JPH0211576B2 - - Google Patents
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- JPH0211576B2 JPH0211576B2 JP9575383A JP9575383A JPH0211576B2 JP H0211576 B2 JPH0211576 B2 JP H0211576B2 JP 9575383 A JP9575383 A JP 9575383A JP 9575383 A JP9575383 A JP 9575383A JP H0211576 B2 JPH0211576 B2 JP H0211576B2
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- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
イ 産業上の利用分野
本発明は、医薬品として有用な芳香族誘導体お
よびその製造法に関する。 さらに詳しくはSRS−Ａの生合成を阻害する作
用を有し、抗喘息剤、抗アレルギー剤等に利用し
得る芳香族誘導体、その製造法に関する。 ロ 従来技術 アラキドン酸は、白血球細胞において、リポキ
シゲナーゼの作用により、種々のロイコトリエン
（LT）類に変換される。これらのLT類の中でも
LTC4とLTD4はSRS−Ａと呼ばれている。かか
るSRS−Ａは免疫刺激により放出され長時間にわ
たつて平滑筋を収縮する作用をもつており、例え
ば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じんま疹など
の病態において化学伝達物質として働いているこ
とが知られている。したがつて、リポキシゲナー
ゼに対する阻害活性を有し、SRS−Ａの生成を阻
害する化合物が抗喘息剤、抗アレルギー剤として
有用であると考えられている。 一方、アラキドン酸はシクロオキシゲナーゼの
作用により種々のプロスタグランジン類に変換さ
れ、かかる種々のプロスタグランジン類が生体に
とつて好ましい作用を発現し、生体の一つの恒常
性が保たれていることも知られている。従つてあ
る薬物がこのシクロオキシゲナーゼに対し阻害活
性を有する場合、かかる阻害活性は薬物の副作用
として現われる可能性が高い。 そこで、前記したリポキシゲナーゼに対する阻
害活性が強く、かつシクロオキシゲナーゼに対す
る阻害活性は有しないかもしくは弱い化合物が、
副作用の低い抗喘息剤、抗アレルギー剤として重
要な意義を有すると考えられる。 従来、SRS−Ａの生合成を阻害する物質とし
て、文献「ジヤーナル オブ、ケミカル、ソサイ
エテイ・ケミカル コミユニケーシヨン（J.C.S.
Chem.Commun.、1981、1195：ケミカル フア
ーマシユーテイカル ブレテイン（Chem.
Pharm.Bull.）、30、379（1982）」には下記式 で表わされる５，６−メタノロイコトリエンA4
が記載されている。 しかし、５，６−メタノロイコトリエンA4は
リポキシゲナーゼ阻害活性は十分に強いとはいえ
ず、またシクロオキシゲナーゼ阻害活性に対する
リポキシゲナーゼ阻害活性の選択性も十分をは言
えない。 またSRS−Ａによるアレルギー疾患に対し有効
な化合物として検討段階にあるものとしては、ピ
ラゾリン誘導体（FEBS Lett.、110、213
（1980））、キノン誘導体（Biochim Biophys.
Acta 1982 713(2)、470−３）などが知られてい
るが、その数は極めて少ない。 ハ 発明の目的 本発明者らは、上記した如き点に注目し、選択
的にリポキシゲナーゼを阻害する化合物について
鋭意研究した結果、新規な芳香族誘導体がかかる
目的を達成し得ることを見出し本発明に致達した
ものである。 しかして本発明の目的は、選択的にリポキシゲ
ナーゼを阻害し、シクロオキシゲナーゼを阻害し
ない新規な抗SRS−Ａ活性を有する芳香族誘導体
およびその製造法を提供することにある。 ニ 発明の構成及び効果 本発明では下記式〔〕 〔式中、Ａは非置換のナフチル基又はスチリル基
を表わす。式中は三員環におけるシス、トラン
ス又はそれらの混合物であることを表わす。Ｒは
水素原子又はC1〜C6の低級アルキル基を表わす。
式中
よびその製造法に関する。 さらに詳しくはSRS−Ａの生合成を阻害する作
用を有し、抗喘息剤、抗アレルギー剤等に利用し
得る芳香族誘導体、その製造法に関する。 ロ 従来技術 アラキドン酸は、白血球細胞において、リポキ
シゲナーゼの作用により、種々のロイコトリエン
（LT）類に変換される。これらのLT類の中でも
LTC4とLTD4はSRS−Ａと呼ばれている。かか
るSRS−Ａは免疫刺激により放出され長時間にわ
たつて平滑筋を収縮する作用をもつており、例え
ば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じんま疹など
の病態において化学伝達物質として働いているこ
とが知られている。したがつて、リポキシゲナー
ゼに対する阻害活性を有し、SRS−Ａの生成を阻
害する化合物が抗喘息剤、抗アレルギー剤として
有用であると考えられている。 一方、アラキドン酸はシクロオキシゲナーゼの
作用により種々のプロスタグランジン類に変換さ
れ、かかる種々のプロスタグランジン類が生体に
とつて好ましい作用を発現し、生体の一つの恒常
性が保たれていることも知られている。従つてあ
る薬物がこのシクロオキシゲナーゼに対し阻害活
性を有する場合、かかる阻害活性は薬物の副作用
として現われる可能性が高い。 そこで、前記したリポキシゲナーゼに対する阻
害活性が強く、かつシクロオキシゲナーゼに対す
る阻害活性は有しないかもしくは弱い化合物が、
副作用の低い抗喘息剤、抗アレルギー剤として重
要な意義を有すると考えられる。 従来、SRS−Ａの生合成を阻害する物質とし
て、文献「ジヤーナル オブ、ケミカル、ソサイ
エテイ・ケミカル コミユニケーシヨン（J.C.S.
Chem.Commun.、1981、1195：ケミカル フア
ーマシユーテイカル ブレテイン（Chem.
Pharm.Bull.）、30、379（1982）」には下記式 で表わされる５，６−メタノロイコトリエンA4
が記載されている。 しかし、５，６−メタノロイコトリエンA4は
リポキシゲナーゼ阻害活性は十分に強いとはいえ
ず、またシクロオキシゲナーゼ阻害活性に対する
リポキシゲナーゼ阻害活性の選択性も十分をは言
えない。 またSRS−Ａによるアレルギー疾患に対し有効
な化合物として検討段階にあるものとしては、ピ
ラゾリン誘導体（FEBS Lett.、110、213
（1980））、キノン誘導体（Biochim Biophys.
Acta 1982 713(2)、470−３）などが知られてい
るが、その数は極めて少ない。 ハ 発明の目的 本発明者らは、上記した如き点に注目し、選択
的にリポキシゲナーゼを阻害する化合物について
鋭意研究した結果、新規な芳香族誘導体がかかる
目的を達成し得ることを見出し本発明に致達した
ものである。 しかして本発明の目的は、選択的にリポキシゲ
ナーゼを阻害し、シクロオキシゲナーゼを阻害し
ない新規な抗SRS−Ａ活性を有する芳香族誘導体
およびその製造法を提供することにある。 ニ 発明の構成及び効果 本発明では下記式〔〕 〔式中、Ａは非置換のナフチル基又はスチリル基
を表わす。式中は三員環におけるシス、トラン
ス又はそれらの混合物であることを表わす。Ｒは
水素原子又はC1〜C6の低級アルキル基を表わす。
式中
【式】は二重結合がシス、トランス、
又はそれらの混合物であることを表わす。〕
で表わされる芳香族誘導体又はＲが水素原子であ
る時その非毒性塩の製造法が提供される。 上記式〔〕で表わされる芳香族誘導体におい
て、Ｒは水素原子又はC1〜C6は低級アルキル基
を表わす。ここでC1〜C6の低級アルキル基とし
ては例えばメチル、エチル、プロピル、iso−フ
ロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基などが挙げら
れる。式中、Ａは非置換のナフチル基又はスチリ
ル基を表わす。式中は三員環におけるシス又は
トランスあるいはそれらの混合物を表わす。また
上記式〔〕の
る時その非毒性塩の製造法が提供される。 上記式〔〕で表わされる芳香族誘導体におい
て、Ｒは水素原子又はC1〜C6は低級アルキル基
を表わす。ここでC1〜C6の低級アルキル基とし
ては例えばメチル、エチル、プロピル、iso−フ
ロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基などが挙げら
れる。式中、Ａは非置換のナフチル基又はスチリ
ル基を表わす。式中は三員環におけるシス又は
トランスあるいはそれらの混合物を表わす。また
上記式〔〕の
【式】（△7二重結合）は
シス、トランスあるいはそれらの混合物である。
また上記式〔〕の芳香族誘導体はＲが水素原子
であるとき、適当な無機又は有機の塩基とから生
成される非毒性塩であることもできる。かかる塩
基としては次のようなものを挙げることができ
る。すなわち、無機塩基としては、例えば、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムな
どのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水
酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などが挙げられる。ま
た有機塩基としては例えば、メチルアミン、ジメ
チルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、
ジエチルアミン、トリメチルアミン、、エチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンなどの
第一級、第二級もしくは第三級アルキルアミン
類；エタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミンなどの第一級、第二級もしく
は第三級アルカノールアミン類；エチレンジアミ
ン、ヘキサメチレンジアミンなどのジアミン類；
ピロリジン、ピペリジン、モリモリン、ピペラジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの環状
飽和もしくは不飽和アミン類などが挙げられる。 芳香族誘導体あるいはその非毒性塩の具体例と
してはたとえば以下の化合物が例示される。 (1) ８−（１−ナフチル）−５，６−トランス−
５，６−メタノ−7E−オクテン酸 (2) ８−（１−ナフチル）−５，６−トランス−
５，６−メタノ−7Eオクテン酸メチル (3) ８−（２−ナフチル）−５，６−トランス−
５，６−メタノ−7E−オクテン酸 (4) ８−（２−ナフチル）−５，６−トランス−
５，６−メタノ−7E−オクテン酸メチル (5) 10−フエニル−５，６−トランス−５，６−
メタノ−7E、9E−デカジエン酸 (6) 10−フエニル−５，６−トランス−５，６−
メタノ−7E、9E−デカジエン酸メチル (7) (1)のナトリウム塩 (8) (3)のナトリウム塩 (9) (5)のナトリウム塩 (10) (1)のカリウム塩 (11) (3)のカリウム塩 (12) (5)のカリウム塩 本発明の芳香族誘導体は下記式〔〕 〔式中、Ａは上記定義に同じであり、R′は低級
アルキル基を表わす。〕 で表わされる化合物と下記式〔〕 〔式中、R″はC1〜C6の低級アルキル基を表わ
す。］で表わされる化合物とを塩基存在下反応せ
しめ、次いで必要に応じて加水分解、塩生成反応
に付することにより製造される。 上記式〔〕の化合物は、それ自体公知の方法
によりハロゲン化物とトリアルキルホスフアイト
より合成される（Org.React.、６、273〜338
（1951））。 他方の原料である式〔〕の化合物は、δ−バ
レロラクトンから数工程を経て得られる下記式 で表わされる化合物を酸化することにより得られ
る。 上記式〔〕の化合物と上記式〔〕の化合物
との反応は、〔〕で表わされるホスホネート化
合物と〔〕で表わされるアルデヒドの混合物に
塩基、例えばNaH、NaNH2、LiN（ｉ−Pr）2、
CH3ONaなどを加える、いわゆるウイツテイツ
ヒ反応をすることにより行なわれる。この際、反
応に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、
テトラヒドロフラン（THF）、DGM、ジメチル
ホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキサイド
（DMSO）などが用いられる。 ホスホネート化合物〔〕に対して、塩基は
0.9〜1.4倍当量、アルデヒド化合物〔〕は0.8〜
1.4倍当量用いれば十分である。反応温度は０℃
〜40℃であり、反応時間は10分〜３時間が好適で
ある。反応終了後、通常の後処理により芳香族誘
導体が得られる。 かかる芳香族誘導体は次いで必要に応じて加水
分解、塩生成反応に付すことができる。 かかる加水分解反応はそれ自体公知の方法、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩
基性化合物の存在下に加水分解する方法が採用さ
れる。芳香族誘導体の非毒性塩は塩生成反応によ
つて得られ、かかる塩生成反応は適当な溶媒中で
上記した方法で得られる酸と、前述した如き塩基
例えばアルカリ金属の水酸化物あるいは炭酸塩、
水酸化アンモニウム、炭酸アンモニウム、アンモ
ニアあるいはアミン等を反応させて得られる。 目的物の単離精製は通常の方法すなわち抽出、
クロマトグラフイー等の手段により行なうことが
できる。 かくして本発明の芳香族誘導体又はその非毒性
塩が得られ、かかる化合物はリポキシゲナーゼに
対する阻害活性を示し抗SRS−Ａ活性を有する。
さらに該リポキシゲナーゼ阻害活性はシクロオキ
シゲナーゼ阻害活性に比して著しく強く、そのた
め本発明の芳香族誘導体は選択性の高い化合物で
ある。また本発明の化合物は12−リポキシゲナー
ゼをも阻害し、白血球遊走物質である12−
HETEの生合成を阻害する。また一方ではPGI2
の生合成増強作用も見出されている。 従つて本発明化合物は、特に抗喘息剤、抗アレ
ルギー剤として特に有用であり、また抗リウマチ
剤、抗炎症剤、血圧降下剤、抗潰傷剤、利尿剤、
抗血栓剤、脳循環改善剤、心臓冠状血管改善剤、
免疫調整剤、細菌感染防御増進剤、プロスタサイ
クリンートロンボキサン代謝改善剤、上皮ガン転
移抑制剤などの医薬として、相当する疾病の治療
または予防にも有用である。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ ８−（２−ナフチル）−５，６−トランス−５，
６−メタノ−7E−オクテン酸メチル（化合物
）の合成。 ２−ナフチルメチルホスホン酸ジメチル1.75ｇ
（７ｍmol）を12mlのDMFにとかし、ナトリウム
メトキシド1.5ｇ（28％ω％メタノール溶液、7.7
ｍmol）を加え、さらに６−ホルミル−５，６−
トランス−５，６−メタノヘキサン酸メチル850
mg（５ｍmol）の２mlのDMF溶液を加え、２時
間撹拌する。反応後塩化アンモニウム水溶液で反
応を終結させ、ヘキサンにて抽出を行い、水、食
塩水で洗浄後乾燥する。溶媒を留去しカラムクロ
マトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）にて精製し、８−（２−ナフチル）−５，６−
トランス−５，６−メタノ−7E−オクテン酸メ
チル１ｇ（収率48％）を得た。 NMR（δppm in CDCl3）； 0.4〜1.0（3H、ｍ）、1.0〜2.1（5H、ｍ）、2.1〜
2.5（2H、ｍ）、3.65（3H、Ｓ）、5.9（1H、dd、
Ｊ＝９Hz、16Hz）、6.65（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、
7.3〜8.0（7H、ｍ） IR（cm-1、neat）； 3070、3000、2960、2860、1740、1645、1625、
1600、1510、1435、1360、1320、1170、955 Mass（ｍ／）；294（M+） 実施例 ２ 10−フエニル−５，６−トランス−５，６−メ
タノ−7E、9E−デカジエン酸メチル（化合物
）の合成 シンナミルホスホン酸ジメチル678mg（３ｍ
mol）を４mlのDMFにとかし、ナトリウムメト
キシド640mg（28％ω％メタノール溶液、3.3ｍ
mol）を加え、さらに６−ホルミル−５，６−ト
ランス−５，６−メタノヘキサン酸メチル340mg
（２ｍmol）を加え、室温にて２時間撹拌する。
０℃で塩化アンモニウム水溶液で処理し、実施例
１の場合と同様の後処理及び分離法により、10−
フエニル−５，６−トランス−５，６−メタノ−
7E、9E−デカジエン酸メチル360mg（収率44％）
を得た。 NMR（δppm in CDCl3）； 0.5〜1.0（3H、ｍ）、1.0〜2.1（5H、ｍ）、2.1〜
2.6（2H、ｍ）、3.7（3H、Ｓ）、5.45（1H、dd、
Ｊ＝９Hz、15Hz）、6.1〜7.0（ｍ、3H）、7.2〜7.7
（ｍ、5H） IR（cm-1、neat）； 3075、3000、2980、2860、1740、1640、1595、
1495、1435、1360、1250、1150 Mass（ｍ／）；270（M+） 実施例 ３ ８−（１−ナフチル）−５，６−トランス−５，
６−メタノ−7E−オクテン酸メチル（化合物
）の合成 １−ナフチルメチルホスホン酸ジメチル1.75ｇ
（７ｍmol）を15mlのDMFにとかし、ナトリウム
メトキシド1.5ｇ（28％ω％メタノール溶液、7.7
ｍmol）を加え、さらに６−ホルミル−５，６−
トランス−５，６−メタノヘキサン酸メチル850
mg（５ｍmol）の２mlDMF溶液を加え、２時間
撹拌する。反応後塩化アンモニウム水溶液で反応
を終結させ、実施例１と同様の後処理及び分離法
により、８−（１−ナフチル）−５，６−トランス
−５，６−メタノ−7E−オクテン酸メチル1.1ｇ
（収率53％）を得た。 NMR（δppm in CDCl3）； 0.5〜1.0（3H、ｍ）、1.0〜2.1（5H、ｍ）、2.1〜
2.5（2H、ｍ）、3.7（3H、Ｓ）、5.7（1H、dd、Ｊ
＝９Hz、16Hz）、7.25（ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.3〜8.3
（7H、ｍ） Mass（ｍ／）；294（M+） 実施例 ４ ８−（２−ナフチル）−５，６−トランス−５，
６−メタノ−7E−オクテン酸（化合物）の
合成 ８−（２−ナフチル）−５，６−トランス−５，
６−メタノ−7E−オクテン酸メチル320mg（1.09
ｍmol）を５mlのメタノールにとかし、2N
NaOHを５ml加え、さらに５mlのTHFを加え４
時間撹拌する。反応後塩酸にて酸性にし、酢酸エ
チルにて抽出する。水、食塩水で洗浄後乾燥し、
溶媒を留去して８−（２−ナフチル）−５，６−ト
ランス−５，６−メタノ−7E−オクテン酸250mg
（収率85％）を得た。ベンゼン−ヘキサンの混合
溶媒にて再結晶を行ない、無水結晶210mgを得た。 mp.；79.5〜80.5℃ NMR（δppm in CDCl3）； 0.5〜1.0（3H、ｍ）、1.0〜2.0（5H、ｍ）、2.0〜
2.55（2H、ｍ）、5.9（1H、dd、Ｊ＝９Hz、16
Hz）、6.65（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.3〜8.0（7H、
ｍ） 実施例 ５ 10−フエニル−５，６−トランス−５，６−メ
タノ−7E、9E−デカジエン酸（化合物Ｖ）の
合成 10−フエニル−５，６−トランス−５，６−メ
タノ−7E、9E−デカジエン酸メチル180mg（0.67
ｍmol）を２mlのメタノールにとかし、2N
NaOHを２ml、THF2mlを加え、４時間撹拌す
る。実施例４の場合と同様に処理し、10−フエニ
ル−５，６−トランス−５，６−メタノ−7E、
9E−デカジエン酸150mg（収率88％）を得た。ヘ
キサン−エーテル混合溶媒で再結晶を行ない60mg
の無色結晶を得た。 mp.74.5〜78℃ NMR（δppm in CDCl3）； 0.5〜1.0（3H、ｍ）、1.0〜2.0（5H、ｍ）、2.0〜
2.6（2H、ｍ）、5.45（1H、dd、Ｊ＝９Hz、15
Hz）、6.1〜7.0（3H、ｍ）7.2〜7.7（5H、ｍ） 実施例 ６ リポキシゲナーゼ阻害活性及びシクロオキシゲ
ナーゼ阻害活性の測定 () 細胞培養法 クローニングされたマストサイトーマ
（mastcytoma）P815、２−５−６細胞を
CO2／空気（１：19）下、10％（Ｖ／Ｖ）牛脂
児血清を加えたイーグル（Eagle）基礎培地で
37℃で培養した。培養時間は13〜14時間であつ
た。 対数増殖期の培養細胞を１ｍＭのｎ−酪酸ナ
トリウムと40時間処理した。細胞数をコールタ
ーカウンター（Coulter counter）で計測した
（バイオケミカ バイオフイズイカアクタ
（Biochem Biopbis Acta）、617、536〜539
（1980））。 () 酵素分画 細胞をPH7.4のリン酸緩衝食塩水（Ca2+およ
びMg2+イオンの入つていないもの）で１度洗
浄し、１ｍＭ EDTAと0.1％ゼラチンを含む
PH7.4の50ｍＭリン酸緩衝液121×107／mlで懸
濁した。ついで、ブランソンセニフイアー
（Branson Senitier）にて、４秒間ずつ５回、
超音波処理した。ホモジエネートを10.000まで
20分間遠心分離し、核、顆粒を除いた。得られ
た上清を５−ヒドロキシアイコサテトラエン酸
（５−HETE）、５，12−diHETE、12−
HETE産生能評価に用いる酵素分画とした。 () リポキシゲナーゼ阻害活性の測定 10000ｇ上清0.9mlを0.2μCi〔１− 14C〕アラ
キドン酸（比放射活性55.5μCi／mol）、１×
10-5Mインドメタシンと被検試料0.8ｍＭ塩化
カルシウムと、振とうしながら37℃で５分間培
養した。反応は塩酸でPH3.0にすることにより
終結させた。ついで酢酸エチルで抽出し、薄層
クロマトグラフイー（ジエチルエーテル／石油
エーテル／酢酸50：50：１にて展開）にかけ
た。Ｘ−線フイルム（カダツク社5S−NT）に
焼き付け、ついで、薄層板より５−HETE、
５、12−diHETE、12−HETE部を掻き取り、
それぞれ放射活性を液体シンチレーシヨンカウ
ンターにて測定した。これによりリポキシゲナ
ーゼ阻害活性を評価した。結果は第１表に示し
た。上記測定法は、文献「ジヤーナルオブバイ
オロジカル ケミストリー（J.Biocl.
Chem.255、10064〜10065（1982））に記載され
た方法に準じたものである。 () シクロオキシゲナーゼ阻害活性の測定 上述の10.000ｇ上清を0.2μCiの 14C−アラキ
ドン酸と被検試料とで37℃で７分間培養した
後、反応を終結し、抽出した。産生したプロス
タグランデイン量は薄層クロマトグラフイーに
かけ（酢酸エチル−２，２，４−トリメチルペ
ンター−酢酸−水11：５：２：10にて展開）、
Ｘ−線フイルムに焼き付け放射活性部を掻き取
つて分離し、液体シンチレーシヨンカウンター
にて各々測定した。シオキシゲナーゼ活性は産
生したプロスタグランデイングの総放射活性と
して表わした。これによりシクロオキシジゲナ
ーゼ阻害活性を評価した。結果は第１表に示し
た。 上記測定法は文献「バイオケミカル ジヤー
ナル（Biochem.J.）194、111〜117（1981）」に
記載された方法に準じたものである。 第１表より明らかなように本発明化合物はシ
クロオキシゲナーゼ阻害活性はなく、リポキシ
ゲナーゼ阻害作用の強いものである。
また上記式〔〕の芳香族誘導体はＲが水素原子
であるとき、適当な無機又は有機の塩基とから生
成される非毒性塩であることもできる。かかる塩
基としては次のようなものを挙げることができ
る。すなわち、無機塩基としては、例えば、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムな
どのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水
酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などが挙げられる。ま
た有機塩基としては例えば、メチルアミン、ジメ
チルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、
ジエチルアミン、トリメチルアミン、、エチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンなどの
第一級、第二級もしくは第三級アルキルアミン
類；エタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミンなどの第一級、第二級もしく
は第三級アルカノールアミン類；エチレンジアミ
ン、ヘキサメチレンジアミンなどのジアミン類；
ピロリジン、ピペリジン、モリモリン、ピペラジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの環状
飽和もしくは不飽和アミン類などが挙げられる。 芳香族誘導体あるいはその非毒性塩の具体例と
してはたとえば以下の化合物が例示される。 (1) ８−（１−ナフチル）−５，６−トランス−
５，６−メタノ−7E−オクテン酸 (2) ８−（１−ナフチル）−５，６−トランス−
５，６−メタノ−7Eオクテン酸メチル (3) ８−（２−ナフチル）−５，６−トランス−
５，６−メタノ−7E−オクテン酸 (4) ８−（２−ナフチル）−５，６−トランス−
５，６−メタノ−7E−オクテン酸メチル (5) 10−フエニル−５，６−トランス−５，６−
メタノ−7E、9E−デカジエン酸 (6) 10−フエニル−５，６−トランス−５，６−
メタノ−7E、9E−デカジエン酸メチル (7) (1)のナトリウム塩 (8) (3)のナトリウム塩 (9) (5)のナトリウム塩 (10) (1)のカリウム塩 (11) (3)のカリウム塩 (12) (5)のカリウム塩 本発明の芳香族誘導体は下記式〔〕 〔式中、Ａは上記定義に同じであり、R′は低級
アルキル基を表わす。〕 で表わされる化合物と下記式〔〕 〔式中、R″はC1〜C6の低級アルキル基を表わ
す。］で表わされる化合物とを塩基存在下反応せ
しめ、次いで必要に応じて加水分解、塩生成反応
に付することにより製造される。 上記式〔〕の化合物は、それ自体公知の方法
によりハロゲン化物とトリアルキルホスフアイト
より合成される（Org.React.、６、273〜338
（1951））。 他方の原料である式〔〕の化合物は、δ−バ
レロラクトンから数工程を経て得られる下記式 で表わされる化合物を酸化することにより得られ
る。 上記式〔〕の化合物と上記式〔〕の化合物
との反応は、〔〕で表わされるホスホネート化
合物と〔〕で表わされるアルデヒドの混合物に
塩基、例えばNaH、NaNH2、LiN（ｉ−Pr）2、
CH3ONaなどを加える、いわゆるウイツテイツ
ヒ反応をすることにより行なわれる。この際、反
応に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、
テトラヒドロフラン（THF）、DGM、ジメチル
ホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキサイド
（DMSO）などが用いられる。 ホスホネート化合物〔〕に対して、塩基は
0.9〜1.4倍当量、アルデヒド化合物〔〕は0.8〜
1.4倍当量用いれば十分である。反応温度は０℃
〜40℃であり、反応時間は10分〜３時間が好適で
ある。反応終了後、通常の後処理により芳香族誘
導体が得られる。 かかる芳香族誘導体は次いで必要に応じて加水
分解、塩生成反応に付すことができる。 かかる加水分解反応はそれ自体公知の方法、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩
基性化合物の存在下に加水分解する方法が採用さ
れる。芳香族誘導体の非毒性塩は塩生成反応によ
つて得られ、かかる塩生成反応は適当な溶媒中で
上記した方法で得られる酸と、前述した如き塩基
例えばアルカリ金属の水酸化物あるいは炭酸塩、
水酸化アンモニウム、炭酸アンモニウム、アンモ
ニアあるいはアミン等を反応させて得られる。 目的物の単離精製は通常の方法すなわち抽出、
クロマトグラフイー等の手段により行なうことが
できる。 かくして本発明の芳香族誘導体又はその非毒性
塩が得られ、かかる化合物はリポキシゲナーゼに
対する阻害活性を示し抗SRS−Ａ活性を有する。
さらに該リポキシゲナーゼ阻害活性はシクロオキ
シゲナーゼ阻害活性に比して著しく強く、そのた
め本発明の芳香族誘導体は選択性の高い化合物で
ある。また本発明の化合物は12−リポキシゲナー
ゼをも阻害し、白血球遊走物質である12−
HETEの生合成を阻害する。また一方ではPGI2
の生合成増強作用も見出されている。 従つて本発明化合物は、特に抗喘息剤、抗アレ
ルギー剤として特に有用であり、また抗リウマチ
剤、抗炎症剤、血圧降下剤、抗潰傷剤、利尿剤、
抗血栓剤、脳循環改善剤、心臓冠状血管改善剤、
免疫調整剤、細菌感染防御増進剤、プロスタサイ
クリンートロンボキサン代謝改善剤、上皮ガン転
移抑制剤などの医薬として、相当する疾病の治療
または予防にも有用である。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ ８−（２−ナフチル）−５，６−トランス−５，
６−メタノ−7E−オクテン酸メチル（化合物
）の合成。 ２−ナフチルメチルホスホン酸ジメチル1.75ｇ
（７ｍmol）を12mlのDMFにとかし、ナトリウム
メトキシド1.5ｇ（28％ω％メタノール溶液、7.7
ｍmol）を加え、さらに６−ホルミル−５，６−
トランス−５，６−メタノヘキサン酸メチル850
mg（５ｍmol）の２mlのDMF溶液を加え、２時
間撹拌する。反応後塩化アンモニウム水溶液で反
応を終結させ、ヘキサンにて抽出を行い、水、食
塩水で洗浄後乾燥する。溶媒を留去しカラムクロ
マトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）にて精製し、８−（２−ナフチル）−５，６−
トランス−５，６−メタノ−7E−オクテン酸メ
チル１ｇ（収率48％）を得た。 NMR（δppm in CDCl3）； 0.4〜1.0（3H、ｍ）、1.0〜2.1（5H、ｍ）、2.1〜
2.5（2H、ｍ）、3.65（3H、Ｓ）、5.9（1H、dd、
Ｊ＝９Hz、16Hz）、6.65（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、
7.3〜8.0（7H、ｍ） IR（cm-1、neat）； 3070、3000、2960、2860、1740、1645、1625、
1600、1510、1435、1360、1320、1170、955 Mass（ｍ／）；294（M+） 実施例 ２ 10−フエニル−５，６−トランス−５，６−メ
タノ−7E、9E−デカジエン酸メチル（化合物
）の合成 シンナミルホスホン酸ジメチル678mg（３ｍ
mol）を４mlのDMFにとかし、ナトリウムメト
キシド640mg（28％ω％メタノール溶液、3.3ｍ
mol）を加え、さらに６−ホルミル−５，６−ト
ランス−５，６−メタノヘキサン酸メチル340mg
（２ｍmol）を加え、室温にて２時間撹拌する。
０℃で塩化アンモニウム水溶液で処理し、実施例
１の場合と同様の後処理及び分離法により、10−
フエニル−５，６−トランス−５，６−メタノ−
7E、9E−デカジエン酸メチル360mg（収率44％）
を得た。 NMR（δppm in CDCl3）； 0.5〜1.0（3H、ｍ）、1.0〜2.1（5H、ｍ）、2.1〜
2.6（2H、ｍ）、3.7（3H、Ｓ）、5.45（1H、dd、
Ｊ＝９Hz、15Hz）、6.1〜7.0（ｍ、3H）、7.2〜7.7
（ｍ、5H） IR（cm-1、neat）； 3075、3000、2980、2860、1740、1640、1595、
1495、1435、1360、1250、1150 Mass（ｍ／）；270（M+） 実施例 ３ ８−（１−ナフチル）−５，６−トランス−５，
６−メタノ−7E−オクテン酸メチル（化合物
）の合成 １−ナフチルメチルホスホン酸ジメチル1.75ｇ
（７ｍmol）を15mlのDMFにとかし、ナトリウム
メトキシド1.5ｇ（28％ω％メタノール溶液、7.7
ｍmol）を加え、さらに６−ホルミル−５，６−
トランス−５，６−メタノヘキサン酸メチル850
mg（５ｍmol）の２mlDMF溶液を加え、２時間
撹拌する。反応後塩化アンモニウム水溶液で反応
を終結させ、実施例１と同様の後処理及び分離法
により、８−（１−ナフチル）−５，６−トランス
−５，６−メタノ−7E−オクテン酸メチル1.1ｇ
（収率53％）を得た。 NMR（δppm in CDCl3）； 0.5〜1.0（3H、ｍ）、1.0〜2.1（5H、ｍ）、2.1〜
2.5（2H、ｍ）、3.7（3H、Ｓ）、5.7（1H、dd、Ｊ
＝９Hz、16Hz）、7.25（ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.3〜8.3
（7H、ｍ） Mass（ｍ／）；294（M+） 実施例 ４ ８−（２−ナフチル）−５，６−トランス−５，
６−メタノ−7E−オクテン酸（化合物）の
合成 ８−（２−ナフチル）−５，６−トランス−５，
６−メタノ−7E−オクテン酸メチル320mg（1.09
ｍmol）を５mlのメタノールにとかし、2N
NaOHを５ml加え、さらに５mlのTHFを加え４
時間撹拌する。反応後塩酸にて酸性にし、酢酸エ
チルにて抽出する。水、食塩水で洗浄後乾燥し、
溶媒を留去して８−（２−ナフチル）−５，６−ト
ランス−５，６−メタノ−7E−オクテン酸250mg
（収率85％）を得た。ベンゼン−ヘキサンの混合
溶媒にて再結晶を行ない、無水結晶210mgを得た。 mp.；79.5〜80.5℃ NMR（δppm in CDCl3）； 0.5〜1.0（3H、ｍ）、1.0〜2.0（5H、ｍ）、2.0〜
2.55（2H、ｍ）、5.9（1H、dd、Ｊ＝９Hz、16
Hz）、6.65（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.3〜8.0（7H、
ｍ） 実施例 ５ 10−フエニル−５，６−トランス−５，６−メ
タノ−7E、9E−デカジエン酸（化合物Ｖ）の
合成 10−フエニル−５，６−トランス−５，６−メ
タノ−7E、9E−デカジエン酸メチル180mg（0.67
ｍmol）を２mlのメタノールにとかし、2N
NaOHを２ml、THF2mlを加え、４時間撹拌す
る。実施例４の場合と同様に処理し、10−フエニ
ル−５，６−トランス−５，６−メタノ−7E、
9E−デカジエン酸150mg（収率88％）を得た。ヘ
キサン−エーテル混合溶媒で再結晶を行ない60mg
の無色結晶を得た。 mp.74.5〜78℃ NMR（δppm in CDCl3）； 0.5〜1.0（3H、ｍ）、1.0〜2.0（5H、ｍ）、2.0〜
2.6（2H、ｍ）、5.45（1H、dd、Ｊ＝９Hz、15
Hz）、6.1〜7.0（3H、ｍ）7.2〜7.7（5H、ｍ） 実施例 ６ リポキシゲナーゼ阻害活性及びシクロオキシゲ
ナーゼ阻害活性の測定 () 細胞培養法 クローニングされたマストサイトーマ
（mastcytoma）P815、２−５−６細胞を
CO2／空気（１：19）下、10％（Ｖ／Ｖ）牛脂
児血清を加えたイーグル（Eagle）基礎培地で
37℃で培養した。培養時間は13〜14時間であつ
た。 対数増殖期の培養細胞を１ｍＭのｎ−酪酸ナ
トリウムと40時間処理した。細胞数をコールタ
ーカウンター（Coulter counter）で計測した
（バイオケミカ バイオフイズイカアクタ
（Biochem Biopbis Acta）、617、536〜539
（1980））。 () 酵素分画 細胞をPH7.4のリン酸緩衝食塩水（Ca2+およ
びMg2+イオンの入つていないもの）で１度洗
浄し、１ｍＭ EDTAと0.1％ゼラチンを含む
PH7.4の50ｍＭリン酸緩衝液121×107／mlで懸
濁した。ついで、ブランソンセニフイアー
（Branson Senitier）にて、４秒間ずつ５回、
超音波処理した。ホモジエネートを10.000まで
20分間遠心分離し、核、顆粒を除いた。得られ
た上清を５−ヒドロキシアイコサテトラエン酸
（５−HETE）、５，12−diHETE、12−
HETE産生能評価に用いる酵素分画とした。 () リポキシゲナーゼ阻害活性の測定 10000ｇ上清0.9mlを0.2μCi〔１− 14C〕アラ
キドン酸（比放射活性55.5μCi／mol）、１×
10-5Mインドメタシンと被検試料0.8ｍＭ塩化
カルシウムと、振とうしながら37℃で５分間培
養した。反応は塩酸でPH3.0にすることにより
終結させた。ついで酢酸エチルで抽出し、薄層
クロマトグラフイー（ジエチルエーテル／石油
エーテル／酢酸50：50：１にて展開）にかけ
た。Ｘ−線フイルム（カダツク社5S−NT）に
焼き付け、ついで、薄層板より５−HETE、
５、12−diHETE、12−HETE部を掻き取り、
それぞれ放射活性を液体シンチレーシヨンカウ
ンターにて測定した。これによりリポキシゲナ
ーゼ阻害活性を評価した。結果は第１表に示し
た。上記測定法は、文献「ジヤーナルオブバイ
オロジカル ケミストリー（J.Biocl.
Chem.255、10064〜10065（1982））に記載され
た方法に準じたものである。 () シクロオキシゲナーゼ阻害活性の測定 上述の10.000ｇ上清を0.2μCiの 14C−アラキ
ドン酸と被検試料とで37℃で７分間培養した
後、反応を終結し、抽出した。産生したプロス
タグランデイン量は薄層クロマトグラフイーに
かけ（酢酸エチル−２，２，４−トリメチルペ
ンター−酢酸−水11：５：２：10にて展開）、
Ｘ−線フイルムに焼き付け放射活性部を掻き取
つて分離し、液体シンチレーシヨンカウンター
にて各々測定した。シオキシゲナーゼ活性は産
生したプロスタグランデイングの総放射活性と
して表わした。これによりシクロオキシジゲナ
ーゼ阻害活性を評価した。結果は第１表に示し
た。 上記測定法は文献「バイオケミカル ジヤー
ナル（Biochem.J.）194、111〜117（1981）」に
記載された方法に準じたものである。 第１表より明らかなように本発明化合物はシ
クロオキシゲナーゼ阻害活性はなく、リポキシ
ゲナーゼ阻害作用の強いものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ ［式中、Ａは非置換のナフチル基又はスチリル基
を表わす。式中は三員環におけるシス、トラン
ス、又はそれらの混合物であることを表わす。Ｒ
は水素原子又はC1〜C6の低級アルキル基を表わ
す。式中【式】は二重結合がシス、トラン ス、又はそれらの混合物であることを表わす。］ で表わされる芳香族誘導体又はＲが水素原子であ
る時その非毒性塩。 ２ 上記式［］において、Ａが１−ナフチル
基、２−ナフチル基又はβ−スチリル基である特
許請求の範囲第１項記載の芳香族誘導体又はＲが
水素原子である時その非毒性塩。 ３ 上記式［］において、Ｒが水素原子、メチ
ル基またはエチル基である特許請求の範囲第１項
又は第２項記載の芳香族誘導体又はＲが水素原子
である時その非毒性塩。 ４ 上記式［］において、Ｒが水素原子である
時の非毒性塩である場合、非毒性塩がナトリウム
塩、またはカリウム塩である特許請求の範囲第１
項〜第３項のいずれか１項記載の芳香族誘導体の
非毒性塩。 ５ 下記式［］ ［式中、Ａは上記定義に同じであり、R′は低級
アルキル基を表わす。］ で表わされる化合物と下記式［］ ［式中、R″はC1〜C6の低級アルキル基を表わし、
式中は上記定義と同じである。］ で表わされる化合物とを塩基存在下において反応
せしめ、次いで必要に応じて加水分解、塩生成反
応に付すことを特徴とする下記式［］ ［式中、Ａは非置換のナフチル基又はスチリル基
を表わす。式中は三員環におけるシス、トラン
ス、又はそれらの混合物であることを表わす。Ｒ
は水素原子又はC1〜C6の低級アルキル基を表わ
す。式中【式】は二重結合がシス、トラン ス、又はそれらの混合物であることを表わす。］ で表わされる芳香族誘導体又はＲが水素原子であ
る時その非毒性塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9575383A JPS59222438A (ja) | 1983-06-01 | 1983-06-01 | 芳香族誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9575383A JPS59222438A (ja) | 1983-06-01 | 1983-06-01 | 芳香族誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59222438A JPS59222438A (ja) | 1984-12-14 |
| JPH0211576B2 true JPH0211576B2 (ja) | 1990-03-14 |
Family
ID=14146257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9575383A Granted JPS59222438A (ja) | 1983-06-01 | 1983-06-01 | 芳香族誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59222438A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01106818A (ja) * | 1987-10-20 | 1989-04-24 | Teijin Ltd | 抗アレルギー剤 |
| US5189038A (en) * | 1990-09-07 | 1993-02-23 | G. D. Searle And Co. | Method of stimulating superoxide generation |
| US5082854A (en) * | 1990-09-07 | 1992-01-21 | G. D. Searle & Co. | Method of stimulating superoxide generation |
-
1983
- 1983-06-01 JP JP9575383A patent/JPS59222438A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59222438A (ja) | 1984-12-14 |
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