにメタノール１１１Ｉｌを加え、接触還元を行い、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール−２０：ｌ）で精製を行って、化合物θ６６
１−２（１４Ｉ１．８７％）を得た。

化合物（１６）−１：Ｉ　Ｒ：３３５０ｃｒ’　（−ＯＨ，−ＮＨ−）１７４
０ｃｍ−’　（エステル）１６６４ＣＴｌ−’　（アミド）１５５０ｃｍ−’　　（）／　　　）〔α］２０・’−−８．１＠（ＣＨＣｆ３．　Ｃ・０．
６０）不定形ロ１．２６（１８＋１．　　Ｃ１２−（ＣＨ２）９−Ｃｊ
ｌ２−Ｃ−）１．８４−２．１９（１，５Ｈ，ｍ、　　
ＣＨｉ３−Ｃ−Ｘ５）２．１９−２．４７（２１１，ｍ
、　　ＣＨｚ−（ＣＨｚ）ｑ２．６Ｈ１１１，ｄｄ、　
　Ｊ・４．４．　１２．５．　８Ｃ１ｌｚ−Ｃ−）ＩＩ　ｅ　ｑ　）３．８２（３ｔｌ、　　ｓ、　　Ｃ１ｈＯＣ−）化合物
（１６）−２：Ｉ　　Ｒ二　３３５５Ｃ１−’　　（−ＯＨ，−ＮＨ−
）１７４１ｃｍ−’　（エステル）１６６０ｃｍ−’　（アミド）１５５５Ｃ「１（〃）（α〕２０・’＝−ｉｏ、ｏ”　　（ＣＨＣｆｆｉ、、
　ｃ・０．４２）不定形 ’Ｈ−ＮＭＲ０，８８（３１１，ｔ、　　Ｊ＝６．１．　Ｃｊｌ、−
Ｃ１ｌ□−）１．２６（１８１１，ＣＨ：＋−（Ｃ１ｌ
ｚ）ｑ〜ＣＩ□−〇−）１．８５−２．１９（１５Ｈ，
ｒａ、　　ＣＬ−Ｃ−ｘ５）［１２，２２−２，４８（２Ｈ，ｍ、　　ＣＨｉ−（ＣＨｚ
）ｑ−Ｃ１ｌｚ−Ｃ−）３．８１　（３Ｈ，ｓ、　　Ｃ
１ｌ：ＩＯｃ−）実施例５〇へＣ化合物θ′７）ＣＩ□ＣＩ！。

ＣＨｓＣＩｌ□ 化合物Ｑ９）−１（ｌｖ沫）化合物０９）−２化合物０８）　２４９■（８，０７Ｘ１０−’翔０り、
Ｈｇ（ＣＮ）ｚ　　４２８ｍｇ　（１，６９Ｘ　１０−
”ｍｏｆｆｉ）　、Ｉ１ｇＢｒｚ２６２■（７，２６Ｘ
　１０”’ｍｏｆ）及びモレキュラーシーブス４Ａ５０
０ｇを真空ポンプで２時間乾燥した後、１５ｍ１！の乾
燥ＣＩｌ□ｃ１．を加え、室温でアルゴン気流下、１時
間撹拌した。撹拌後、化合物０７）１．６５　ｇ　（３
，２４Ｘ　１０−３ｍｏｊ２）を１０ｍ１のＣＩｌ□Ｃ
１ｔに溶解したものを滴下し、室温で２日間撹拌した。

反応液は実施例１と同様の方法で処理し、ＰＴＬＣ（ク
ロロホルム：メタノール−１５：ｉ）でα体（化合物０
ω−１）とβ体（化合物０９）−２）を分離し、α体３
０■（４，７５％）及びβ体３７■（５，８６％）を得
た。

化合物（１９）−１１Ｒ：　３２７０．３３６０ｃ＋＋＋−’　（−Ｎｆｌ
−、ｂｒ、）１７４７ｃｍ−’　（１，２，テ／ｌ／　
）１６６２、１５４３Ｃ１１−’　（アミド）７００ｃ
＋ｒ’　（フェニル）［α］　”−８，５”　　（ＣＨＣｆ　３．　Ｃ・０．
５４）不定形１．２６（８１１，ｂｒｓ。

纒 −Ｃ−Ｃ１１−（ＣＨ□）：＋ＣＩｈ）Ｃ用！−ＣＩｌ
：１１．９８−２．１３（１５ｆ１．　ｔ＊、　Ｃ１ｈ−Ｃ
−Ｘ５）２．６２（ＩＩＩ、　ｄｄ、　’＝４．６．１
２．４．３−１１ｅｑ）３．７９（３Ｈ，ｓ、　ＣＩＩ
＋０Ｃ−）Ｉ７．１９−７．５７（５ｔｌ、　ｍ、　フェニル）化合
物（１９）−２：Ｔ　Ｒ：　３３９０ｃｍ−’　（−Ｎｉｌ）１７４２ｃ
Ｉ１１−１（エステル）１６８３、１５１９ｃｍ−’　（アミド）７００ｃ＋ｒ
’　（フェニル）（α）”＝−４，５°　（ＣＩＩＣＬ、　ｃ＝０．５６
）不定形 −ＮＭＲ０，８９（６Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．１．　Ｃ１ｌ：＋−Ｃ
！Ｉｔ−ｘ２　）実施例６１．２５（８１１゜ｂｒｓ。

−Ｃ−ＣＩ−（Ｃ１１□）３ＣＩＩ３）ＣＩＬｚ　−Ｃ
Ｈ３１，９８−２，０８（１５１１，ｍ、　　ＣＤｌ−Ｃ−
Ｘ５）３．７９（３Ｈ，Ｓ、　ＣＩｌ＋０Ｃ−）７．２
８−７．５６（５１１゜フェニル）Ｃ１１３ＣＩ□ 化合物Ｃ！０（α体）実施例２と同様にして、化合物０９）−１１８■（２，
３０Ｘ　１０−’ｍｏｌ）及び３０％Ｐｄ　（０１１）
　ｚ　／　Ｃ７■にメタノール１　ａ＋１加え、３５°
Ｃで１．５時間接触還元を行い、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０　：　１）
で精製後、化合物２１−１１３■（８２％）を得た。

同様にして、化合物（１９）−２２０■（２，５６Ｘ１
０−Ｓｍｏｊ２）及び３０％Ｐｄ（Ｏｌｌ）ｚ／Ｃｔｏ
ｍｇにメタノールｌｌｌ１１加え、接触還元を行い、化
合物２Ｇ−２１５ｍｇ（８５％）を得た。

化合物（２０）−１：Ｉ　Ｒ：　３３５２ｃｍ−’　　（−〇）１．　−Ｎｉ
ｌ−ｂｒ）１７４１ｃｍ−’　（エステル）１６６５、１５４８ＣＩｌ伺（アミド）〔α）！１．ｓ
＝４．９°　（ＣＨＣｊ２＊、　　Ｃ＝０．５６）不定
形１．２６（８１１，ｂｒｓ、　−Ｃ−ＣＤｌ−（ＣＨＩ
）３ＣＩＩ：ｌ）ＬＣ１１゜１．８９−２．１４（１５１，ｔａ、　　Ｃ１ｈ−Ｃ−
Ｘ５）２．６１（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝４．６．　１２
．４．　３−Ｈｅｑ）３．８Ｈ３Ｈ，ｓ、　　ＣＤｌ３
Ｏ−Ｃ−）化合物（２０）−２：Ｉ　Ｒ：　３３５３ｃｍ−’　　（−０１ｌ、　　−Ｎ
Ｈ−ｂｒ）１７４４ｃ＋ｎ−’　（エステル）１６６１、１５５１Ｃ１ｍ−’　（アミド）〔α〕２１
・’−−６．０゜不定形（ＣＨＣｊ２ｚ、　　ｃ＝１．６８）１．２６（８Ｈ，ｂｒｓ、　　Ｃｔ１３（ＣＩ＋□）　
：１−ＣＨ−ＣＣ４Ｌ２−ＣＤ３１．９０−２．１６（１５ｌ１ｍ、Ｃ！（＋−Ｃ−Ｘ５
）２．５Ｈ１１１，ｄｄ、　　Ｊ・４．６．　　Ｊ＝１
２．４．　３３．８０（３１１，ｓ、　　Ｃｆｈ−０−
Ｃ−）Ｈｅｑ）実施例７ＯＡｃ化合物（２１）化合物（２２）化合物（２３）１（α体）ｅＯ化合物（２３）　−２化合物（２２）　２０６ｍｇ　（６，６８Ｘ　１０−’
ｍｏｌ　）、Ｈｇ（ＣＮ）ｚ　　３　５　４１１１ｇ　
　（１，４０Ｘ　　１　０−’ａ＋ｏｆｆｉ）　　、　
ＩｔｇＢｒｚ２１７■（６，３１Ｘ　１０−’ｍｏｆ）
及びモレキ工う−シーブス４Ａ５００ｍｇを真空ポンプ
で２時間乾燥した後、１５ｍｆｆ１の乾燥Ｃｌ１ｚＣｆ
ｚを加え、室温でアルゴン気流下、１時間撹拌した。撹
ＰＩ後、化合物（２１）１．０２ｇ　（２，ＯＯ’Ｘ１
０−３ｍｏ１！、）を１０＋ｎｆｆ１のＣｌ２Ｃｆｆ２
に溶解したものを滴下し、室温で２日間撹拌した。反応
液は実施例１と同様の方法で処理し７、ＰＴＬＣ（クロ
ロポルム；メタノール−＋５：１）でα体（化合物（２
３）−１）とβ体（化合物（２３）−２）を分離し、α
体（３１■、４．９１％）及びβ体（５９ｍｇ、１１．
３％）を得た。

化合物（２３）−１：Ｉ　Ｒ：　３３９５ｃ「’　（−ＮＨ−）１７４５ｃｍ
−’　（エステル）１．６６３．　Ｌ５４１ｃｍ−’　（アミド）６９９ｃ
ｍ−’　（フェニル）（α）”−−６，７°　（ＣＩＩＣｌ、、　Ｃ・０．６
８）不定形ＩＨ−ＮＭＲ。

０．８７（３１１，ｔ、　Ｊ・６．ｉ、、　Ｃ１１３−
（ＣＬ）＆−Ｃ−）１．２７（ＩＯＬ　ｓ、　ＣＩ！３
−（Ｃ１ｈ）ｓ−ＣＩｌ□−Ｃ−）Ｘ、９８−２．１３
（１５Ｈ，Ｉｌｌ　ＣＨ３，−Ｃ−Ｘ５）２．２０−２
．４８（２１１，ｍ、　Ｃ１ｈ−（ＣＩ□）２、Ｃ膿−
ｃ−＞２．６Ｈ１１１，ｄｄ、　Ｊ＝４．６．　１２．
４．３−１ｉｅｑ）３．７９（３Ｍ、　　ｓ、　　ＣＨ
３０Ｃ−）７．２１−７．５９（５Ｈ，傷、フェニル）
化合物（２３＞−２：Ｉ　　Ｒ：　　３３９８　（ｍ−’　　（−−Ｎ［Ｉ　
−）１７４８ｃｍ−’　（エステル）１６６８、１．６９０ｃｍ−’　（アミド）１．５４０
ｃｍ−’　（／／　　）７ＱＱｃｍ−’　（フェニル）（α］　”−−８，０’　　（ｃｏｃハ、　Ｃ，１，５
２）不定形ＮＭＲ００，８７（３＋１．　　ｔ、　　Ｊ・６．１．　　Ｃｔ
ｈ−（ＣＩ□）６−Ｃ−）１．２６（１０１１，ｓ、　
　Ｃ１ｈ−（ＣＨｚ）ｓ−Ｃｌｌｚ−Ｃ−）１、．９Ｂ
−２，０８（１５１１，ｍ、　　ＣＨ３−Ｃ−Ｘ５）２
．１７−２．５４（２１１，ｍ、　　Ｃ１ｈ（Ｃ１ｌ□
）、−ＣＩｌ□−Ｃ−）３．８０（３１１，ｓ、　　Ｃ
ＨｚＯＣ−）７．２９−７．５７（５１１，ｍ、　フェ
ニル）実施例８化合物（２４）−１（α体）ｃＯ化合物（２４）−２（β体）実施例２と同様にして、化合物（２３）−１２８■（３
，５８Ｘ　１０−’ｎ＋ｏ１）及び３０％Ｐｄ（ＯＨ）
ｚ／Ｃ１０＋ｎｇにメタノール１．５ｍｊ２を加え、３
５°Ｃ１，５時間接触還元を行った。反応液をろ過し、
濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝１５　：　１）で精製し、化合
物（２４）−１２３１１ｇ　（９５％）を得た。

同様にして、化合物（２３）−２５４■（６，９１Ｘ１
０−’＊ｏｆ）及び３０％Ｐｄ（Ｏｌｌ）！／Ｃ１５■
にメタノール２．５＋／！を加え、３５°Ｃ１１，５時
間接触還元を行い、次いで精製して、化合物（２４）−
２４６ｍｇ（９６％）を得た。

化合物（２４）−１：Ｉ　Ｒ：　３４００ｃｍ−’　（−ＯＨ−）１７４０ｃ
＋ｒ’　（エステル）１６４５ｃｒ’　（アミド）１５４０ｃｍ−’　（／／　　）（α）　”５−７．８　’　　（Ｃｔｌ（、ｅ　３．Ｃ
＝０．５２）不定形Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ０，８８（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６．１．　　Ｃ１ｈ−（
ＣＨｚ）ｂ−Ｃ−）１．２８（１０！Ｉ、　　ｂｒｓ、
　　Ｃｌ１ｉ−（ＣＨｚ）ｓ−ＣＨｚ−Ｃ−）１．８Ｌ
２．１５（１５１１，ｍ、Ｃｌｌ３−Ｃ−ｘ５）２゜３
６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５．　　Ｃ１ｌ：Ｉ−（ＣＩ＋
□）、−ＣＩｌ□−Ｃ−）２．６Ｈ１１１，ｄｄ、　　
Ｊ＝４．９．　１２．４．　３−１ｔｅｑ）３．８１　
（３ｔｌ、　　ｓ、　　ＣＩｈ０Ｃ−）化合物（２４）
−２ｉＩ　Ｒ：　３４００ｃｍ−’　　（−０１１−）１７３
９ａａ−’　（ＩステＪＬｚ）１６５３ｃｍ＋−’　（アミド）１５４２ｃ＋ｒ’　（ｓ　　）〔α）　”−’＝−５，１’　　（ＣＩＩＣＬ、Ｃ＝１
．９４）不定形Ｈ−ＮＭＲ０，８Ｂ（３８，ｔ、　　Ｊ＝６．１．　　Ｃｌｌ、（
Ｃ１ｌｚ）ｂ−Ｃ−）１．２６（ＩＯＨ，ｂｒｓ、　　
ＣＨｚ−（ＣＨｚ）ｓ−Ｃ１ｌｚ−Ｃ−）１．９６−２
．１６（１５１４，ｍ、　　ＣＨ３−Ｃ−Ｘ５）２．３
５（２１＋、　　ｔ、Ｊ＝７．３．　　Ｃｌｌ３−（Ｃ
Ｈ２）Ｓ−ＣＨ２−Ｃ−）３．８１（３Ｈ，ｓ、　　Ｃ
ｌｌｉ０Ｃ−）化合物（２６）を１００ｍｇ　（１，１
５Ｘ　１０−３ｒｔｒｏｌ　）、化合物（２５）を２４
２ｍｇ　（５，７５ｘ　１０−’ａａｏｌ）、１１ｇ（
ＣＮ）ｚを２０４ｍｇ（８゜０８Ｘ１０−’ａ＋ｏｆｆ
ｉ）、ｉｆ　ｇ　Ｂ　ｒ、ｚを１２４ｇ　（３，４４Ｘ
　１０−’ｍｏｆ）　、及びモレキュラーシーブス４Ａ
を１．０ｇ使用すること以外は、実施例１と同様にして
、化合物（２７）−１（α体）１２４■（２２，２％）
及び化合物（２７）−２（β体）９９■（１７，７％）
を得た。

化合物（２７）　−１，：Ｉ　Ｒ：　３３８０ｃｍ−’　（−Ｎｔｌ）１７４３ｃ
ｍ−’　（エステル〕１６６１ｃｎｒ’　（アミド）１５４８ｃｎ＋−’　（ｔｔ　　）６９８ｃｍ−’　（フェニル） ’Ｈ−ＮＭＲ０，８８（３［１，ｔ、　　Ｊ・６．１．　　Ｃ１ｈ−
（Ｃｆｌｚ）　ｚ−Ｃ−）１．２６（２６１１，ｓ、　
　Ｃ１ｈ−（ＣＩｌｚ）＋ｚ−Ｃ！ｈ−Ｃ−）１．９６
−２．１７（１５Ｈ，ｍ、　　Ｃ１ｈ−Ｃ−Ｘ５）２．
６７（ｉｌｌ、　　ｄｄ、　　Ｊ、４．６゜５．１８（
２Ｌ　　−ＣＯＣＨ２ｐｈ）？、３ｔ−７．３４（ＩＯ
Ｈ，ｓＸ２゜化合物（２７）−２：Ｉ　Ｒ：　３４００ｃｎ＋−’　　（−ＮＨ−）１７４
２ｃｒ　”　（ニス−ｒ−／Ｌ、　）１６６１ｃＩｌ−
’　（アミド）１５４２ｃ＋ｒ’　（ｔｔ　　）６９８ｃｍ伺（フェニル） ’Ｈ−ＮＭＲ１３，２゜３−Ｈｅｑ）ｐｈ　Ｘ　２）０．８８（３１１，ｔ、　　Ｊ・６．０Ｃ１ｌ：＋　（
Ｃｌｏｇ）　＋　４１．２６（２６８，ｓ、　　Ｃ１１３−（ＣＨｚ）＋＊
−Ｃｔｈ−Ｃ−）１．９１−２．１７（１５Ｈ，ｍ、　
　ＣＨｚ−Ｃ−Ｘ５）２．１７−２．６０（２ｔｌ、　
　ｍ。

ＣＨｘ　（ＣＨｚ）　ｌ　：１Ｃ１ｌ、−Ｃ−）５．２２（２Ｈ，ｓ、　　−Ｃ−ＯＣＨｚ　ｐｈ）実施
例１０７．２２−７．５４（１０１１，ｍ　　ｐｈＸ２）化合
物（３０）　−１（α体）ｃＯ化合物（３０）−２（β体）Ｍ、Ｗ、＝７８９．８８４ α体（２７）　　１　５２ｍｇ（５，３６Ｘ１０−’ｍ
ｏｆｆｉ）及び３０％Ｐｄ（ＯＨ）ｚ／　Ｃ２１０ｍｇ
を使用して、３時間接触還元をしたことを除き実施例２
と同様にして化合物（３０）−１８■（１９％）を得た
。

同様にして、β体（（２７）−２）　８０ｍｇ　（８，
２５Ｘ　１０−’ｍｏｆ　）から３０％Ｐｄ（叶）２／
Ｃ２０ｍｇを使用して、接触還元を行なって、化合物（
３０）２．１０ｍｇ（１５％）を得た。

化合物（３０）−１ ’Ｈ−ＮＭＲ：０．８８（３＋１．　Ｊ＝６．１　ＣＨ３−（Ｃ１１２
）、４−）１．２６（２６Ｈ，ｓ、　　Ｃ１ｈ−（Ｃｌ
ｌｚ）ｉ：＋−Ｃｔｌｚ−Ｃ−）］、、８８４．１４（
１５１１，ｍ、　　Ｃ１ｌ３−Ｃ−Ｘ５）化合物（３０
）−２：１．２６（２６Ｈ，ｓ、　　ＣＩＩ＋−（ＣＨｚ）＋ｔ
−Ｃ１１ｚ−Ｃ−）１、．９１−２．１６（１５Ｈ，ｍ
、　　ＣＨｚ−Ｃ−Ｘ５）試験例ＩボスホリバーゼーＡ２及びＣ活性に対するグリセライド
誘導体の抑制効果［ホスホリパーゼ−Ａ２活性］基質である２−（”Ｃ）−アラキドニルーホスフアホチ
ジルコリン（ｌμＣｉ／ｍｊ２）　　１０μｌに、反緩
衝応液２００μ℃、酵素液〔仔牛胸腺細胞細胞質画分〕
及び検体〔調製法は後述する〕を加えて総量２７５μｐ
とし、３７゛Ｃで３０〜６０分間反応させた。〔尚、上
記反応緩衝液は、０．０５　Ｍグリシン／Ｎａ０ｔｌ　
（ｐＨ９，０）　６．２　　ｍｌ、ＩＭ−ＣａＣｆｚ３
７μ２及び２０％デオキシコール酸２７μｌを混合して
調製した。］反応を停止させた後、反応生成物に１００
ｍＭ　　ＥＤＴＡ２５μＡ、ドルス試薬〔イソプロパツ
ール／ヘプタン１０．５Ｍ　１ｈｓＯ４＝４０／１０／
１／Ｖ／Ｖ／Ｖ）　　１ｍｊ２　：水５００　μ！、ヘ
プタン６００μｌを加え、５００Ｘｇで５分間遠心した
。遠心後上清６５０μ２を採取し、謹上清にヘプタン１
　ｔｌ、ケイ酸パウダー１００ｍｇを添加し、再度５０
０Ｘｇで５分間遠心した。上清１．４ｍｆを採取し、該
−上清にトルエンシンチレータ−５ｍｌを添加して、シ
ンチーレーションカウンターで遊離した１４ｃｍアラキ
ドン酸量を測定した。結果を第１図及び第２図に示す。

〔ホスホリパーゼ−Ｃ活性〕

基質である〔３Ｈ］−ホスファチジルイノシトール（１
ｇ　Ｃ４／ｄ）　１０　ｕ　ｌに、反応緩衝液１５０μ
に、酵素液（仔牛胸腺細胞細胞質両分〕及び検体（調製
法は後述する）を加えて総量２５０μ２とし３７°Ｃで
３０〜６０分間反応させた。〔面、上記反応緩衝液は、
０．　Ｉ　Ｍ　Ｆリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン２．５ｍｊ２．０．１Ｍマレイン酸２、５　ｄ、　０
．　Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ１，２ｍｌ！、ＬＭ　　　ＣａＣ
ｊ２ｚ３７μＥ及び２０％コール酸ナトリウム塩２７μ
Ｐを混合することにより調製した］反応を停止させた後
、クロロホルム／メタノール／濃塩酸（１００／１００
１０．６Ｖ／Ｖ／Ｖ）　１ｍｌ及び５１ＥＧＴＡ”含有
ＩＮ＝塩酸０．３ｍｆｆ１を添加して、７００ｘｇで５
分間遠心した。上清を８０°Ｃで１５分間乾燥させ、ト
リトン−トルエンシンチレータ−３，５ｍｊ２を添加し
てシンチレーションカウンターで遊離した３Ｈ−イノシ
トール酸量を測定した。結果を第３図及び第４図に示す
。

＊ＥＧＴＡ：エチレングリコールビス（β−アミノエチ
ル−エーテル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’四酢酸。

［検体の調製］検体は、化合物Ｑ２）−１，０２）−２，０Ｑ−１，０
６）２、ＱＬ−１１２ｒＪＪ−２、（２４）−１又ハ（
２４）　−２（７）−定量を正確に秤取して生理食塩水
または少量のエタノールに溶解し蒸留水にて希釈して５
〜１０ｍＭ溶液とし、次いでこれをさらに適宜希釈して
これらの化合物の希釈溶液を酸素反応系に添加した時の
終濃度がそれぞれ５００μＭ、１００μＭ、ＩＯμＭ、
１μＭ、及び０．１μＭとなるように各化合物について
検体を調製した。

第１図〜第４図から、上記各化合物は、ホスホリパーゼ
Ａ２及びＣ活性抑制効果を有することがわかる。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は、本発明の化合物のホスホリパーゼ
Ａ２活性抑制効果を示す図であり、そして第３図及び第４図は、本発明の化合物のホスホリパーゼ
Ｃ活性抑制効果を示す図である。第１図第２図１５「０化合物（１２）−１阻害剤濃度（ｐＭ）阻害剤濃度（ｐＭ）第図Ｏ化合物（＋２）−１・化合物（Ｆ２）−２阻害剤濃度（μＭ）手続補正書（方式）％式％１、事件の表示東成１年特許願第４６９５８号３、補正をする各事件との関係出願人名称メクト株式方式と乃第図阻害剤濃度（μＭ）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ 〔ただし、Ｒ＿１は水素原子又はアシル基であり、Ｒ＿２は式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿４はアシル基であり、そしてＲ＿５は水
素原子又はフェニル基で置換されてもよい低級アルキル基である）で示される基であり、Ｒ＿３は低級アルキル基で置換されていてもよいＣ＿３
〜Ｃ＿２＿０のアルキル基である〕で示されるグリセラ
イド誘導体。
（２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ 〔ただし、Ｒ＿１は水素原子又はアシル基であり、Ｒ＿２は式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿４はアシル基であり、そしてＲ＿５は水
素原子又は低級アルキル基である。）で示される基であり、Ｒ＿３は低級アルキル基で置換されていてもよいＣ＿３
〜Ｃ＿２＿０のアルキル基である〕で示されるグリセラ
イド誘導体の製造方法であって、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿１はアシル基を表わし、そしてＲ＿２は
低級アルキル基で置換されていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿２＿０のアルキル基を表わす）で示される化合物と、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿３はアシル基を表わし、Ｒ＿４はフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わし、そしてＸはハロゲン原子を表わす）で示される化合物とをグリコシデーション反応させ、次
にその生成物を接触還元することを特徴とする方法。