JPH02229111A - マイクロカプセルおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は、アテロコラーゲンとポリホロシド（例えばグ
リコサミノグリカン）とが交差結合してなる壁を有する
マイクロカプセルと、該マイクロカプセルの製造方法と
に関するものである。

「従来の技術」 従来から、製薬剤あるいは化粧品等に利用するために、
多くの研究者が活性素（活性物質）のカプセル化につい
て研究してきた。この研究過程において問題となること
は、生物学的有効性、カプセル化後の活性素の変質防止
、生体内における活性素の活性維持、特に胃での消化作
用からの防御、活性素の遅延放出による効果の持続等で
ある。

このカプセル化は活性素をマイクロカプセルに取り込ま
せることによって、このマイクロカプセルを化粧用ある
いは食品用組成物または製薬剤に混ぜ合わせることによ
って、経口投与または非経口投与や、皮膚および粘膜へ
の塗布など種々の方法によって前記活性素の投与を可能
とするものである。

従来においては、合成ポリマーの助けを借りてマイクロ
カプセルを製造するための種々の技術が報告された。こ
の合成ポリマーは産業的には容易に作られるものである
が合成ポリマーがら得られたマイクロカプセルは生物学
的分解が困難であり、また分解されたとしてもその分解
産物は生物にとって毒性を有するものでるか、あるいは
毒性の有無の判断が困難なものであるという問題があっ
た。

そのようなことからマイクロカプセルの研究の方向は、
生体の構成要素もしくは自然界に存在する物質であり、
かつ生物学的に分解され易い物質によってマイクロカプ
セルを作る方法に進んだ。

そして、この観点からタンパク質を利用が試みられた。

例えば、フランス特許文献Ａ−２４４４４９７号および
Ａ−２５２７４３８号を参照することができる。

これらの文献では３つの製造段階からなるマイクロカプ
セル化技術が開示されており、第１段階ではタンパク質
含有水混合有機溶媒（ｗａｔｅｒ−ｉｍｍｉｓｃｉｂｌ
ｅ　ｏｒｇａｎｉｃ　５ｏｌｖｅｎｔ）からなるアルカ
リ性水溶液のエマルション化を行ない、第２段階では交
差結合剤（一般的には有機酸二塩化物）を用いてのエマ
ルション粒子の界面交差結合（ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ
　ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ）を行ない、第３段階では
適当な溶媒を用いた最終産物（マイクロカプセル）の単
離および洗浄を行なう。

最初に紹介した文献では膜はタンパク質のみがらなり、
一方の文献ではタンパク質とポリホロシドとの混合物か
らなる。

他の方法として、フランスのエクスレーム（ＥＸＴＲＡ
ＭＥＴ）という会社で行なわれていることからエクスレ
ーム方法と呼ばれている方法がある。この方法では、重
合可能な物質からなる溶液をノズルから押出することに
よって得られた層流を振動装置によって振動することに
よって切断して粒子状にし、得られた粒子を交差結合剤
を含む溶液中に落すことによって交差結合剤にさらし、
交差結合させることによって固化させるか、または乾燥
させることによって固化させるもので、この方法では合
成ポリマーあるいはタンパク質を用いることが可能であ
る。タンパク質からなるカプセルによって水溶性活性物
質をカプセル化するためには、押出前に該水溶性活性物
質をタンパク質溶液に溶解する。もし、活性物質が油液
もしくは油性溶液に懸濁されたものである場合、層流の
外側に位置するタンパク質溶液とともに押出することに
よって、活性物質をカプセル化することができる。

「発明が解決しようとする課題」 しかし、上記したようにマイクロカプセルおよびその製
造方法において、タンパク質を用いることは広く行なわ
れていることではあるが、コラーゲンを用いてマイクロ
カプセルを作ることは上記参照したフランスの特許文献
のみならず、いかなる文献にも示唆あるいは報告されて
いない。

そこで、本発明の発明者は、前述した文献に開示された
方法ならびにエクスレーム方法を利用してコラーゲンを
用いたマイクロカプセルの製造を試みたが失敗に終わっ
た。原因としてはコラーゲンが」１記従来方法にもとづ
くマイクロカプセルの製造には不適尚な祠料であること
が考えられる。

実際、効果的な交差結合を行なわせるためにはコラーゲ
ンを含む溶液を調製するためのコラーゲン保存液のｐＨ
が５．５あるいはそれ以」二のｐＨに緩衝化されていな
くてはならない。また、天然のコラーゲンは部分的に沈
殿することがら、均質的な混合物を得ることが大変むず
がしく、有機性の液体によるエマルションを調製するこ
とは不可能なことから、」１記フランス特許文献にもと
づく方法は利用することができない。同様にして、上記
エクスレームの方法も異なるものを混合してなる溶液の
押出において一定の流層を得ることは難しいことが知ら
れている。

そこで、本発明は上記課題を鑑みてなされたもので、本
発明における第１の目的は、コラーゲン又はコラーゲン
と同質の性質を有するコラーゲン様物質を少なくとも一
部に含む壁を有することを特徴とするマイクロカプセル
と、従来法にもとづいて該マイクロカプセルを製造する
ことを可能とする溶液を提供することによって上記課題
を解決することにある。すなわち、原料としてアテロコ
ラーゲンとポリホロシド（例えばグリコサミノグリカン
）とからなる溶液を用いることによって非常に簡単に、
上記従来技術の技術的問題点を解決することが可能であ
る。

本発明における第２の目的は、工業的規模で利用可能な
非常に単純な製造方法で、かつその製造方法において生
産されるマイクロカプセルの粒径を希望の大きさ、特に
１ないし３０００μｍの範囲内にすることが可能な製造
方法を提供することによって」１記課題を解決すること
にある。

「課題を解決するための手段」 上記目的を達成するために、アテロコラーゲンとポリホ
ロシド（例えばグリコサミノグリカン）とからなる溶液
を用いて、この溶液に含まれるアテロコラーゲンとポリ
ホロシド（例えばグリコサミノグリカン）とが交差結合
することによってなる壁を有するマイクロカプセルを製
造することにした。

前記壁には、ポリホロシド（例えばグリコサミノグリカ
ン）がアテロコラーゲンと比較して１５ないし５０％重
量の範囲内で含有されるようにして後述する製造方法に
よって製造する。

マイクロカプセルの第１の製造方法は、まず（１）アテ
ロコラーゲン溶液とポリホロシド（例えばグリコサミノ
グリカン）溶液とをそれぞれ別々に調製し、そして（２
）アテロコラーゲン溶液をポリホロシド（例えばグリコ
サミノグリカン）溶液に加えて混合し、アテロコラーゲ
ンとポリホロシド（例えばグリコサミノグリカン）とが
均質に混ざり合った均質混合溶液を作り、つづいて（３
）アテロコラーゲンおよび（又は）特に不溶性のポリホ
ロシド（例えばグリコサミノグリカン）を含む連続相を
形成する疎水性液体における分散相として、アテロコラ
ーゲンとポリホロシド（例えばグリコサミノグリカン）
とからなる溶液によってエマルションを作り、さらに（
４）アテロコラーゲンおよびポリホロシド（例えばグリ
コサミノグリカン）のアシル化可能な基と反応すること
ができる反応基を含む交差結合剤含有溶液を前記エマル
ションに加え、アテロコラーゲンとポリホロシド（例え
ばグリコサミノグリカン）との間において界面交差結合
反応（ｉｒ＋ｔｅｒｆａｃｉａｌ　ｃｒｏｓｓｌｉｎｋ
ｉｎｇ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）を行なわせる一方で、交差
結合剤によって交差結合したアテロコラーゲンとポリホ
ロシド（例えばグリコサミノグリカン）とからなる壁を
持つマイクロカプセルを形成させる、という段階からな
るものである。

この製造方法ではマイクロカプセルを単離するための従
来技術を最終段階に付加することができる。例えば、必
要に応じて脱イオン水による洗浄を１．２回繰り返した
後、デカンテーションさせることによってマイクロカプ
セルを単離する。

前記目的を達成するために、水混合油含有マイクロカプ
セルおよびその製造方法に関して、該製造方法を以下の
段階からなるものにする。すなわち、（１）アテロコラ
ーゲン溶液とポリホロシド（例えばグリコサミノグリカ
ン）溶液とをそれぞれ別々に調製し、そして（２）アテ
ロコラーゲン溶液をポリホロシド（例えばグリコサミノ
グリカン）溶液に加えて混合し、アテロコラーゲンとポ
リホロシド（例えばグリコサミノグリカン）とが均質に
混ざり合った均質溶液を作り、つづいて（３）交差結合
剤を含む油液によって、アテロコラーゲンおよび（又は
）ポリホロシド（例えばグリコサミノグリカン）からな
る溶液の連続相としてのエマルションを作り、（４）適
当な度合いの界面交差結合を行なわせるのに必要な時間
をかけてエマルションを攪拌し、アテロコラーゲンとポ
リホロシド（例えばグリコサミノグリカン）とが交差結
合してなる壁を有するマイクロカプセルを形成させ、そ
して（５）マイクロカプセルをデカンテーション等の適
当な方法により単離するという各段階からなる製造方法
である。

また、前記目的を達成するために以下のようなマイクロ
カプセルの製造方法を提供する。すなわち、（１）アテ
ロコラーゲン溶液とポリホロシド（例えばグリコサミノ
グリカン）溶液とをそれぞれ別々に調製し、（２）アテ
ロコラーゲン溶液をポリホロシド（例えばグリコサミノ
グリカン）溶液に加えて混合する一方で、（３）適当な
交差結合剤を含む交差結合溶液を調製し、（４）アテロ
コラーゲンとポリホロシド（例えばグリコサミノグリカ
ン）とからなる均質混合溶液の層流押出において、ノズ
ルから押出された層流に対して押出とほぼ同時に振動を
かけることによって粉砕して該層流を粒子（ドロップレ
ット）化し、（５）該粒子を前記交差結合溶液に落とし
て浸し、該溶液中でアテロコラーゲンとポリホロシド（
例えばグリコサミノグリカン）とを交差結合させること
によってマイクロカプセルを得、そして（６）得られた
マイクロカプセルをデカンテーション等の方法で単離す
る。

ここで、前記（１）および（２）の製造段階は従来技術
として紹介したフランス特許文献に記載されている界面
交差結合方法の（１）および（２）とほぼ同様であるこ
とから、前記従来技術を本発明に利用することが可能で
あろう。

前記目的達成するために、油液をカプセル化するための
マイクロカプセルおよびその製造方法を提供する。該製
造方法は以下の製造段階からなる。

すなわち、　（１）アテロコラーゲン溶液とポリホロシ
ド（例えばグリコサミノグリカン）溶液とをそれぞれ別
々に調製し、つづいて（２）アテロコラーゲン溶液をポ
リホロシド（例えばグリコサミノグリカン）溶液に加え
て混合して均質混合溶液を作り、一方で（３）交差結合
剤をカプセル化を目的とする油液に溶解して交差結合剤
含有油液を作り、そして（４）前記均質混合溶液と、前
記（３）で交差結合剤含有油液とを層流共押出（Ｉａｍ
ｉｎａｒ　ｃｏｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）する０押出ノズル
から押出されることによってそれぞれの層流が形成され
、かつ押出と同時にそれぞれの層流が混合する。またノ
ズルから押出された該層流に振動をかけることによって
混合層流を粉砕して粒子化する。（５）形成された粒子
は攪拌水溶液中に落されて固化し、マイクロカプセルと
なる。最後に（６）マイクロカプセル化した粒子を適当
な方法、たとえばデカンテーションによって単離する。

本発明のマイクロカプセルおよびその製造方法における
ひとつの特徴は、交差結合剤として酸塩化物、酸無水物
、または二塩基または多塩基カルボン酸を用いることで
ある。より好ましくは、交差結合剤はテレフタロイルク
ロライド、フタロイルクロライド、セバコイルクロライ
ド、サクシノイルクロライド、クエン酸のようなトリカ
ルボン酸または無水コハク酸のような酸無水物から選択
されるものである。

前記フランス特許文献に記載されたどのような溶媒でも
非溶解性のアテロコラーゲンと（または）ポリホロシド
（例えばグリコサミノグリカン）とを含む疎水性液体と
して用いることができる。好ましくはクロロポルムまた
はシクロヘキサンが用いられるだろう。

マイクロカプセルを形成させるにあたって、ポリホロシ
ド（例えばグリコサミノグリカン）溶液にアテロコラー
ゲン溶液を加えて混合することによってアテロコラーゲ
ンとポリホロシド（例えばグリコサミノグリカン）とか
らなる均質混合溶液を調製し、それを用いることができ
る。すなわち、ポリホロシド（例えばグリコサミノグリ
カン）を凍結乾燥させた状態で塩基性緩衝液からなる水
溶液に混合し、該水溶液をアテロコラーゲン溶液に加え
て混合する。このとき、最終ｐＨが５５ないし１０にな
るようにする。この水溶液の基本となる緩衝液は、水酸
化ナトリウム溶液、弱酸と強塩基とからなる緩衝液また
はリン酸ナトリウムとリン酸カリウム仁からなる緩衝液
である。強塩基としては、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、又はクエン酸ナトリウムがある。

ポリホロシド、例えばグリコサミノグリカンの濃度はア
テロコラーゲンに対して１５ないし５０重重景であるこ
とが望ましい。

また、ポリホロシド（例えばグリコサミン）溶液中にお
けるポリホロシド（例えばグリコサミン）の濃度は０５
ないし４重量％、好ましくは０５ないし２重量％である
ことが望ましい。

さらに、アテロコラーゲン溶液は０５ないし２重量％の
アテロコラーゲンを含有することが望ましい。アテロコ
ラーゲン繊維を弱酸性の水溶液に加えて溶解することに
よって、本発明に用いられるアテロコラーゲン溶液を得
ることができる。

例えば、アテロコラーゲン繊維は０．１Ｍ酢酸に溶解す
る。また、コラーゲンの酵素消化によってアテロコラー
ゲンを得る。

ポリホロシド溶液に用いられるグリコサミノグリカンは
構造グリコサミノグリカン、すなわち、ヘパリンとその
誘導体、コンドロイチン４−硫酸、コンドロイチン６−
硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸およびケラタン硫
酸からなる群から選択されたものである。同様に、別の
ポリホロシドとしてデキストランも考えることができる
。

本発明においては、懸濁液またはエマルシコンとして溶
液状の活性素、特に化粧用、製薬剤用、または食用に利
用される一つあるいはそれ以」二の物質をアテロコラー
ゲンとポリホロシド（例えばグリコサミン）とからなる
溶液に加えることができる。

特に、上記した押出技術では、カプセル化されうる物質
をアテロコラーゲンとポリホロシド（例えばグリコサミ
ン）とからなる層流の内側に取り込まぜて押出ことが可
能であり、該層流はマイクロカプセルの壁を形成する。

油液がカプセル化される場合、この油液に化粧用、製薬
剤用または食用に利用される一つまたは複数の物質を懸
濁液またはエマルションとして混合し、アテロコラーゲ
ンとポリホロシド（例えばグリコサミン）とからなる層
流内に油相を取り込ませるとによって前記物質を含むマ
イクロカプセルを製造することができる。

本発明にもとづくマイクロカプセルの実用的利用を図る
ために、化粧用、製薬剤用または食用の各種組成物を調
製する際に、アテロコラーゲンとポリホロシド（例えば
グリコサミン）とが交差結合してなる混合壁を有するマ
イクロカプセル内に、あるいは該マイクロカプセルに含
有されるもののうちの少なくとも一部分は、活性素から
なる化粧用、製薬剤用または食用組成物とすることがで
きる。

本発明を以下の実施例にもとづいてより具体的に説明す
る。

「実施例」 実施例１ この実施例においては、平均直径２０μｍで、かつ水溶
性活性素（ビタミンＣ）を含有するマイクロカプセルを
作成する。

（ａ）コラーゲン又はアテロコラーゲンの調製屠殺後間
もない牛の皮膚を３％流化ナトリウムおよび４％石灰を
含む溶液中において化学的脱毛処理を施しす。この場合
、１００ｇの皮膚に対して＝２６ ２００リツトルの溶液を用意する。つぎに、回転ベルト
成鉱（ｒｏｔａａｔｉｎｇ　ｂａｎｄ　ｓａｗ）によっ
て裁断処理（ｓｌｉｔｔｉｎｇ　ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）
をおこない、皮膚から真皮を単離する。

得られた組織を粉砕して、４ｍｍの開口を有するグリッ
ドから押出する。このようにして挽肉化された利料を飽
和石灰溶液（４リドツルの溶液に対して石灰１ｋｇ）に
３週間浸す。このように処理された皮膚を連続遠心（４
００ｒｐｍ（２０００ｘｇ乃することによって回収する
。上清を取り除いた後、残滓をステンレスバット内で流
水によって２回洗浄する。

この場合、材料１ｋｇに対して４リツトルの水とし、ゆ
っくり攪拌する゛。この後、挽肉化された羽料に対して
、流水の変わりにリン酸緩衝液（ｐＨ７，８，２１，７
ｇ／ＩのＮａ２ＨＰＯ，および０．７８ｇ／ｌのＫＨ２
ＨＰＯ２からなる）を用いて前記流水による洗浄と同様
の操作を２回施す。そして、残滓を滅菌脱イオン水に２
回浸して、洗う。挽肉化された材料を該材料Ｉｋｇにつ
き、２０リツトルの酢酸（ｏ、５ｇ７＋、１）Ｈ３，４
）溶液に浸す。５分間の攪拌後、従来の方法による連続
的なデカンテーションによって上清と沈渣とを分離する
。前記上清に乾燥塩化ナトリウムを上清中において１０
％となるようにして加え、コラーゲンを沈殿させる。得
られたコラーゲン繊維を６０００ないし８０００ダルト
ンまでの分子を透過させることが可能な透析膜を用い、
滅菌脱イオン水に対して透析する。

（ｂ）コンドロイチン４−硫酸の調製 ヒツジ鼻中隔壁の筋肉組織おおび脂肪性組織を摘出し、
該組織を４ｍｍの開口を有するグリッドから押出するこ
とによって、切断および粉砕された挽肉化材料とする。

この材料１３０ｇに対して１リツトルの塩化カリウム緩
衝液（１１，８ｇ／ｌ　ＫＣＬ７８．８ｍｇ／Ｉシステ
ィン、１８０ｍｇ／ｌ　ＥＤＴＡ、１％パパイン（メル
ク社製）を含む）に６８Ｃの条件で、２４時間浸す。

前記処理後、遠心（４０００ｒｐｍ）により上清と残滓
とを分離し、分離された該上清に４０ｇハのトリクロロ
酢酸を加える。再び、遠心（４０００ｒｐｍ）により沈
殿物を除去し、上清にペレット状の水酸化ナトリウムを
加えて中和する。その後、この上清を６０００ないし８
０００ダルトンまでの分子を透過させることが可能な透
析膜を用い、滅菌脱イオン水に対して透析する。透析溶
液は凍結乾燥する。こうして、コンドロイチン４−硫酸
は乾燥状態で得られる。

（Ｃ）アテロコラーゲンとコンドロイチン４−硫酸とか
らなり、かつｐＨ９，８に緩衝された均質混合溶液の調
製 透析により得た繊維状のアテロコラーゲンを該アテロコ
ラーゲンの濃度が３％となるようにして０．１Ｍ酢酸水
溶液に溶解し、この溶液をさらに、コンドロイチン４−
硫酸の水溶液（炭酸ナトリウムで緩衝化）によって２倍
に希釈し、アテロコラーゲンとコンドロイチン４−硫酸
からなる均質混合液を得る。このとき、この均質混合液
の最終組成物濃度は以下の通りである。

アテロコラーゲン・・・・・１．６％ コンドロイチン４−硫酸・・・０．６％無水炭酸ナトリ
ウム・・・・４．８％ メチルパラヒドロベンゾエート、　、　、　０．４％脱
イオン水・・・・・・・・残りの部分溶液のｐＨは塩酸
によってｐＨ９，８に合わせ、この溶液を２ｋｇ調製し
た。

（ｄ）交差結合剤の調製 ４００ｇのテレフタロイルクロライドを乳鉢内で粉砕す
る。これに８リツトルの脂肪酸エステル（商標ＤＲＡＧ
ＯＸＡＴＲとしてドイツのＤＲＡＧＯＣＯ社より入手可
能）を加える。得られた混合液は攪拌器で攪拌する。

（ｅ）エマルション化 乳化剤（商標５ｐａｎ８５ＲとしてＩＣＩ社より入手可
能）　３００ｍ１とシクロヘキサン５７００ｍ１とを冷
したステンレス製バットに入れる。全体を攪拌器（商標
ＵＩｔｒａ’ＴｕｒａｘＲ）で７２０Ｏｒｐｍの回転数
でもって１０分間攪拌する。

アテローゲンとコンドロイチン４−硫酸とからなり、か
つビタミンＣを溶解した均質溶液を前記バットに加える
。

（ｆ）交差結合 得られたエマルションに攪拌を中断することなく交差結
合剤の溶液を加える。５分後、攪拌器の回転数を１０％
減少させ、さらに攪拌を２５分間続ける。

遠心１１０００ｒｐ　（フランスＲＡＢ装置社製Ｒｏｂ
ａｔｅｌＲ型遠心機）によってマイクロカプセルを単離
する。

（ｇ）洗浄 得られたコラーゲンマイクロカプセルを上記脂肪酸エス
テル混合液１５００ｍｌによって５回洗浄し、前記と同
様な条件で懸濁液から分離する。

このようにして１．９ｋｇのマイクロカプセルが得られ
る。マイクロカプセルは、ＣａｒｂｏｐｏｌＲまたはコ
ラーゲンゲルに懸濁することができよう。

実施例２ 液相に懸濁した不溶性色素（ＤＣＲＥＤ　３０）を含む
平均直径４００μｍのマイクロカプセルの製造（ａ）　
７テロコラーゲンとコンドロイチン４−硫酸とからなる
溶液を含むｐ　Ｈ９、８の緩衝液の調製実施例】にもと
づいて、この溶液を１０ｋｇ調製する。この調製された
溶液を攪拌させながら、最終濃度が１％になるようにし
て、粉末状の色素（ＤＣＲＤ　３０）を添加する。

（ｂ）交差結合剤の調製 １、８ｋｇのテレフタロイルクロライドを乳鉢中で粉砕
し、脂肪酸４０リツトル（商標ＤｒａｇｏｘａｔＲ）中
に力１］え、３０分間攪拌する。

（ｃ）エマルション化 乳化剤（商標５ｐａｎ８５ＲとしてＩＣＩ社より入手可
能）　１０１０５Ｏとシクロヘキサン２９＋とシリンダ
ー状のステンレス製バットに入れる。ステロコラーゲン
およびコンドロイチン４−硫酸からなり、かつ色素を含
有した均質混合溶液を機械的攪拌を行ないながら混合液
に注ぎ、さらに攪拌を続けてエマルションを作る。

（ｄ）交差結合 実施例１によって調製した交差結合剤溶液を攪拌したエ
マルションに加え、さらに攪拌は３０分間続ける。

得られたマイクロカプセルは実施例１に記載したような
デカンテーションによって回収する。

（ｃ）洗浄 脂肪酸エステル（商標Ｄｒａｇｏｘ、ａ−）　Ｉ　Ｏリ
ットルに対してデカンニージョンで回収されるマイクロ
カプセルが１０ｋｇの場合、４回の洗浄を行なう。同量
の脂肪酸エステル（商標Ｄｒａｇｏｘ　ａｔＲ）で５回
洗浄する場合、遠心１０００ｒｐｍ　（フランスＲＡＢ
Ａ装置社製ＲｏｂａｔｅｌＲ型遠心８りによってマイク
ロカプセルを単離する。

アテロコラーゲンとポリホロシド（例えばグリコザミノ
グリカン）とからなる溶液１ｋｇに対して９００ｇのマ
イクロカプセルが得られる。前記したように、マイクロ
カプセルは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ’またはコラーゲンゲル
に懸濁することができよう。

実施例４ サーモンオイルを含む平均直径が５０１．ｔｍのマイク
ロカプセルの製造。

（ａ）アテロコラーゲンとコンドロイチン４−硫酸とか
らなる溶液を含むｐＨ９，８の緩衝液の調製実施例１に
もとづいて、この溶液を９ｋｇ調製する。

（ｂ）カプセル化に供するザーモンオイルの調製１５０
ｍ１のセバコイルクロライドを３リツトルのザーモンオ
イルに溶解する。

（ｃ）エマルション化および交差結合 アテロコラーゲンとコンドロイチン４−硫酸とからなる
溶液９ｋｇにサーモンオイルを加え、実施例１と同様な
バット中において機械的攪拌を１時間行なう。

（ｄ）洗浄 マイクロカプセルをデカンテーションによって回収した
後に９リットルの水の入った水槽に浸して洗浄する。こ
の操作を同様な条件で４回繰り返して洗浄する。これに
よって、２．８ｋｇのマイクロカプセルが得られる。前
記したように、マイクロカプセルは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ
Ｒまたはコラーゲンゲルに懸濁することができよう。

実施例５ オイネセラオイル（ｏｉｎｅｔｈｅｒａ　ｏｉｌ）を含
む平均直径が４００μｍのマイクロカプセルの製造。

（ａ）　７テロコラーゲンとコンドロイチン４−硫酸と
からなる溶液を含むｐＨ９，８の緩衝液の調製実施例１
にもとづいて、この溶液を２ｋｇ調製する。

（ｂ）マイクロカプセルの共押出および交差結合添付し
た図面に示すシステムを用いて行なう。

このシステムは主に押出ノズル１０からなるもので、該
押出ノズル１０は貯蔵槽１８に蓄えられた本発明にもと
づく溶液、例えばアテロコラーゲンとポリホロシド（例
えばグリコサミノグリカン）とからなる溶液を供給する
ための供給管１２および貯蔵槽１６に蓄えられた本発明
にもとづく活性素（例えばオイネセラオイ゛ル）を供給
するための供給管１４のそれぞれの開口部が連通してお
り、該開口部によって前記溶液と前記活性素の共押出が
可能となる。また押出ノズル１０には振動装置２０が連
接されており、該振動装置２０はコントロール装置２２
によって支配される。このシステムはまた、押出ノズル
１０の下方に一定距離を置いて設けられ、かつ交差結合
剤含有溶液２５が入れられた交差結合槽２４を有してい
る。

また、この交差結合槽２４には電極２６が具備されてお
り、この電極の一端は螺旋状に屈曲され、該螺旋の中心
軸がノズル１０から共押出される層流３０先端延長線上
に位置するようにして設けられている。この電極２６は
振動装置２０によって層流３０切断粉砕されて形成され
た粒子が互いに癒着しないようにするためのものである
。図中符号３２は粒子化の状態、交差結合槽２４へのド
ロップの落下状態等を観察するための照明装置付スコー
プ装置である。

貯蔵槽１８から供給されるアテロコラーゲンとポリホロ
シド（例えばグリコサミノグリカン）とからなる均質混
合溶液の流速は貯蔵槽１６がら供給される活性素の流速
に等しく、８００ｍ１／ｈである。また、振動装置２０
の振動数は１２５ｋＨｚである。

振動装置２０によって押出ノズル１０から生産される層
流３０から生ずる粒子３４は１１の交差結合剤含有溶液
２５に落下して交差結合処理される。この交差結合剤含
有溶液２５はマグネチックバーによって攪拌されており
、さらに交差結合槽２４内の溶液は３０分ごとに交換さ
れる。

供給管１４．１２にフィルター３８．３６およびバルブ
４２．４０を備え付けて流量調整、濾過等をすることも
可能である。

さらに、貯蔵槽１６．１８を他の貯蔵槽に交換し、かつ
圧力を圧力供給管４４．４６によって調整することによ
ってノズル１０に供給する溶液を交換することができる
。

（ｄ）洗浄 交差結合によって得られたマイクロカプセルに対して１
％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液による洗いを５回繰り
返し、実施例１に示したようにこの洗いの間にドデシル
硫酸ナトリウムをデカンテーションによって回収する。

この処理の後、浮遊しているマイクロカプセルを回収す
る。

アテロコラーゲンとポリホロシド（例えばグリコサミノ
グリカン）とからなる溶液１ｋｇによって、オイネセラ
オイルを含有するマイクロカプセルを１３００ｋｇ回収
することが可能である。

また、平均直径が３００μｍまたはそれ以上の大きさの
マイクロカプセルによって化粧用活性素を保護し、この
マイクロカプセルの皮膚表面での崩壊により、活性素が
皮膚に浸透し、すぐれた化粧感をあたえることができる
。

また、実施例１によって得られるような、平均直径５０
μｍのマイクロカプセルは容易に角質層に浸透し、活性
素を放出することができる。

このようなマイクロカプセルを不溶性の色素によって色
付けて、視覚的に識別化または楽しいものにすることが
可能である。

実施例６　サーモンオイルを含み、かつ平均直径が４０
０μｍのマイクロカプセルの製造方法（ａ）アテロコラ
ーゲンとコンドロイチン４−硫酸とからなる均質溶液を
含むｐＨ９，８の緩衝液の調製。

２ｋｇの溶液を実施例１にもとづいて調整する。

（ｂ）カプセル化に供するサーモンオイルの調製１００
ｍ１のセルバコイルクロライドを２リツトルのサーモン
オイルに溶解する。

（ｃ）マイクロカプセルの共押出（ｃｏｅｘｔｒｕｓｉ
ｏｎ）および交差結合 流速以外は実施例５と同様の方法でマイクロカプセルの
共押出（ｃｏｅｘｔｒｕｓｉｏｎ　）および交差結合を
行なう。本実施例における流速は、アテロコラゲンとコ
ンドロイチン４−硫酸とからなる均質混合溶液の場合、
１．２１／ｈで、サーモンオイルの場合の流速が１１／
ｈである。この例では、交差結合槽はもはや必要なく、
交差結合は共押出および粒子の形成過程において行なわ
れる。

（ｄ）マイクロカプセルの回収と洗浄 ５リツトルの水を入れた水槽に粒子（ここではマイクロ
カプセル化している）を落して浸し、該水槽の水を変え
ることによって５回洗浄を繰り返す。洗浄後、デカンテ
ーションによってマイクロカプセルを回収する。これに
より、２ｋｇのマイクロカプセルが得られる。

実施例７ アテロコラーンとデキストランとからなる均質混合溶液
からなり、ビタミンＣを含有し、かつ平均直径が４００
μｍのマイクロカプセルを製造する方法。

（ａ＞実施例１に記載された方法にもとづいてアテロコ
ラーゲンを調製する。

（ｂ）デキストランの調製 デキストランはレオマクロデツクス（商標Ｒｈｅｏｍａ
ｃｒｏｄｅｘ　１ＳＹＮＴＨＥＲＡＢＯ社、フランス）
から凍結乾燥によって得る。１０ｇのデキストランを得
るためには１０９ｇのレオマクロデツクスが必要である
。

（Ｃ）アテロコラーゲンとデキストランの均質溶液（ｐ
Ｈ９，８）の調製 実施例１の方法において、コンドロイチン４−硫酸の基
本緩衝液の変わりにデキストランの基本緩衝液を用いた
。

アテロコラーゲン・・・・・・・・１６％デキストラン
・・・・・・・・・・０６％無水炭酸ナトリウム・・・
・・・・４８％メチルバラヒドロベンゾエート　・０４
％脱イオン水・・・・・・・・・・・残りの部分この混
合液のｐＨは濃塩酸で９．８に合わせる。

２ｋｇの溶液を用意する。

（ｄ）交差結合剤の調製 交差結合剤は実施例１（ｄ）に従って調製する。

（ｅ）エマルション化 乳化剤（商標５ｐａｎ８５ＲとしてＩＣ１社より入手可
能）２１０ｍｌとシクロヘキサン５，７９０ｍ１とを冷
やしたステンレス製バットに入れる。全体を１０分間、
遊星歯車式攪拌装置１１００ｒｐで攪拌する。

０２％のビタミンＣを含むアテロコラーゲンとデキスト
ランとからなる均質溶液をバットに注ぎ込む。

（ｆ）交差結合 交差結合剤の溶液を得られたエマルションに攪拌しなが
ら添加する。５分後、攪拌装置の回転数を１０％減少さ
せ、さらに攪拌を２５分間続ける。

イＭられたマイクロカプセルは遠心（ＲＯＢＡ置社製ロ
バチル型遠心機でｌｏｏｒｐｍ）によって分離する。

（ｇ）洗浄 得られたコラーゲンマイクロカプセルを］、５００ｍ１
の前記脂肪酸エステル（商標ＤｒａｇｏｘａｔＲ＞混合
液で洗浄し、前記と同様の方法で懸濁液から分離する。

これによって、１．８ｋｇのマイクロカプセルが得られ
る。これらのマイクロカプセルは商標Ｃａｒｂｏｐｏｌ
Ｒまたはコラーゲンゲルなどに）調温することが可能で
ある。

以上の実施例から明らかなように、本発明のマイクロカ
プセルおよびその製造方法よれば、マイクロカプセルを
化粧用、製剤用または食用組成物に用いることができ、
経口投与で活性素を与える際に活性素の持つ苦味等の味
を隠すことが可能で、また適当な交差結合剤を用いるこ
とによって、消化液に対する抵抗性をマイクロカプセル
は有するので胃での消化から活性素を保護したり、遅延
効果を示すことが可能となる。

また、投与方法、例えば経口、経皮、経粘膜等の方法に
対応して組成物を調製することが可能である。

マイクロカプセルはまた、環境の変化等に影響され易い
物質（例えばエッセンシャルオイル）を保護するのにも
好都合である。

最後に、本発明に用いられるアテロコラーゲンは生物学
的に完全分解され易く、抗原性が低く、かつ毒性が認め
られないものであり、生体構成物質であるコラーゲンと
しての利点を有することがら、本発明の実施によって当
業者にはまったく創造もつかなかった飛躍的な技術的進
歩がマイクロカプセルおよびその製造方法においてなさ
れるであろう。

「発明の効果」 以上説明したように、本発明にもとづくマイクロカプセ
ルおよびその製造方法では、生体構成物質であるアテロ
コ・ラーゲンとポリシト（例えばグリコサミノグリカン
）とを含有する溶液を用いてマイクロカプセルの壁を形
成させ、かつ必要に応じてマイクロカプセル内に種々の
物質あるいは活性素を取り込ませるものなので、化粧用
、製剤用、食用組成物の調製および適用に好適に用いる
ことが可能である。

【図面の簡単な説明】

添付した図は本発明の実施に用いられるマイクロカプセ
ル製造装置の概略説明図である。 ｌ　Ｏ・ ２０　・ ２５　・ ３０　・

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）マイクロカプセル内に化粧品用、製薬剤用または
   食品用の活性素を取り込ませるために、該マイクロカプ
   セルをアテロコラーゲンとポリホロシドとからなる溶液
   を用いて作ることを特徴とするマイクロカプセルおよび
   その製造方法。 （２）アテロコラーゲンとポリホロシドとが交差結合し
   てなる壁を有するマイクロカプセルおよびその製造方法
   。 （３ポリホロシドの占める割合がアテロコラーゲンに対
   して１５ないし５０％重量の範囲内にあることを特徴と
   する特許請求の範囲第２項にもとづくマイクロカプセル
   およびその製造方法。 （４）ポリホロシドとして用いられるグリコサミノグリ
   カンはヘパリンとその誘導体、コンドロイチン４−硫酸
   、コンドロイチン６−硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン
   硫酸およびケラタン硫酸からなる群から選択されたもの
   であることを特徴とする特許請求の範囲第２項または第
   ３項にもとづくマイクロカプセルおよびその製造方法。 （５）アテロコラーゲン溶液とポリホロシド（例えばグ
   リコサミノグリカン）溶液とを別々に調製し、調製され
   たアテロコラーゲン溶液を調製されたポリホロシド（例
   えばグリコサミノグリカン）溶液に混合してアテロコラ
   ーゲン溶液とポリホロシド（例えばグリコサミノグリカ
   ン）溶液とからなる均質混合溶液を作り、そして該均質
   混合溶液中に形成されるエマルションに、交差結合剤含
   有溶液を添加してアテロコラーゲンとポリホロシド（例
   えばグリコサミノグリカン）との境界面において交差結
   合を起こさせることによって、アテロコラーゲンとポリ
   ホロシド（例えばグリコサミノグリカン）との交差結合
   産物からなる壁を有するマイクロカプセルを製造するこ
   とを特徴とするマイクロカプセルおよびその製造方法。 （６）アテロコラーゲン溶液とポリホロシド（例えばグ
   リコサミノグリカン）溶液とをそれぞれ別々に調製し、
   調製されたアテロコラーゲン溶液を調製されたポリホロ
   シド（例えばグリコサミノグリカン）溶液に混合してア
   テロコラーゲンとポリホロシド（例えばグリコサミノグ
   リカン）とからなる均質混合溶液を作り、そして該均質
   混合溶液中に形成されるエマルションに、交差結合剤を
   含む油液を添加して一定時間攪拌することによってアテ
   ロコラーゲンとポリホロシド（例えばグリコサミノグリ
   カン）とを交差結合させることによって、アテロコラー
   ゲンとポリホロシド（例えばグリコサミノグリカン）と
   からなる壁を有するマイクロカプセルを製造し、つづい
   て該マイクロカプセルを水洗いし、または水洗いせずに
   デカンテーションまたはそれと同等な効果を奏する従来
   方法により前記マイクロカプセルを単離することを特徴
   とするマイクロカプセルおよびその生産方法。 （７）アテロコラーゲン溶液とポリホロシド（例えばグ
   リコサミノグリカン）溶液とをそれぞれ別々に調製し、
   調製されたアテロコラーゲン溶液を調製されたポリホロ
   シド（例えばグリコサミノグリカン）溶液に混合し、ア
   テロコラーゲンとポリホロシド（例えばグリコサミノグ
   リカン）とからなる均質混合溶液を作り、該均質混合溶
   液を押出ノズルから押出すると同時に、押出によって形
   成されたアテロコラーゲンとポリホロシド（例えばグリ
   コサミノグリカン）とからなる層流を振動装置によって
   振動させることによって粉砕して粒子にし、該粒子を交
   差結合剤を含む溶液に浸すことによって、アテロコラー
   ゲンとポリホロシド（例えばグリコサミノグリカン）と
   を交差結合させることによってアテロコラーゲンとポリ
   ホロシド（例えばグリコサミノグリカン）とからなる壁
   を有するマイクロカプセルを製造し、該マイクロカプセ
   ルを水洗いし、または水洗いせずにデカンテーションま
   たはそれと同等な効果を奏する従来方法により前記マイ
   クロカプセルを単離することを特徴とマイクロカプセル
   およびその製造方法。 （８）アテロコラーゲン溶液とポリホロシド（例えばグ
   リコサミノグリカン）溶液とをそれぞれ別々に調製し、
   調製されたアテロコラーゲン溶液を調製されたポリホロ
   シド（例えばグリコサミノグリカン）溶液に混合してア
   テロコラーゲンとポリホロシド（例えばグリコサミノグ
   リカン）とからなる均質混合溶液を作る一方、交差結合
   剤を油液に溶解させ、そして前記均質混合溶液と前記交
   差結合剤含有油液とを押出ノズルから押出すと同時に、
   押出によって形成されたアテロコラーゲンとポリホロシ
   ド（例えばグリコサミノグリカン）とからなる層流を振
   動装置によって振動させることによって粉砕して粒子に
   し、該粒子を水に浸すことによって、アテロコラーゲン
   とポリホロシド（例えばグリコサミノグリカン）とがを
   交差結合してなる壁を有し、かつ前記油液を取り込んだ
   マイクロカプセルを製造し、該マイクロカプセルを水洗
   いし、または水洗いせずに、デカンテーションまたはそ
   れと同等な効果を奏する従来方法により前記マイクロカ
   プセルを単離することを特徴とマイクロカプセルおよび
   その生産方法。 （９）交差結合剤として酸二塩化物、酸無水化物、ある
   いは二塩基または多塩基カルボン酸を使用することを特
   徴とする特許請求の範囲第５項ないし第８項のいずれか
   一つにもとづくマイクロカプセルおよびその製造方法。 （１０）交差結合剤はエレフタロイルクロライド、フタ
   ロイルクロライド、セバコイルクロライド、スクシノイ
   ルクロライド、クエン酸のようなトリカルボン酸塩、ま
   たは無水コハク酸のような酸無水物からなることを特徴
   とする特許請求の範囲第９項にもとづくマイクロカプセ
   ルおよびその製造方法。 （１２）ポリホロシド（例えば、グリコサミノグリカン
   ）からなる溶液をアテロコラーゲンからなる溶液に加え
   て混合することによってアテロコラーゲンとポリホロシ
   ド（例えばグリコサミノグリカン）とからなる均質混合
   溶液を作ることを特徴とする特許請求の範囲第５項ない
   し第１１項のいずれか一つにもとづくマイクロカプセル
   およびその生産方法。 （１３）ポリホロシド（例えばグリコサミノグリカン）
   からなる混合溶液を調製する際に用いるポリホロシド溶
   液（例えばグリコサミノグリカン）は、好ましくは親液
   性を有し、かつ好ましくは乾燥状態にあるポリホロシド
   （例えばグリコサミノグリカン）を、好ましくは塩基性
   緩衝液からなり、かつアテロコラーゲン溶液と混合後の
   ｐＨが５．５から１０の範囲内になるように調製された
   水溶液に混合してなることを特徴とする特許請求の範囲
   第５項ないし第１２項のいずれか一つにもとづくマイク
   ロカプセルおよびその製造方法。 （１４）緩衝液は水酸化ナトリウムの水溶液、あるいは
   炭酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムのような弱酸と強
   酸との中和により緩衝作用を有する水溶液、またはリン
   酸ナトリウムとリン酸カリウムとからなるリン酸緩衝液
   を用いることを特徴とする特許請求の範囲第１３項にも
   とづくマイクロカプセルおよびその製造法。 （１５）アテロコラーゲンに対するポリホロシド（例え
   ばグリコサミノグリカン）の濃度は１５ないし５０％で
   あることを特徴とする特許請求の範囲第９項または第１
   ０項のいずれか一つにもとづくマイクロカプセルおよび
   その製造方法。 （１６）ポリホロシド（例えばグリコサミノグリカン）
   溶液中におけるポリホロシド（例えばグリコサミノグリ
   カン）の濃度は０．５ないし４％の範囲内、好ましくは
   ０．５ないし２％の範囲内、特に好ましくは約１％であ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第８項ないし第１５
   項のいずれか一つにもとづくマイクロカプセルおよびそ
   の製造方法。 （１７）アテロコラーゲン溶液は０．５ないし２重量％
   のアテロコラーゲンを含む水溶液からなることを特徴と
   する特許請求の範囲第８項ないし第１６項のいずれか一
   つにもとづくマイクロカプセルおよびその製造方法。 （１８）アテロコラーゲン溶液は、わずかに酸性に傾い
   た水溶液（例えば０．１Ｍ酢酸溶液）にアテロコラーゲ
   ン繊維を溶解してなるものであることを特徴とする特許
   請求の範囲第１７項にもとづくマイクロカプセルおよび
   その製造方法。 （１９）グリコサミノグリカンは構造は構造グリコサミ
   ノグリカンから選択されるもので、該構造グリコサミン
   は順番にヘパリンおよびその誘導体、コンドロイチン４
   −硫酸、コンドロイチン６−硫酸、デルマタン硫酸、ヘ
   パラン硫酸およびケラチン硫酸からなる群から選択され
   るものであることを特徴とする特許請求の範囲第５項な
   いし第１８項のいずれか一つにもとづくマイクロカプセ
   ルおよびその製造方法。 （２０）溶液状、懸濁液状またはエマルション状の一つ
   または二以上の活性素、特に化粧用、製剤用または食用
   に用いられる一つまたは二以上の物質をアテロコラーゲ
   ンとポリホロシド（例えばグリコサミノグリカン）とか
   らなる水溶液に加えることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項ないし第１９項のいずれか一つにもとづくマイク
   ロカプセルおよびその製造方法。 （２１）マイクロカセルの壁を形成するアテロコラーゲ
   ンとポリホロシド（例えばグリコサミノグリカン）とか
   らなる層流の内側に取り込まれ、かつカプセル化される
   物質を押出することが可能であることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項ないし第１９項のいずれか一つにもと
   づくマイクロカプセルおよびその製造方法。 （２３）溶液中に、懸濁液中に、あるいは油相中に形成
   されたエマルション中に存在する活性物質はマイクロカ
   セルの壁を形成するアテロコラーゲンとポリホロシド（
   例えばグリコサミノグリカン）とからなる層流の内側に
   取り込まれて該層流と共に押出されることを特徴とする
   特許請求の範囲第７項または第９項にもとづくマイクロ
   カプセルおよびその製造方法。 （２４）化粧品用、製薬剤用、または食品用組成物に含
   まれるアテロコラーゲンとポリホロシド（例えばグリコ
   サミノグリカン）とが交差結合してなる混合壁を有する
   マイクロカプセルの少なくとも一部分は化粧品用、製薬
   剤用、または食品用の物質を含むことを特徴とする特許
   請求の範囲第２項ないし第４項のいずれか一つにもとづ
   くマイクロカプセルまたは特許請求の範囲第５項ないし
   第２３項のいずれか一つにもとづくマイクロカプセルの
   製造方法。 （２５）アテロコラーゲンとポリホロシド（例えばグリ
   コサミノグリカン）とが交差結合してなる混合壁を有す
   るマイクロカプセルは、少なくとも一部分の化粧品用、
   製薬剤用、または食品用の物質をマイクロカプセル内に
   取り込むことを特徴とするマイクロカプセルおよびその
   製造方法。