JPH02225496A - ステロイド５―α―レダクターゼ抑制剤としてのホスフィン酸置換芳香族ステロイド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はある種の新規なホスフィン酸置換芳香族Ａ環類
似体のステロイド合成化合物、これらの化合物を含有す
る医薬組成物および哺乳動物のステロイド５−α−レダ
クターゼを抑制するためのこれらの化合物の使用方法に
関する。

従来技術 アンドロゲンとして知られている一連のステロイドホル
モンは、男性を女性から区別する身体的特徴に関与して
いる。アンドロゲンを産生するいくつかの器官のうち、
精巣が最大量のこれらのホルモンを産生ずる。脳の中枢
が、アンドロゲン産生濃度を一次制御している。効果的
でない産生制御が過剰のアンドロゲンホルモン産生をも
たらす場合、多くの身体的発現および疾患症状が引き起
こされる。例えば、尋常性座漬、脂漏症、女性多毛症お
よび良性前立腺肥大は、高アンドロゲン濃度と相関して
いる。加えて、男性型禿頭症の発生率もまた高アンドロ
ゲン濃度に対応している。

テストステロンは精巣により分泌される主なアンドロゲ
ンであり、男性のグラスマ中の主なアンドロゲンステロ
イドである。今日、５−α−還元アンドロゲンは、前立
腺および皮脂腺のようないくつかの組織中の活性ホルモ
ンであるが知られている。したがって、循環テストステ
ロンは、これらの組織においてはジヒドロテストステロ
ン（ＤＨＴ）、その５−α−還元類似体のプロホルモン
として供するが、筋肉および精巣のような他の組織にお
いては供しない。ステロイド５−ａ−レダクターゼは、
テストステロンをＤＨＴに変換するＮＡＤＰＨ−依存酵
素である。男性発現におけるこの酵素の重要性は、男性
負半陰陽における遺伝的ステロイド５−σ−レダクター
ゼ欠如の発見により劇的に強調された。インベラトーマ
クギンリージエイら（Ｉ　ｍｐｅｒａＬｏ−ＭｃＧ　１
ｎｌａｙ、　Ｊ　、、ａｔ　ａｌ、）　。

（１９７９）、ジャーナル・オプ・ステロイド・バイオ
ケミストリー（Ｊ　、　Ｓ　ｔｅｒｏｉｄ　　Ｂ　ｉｏ
ｃｈａｍ、）。

土工＝６３７〜６４８゜ 多くの疾患症状において高ＤＨＴ濃度の重大性が認識さ
れ、この酵素の抑制剤を合成するために多くの努力がな
された。いくつかの公知ステロイド５−α−レダクター
ゼ抑制剤の構造式を８１表１こ示す。

第１表 ５−α−レダクターゼ抑制剤 （１）　　　　　Ｋｌ　　　　　　　　文献１．１Ｘｌ
Ｏ−”Ｍ　　　シアおよびボイド（可逆性）　　　　（
Ｈｓｉａ　ａｎｄ　Ｖｏｉｇｈｔ）（３）　　３．５Ｘ
１０−”Ｍ ブルームら （不可逆性） （Ｂｌｏｈｍ、　ｅｔ　ａｌ、） ｐ〜 （２）　　ｌ　ｘ　１０−＠Ｍ ロベアーら （不可逆性）　　　　（Ｒｏｂａｉｒｅ、　ａｔ　ａｌ
、）（４）　　５ＸｌＯ−”Ｍ リアングら （可逆性） （Ｌｉａｎｇ、　ａｔ　ａｌ−） 」　へ （５）　　１．２５ＸｌＯ−’Ｍ　　ベトロウら（不可
逆性）　　　　（Ｐｅｔｒｏｗ、　ｅｔ　ａｔ、）１７
−β−カルボン酸（１）は、シアおよびボイド。

ジャーナル・オン・インベスティゲイティブ・ダーマト
ロジー（Ｈｓｉａ　ａｎｄ　Ｖｏｉｇｈｔ、　Ｊ　、１
ｎｖｅｓＬ。

Ｄｅｒ＋ｎａｔ、）、６２．２２４〜２２７　（１９７
３）によって記載された最初の抑制剤であった。セコス
テロイド（２）は、記載されたその次の抑制剤であり、
まｆ；、５−ａ−レダクターゼについてのアフィニティ
ラベルとしての有用性が見出された。ロベアー、ビーら
、ジャーナル・オン・ステロイド・バイオケミストリー
（Ｒｏｂａｉｒｅ、　Ｂ、　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ　。

Ｓ　Ｌｅｒｏｉｄ　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、）　、　８゜３
０７−３１０　（１９７７）。ジアゾケトン（３）は、
ステロイド５−α−レダクターゼの強力な時間依存性抑
制剤として報告されている。ブルーム、ティー・アール
ら。

バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ
・コミュニケーションズ（Ｂｌｏｈｍ、　Ｔ、Ｒ，ｅｔ
ａｌ、、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒａｓ
、　ＣＯｍｍ＋）、９５　：２７３〜２８０　（１９８
０）；米国特許第４３１７８１７号。化合物（４）は、
米国特許第４３７７５８４号およびリアング、ティーら
、ジャーナル・オン・ステロイド・バイオケミストリー
（Ｌｉａｎｇ、Ｔ−ｅｔ　ａｌ、、Ｊ　ｈ　５ｔｅｒｏ
ｉｄ　　Ｂｉｏｃｈｅｍ、）　、　１９，３８５〜３９
０（１９８３）に記載されたステロイド５−ｌ−レダク
ターゼの２群の４−アザステロイド抑制剤の代表例であ
る。６−メチレンステロイド（５）もまたステロイド５
−α−レダクターゼの時間依存性不活性化剤であること
が示されている。ベトロウ、ブイら、ステロイズ（Ｐｅ
ｔｒｏｗ、Ｖ、　ｅｔ　ａｌ、。

５ｔｅｒｏｉｄｓ）　、３８　：１２１”ｌ　４０　（
１９８１）。

他のステロイド５−ａ−レダクターゼ抑制剤もまた記載
されている。米国特許第４３６１５７８号は、一連のホ
モステロイド酵素抑制剤を記載している。米国特許第４
１９１７５９号は、ステロイド５−α−レダクターゼ抑
制剤として活性な１７β−カルボキシ−４−アンドロス
テン−３−オンのアミドを開示している。特開昭６０−
１４６８５５号および同６０−１１６６５７号は、５−
ａ−レダクターゼ抑制活性を包含する多くの活性を有す
る種々のアニリン誘導体を開示している。特開昭６０−
１４２９４１号は、５−α−レダクターゼ抑制活性を有
するフェニル置換ケトンを開示しており、ヨーロッパ特
許ＥＰ１７３５１６−Ａは、同様の活性を有する種々の
フェニル置換アミド類を開示している。資生堂は、ステ
ロイド５−α−レダクターゼの活性抑制剤であるテルペ
ン誘導体に言及している。特開昭５９−５３４１７号。

ジエチルアリールホスホネートを形成するトリフレート
（ｔｒｉｆ　１ａｔｅｓ）のパラジウム触媒置換が、ジ
ャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ（
（Ｊ、Ａｌｌ１．Ｃｈｅ＋ｏ、Ｓｏｃ、）、１９８７．
　　ｌ　０９゜２８３１〜２８３３に記載されている。

発明の要約 本発明は、ステロイド５−σ−レダクターゼが、ある種
のホスフィンｒｆ１置換芳香族Ａ環類似体のステロイド
合成化合物によって抑制されるという知見に存する。該
化合物は強力な酵素抑制剤である。

本発明の代表的な好ましい化合物ならびに好ましい本発
明の医薬組成物においておよび好ましい本発明の方法に
おいて用いられる化合物は＝１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（
１０）−トリエン−３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ−ｖｅｒｔ−ブチルカルボキシアミド）−
工ストラ−１，３，５（ｌ　０）−）ジエン−３−ホス
フィン酸、 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−エストラ−１，３，５（Ｉ　Ｏ）、１６−テトラエン
−３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ−ｉａｒｔ−ブチルカルボキシアミド）−
エストラ−１，３，５（１０）、１６−テトラエン−３
−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−エストラ−１，３，５（Ｉ　Ｏ）、６．８−ペンタエ
ン−３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−２−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン−３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−４−メチル−エストラ−１，，３，５（Ｉ　Ｏ）−ト
リエン−３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−エストラ−１，３，５（Ｉ　Ｏ）、６−テトラエン−
３ホスフイン酸、 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−２〜クロロ−エストラ−１，３，５（ｔｏ）−）ジエ
ン−３−ホスフィン酸、および １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−４−クロロ−エストラ−１，３，５（１０）−１〜ジ
エン−３−ホスフィン酸を包含する。

もう一つの態様において、本発明は、本発明の５−σ−
レダクターゼ抑制化合物の製造に有用な方法を提供する
。

本発明は、また、有効量の本発明の５−α−レダクター
ゼ抑制化合物を患者に内服投与することからなる、ヒト
を包含する哺乳動物における５−ａ−レダクターゼ活性
の抑制方法を提供する。

本発明は、医薬担体と本発明の方法において有用な化合
物とからなる医薬組成物を包含する。

発明の詳説 ５−ａ−レダクターゼを抑制する本発明の化合物は、次
式（■）： Ｅ式中、Ｂ、ＣおよびＤ環は、所望により、破線で示さ
れている二重結合を有していてもよく（ただし、Ｂ環が
Ｃ，−Ｃ，二重結合を有する場合、Ｃ環は二重結合を有
さず、Ｒが２つの置換基または二価の置換基を示す場合
、Ｄ環はＣＩＩ−ＣＩ？二重結合を有さない）、 Ｘｌ、Ｘ２およびＸ３は水素、塩素、フッ素、臭素、ヨ
ウ素、ＣＦ、、炭素数１〜６のアルキル、ＯＨ，炭素数
１〜６のアルコキシ、ＣＮ、Ｎｏ、、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ
ＨＯまたはＣ０２Ｒ’のいずれか可能な組み合わせ、 Ｒ１は、各々、独立して、水素または炭素数１〜８のア
ルキル、および Ｒは、（１）ａ−水素、ａ−ヒドロキシルまたはα−ア
セトキシおよび／または （ａ）０ −Ｗ−Ｃ−Ｒ” （Ｗは結合まｔ；は炭素数１〜１２のアルキルであり、
Ｒ１は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ヒドロキシル、（ｉｉ）
炭素数ｌ〜８のアルキル％（１リヒドロキシアルキル（
アルキルの炭素数１〜８）、ｈ）炭素数１〜１８のアル
コキシ、（ｖｉ）Ｎ（Ｒつ、（Ｒ３は、各々、独立して
水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜６のシクロ
アルキルおよびフェニルからなる群より選択されるか、
またはＲ３の両方がそれらが結合する窒素と一緒になっ
て、酸素および窒素から選択される１個までの他のへテ
ロ原子を有する５〜６員の飽和環を示す）、または（ｖ
ｉｉ）ＯＲ’（Ｒ４はアルカリ金属またはベンジル）で
ある）、または （ｂ）−Ａｌｋ−ＯＲ’ （Ａｌｋは炭素数１〜１２のアルキルであり、Ｒ６は、
（ｉ）フェニルアルキルカルボニル（アルキルの炭素数
１〜６）　、（ｉｉ）炭素数５〜ｌＯのシクロアルキル
カルボニル、（ｉｉｉ）ベンゾイル、（ｉｖ）炭素数ｌ
〜８のアルコキシカルボニル ニルまたは炭素数１〜８のアルキル置換アミノカルボニ
ル、または（ｖｉ）炭素数ｌ〜８のアルキルである）、 （２）＝ＣＨ−Ｗ−ＣＯ−Ｒ”または・ＣＨ−Ｗ−ＯＨ
藝（Ｗは結合まＩ；は炭素数１〜１２のアルキルであり
、Ｒ１およびＲ１は前記と同意義であり、Ｒ１はまた炭
素数１〜２０のアルキルカルボニルである）（ダッシュ
で示した結合は１７−α−水素と置換す（４）α−水素
およびβ−ＮＨＣＯＲ＠（Ｒ′は炭素数１〜１　２のア
ルキルまたはβ−Ｎ（Ｒつ，（Ｒ３は前記と同意義）で
ある）（５）α−水素およびβ−シアノ、 （６）α−水素およびβ−テトラゾリル、まｔ；は（７
）ケトを意味する１ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
。

本明細書において用いる場合、特に断らない限り、炭素
数１〜ｎのアルキルおよび炭素数１〜　ｎのａｌｋは、
ｌ　”　ｎ個の炭素を有する直鎖または分校状の炭化水
素鎖を意味し、Ａｌｋは１〜１２個の炭素を有する直鎖
または分校状の炭化水素鎖を意味し、「可能な組み合わ
せ」なる語は化学合成により入手可能であり、かつ安定
している置換基のいずれの組み合わせをも意味する。

式（１）の化合物の中で好ましい化合物は、Ｘ１１ｘ８
およびＸ３が水素である化合物である。

また、本発明の化合物の中で好ましい化合物は、式（Ｉ
Ｉ）： １式中、Ｄ環は、所望により、破線で示されている二重
結合を有していてもよく（ただし、Ｃ．、−ｃ＋ｙ二重
結合が存在する場合、１７σ−水素は存在しない）、 Ｘ′、Ｘ′およびｘ６は水素、 ＲＦは（ａ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ，ＯＲ’、または（ｂ
）ＣＯＮ（Ｒつ，、および Ｒ１は、各々、独立して水素または炭素数１〜８のアル
キルを意味する１ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
。

Ｒ１がＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド、−Ｃ
　Ｏ　Ｎ　（　Ｃ　ｓ　Ｈ　ｙ）ｘである式（■）の化
合物が特に好ましい。

また本発明の化合物の中で好ましい化合物は、式（■）
： ｗ ［式中、ＲＦ、　Ｒ１，Ｘ４、Ｘ″およびＸ’は式（Ｉ
Ｉ）、！：同意義である］ で示される化合物である。

本発明の化合物の中でさらに好ましい化合物は、式（■
）： ［式中、Ｒ′、Ｒ１，Ｘ４、Ｘ’およびＸ’ｌｉ式（Ｉ
Ｉ）ト同意義である】 で示される化合物である。

式（１）の化合物およびそれらの医薬上の塩は、本発明
の医薬組成物に含まれ、本発明の方法に用いられる。

前記および残りの明細書中、ならびに特許請求の範囲に
て用いる場合、ステロイド核の炭素は標準的命名法にて
以下のように番号付けられ、その環は文字化される： 反応経路Ｉおよび■は、ＲがＲ”　（Ｒであるか、また
はジエイ・フライドおよびジエイ・エドワーズ（Ｊ、Ｆ
ｒ１ｅｄおよびＪ　、Ｅｄｗａｒｄｓ）　、ステロイド
化学における有機反応、Ｐｕｂ：ヴアン・ノストランド
・レインホールド・カンパニー　（Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒ
ａｎｄＲｅｉｎｈｏｌｄ　ＣＯｍｐａｎｙ）　　（１９
７２）に記載されているような公知化学反応によりＲに
変換することができる基）によって置き換えられている
式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ　ａ）の化合物の形成を
示す。Ｒ１をＲに変換する反応は、反応経路工および■
の合成経路の生成物に対して、または適宜または好まし
くは、以下の実施例に示すように、この合成経路のある
種の中間体に対して実施してもよい。

反応経路工 反応経路■は、式（Ｉ　ａ）： １式中、破線は任意の二重結合を示し、Ｘ１′、Ｘ２′
およびＸゝ′は式（Ｉ）のｘｌ、ｘ２およびｘ３である
か、またはカレイおよびサンドバーブ（ＣａｒｅｙＪ５
よびＳ　ｕｎｄｂｅｒｇ）、「最新有機化学（Ａ　ｄｖ
ａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　Ｊ
第２版（１９８３）に記載され、以下の実施例に例示さ
れているような公知操作により、Ｘｌ、Ｘ２およびＸ３
に変換することができる基を意味する］ で示される化合物の形成を示す。式Ｃａ’）の出発物質
は知られており、容易に入手可能であるか、または公知
操作を用いて公知先駆体から合成される。

反応経路Ｉによれば、適当な有機溶媒、好ましくはジク
ロロメタン中、化合物（ａ）および２．６−ルチジンの
ようなヒンダード芳香族塩基を、−２０℃〜２０℃、好
ましくは０℃に冷却し、トリハロアルキルスルホン酸無
水物、好ましくは無水トリフルオロメタンスルホン酸と
反応させ、化合物（ｂ）を形成させる。

ついで、化合物（ｂ）をテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウムのようなパラジウム化合物、１．３
−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンのようなパラ
ジウム触媒を可溶化するリガンド、次亜リン酸結晶、ト
リエチルアミンのようなアミンおよびジメチルホルムア
ミドのような有機溶媒と混合し、３０℃〜１５０℃、好
ましくは９０°Ｃに加熱し、化合物（ｃ）を得る。化合
物（Ｃ）において、Ｒｅは炭素数１〜４のアルキルであ
る。次に、ホスフィン酸化合物（ｃ）を得る。

ｃｔａ　　Ｃ１０にて不飽和である式（Ｉ　ａ）の化合
物は、以下の実施例３において例示されているような反
応経路１のＴ！ｋｆ′Ｐの変形を用いて製造される。

反応経路■ １ａ） 反応経路■は、Ｃ，−Ｃ，結合が不飽和である前記式（
Ｉ　ａ）の化合物の形成について示している。

反応経路■用の出発物質は、反応経路Ｉの化合物（ａ）
である。反応経路■に示すように、ピリジンのような好
適な有機溶媒中にて化合物（ａ）を、無水酢酸のような
炭素数１〜８のアルキル無水物と反応させ、式（ｇ）の
化合物を得る。ついで、該化合物（ｇ）をピリジニウム
クロロクロメートまたは好ましくは三酸化クロム（Ｃｒ
Ｏｓ）のような酸化剤を用いて処理し、化合物（ｈ）を
形成させる。

化合物（ｉ）は、化合物（ｈ）を水素化アルミニウムリ
チウム、水素化アルミニウムジイソブチル、または好ま
しくは水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）のような
還元剤と反応させることにより製造する。ついで、Ｃ，
−Ｇ、結合が不飽和である式（Ｉ）の化合物の化合物（
Ｄは、反応経路Ｉに示されているように化合物（ｉ）か
ら製造される。

ＣｓＣ＋ｉ結合が不飽和である前記式（Ｉ　ａ）の化合
物は、当業者にとって自明である反応経路Ｉおよび■の
方法の変形を用いて製造する。かかる変形例を実施例１
１に示す。

塩基性基を有する本発明の化合物の医薬上許容される酸
付加塩は、適宜、強いまたは適度な強度の有機または無
機酸を用い、公知方法により形成される。例えば、該塩
基を、エタノールのような水混和性溶媒中、無機または
有機酸と反応させ、溶媒を除去することにより塩を単離
するか、または酸がその中に溶解可能な場合、エチルエ
ーテルまたはクロロホルムのような水非混和性溶媒中に
て反応させ、所望の塩を、直接分離するかまたは溶媒を
除去することにより単離する。本発明に包含される酸付
加塩の例は、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュ
ウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩である。

酸性基を有する本発明の化合物の医薬上許容される塩基
付加塩は、公知方法により有機および無機塩基から製造
され、それは非毒性アルカリ金属、およびアルカリ土類
塩基、例えば、水酸化カルシウム、ナトリウムおよびカ
リウム、水酸化アンモニウムならびにトリエチルアミン
、ブチルアミン、ピペラジンおよび（トリヒドロキシメ
チル）メチルアミンのような非毒性有機塩基を包含する
。

式（１）の化合物は、ステロイド５−α−レダクターゼ
活性を抑制するので、該化合物は、ＤＨＴ活性の減少が
所望の治療効果を発現する疾患および症状の治療におい
て治療的有用性を有する。かかる疾患および症状は、尋
常性座癒、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺肥大および
前立腺癌のような前立腺疾患および男性を禿頭症を包含
する。

本発明の化合物である１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ
ルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン−３−ホスフィン酸を、増殖性ヒト前立腺か
らの組織を用いて、ヒトステロイド５−ａ−レダクター
ゼを抑制する効能について試験した。

該ヒト酵素を抑制する効能を測定するにおいて、以下の
操作を用いた。

凍結ヒト前立腺を解凍し、小片（５ｖａりに細切した。

該組織を、ブリンクマン・ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａ
ｎｎ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）　（シブロン−コーポレーシ
ョン、ウェストバリー、ニューヨーク（Ｓ　ｙｂｒｏｎ
ＣＯｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＷｅｓＬｂｕｒｙ、　Ｎｅｗ
　Ｙｏｒｋ））を用いて、０．３３Ｍシュークロース、
ｌ＋ｓＭジチオスレイトールおよび５０βＭ　ＮＡＤＰ
Ｈを含有する３〜５倍容の２０ｍＭリン酸カリウムＩｌ
ｋ衝液（ｐＨ６、５）中にてホモジネートした。該溶液
をソニファイア（Ｓｏｎｉｆｉｅｒ）　（ブランソン・
ソニック１パワー伊コーポレーシヨン（Ｂｒａｎｓｏｎ
　ＳｏｎｉｃＰｏｗｅｒ　ＣＯ、））を用いて３〜５分
間超音波処理に付し、つづいてガラス−ガラス（ｇｌａ
ｓｓ−ｔｏ−ｇｌａｓｓ）ダウンス（Ｄ　ｏｕｎｃｅ）
ホモジナイザー（コンテス・グラス・カンパニー、ゲイ
ンランド、ニューシャーシー州（Ｋｏｎｔｅｓ　Ｇｌａ
ｓｓ　ＣＯｍｐａｎｙ、　Ｖｉｎｅｌａｎｄ。

Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ））中、手動ホモジネートに付し
た。

前立腺粒子は、４℃にて、２０分間の６００またはｌ　
０００ｘｇおよび６０分間の１４００００ｘｇでの分画
遠心分離により得た。１４００００ｘｇの遠心分離から
得たベレットを５〜１０倍組織容の前記緩衝液で洗浄し
、１．４００００ｘｇにて再度遠心分離に付した。得ら
れたペレットを２０％グリセロール、１ｍＭジチオスレ
イトールおよび５０βＭ　ＮＡＤＰＨを含有する２０＋
＋＋Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６，５）中に懸濁さ
せた。懸濁粒子溶液を一８０℃にて貯蔵した。

エタノール中、一定量の［１４ｃ］−テストステロン（
５２〜５５＋Ｃｉ／ミリモル、ニュー・イングランド・
ニュークリア、ボストン、マサチューセッツ州（Ｎｅｗ
　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ、　Ｂｏｓｔｏｎ、
　ＭＡ））およびエタノール中、種々の量の強力な抑制
剤を試験管中に沈澱させ、５ＡＶＡＮＴ−Ｓｐｅｅｄ−
Ｖａｃ。

にて濃縮乾固しＩ；。各試験管に、緩衝液、ｌＯＩＩＩ
ＭＮＡＤＰＨ２０μａおよび前立腺粒子溶液の一部を５
０ｍＭクエン厳す（・リウム（ｐＨ５，０）の最終容量
０．５ｍ１２まで加えた。該溶液を３７℃にて２０〜３
０分間インキュベートした後、酢酸エチル４ｄおよび担
体としてテストステロン、ジヒドロテストステロン、ア
ントロスタンジオールおよびアントロスタンジオンを各
々０．２５μモル加えることにより反応物をクエンチし
た。有機層を別の試験管に移し、真空下にて蒸発乾固し
た。残渣ヲクロロホルム２０〜３０μＱに溶かし、２０
Ｘ２０ｃｍ予備チャンネル化シリカゲルＴＬＣプレート
（Ｓｔ　２５ＯＦ−ＰＡ、ベーカー・ケミカル（Ｂａｋ
ｅｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ））のそれぞれのレーン上にス
ポツティングし、アセトン：クロロホルム（ｌ：９）で
２回展開した。基質および生成物のバンド中の放射化学
含量は、ＢＩＯＳＣＡＮイメージング・スキャナー（バ
イオスキャン、インコーボレーティッド、ワシントン、
デイ−・シー（Ｂ　１ｏｓｃａｎ、　Ｉ　ｎｃ、、Ｗａ
ｓｈｉｎｇｔｏｎ、　Ｄ　、　Ｃ、）を用いて測定した
。生成物に変換した回収放射性標識のパーセントを算出
し、それから酵素活性を決定した。

全てのインキュベーションは、わずか１２％だけの基質
（テストステロン）が消費されるように行なつｌ二。

実験的に得られたデータは、可変抑制剤濃度に対する該
酵素活性の逆数（１／速度）をグロットすることにより
一次関数にコンピューター適合させた〔デイクソン、エ
ム（Ｄｉｘｏｎ、Ｍ、）　＊バイオケミカル・ジャーナ
ル（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ　、）、５５．　　ｌ　７０
（１９５３）］。該ステロイド抑制剤がテストステロン
に対する拮抗的抑制剤であると仮定すると、該抑制定数
についての値（ＫＯは、式ｌ：Ｋｉ＝（Ｂ／Ａ）／　（
Ｓ／Ｋｍ＋　１）　　式１［式中、Ｂは１／速度軸上の
切片、Ａは訓練の勾配、Ｓは基質（テストステロン）の
濃度およびＫＯ＋は４．５μＭであることが別の実験に
おいて決定された該基質（テストステロン）のミカエリ
ス−メントン定数を意味するＪ から計算できる。

１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−エストラ−１，３，５（Ｉ　Ｏ）−トリエン−３−ホ
スフィン酸のＫｉ値は、前記試験操作によりｔ３ｎＭで
あることが測定された。測定されたＫｉの低い値は、こ
の化合物がヒトステロイド５−α−レダクターゼの強力
な抑制剤であることを示す。

式（１）の化合物はカプセル、錠剤または注射製剤のよ
うな通常の医薬投与形に処方される。固体または液体の
医薬上許容される担体を用いる。固体担体は、澱粉、ラ
クトース、二本セツコウ、白土、シュークロース、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステア
リン酸マグネシウムおよびステアリン酸を包含する。液
体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩
水および水を包含する。同様に、担体または希釈剤はモ
ノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセ
リルのような持続性放出物質を、単独でまたはワックス
と一緒に含有してもよい。固体担体量は広範に変化する
が、好ましくは投与単位当たり約２５η〜約１ｇである
。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシ
ル、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、アンプルある
いは水性または非水性液体懸濁液のような滅菌注射液の
形態である。

医薬調製物は、錠剤形が必要な時は成分を混合し、顆粒
化し、圧縮するか、または適当に混合し、充填し、溶解
させるような工程を包含する製薬化学の従来技術により
調製し、所望の経口または非経口製品を得る。

前記のような医薬投与単位での式（Ｉ）の本発明の化合
物の投与量は、活性化合物０．００１〜１００ｕ／ｋｇ
、好ましくは０．Ｏ１〜１０ＩＩｇ／ｋｇの範囲から選
択される有効、非毒性量である。選択された投与量は、
化合物の薬物動態に依存して、ステロイド５−　、ｒ−
レダクターゼ抑制作用が必要なヒト患者に対し、１日１
〜６回、局所的、経口、経直腸、注射または連続的点滴
により、またはしばしば１日１回よりも少ない回数投与
される。ヒト投与用経口投与単位は、好ましくは１〜５
００即の活性化合物を含有する。非経口投与は低用量を
用いる。患者にとっては、経口投与が好ましく、都合が
よい。

ヒトを包含する哺乳動物において、ステロイド５−α−
レダクターゼ活性を抑制する本発明の方法は、有効なス
テロイド５−α−レダクターゼ抑制量の式（１）の化合
物を患者に内服投与することからなる。前立腺の大きさ
を減少させる本発明の方法は、前立腺の大きさが増加す
る速度を減少させる方法を包含し、有効量の式（Ｉ）の
化合物を患者に内服投与することからなる−０ 犬叛匹 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−エストラ−１，，３，５（１０）−トリエン・−３−
ホスフィン酸 （ｉ）３−メトキシ−１７−（）リフルオロメチルスル
ホネート）−エストラ−１，３，５（１０）、１６−テ
トラエン メチルエストロン２０ｇ（５０，４ミリモル）および２
，６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルビリジン１５
ｇ（７２ミリモル）を塩化メチレン５００ｍ１に溶かし
、ついで室温にて６時間、無水トリフルオロメタンスル
ホン酸１５ｇ（５３ミリモル）で処理した。ついで、該
混合物を濾過し、濾液を５％塩酸、飽和水性炭酸水素ナ
トリウム、プラインで洗浄し、ついで乾燥させ、濃縮し
た。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサ７９５
％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））に付し、表記化合物２５
゜３ｇ（収率９５％）を得た。

（ｉｆ　）　３−メトキシ−１７−（Ｎ、Ｎ−ジイソプ
ロピルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（Ｉ
　Ｏ）、１６−テトラエン ３−メトキシ−１７−（）リフルオロメチルスルホネー
ト）−エストラ−１，３，５（１０）、１６−テトラエ
ン２５ｇ（４７ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）−パラジウム（ＩＩ）アセテート３ｇｓトリエチ
ルアミン１８ｍ１２．ジイソプロピルアミン１ＯＯ−お
よびジメチルホルムアミド２００ｍ１２の混合物を、−
酸化炭素雰囲気下、６０℃にて１２時間加熱した。つい
で該混合物を濃縮し、水５００−で希釈し１．クロロホ
ルムで徹底的に抽出した。

有機抽出物を５％塩酸、飽和水性炭素水素ナトリウム、
プラインで洗浄し、ついで不透明な油に濃縮した。クロ
マトグラフィー（シリカ、ヘキサン中ｌＯ％ＥｔＯＡＣ
）に付し、白色固体として表記化合物１６ｇを得た。

（ｉｉｉ）３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカル
ボキシアミド） Ｅｔ、０Ａｃ−ＥｔＯＨ（３：　１）５００ｗｔ１に溶
かした３−メトキシ−１７−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（Ｉ　Ｏ）
、ｌ　６−テトラエン１６ｇを、ｌ　ａｒｍ、にて−夜
、Ｐｔ０゜５ｇ上で水素添加した。

該混合物を濾過し、濃縮１７、表記化合物１４゜２５ｇ
を得を−０ （ｉｖ）エストラ−１，３，５（１０）−）すｒ、　ン
−３−オール−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカル
ボキシアミド） ジクロロメタン１５０−中、３−メトキシ−エストラ−
１，３，５（ｌ　０）−）リエンー１７β−（Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミド）４．８ｇ（１２ミリ
モル）の０℃溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶
液４５＋ｎｌ！（ＩＭ、４５ミリモル）を加えた。得ら
れた溶液を０℃にて２時間、ついで２５°Ｃにて３０分
間撹拌した。０６Ｃに冷却した後、メタノール５０ＥＩ
Ｉ２を注意して加メ、ついで揮発物を真空下にて除去し
た。残液をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄し、乾燥
させ、シリカゲルおよびチャコールで処理し、濾過し、
濃縮した。該残渣をア七トンでトリチュレーションし、
白色固体としてエストラ−１，３，５（１，０）−トリ
エン−３−オール−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミド）４．７ｇ（収率９８％）を得た。

（ｖ）３−０リフルオロメチルスルホネート）−エスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−（Ｎ、Ｎ
−ジイソプロピルカルボキシアミド） ジクロロメタン３００Ｉ１１１２中、エストラ−１，３
゜５（１０）−トリエン−３−・オール−１７β−（Ｎ
　、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）１．１．１
５ｇ（２９，１ミリモル）および２，６−ルチジン５．
１＋ｎ１２（４５ミリモル）の溶液を、０℃にて無水ト
リフルオロメタンスルホン酸５．９ｍ１２（３６ミリモ
ル）で処理した。１時間後、該混合物を濾過し、濃縮し
、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％ＥＬ
Ｏ／’、、Ｃ）に付し、表記化合物９．１ｇを得ｔ：。

（ｖｉ）１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソグ口ビル力ルボキシ
アミド）−エストラ−１，３，５（Ｉ　０）−１〜ジエ
ン−３＝ホスフイン酸 ３〜（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−１７β〜（Ｎ、Ｎ−ジ
イソプロピルカルボキシアミド）１５０ａ＋ｇ　（０，
２８５ミリモル）、トリエチルアミン８４μＱ（０゜６
３ミリモル）、ジメチルホルムアミド３−、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１３ｍｇ
　（０，００９ミリモル）、ｌ、３＝ビス（ジフェニル
ホスフィノ）プロパン３．７ｍｇ（０，００９ミリモル
）および次亜リン酸結晶４２ｍｇの混合物を、アルゴン
雰囲気下、９０℃に保持した油浴中にて６時間加熱した
。反応物を氷でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、
合した有機層を希塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウム溶
液およびブラインで洗浄した。乾燥させ、濃縮した生成
物は暗色油であり、それをＣ０−逆相フラッシュカラム
上、メタノール−リン酸塩緩衝液（７０／３０．２０ミ
リモル、ｐＨ６，６）でクロマトグラフィーに付した。

該フラクシヨンを蒸発させ、ｐＨ３に酸性化し、ベージ
ュ色の沈澱物を得、それをアセトニトリルでトリチュレ
ーションし、表記化合物を得た。融点２３０〜２３４℃
。プロトンＮＭＲは、６．４および８．６ｐｐｍにてＰ
−Ｈについての二重線を示した。

実施例２ １７β−（Ｎ−ｔａｒｔ−ブチルカルボキシアミド）−
エストラ−１，３，５（Ｉ　Ｏ）−トリエン−３−ホス
フィン酸 表記化合物は、実施例１の操作に従い、工程（ｉｉ）に
おいてジイソプロピルアミンの代わりにｔａｒｔ−ブチ
ルアミンを用いることにより製造する。

融点１７’２〜１７６℃。

実施例３ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−エストラ−１，３，５（１０）、１６−テトラエン−
３−ホスフィン酸 表記化合物は、実施例１（ｖｉ）の操作に従い、３−（
トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ−１，３
，５（１０）−トリエン−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプ
ロピルカルボキシアミド）の代わりに３−（トリフルオ
ロメチルスルホネート）−エストラ−１，３゜５（ｌ　
Ｏ）、ｌ　６−チトラエンー１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルカルボキシアミド）を用いることにより製造す
る。

実施例４ １７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシアミドスト
ラ−１　、３．５（１　０）、ｌ　６−テトラエン−３
−ホスフィン酸 表記化合物は、実施例１（ｖｉ）の操作に従い、３−ｃ
トｖフル才口メチルスルホネ−　））−エストラ−１、
３．５（１　０）−トリエン−１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルカルボキシアミド）の代わりに３−（トリフ
ルオロメチルスルホネート）−エストラ−１．３。

５（ｌ　Ｏ）、１　６−チトラエンー１７β−（Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルカルボキシアミド）を用いることにより
製造する。

実施例５ １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−エストラ−１．３．５（１　０）、６．８−ペンタエ
ン−３−ホスフィン酸 表記化合物は、実施例１の操作に従い、メチルエストロ
ンの代わりに１．３．５（１　０）、６．８−エストラ
ペンタエン−３−メトキシ−１７−オンを用いることに
より製造する。

実施例６ １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−２−メチル−エストラ−１．３．５（Ｉ　Ｏ）−トリ
エン−３−ホスフィン酸 表記化合物は、実施例１の操作に従い、メチルエストロ
ンの代わりにメチル２−メチル−エストロンを用いるこ
とにより製造する。

実施例７ １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−４−メチル−エストラ−１．３．５（１　０）４リエ
ンー３−ホスフィン酸 表記化合物は、実施例１の操作に従い、メチルエストロ
ンの代わりにメチル４−メチル−エストロンを用いるこ
とにより製造する。

実施例８ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−エストラ刊、３．５（１０）、６−テ］・クエン−３
−ホスフィン酸 （ｉ）３−メトキシ−１７−（１〜リフルオロメチルス
ルホネート）−エストラ−１，３，５（１，０）、１．
６−テトラエン メチルエストロン６０ミリモルおよび２，６−シーｔｅ
ｒｔ−ブチル−４−メチルビリジン２７ｇ　（１３０ミ
リモル）をジクロロメタン５００ｏｔ１２に溶かし、つ
いで該溶液をＯ′Ｃに冷却する。ついで無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸４５．３ｇ（１６０ミリモル）をゆ
っくりと該溶液に添加する。得られた溶液を０°０にて
２時間および２５°０にて４時間撹拌するする。ついで
該溶液を１０％水性塩酸、飽和水性炭酸水素ナトリウム
、ブラインで洗浄し、ついで乾燥させ、濃縮する。クロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５％ＥｔＯＡ
ｃ）に付し、３−メトキシ−１７−（トリフルオロメチ
ルスルホネート）−エストラ−１，３，５（１０）、ｌ
　６−テトラエンを得る。

（ｉｉ　）　３−メトキシ−１７−（Ｎ、Ｎ−ジイソプ
ロピルカルボキシアミド）−エストラ−１，，３，５（
１０）、　１６−テトラエン ３−メトキシ−１７−０リフルオロメチルスルホネート
）−エストラ−１，３，５（１０）、　ｌ　６−テトラ
エン２６ミリモル、パラジウム（ｎ）アセテート５００
ｍｇ、トリフェニルホスフィンｌ−１ｇ５　　トリエチ
ルアミン９＋ｎｉ２、ジイソプロピルアミン５〇−およ
びジメチルホルムアミド１００−の混合物を、−酸化炭
素雰囲気下、６０℃にて５時間加熱する。

該混合物を濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで徹底
的に洗浄する。ついで合した有機抽出物を１０％水性塩
酸、飽和水性炭素水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、
暗色油まで濃縮する。該油をシリカゲル上のクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中１５％Ｅｔ、０Ａｃ）に付し、３
−メトキシ−１７−（Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−１
，３，５（Ｉ　Ｏ）、ｌ　６−テトラエンを得る。

（ｉｉ）３−メトキシ−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０
）−トリエン ＥｔＯＡｃｌ　２５−およびエタノール４５ｆｆ１１２
に溶かした３−メトキシ−１７−ＣＮ、Ｎ−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（ｌ　
Ｏ）、１６−テトラエン１７．５ミリモルを、ｌ　ａｔ
ｍ、にて３時間、酸化白金８００ｍｇ上で水素添加する
。該触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮し、３−メト
キシ−１，７＃−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−エスト・シー１．３．５（１０）−トリエン
を得る。

（ｉｖ）エストラ−１，３，５（１，０）−）ジエン−
３−オール−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボ
キシアミド） ジクロロメタン１５０ｄ中、３−メトキシ−１７β−（
Ｎ、トトジイソブロビル力ルポキシアミド）−エストラ
−１，３，５（１０）−トリエン４．８ｇ（１２ミリモ
ル）の０℃溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液
４５ｍ１２（ＩＭ、４５ミリモル）を加える。得られた
溶液を０℃にて２時間、ついで２５°Ｃにて３０分間撹
拌する。０°Ｃに冷却１．た後、メタノール５Ｍを注意
して加え、ついで揮発物を真空下にて除去する。残渣を
ジクロロメタンに溶かし、水で洗浄し、乾燥させ、シリ
カゲルおよびチャコールで処理し、濾過し、濃縮する。

残渣をアセトンでトリチュレーションし、白色固体とし
てエストラ−１，３，５（ｌ　０）−１〜ジエン−３−
オール−Ｘ７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）４．７ｇ（収率９８％）を得る。

（ｖ）エストラ−１，３，５（Ｉ　Ｏ’）−トリエン−
３−アセトキシ−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカ
ルボキシアミド） ピリジン１０〇−中、エストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−３−オール−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド）Ｃ７ｇ　（１２，３ミリモル）
の溶液を、無水酢酸７０−と１８時間反応させる。反応
混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機抽
出物を１０％水性塩酸、水、ブラインで洗浄し、濃縮し
てエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−アセ
トキシ−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）５□２ｇ（収率１００％）を得る。

（ｖｉ　）　６−オキソ−エストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−３−アセトキシ−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジ
イソプロピルカルボキシアミド） 氷酢酸１７ｍ１２中、エストラ−１，３，５（１，０）
−トリエン−３−アセトキシ−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイ
ソプロピルカルボキシアミド）５ｇ（１２ミリモル）の
溶液に、酢酸２３ｄｌおよび水４−中、三酸化クロム３
．５ｇの溶液を加える。１８時間撹拌した後、エタノー
ル２０−を加え、得られた混合物をエチルエーテルで抽
出する。エーテル性抽出物を水、飽和水性炭酸水素ナト
リウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮
する。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２
５％ＥｔＯＡｃ）に付し、６−オキソ−エストラ−１，
３゜５（１０）−トリエン−３−アセトキシ−１７β−
（Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）４００ｍｇ（収
率８％）を得る。融点２２３〜２２４℃（メタノールか
ら再結晶）。

（ｖｉｉ）エストラ−１，３，５（１０）、６−テトラ
エン−３−オール−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミド） メタノール４〇−中、６−オキソ−エストラ−１゜３．
５（１０）−トリエン−３−アセトキシ−１７β−（Ｎ
、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）４００ｍｇ（
０−９ミリモル）の懸濁液を、１５°０にて水素化ホウ
素ナトリウム８００ｍｇと１時間反応させる。塩酸３．
５ｄおよび水３．５−を加え、得られた混合物を冷却し
、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水
およびブラインで洗浄し、乾燥させ、固体に濃縮する。

クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中５％
ＥｔＯＡｃ）に付し、エストラ−１，３，５（Ｉ　Ｏ）
、６−テトラエン−３−オール−１７，β−（Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミド）２００＋ｎｇ（収率
５８％）を得る。融点２７６〜２７９℃。

（ｖｊ）１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−３−ｏリフルオロメチルスルホネート）−エ
ストラ−１，３，５（ｌ　Ｏ）、６−テトラエン表記化
合物は、実施例１（ｖ）の操作に従い、エストラ−１，
３，５（Ｉ　Ｏ）−トリエン−３−オール〜１７β−（
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）の代わりに
エストラ−１，３，５（ｌ　Ｏ）、６−テトラエン−３
−オール−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）を用いることにより製造する。

（ｉｘ）１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−エストラ−１，３，５（１０）、６−テトラ
エン−３−ホスフィン酸 表記化合物は、実施例１（ｖｉ）の操作に従い、実施例
１（ｖｉ）において、３−（）リフルオロメチルスルホ
ネート）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミドル
ボキシアミド）−　３　−（　）リフルオロメチルスル
ホネート）−エストラ−１．３．５（１　０）、６−テ
トラエンを用いることにより製造する。

実施例９ エストラ−１．３．５（１　０’）−トリエン−１７−
オン−３−ホスフィン酸 （ｉ）３−（）リフルオロメチルスルホネート）−エス
トラ−１．３．５（１０）−トリエン−１７−オンエス
トロンをジクロロメタンに溶かし、０℃に冷却し、２．
６−ルチジンおよび無水トリフルオロメタンスルホン酸
で２時間処理する。水性後処理をした後、３−０リフル
オロメチルスルホネート）ーエストラ−１．３．５（１
　０）−トリエン−１７−オンを得る。

（Ｕ）エストラ−１．３．５（１　０）−トリエン−１
７−オン−３−ホスフィン酸 表記化合物は、実施例１（ｖｉ）の操作に従い、実施例
１（ｖｉ）において、３−（）リフルオロメチルスルホ
ネート）−エストラ−１．３．５（１　０）−トリエン
−１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド
）の代わりに３−（トリフルオロメチルスルホネート）
−エストラ−１．３．５（１　０）−トリエン−１７−
オンを用いることにより製造する。

実施例１０ ２′，“３′−テトラヒドロフラン−２′−スピロ−１
７−（１　、３．５（Ｉ　Ｏ）−エストラトリエン−３
−ホスフィン酸） 表記化合物は、実施例１（ｉｖ”ｖｉ）の操作に従い、
３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）の代わりに、アース（Ａ　ｒｔｈ）　　（ジャーナ
ル・オン・メジカル・ケミストリー（Ｊ　、Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、）　＋６．６１７〜６１８　（１９６３））に
記載の方法に従って製造した２’、３’α−テトラヒド
ロ７ランー２″−スピロ利７−（３−メトキシ−１，３
，５−エストラトリエン）を用いることにより製造する
。

実施例１１ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−エストラ−１，３，５（１０）、９（ｌ　ｌ）−テト
ラエン−３−ホスフィン酸 （ｉ）エストラ−１，３，５（Ｉ　Ｏ）、９（ｌ　ｌ）
−テトラエン−３−オール−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルカルボキシアミド） ジオキサンｌ０ｍ１２中、エストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−３−オール−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルカルボキシアミド）３８０ｍｇ（１ミリモル）
の溶液を、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアツー１゜
４−ベンゾキノン２５０ｍｇ（１，１ミリモル）で２時
間処理する。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和
水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮する
。残渣をクロマトグラフィーに付し、エストラ−１，３
，５（ｌ　Ｏ）、９（１１）−テトラエン−３−オール
−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド
）を得る。

（ｉｉ）ｌ　７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
シアミド トラエン−３−ホスフィン酸 表記化合物は、実施例１（ｖおよびｖｉ）の操作に従い
、実施例１（ｖ）においてエストラ−１．３．５（１０
）−トリエン−３−オール−１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルカルボキシアミド）の代わりにエストラ−１、
３．５（１　０）、９（Ｉ　Ｉ）−テトラエン−３−オ
ール−１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）を用い、その後、＊施例１の工程（ｖｉ）で処理
することにより製造する。

実施例１２ １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−２−プロモーエストラ−１．３．５（１　０）−１〜
リエンー３ーホスフィン酸および１７β−ＣＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルカルボキシアミド）−４−プロモーエスト
ラ−１．３．５（１　０）−トリエン−３−ホスフィン
酸（ｉ）２−プロモーエストラ−１　、３　、５（１　
０）−１〜ジエン−３−オール−１７β−（Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルカルボキシアミド）および４−プロモーエ
ストラ−１。

３、５（１０）−１〜ジエン−３−オール−１７β−（
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド） 加温した酢酸１８５−中、エストラ−１．３．５（１０
）−トリエン−３−オール−１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルカルボキシアミド）１　、８　５　ｇ　（４．
８　２ミリモル）の溶液を２０℃に冷却し、酢酸中、臭
素の１．０８Ｍ溶液４．４　８ｍＱ　（４．８　２ミリ
モル）をゆっくりと加える。室温にて５分間撹拌した後
、反応混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽
出する。合したジクロロメタン抽出物を水で２回洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。クロ
マトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２％つ
づいて５％エーテル）に付し、２−プロモーエストラ−
１．３．５（１　０）−トリエン−３−オール−１７β
−（Ｎ　、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）０．
３９ｇ８よび４−プロモーエストラ−１　、３．５（１
　０）−トリエン−３−オール−１７β−（Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルカルボキシアミド）０。

７５ｇを得る。

（ｉｉ）ｌ　７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−２−ブロモ−３　−（　）リフルオロメチ
ルスルホネート）−エストラ−１．３．５（１　０）−
トリエンおよび１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカル
ボキシアミＦ）−４−７’ロモー３　−（　）リフルオ
ロメチルスルホネート）−ニストラ−１．３．５（２　
０）−）ジエンジクロロメタ２２０ｍ１２中、２−プロ
モーエストラ−１．３．５（ｌ　Ｏ）−トリエン−３−
オール−１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）０．３９３ｇ（０．８５０ミリモル）の溶液を
、水浴中にて冷却し、ルチジン０．１４９＜（１．２７
５ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン２０．８ｍ
ｇ（０−１７ミリモル）および無水トリフルオロメタン
スルホン酸０．２１４ｍ１２（１．２７５ミリモル）で
連統して処理する。反応混合物を室温にて２時間撹拌し
、ついで周辺温度にて濃縮する。残渣をエーテルおよび
１０％塩酸で処理し、ついで有機層を水、つづいて５％
炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮して１７
β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２
−ブロモ−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン０．４８１．
ｇ（収率９５％）を得る。

２−プロモーエストラ−１，３，５（１０）−１〜ジエ
ン−３−オール−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカ
ルボキシアミド）の代わりに４−プロモーエストラ−１
゜３．５（１０）−）ジエン−３−オール−１７β−（
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）を用い、１
７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
４−ブロモ−３−０リフルオロメチルスルホネート）エ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエンを得る。

（伍）　ｌ　７　ｆｉ　−（Ｎ　、Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミ１リ−２−プロモーエストラ−１，３，
５（１０）−トリエン−３−ホスフィン酸および１７β
−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−４−
プロモーエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３
−ボスフィン酸実施例１（ｖｉ）の記載と同様にして３
〜（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ−１
，３，５（１０）−トリエン−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイ
ソプロピルカルボキシアミド）の代わりに１７β−（Ｎ
、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２−ブロモ
−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ
−１，３゜５（１０）−）リエンを用い、１７β−（Ｎ
、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２−プロモ
ーエストラ−１，３，５（ｌ　ＣＪ）−トリエン−３−
ホスフィン酸を得る。

実施例１（ｖｉ）の記載と同様にして３−（トリフルオ
ロメチルスルホネート）−エストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカル
ボキシアミド）の代わりに１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプ
ロピルカルボキシアミド）−４−ブロモ−３−（トリフ
ルオロメチルスルホネート）−二ストラ−１，３゜５（
１０）−トリエンを用い、１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプ
ロピルカルボキシアミド）−４−プロモーエストラ−１
，３，５（１０）−）ジエン−３−ホスフィン酸を得る
。

実施例１３ Ｉ７β−（Ｎ　、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド
）−２，４−ジブロモ−エストラ−１，３，５（Ｉ　Ｏ
’）−トリエン−３−ホスフィン酸 （ｉ）２．４−ジブロモ−エストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−３−オール−１７β〜（Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルカルボキシアミド） 表記化合物は、実施例１２（ｉ）の操作に従い、エスト
ラ−１，３，５（ｌ　０）−）ジエン−３−オール＝１
７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）を
２．０当量の臭素と反応させることにより製造する。

（ｉｊ）１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−２，４−ジブロモ−エストラ−１，３，５（
１０）−トリエン−３−ホスフィン酸 表記化合物は、実施例１２（ｉｉおよびｉｉ）の操作に
従い、２−プロモー＝ストラ−１，３，５（ｌ　０）−
１〜ジエン−３−オール−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプ
ロピルカルボキシアミド）の代わりに２．４−ジブロモ
−エストラ−１，，３，５（１０）−トリエン−３−オ
ール−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）を用いることにより製造する。

実施例１４ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−２−フルオロ−エストラ−１，３，５（Ｉ　Ｏ）−ト
リエン−３−ホスフィン酸および１７β−（Ｎ、Ｎ−ジ
イソプロピルカルボキシアミド）−４−フルオロ−エス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−ホスフィン
酸表記化合物は、実施例１の操作に従い、メチルエスト
ロンの代わりにメチル２−フルオロ−エストロンおよび
メチル４−フルオロ−エストロンにマン（Ｎｅｅａ＋ａ
ｎ）　、ジャーナル・オン・ケミカル・ソサイエテ（’
パーキンＩ　（Ｊ　、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ　ｏｃ、　Ｐ　
ｅｒｋｉｎｌ）２２９７　（１９７２）およびジャーナ
ル・オン・ケミカル・ソサイエティ・パーキンＩ　　２
３００（１９７２）に記載の操作に従って製造）を用い
て製造する。

実施例１５ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジ・イソブロビル力ルポキシアミド
）−１〜プロモーエストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−３−ホスフィン酸 （ｉ）４−ニトロ−エストラ−１，３，５（Ｉ　Ｏ）−
トリエン−３−オール−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
ピルカルボキンアミド） 熱酢酸７ｍ１２中、エストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−３−オール−１７β−（Ｎ、Ｎ〜ジイソプロピ
ルカルボキシアミド）１４１ｍｇ　（０，３６８ミリモ
ル）の溶液を７５℃までゆっくりと冷却し、触媒量の亜
硝酸ナトリウムを含有する水１．４１１１１２中、濃硝
酸２４．８μＱの溶液と反応させる。該反応混合物を室
温までゆっくりと冷却し、ついで水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出物を水で徹底的に洗浄し、乾燥させ
、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、５〜ｌＯ
％エーテル含有ジクロロメタン）により精製し、２−ニ
トロ−エストラ＝■、３゜５（１０）−トリエン−３−
オール−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）５５．２ｍｇ（収率３５％、融点１４３．５〜
１４４．５℃）および４ニトロ−エストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−３−オール−１７β−（Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルカルボキシアミド）３２．２ｍｇ（収率
２０％、融点２３９〜２４１’Ｏ）を得る。

（ム）３−メトキシ−４−ニトロ−エストラ−１，３゜
５（１０）−トリエン−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド） ４−ニトロ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
−３−オール−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカル
ボキシアミド）０．４０７ミリモル、硫酸ジメチル７６
．９１ｎＩ２（０，８１４ミリモル）、粉末無水炭酸カ
リウムｌ　ｌ　２ｍｇ　（０，８１４ミリモル）および
アセトンｌｏｍ１２の混合物を、アルゴン雰囲気下にて
１．２５時間還流する。冷却した反応混合物を水で希釈
し、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出物
を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、表記化合物を得る。

（ｉｎ）ｌ−プロモーエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−３−オール＝１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド） 表記化合物は、ヒラリデス（Ｈｙｌａｒｉｄｅｓ）　　
（ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ
。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、４９．２７４４　（１９８４
））の方法に従い、４−ニトロ−メチルエストロンの代
わりに３−メトキシ−４−ニトロ−エストラ−１，３，
５（１０）−トリエン−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド）を用いることにより製造する。

（ｉｖＮ７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−１〜プロモーエストラ−１，３，５（１０”）
−トリエン−３−ホスフィン酸 表記化合物は、実施例１（ｖおよびｖｉ）の操作に従い
、実施例１（ｖ）においてエストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−３−オール−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルカルボキシアミド）の代わりに１〜プロモーエ
ストラ−１，３，５（１０）−１〜リエンー３−オール
−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド
）を用い、その後、実施例１の工程（ｖｉ）で処理する
ことにより製造する。

実施例１６ 式（Ｉ）の化合物を投与するための経口投与形は、以下
、第２表に示す割合にて該成分をスクリーニングし、混
合し、ハードゼラチンカプセルに充填することにより製
造する。

第２表 成分　　　　　直１ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル カルボキシアミド）−エストラ−５０ｍｇ１．３．５（
ｔｏ）−トリエン−３− ホスフィン酸 ステアリン酸マグネシウム　　　　　　５ａ＋ｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　　７５＋ｍｇ実施例１７ 以下の第３表に示されたシュークロース、ｆＥ酸カルシ
ウム・二水和物および式（Ｉ）の化合物を、示されてい
る１合にて１０％ゼラチン溶液と混合し、顆粒化する。

該湿式顆粒をスクリーンし、乾燥させ、澱粉、タルクお
よびステアリン酸と混合し、スクリーンし、錠剤に圧縮
する。

第３表 成　分　　　　　　　　　配合量 １７β−（Ｎ−Ｌｅｒｔ−プチルカル ホキシアミド）−エストラ−１００ｍｇＮ、　、３．５
（１０）−トリエン− ３−ホスフィン酸 硫酸カルシウム・二水和物　　　　　１．５０ｍｇシュ
ークロース　　　　　　　　　　　２０ｍｇ澱粉　　　
　　　　　　　　　　　　１．０ｍｇタルク　　　　　
　　　　　　　　　　　　５ｍｇステアリン酸　　　　
　　　　　　　　　３ｍｇ実施例１８ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−エストラ−１，３，５（ｌ　Ｏ）、ｌ　６−テトラエ
ン−３−ホスフィン酸・塩酸塩７５ｍｇを、標準食塩水
２５−に分散させ、注射調製物を特徴する特許出願人　
スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 代 理 人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｂ、ＣおよびＤ環は、所望により、破線で示さ
   れている二重結合を有していてもよく（ただし、Ｂ環が
   Ｃ＿８−Ｃ＿９二重結合を有する場合、Ｃ環は二重結合
   を有さず、Ｒが２つの置換基または二価の置換基を示す
   場合、Ｄ環はＣ＿１＿６−Ｃ＿１＿７二重結合を有さな
   い）、 Ｘ＾１、Ｘ＾２およびＸ＾３は水素、塩素、フッ素、臭
   素、ヨウ素、ＣＦ＿３、炭素数１〜６のアルキル、ＯＨ
   、炭素数１〜６のアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ＿２、Ｎ（Ｒ
   ＾１）＿２、ＣＨＯまたはＣＯ＿２Ｒ＾１のいずれか可
   能な組み合わせ、 Ｒ＾１は、各々、独立して、水素または炭素数１〜８の
   アルキル、および Ｒは、（１）α−水素、α−ヒドロキシルまたはα−ア
   セトキシおよび／または （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｗは結合または炭素数１〜１２のアルキルであり、Ｒ
   ＾２は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ヒドロキシル、（ｉｉｉ
   ）炭素数１〜８のアルキル、（ｉｖ）ヒドロキシアルキ
   ル（アルキルの炭素数１〜８）、（ｖ）炭素数１〜８の
   アルコキシ、（ｖｉ）Ｎ（Ｒ＾３）＿２（Ｒ＾３は、各
   々、独立して水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３
   〜６のシクロアルキルおよびフェニルからなる群より選
   択されるか、またはＲ＾３の両方がそれらが結合する窒
   素と一緒になって、酸素および窒素から選択される１個
   までの他のヘテロ原子からなる５〜６員の飽和環を示す
   ）、または（ｖｉｉ）ＯＲ＾４（Ｒ＾４はアルカリ金属
   またはベンジル）である）、または （ｂ）−Ａｌｋ−ＯＲ＾５ （Ａｌｋは炭素数１〜１２のアルキルであり、Ｒ＾５は
   、（ｉ）フェニルアルキルカルボニル（アルキルの炭素
   数１〜６）、（ｉｉ）炭素数５〜１０のシクロアルキル
   カルボニル、（ｉｉｉ）ベンゾイル、（ｉｖ）炭素数１
   〜８のアルコキシカルボニル、（ｖ）アミノカルボニル
   または炭素数１〜８のアルキル置換アミノカルボニル、
   または（ｖｉ）炭素数１〜８のアルキルである）、 （２）＝ＣＨ−Ｗ−ＣＯ−Ｒ＾２または＝Ｃ−Ｗ−ＯＲ
   ＾５（Ｗは結合または炭素数１〜１２のアルキルであり
   、Ｒ＾２およびＲ＾５は前記と同意義であり、Ｒ＾５は
   また炭素数１〜２０のアルキルカルボニルである）（３
   ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ダッシュで示した結合は１７−α−水素と置換する） （４）α−水素およびβ−ＮＨＣＯＲ＾６ （Ｒ＾６は炭素数１〜１２のアルキルまたはβ−Ｎ（Ｒ
   ＾３）＿２（Ｒ＾３は前記と同意義）である）（５）α
   −水素およびβ−シアノ、 （６）α−水素およびβ−テトラゾリル、または（７）
   ケトを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、ＢおよびＤ環は、所望により、破線で示されて
   いる二重結合を有していてもよく（ただし、Ｃ＿１＿６
   −Ｃ＿１＿７二重結合が存在する場合、１７α−水素は
   存在しない）、 Ｒ＾７は（ａ）ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２ＯＲ＾１、ま
   たは（ｂ）ＣＯＮ（Ｒ＾１）＿２、および Ｒ＾１は、各々、独立して水素または炭素数１〜８のア
   ルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
   請求項１記載の化合物。 ３、１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
   ド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−
   ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシアミド）−
   エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−ホスフ
   ィン酸、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −２−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ
   ン−３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −４−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ
   ン−３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −２−クロロ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ
   ン−３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −４−クロロ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ
   ン−３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−
   ３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシアミド）−
   エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−３
   −ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン
   −３−ホスフィン酸、または １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −エストラ−１，３，５（１０），６−テトラエン−３
   −ホスフィン酸またはその塩である請求項１記載の化合
   物。 ４、１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
   ド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−
   ホスフィン酸またはその塩である請求項１または請求項
   ２記載の化合物。 ５、１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシアミド
   ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−ホ
   スフィン酸またはその塩である請求項１または請求項２
   記載の化合物。 ６、医薬として用いる請求項１〜請求項５記載のいずれ
   か１つの化合物。 ７、好適な担体と請求項１記載の化合物とからなる医薬
   組成物。 ８、化合物が１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボ
   キシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ
   ン−３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシアミド）−
   エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−ホスフ
   ィン酸、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −２−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ
   ン−３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −４−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ
   ン−３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −２−クロロ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ
   ン−３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −４−クロロ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ
   ン−３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−
   ３−ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシアミド）−
   エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−３
   −ホスフィン酸、 １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン
   −３−ホスフィン酸、または １７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
   −エストラ−１，３，５（１０），６−テトラエン−３
   −ホスフィン酸またはその塩である請求項７記載の組成
   物。 ９、前立腺の大きさを減少させるか、または維持する医
   薬の製造において、請求項１記載の式（ I ）の化合物
   またはその医薬上許容される塩の使用。