JPH02229168A - ピラゾロン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は脳血管障害、動脈硬化、肝疾患、癌転移様々の
炎症等の疾患の予防、治療に有用な過酸化脂質生成抑制
剤、リポキシケナーゼ阻害作用、ホスホリパーセＡ、阻
害作用、コラケナーゼ抑制作用等を有するピラゾロン誘
導体に関するものである。

従来の技術とその課題 体内での過酸化脂質の生成およびそれにイマ１随したラ
シツｙル反応は、種々の組織での膜障害や酵素障害を介
して生体に悪影響を及ぼす事か明らかになるにつれて、
過酸化脂質生成抑制剤となり得る抗酸化剤、リボキシゲ
ナーゼ抑制剤等の医薬品への応用が試みられる様になっ
て来た。また組織障害か進行する局所においては、コラ
ゲナーゼ笠のプロテアーセの活性か高い事も知られてい
る。そのため、過酸化脂質生成抑制作用、リボキンケナ
ーゼ阻害作用、コラケナーセ阻害作用等を併せ持つ薬剤
の開発が、医療の分野で期待されている。

現在、用いられている抗酸化剤は、主としてビタミンＣ
やビタミンＥ等の天然抗酸化剤の誘導体、およびフェ／
−ル誘導体であり、その基本骨格は限られており、又実
用的に必ずしも満足できるものではない。

ピラゾロン誘導体では、特開昭６２−１０８８１４１４
９６比特開昭６３−１３０５９２．１３０５９３に過酸
化脂質の生成を抑制する化合物１特開昭５９−１７５４
６９にリボキンゲナーゼ阻害剤用を有する化合物か記載
されている。しかし、コラゲナーゼ阻害活性を併せ持さ
らに検討を重ねる事により本発明を完成した。

ずなわら本発明は前記［］′］又は［１’−Ａ］で表わ
されるピラゾロン誘導体く以下、単に化合物［ビ］、［
ビーＡ］と称することがある。）またはその塩を有効成
分とする医薬組成物とりわけ過酸化脂質生成抑制剤、リ
ボキンゲナーゼ阻害剤、コラゲナーゼ阻害剤を提供する
ものである。

また、式［ビ］及び［１’−Ａ］で表わされる化合物の
うちＲ２が置換基を有するメチル基または置換基を有し
ていてもよい環状基である化合物、ずなわら式 ［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭素数８〜２
０の鎖状炭化水素基または置換基を有していてもよい炭
素数と酸素数の和か８〜２０のポリエーテル鎖状基を、
Ｒ２は置換基を有するメチル基または置換基を有してい
てもよい環状基を示す。］つ化合物の記載はない。

課題を解決するための手段 本発明者等は前記課題を解決するために、数多くの新規
化合物を合成し、それぞれについて過酸化脂質生成抑制
作Ｊ止すポキンケナーゼ阻害作用コラケナーセ阻害作用
等を調へた。その結果、式 １式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭素数８〜２
０の鎖状炭化水素基または置換基を有していてもよい炭
素数と酸素数の和か８〜２０のポリエーテル鎖状基を、
Ｒ２／は置換基を有していてもよいメチルｂｔまたは置
換基を有していてもよい環状基を示す。］で表わされる
ピラゾロン誘導体またはそれらの塩か優れた過酸化脂質
生成抑制作用リボキノゲナーゼ阻害作用、コラゲナーゼ
阻害作用等医薬品として有用な作用を有する事を見出し
、で表わされる化合物（以下、単に化合物［１１，［Ｉ
Ａ］と称することがある。）またはその塩は文１１ｉ１
１未知の化合物であり、本発明は、これら新規化合物を
も提供するものである。

式［Ｊ］、［ビ］、［Ｉ−Ａ］、［ビーＡ］において、
Ｒ１で表わされる炭素数８〜２０の鎖状炭化水素基は飽
和でも不飽和でもよく、また直鎖状ても分枝状てもよい
。このような鎖状炭化水素基としては、アルキル基、ア
ルケニル基またはアルキニル基等があげられる。飽和直
鎖アルキル基としては、オクチルノニルデシルウンデシ
ル　ドテシルトリデンル、テトラテンルペンタテンルヘ
キサデシルヘプタデシルオクタテンルノナデシルエイコ
シルなどがあげられる。分枝状アルキルノｊ（とじては
、１−エチルオクチル３７−ラメチルオクチル、３，７
．１１．　、　］、、　５−テ［・ラメチルヘキサデシ
ルなとがあげられる。Ｒ１で表わされる不飽和アルキル
基としては９−テセニル、１１−ヘキサテセニル、９−
オクタデセニルなとかあげられる。またＲ１で表わされ
る鎖状炭化水素基か置換基を有する場合、その置換基と
しては水酸基、ノノルポキンル基、メトキン基、エトキ
シ基のような低級（Ｃ、−８）アルコキソ基、エトキシ
カルホニル基のような低級アルコキンカルホニル基等が
あげられ、置換位置は特に限定されない。Ｒ１で表わさ
れるポリエーテル鎖としては、３，６−シオキサオクチ
ル、３，６．９−１−リオキサトリデンル等が例として
あげられる。

上式においてＲ２及びＲ２′で表わされる置換基を有す
るメチル基の置換基としては例えば、低級（Ｃ３−６）
シクロアルキルハ、フェニル基及びフェノキン基等で置
換されていてもよい低級（Ｃ、−１）アルキル基、ハロ
ケン原子、水酸基、ｃｅ−１゜アルキル基、フェニル基
、（ＩＩ（Ｃ、−５）アルコキシノノルポニル基（例、
エトキンノノルホニル、メトキンカルボニル）、ペンン
ルオキン基、カルボキシル基、ベンジルチオ基ペンソイ
ルアミノ基［ツボニル基、）、ｆ−ノキン基ベンンル基
等のヘンセン環は、それぞれ、ハロケン原子、アミノ基
、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−、アルコキン基
等で置換されていてもよい。］等かあげられる。

Ｒ２，Ｒ”て表わされる置換基を有していてもよい環状
基としては、飽和環状基のみならず、不飽和の環状基も
含まれる。また不飽和の場合、芳香環基てあってもよく
、このような芳香環基としては芳香炭素環基であっても
、又芳香複素環基であってもよい。このような芳香炭素
環基としては、ツボニル基、ナフチル基等、また芳香複
素環基としては、キノリル基、ピリジル甚、フリルノ；
ｔ、チエニル基等があげられる。

飽和環状基としては、例えば、シクロプロピル基、シク
ロヘキシル基等かあげられる。不飽和非芳香性環状基と
しては、例えば、シクロへキセニル基、シクロペンテニ
ル基等があげられる。

また、これらＲ２，Ｒ”で表わされる環状基の置換基と
しては、水酸基、ｔ−ブチル、フェニル、ハロケン原子
（例、塩素原子）、アミン基、ジメチルアミノ基＋ＣＩ
−Ｇアルコキシル基（例、メトキ／基）、Ｃアルキルチ
オ基等があげられる。

本発明化合物ＩＩ］、［１’］、ＩＩ　−ＡＩ、［ｌ　
−Ａ’］の塩としては、好ましくは医薬上許容される塩
であり、医薬」−許容される塩の例としては、Ｒ２か塩
基性置換基を有する場合にはハロケン化水素（例、塩化
水素、臭化水素）、リン酸、硫酸なとの無機酸や有機カ
ルボン酸く例、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、マレイ
ン酸）、スルホン酸（例、メタンスルホン酸、ヘンセン
スルホン酸）なとの有機酸かあげられる。又Ｒ１やＲ２
−１−の置換基としてカルボキシル基等の酸性基を有す
る場合、アルカリ金属（例、ナトリウム、）Ｊリウム）
又はアルカリ土類金属（例、マグネ／ラム）等との無機
塩基塩及び有機塩基（例ンシクロヘキンルアミン、トリ
エチルアミン、２．６−ルチゾン等のアミン類）との塩
かあげられる。これらの塩も本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物［１１及び［１−ＡＩ及びそれらの塩は
、たとえば、図式＝１の方法により製造し得る。

尚、化合物［１］及び［Ｉ−ＡＩ又はその塩を製造する
にあたり、それぞれ遊離の形で得ても、またその塩とし
て得てもよいか、以下の製法説明においては、このよう
な塩も含めて、単に化合物［１］及び［１−ＡＩと称す
る。

（以下余白） 誘導体は公知の製造法あるいはそれに準じる方法により
製造することができるが、例えば図式−■に従って合成
することもてきる。

図式−■ ［式中、Ｒ２，Ｒ３は前記と同意義、　Ｒ’　ＣＯＸ　
ハカルボン酸の反応性誘導体を、又、Ａｃはアセチル基
を示す。］ 即ち、Ｒ２Ｃ０Ｘ［Ｖ］で表わされるカルホン酸の反応
性誘導体（１モル）と、マロン酸ハーフエステルカリウ
ム塩と塩化マグネ／ラムから調製したマロン酸マク不シ
ウムエノラート〈約１〜３モル）。

または塩基（例、リチウムジイソプロピルアミド）の存
在下で酢酸エステル（Ａ、ｃＯＲ３）を反応させること
により式［■］で示されるβ−ケ］・酸誘導体か得られ
る。更に詳しく述へれば化合物［Ｖ］とマロ即ち、化合
物［］Ｔ］で示されるβ−ケト酸誘導体１モルに対して
、化合物［ｌ１１１で示されるヒドラジン誘導体を約１
〜３モル、好ましくは約１〜１２モル加え、氷冷〜ｌｏ
ｏ’ｃ、通常氷冷〜５０°Ｃて反応させれば化合物［＋
］又は［Ｉ−△］を得る事ができる。例えば、Ｒ２かト
リフルオロメチルの場合は、水冷下〜室温ての反応では
式［Ｊ−Ａ］で表わされる化合物が得られ、加熱下の反
応では化合物［１］か得られる。また阿−Ａ］を単離し
た後、加熱しても［＋］が得られる。この時用いる溶媒
はメタノール、エタノール等のアルコール類、若しくは
ベンセン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン　
ジオキサン、ジメチルホルムアミド等である。

必要に応して、炭酸カリウム、ナトリウムエｉ・＋ンド
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム
計りエチルアミン等の塩基、塩酸、硫酸、臭化水素酸等
の鉱酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸等の
触媒が用いられる。反応時間は通常３０分〜１５時間間
熱である。

原料化合物である式［ｎ］で示されるβ−ケト酸ン酸マ
グネシウムエノラートを反応させる場合反応は室温〜２
００°Ｃ２ｉ！！常、５０°Ｃ〜１００’Ｃてスムーズ
に進行する。この時用いる溶媒は反応に不活性なもので
あれば何でもよく特に限定はないか、テトラヒドロフラ
ン　ジオキサン　ジメチルホルムアミドなとかよく用い
られる。反応時間は溶媒７温度にもよるか通常３０分〜
１５時間間熱である。また化合物［Ｖ］と酢酸エステル
を塩基の存在下で反応させる場合１反応は一７８°Ｃ〜
室温でスムーズに進行する。この時用いる溶媒は、反応
に不活性なものであれば何でもよ＜、特に制限されない
がテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなとかよ
く用いられる。反応時間は通常３０分〜５時間程度で間
熱。

図式−Ｈにおいて１式［Ｖ］で示されるカルボン酸の反
応性誘導体としては酸塩化物、酸臭化物、イミダゾリｊ
・、酸無水物、Ｎ−フタルイミＩ−エステルＮ−オキン
コハク酸イミドエステルなとかあげられる。

図式−Ｉにおいてもう一方の原料化合物である弐ｒＵｉ
］て示されるヒトランン誘導体は公知方法又はそれに準
しる方法により製造することかできるか、たとえは、図
式−■に示ず方法て合成することかてきる。

図式−１■ Ｈ３ＮＮＨ２・１１，０ ＲＩ−ＯＩＩ−−−−−−−−−−→Ｒ−Ｙ　　　　　
　　　　　　　ＩＩＪＩＩＩＩＲ［■］　　　　　　［
■］　　　　　　　　　　［■］１図式−■１において
Ｒ１は前記と同意義　Ｒ’−ＹまアルコールＲ１０Ｉ］
の反応性誘導体を示す。］図式−Ｉｎに於いて、Ｒ’−
Ｙて示されるアルコール（Ｒ’　　ＯＨ）の反応性誘導
体としては、アルコール（ＲＩ−０１ｔ）から導かれる
ハロケン化物（例、塩化物、臭化物）やスルポン酸エス
テル（例、メタンスルホ不イト　エタンスルホ不イト）
かあげられる。

スルポン酸エステルを得る場合は、トリエチルアミンや
ピリジンの存在下で、アルコール［ＶＩ］に塩化メタン
スルボニルや塩化エタンスルホニル等を反応させればよ
い。この時用いられる溶媒はクロロポルム　メチレンク
ロリド　ンメチルポルムアミの塩は、多価不飽和脂肪酸
（リノール酸、γ−リルン酸、α−リルン酸、アラキド
ン酸、ジホモ−γ−リルン酸、エイコサペンクエン酸）
の代謝改正、特に過酸化脂質生成反応を抑制する作用（
抗酸化作用）、５−リポキシゲプーーゼ系代謝産物１例
、ロイコトリエンＩ、５−ヒトロベルオキンエイコサテ
トラエン酸（ＨＰＥＴＥ）、５−ヒドロキシエイコサテ
トラエン（ＨＥＴＥ）、リポキノン類１０イフトキノン
類など］の生成抑制作用、］・ロロンホキサンフッ成酵
素の阻害作用、プロスタグラン２ン１、合成酵素保持促
進作用、活性酸素種の消去作用などの循環系改善作用や
抗アレルギー作用を有する。また同時にコラゲナーゼ抑
制作用、ホスホリパーゼ阻害作用を示す。

」二記のこれらの作用のうらとりわけ、本発明の化合物
［ド］及び［Ｉ′−ＡＩ又はそれらの塩は、過酸化脂質
生成反応抑制作用（抗酸化作用）、５−リボキシンゲナ
ーゼ系代謝産物の生成抑制作用を顕著に示す傾向にある
。

また、化合物［ビ］及び［１′−ＡＩ又はそれらのト　
テトラヒドロフラン等である。

化合物［■］とヒドラジンの反応は通常アルコール（例
、メタノール、エタノール）中で、化１［■］に対し５
〜１０倍モル量の含水ヒドラジンを用いて行なわれる。

反応はＯ′Ｃ〜１００°Ｃ通常、Ｏ′Ｃ〜３０°Ｃてス
ムーズに進行し、３０分〜１５時間で終了する。

尚、化合物［１］］の塩としては、例えば塩酸塩硫酸塩
等の無機酸との塩また、化合物［］ＴＩ］の塩としては
、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩が挙げられる
。

以」−の方法によって得られる化合物［１］及び［ＩＡ
］は、たとえば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなと
の通常の分離手段により単離、精製する事ができる。か
くして得られる化合物［＋１及び［ＩＡ］が遊離の形で
得られた場合には、自体公知の方法により、中和等によ
って塩に変える事かでき、逆に塩で得られた場合には常
法により、遊離のものに変える事かできる。

本発明の化合物［ビ］及び「Ｉ′−Ａ」又はそれら塩の
毒性、副作用は低い。

従って、本発明の化合物［ビ］及び［■′−Ａ］又はそ
れらの塩は哺乳動物（マウス、ラット、ウサギフイヌ、
ザル、ヒトなど）における心、肺、脳、腎における動脈
血管平滑筋の収縮あるいは血管れん縮による虚血性疾患
（例えば、心筋梗塞、脳卒中）、慢性神経性疾患（パー
キンソン病、アルツハイマー病ルー・ケーリノヒ氏病、
筋ジストロフィ）、頭部外傷、を髄外傷など中枢損傷に
ともなう機能障害、記憶障害や情動障害（酸欠、脳損傷
、脳卒中、脳梗塞脳血栓等により惹起される神経細胞壊
死などにともなう障害）、脳卒中、脳梗塞後や脳外科手
術２頭部外傷後に起こるけいれんおよびてんかん、腎炎
肺不全、気管支喘息、炎症、動脈硬化、アテローム変性
動脈硬化、肝炎、急性肝炎、肝硬変、過敏症肺臓炎免疫
不全症、活性酸素種（スーパーオキサイド、水酸化ラジ
カルなど）を伴う酵素、生体組織、細胞なとの障害によ
って引き起こされる循環器系疾患（心筋梗塞、脳卒中、
脳浮腫、腎炎など）、組織繊維化現象や発癌、コラゲナ
ーゼや活性酸素種を伴う癌の組織浸潤なとの諸疾患に対
して治療および予防効果を有し、たとえば抗血管れん縮
剤、抗喘息剤、抗アレルキー剤、心および脳の循環器系
改善剤、腎炎治療剤、肝炎治療剤５組織繊維化μｍ１止
剤、癌転移抑制剤、活性酸素種旧去剤、アラキドン酸カ
スケ−１・゛物質調節改善剤なとの医薬として有用であ
る。

化合物［ビ］及び「ビーΔ］又はそれらの塩は、そのま
まもしくは自体公知の薬学的に許容される担体、賦形剤
なとと混合した医薬組成物（例、錠剤、カプセル剤、液
剤、注射剤、串刺、吸入剤）として経口的もしくは非経
口的に安全に投与することがてきる。投与量は投与対象
、投与ルート、症状なとによっても異なるか、例えば、
成人の患者に対して経口投与するときは、通常１回量と
して約Ｏ１ｍｇ／　ｋｇ〜５０　ｍｇ／　ｋｇ体重、好
ましくは、０２〜２０ｍｇ／ｋｇ体重程度、より好まし
くは０　、５　ｍｇ／ｋｇ＝　１０　ｍｇ／　ｋｇ体重
程度を１０１〜３回程度投与するのか好都合であるか２
年令、病状、同時投与の有無等により適宜増減すること
か更に好ましい。

発明の効果 混ぜたのち高速液体クロマトグラフィーに付し、５−１
（Ｅ　Ｔ　Ｅの定量を行った。５−ＨＥ　Ｔ　Ｅは、２
４０ｎｍの吸収を紫外線吸収モニターで測定した。

ピーク面積から計算した５　−ＨＥ　Ｔ　Ｅの生成抑制
率を表１に示した。

尚、５−ＨＥ　Ｔ　Ｅの生成抑制率（ｌ　Ｅ）は（１−
ｂ／ａ）Ｘ］、ＯＯて表わされる。式中ａは［ビ］また
は［ビーＡ］を含まないときのピーク高またはピーク面
積値を、１）は化合物［ド］または［１′−Ａ］を含ん
でいるときのピーク高またはピーク面積値を表す。

表１ ８検体濃度（Ｍ） 本発明の化合物［ビ］及び［ビーＡ］又はそれらの塩は
、下記試験でも示されるように過酸化脂質生成抑制作用
（抗酸化作用）、リポキシヶナーセの阻害作用、ホスホ
リパーゼＡ、阻害作用およびコラケナーセ阻害作用等を
有し、循環器系疾患１炎症アレルキー等の疾患や癌転移
の治療および予防のための医薬として有用である。

以下に試験例、実施例および参考例を記載するが１本発
明はこれらに限定されるものではない。

作用 試験例１５−リポキシケナーゼ阻害作用ＲＢ　Ｌ　−１
細胞（ｒａｔ　　ｂａｓｏｐｈｉｌｉｃ　　ｌｅｕｋｅ
ｍｉａｃｅｌ　Ｉｓ）　１．　Ｏ’個をＭＣＭ（ｍａｓ
ｔ　　ｃｅｌｌ　　ｍｅｄｉｕｍ）０９ｄに懸濁し、こ
れにあらかしめ調製した被験液＜ｆｌＪｈｉ７Ｊｒ度カ
］　０　μＭ、　］　μＭ、　Ｏ，ｌ　８Ｍカラナル）
を加え、３７°Ｃて５分間インキユヘー７ヨンした。

次にアラキドン酸５０μｇとカル／つｌ＼イオノポアＡ
−２３１８７を１０μｇ含むＭＣＭＯ，Ｉｄを加えさら
に１５分間３７°Ｃでインキユヘーンタンした。反応後
１ｄのエタノールを加えよく振り以上の結果から本発明
化合物が、低い濃度でも、リボキシケナーセを阻害し、
５−ＨＥ　Ｔ　Ｅの生成を抑制することかわかる。

試験例２　過酸化脂質生成の抑制作用 開本らの方法［ケミカル　アンド　ファーマンユティカ
ル　ブレチン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、
、　　３４２８２１（］　９８６）、］に従って、チオ
バルビッール酸法て、過酸化脂質の生成量を調へ、過酸
化脂質の生成量を５０％抑制するのに必要な本発明化合
物の濃度を求めその結果を表２に示した。

（以下余白） 表２ 上記結果より、本発明化合物か、すくれた過酸化脂質生
成抑制作用を奏することかわかる。

試験例３　ホスポリパー上Ａ２阻害活性ＣａＣ（！ｚ、
Ｔｒｉｓ−ＨＣＣｂｕｆｒｅｒ（ｐＨ８，０）、チオキ
ンコール酸かそれぞれ３　、５　ｍＭ、　５０　ｍＭ、
　０５ｍＭの濃度になる様調製した液に酵素（Ｐｏｒｃ
ｉｎｅＰａｎｃｒｅａｓｅ　　Ｐｌ、、ａｓｅ　Ａ２）
を０８μｇ／１１！ρの濃度上記結果より、本発明化合
物か、すぐれたホスホリパーゼＡ、の阻害活性を有する
ことがわかる。

試験例４　コラケナーセ阻害活性 氷片らの方法［炎症、Ｃ１２３（１９８４，）、］に従
って、蛍光法によりコラゲナーゼの阻害活性を調へ、そ
の結果を表４に示した。

（以下余白） に溶かした酵素溶液１ｇにあらかじめ調製した被験液（
最終濃度か１００μＭ、１０ｄＭ、ｌμＭからなる）０
．０１ｄを加え、３７°Ｃで５分間インキュベーション
した。次に、基質（１−Ｐａｌｍｉｔｏｙｌ　−２（２
−ｈｅｘａｄｅｃｅｎｏｙｌ）　−ｓｎ　−ｇｌｙｃｅ
ｒｏ−３ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌ　１ｎｅ）
の溶液（ＣａＣ（！２．　Ｔ　ｒｉｓＨＣＱ　ｂｕｆｆ
ｅｒ（ｐＨ８，０）、デオキンコール酸かそれぞれ３．
５ｍＭ、５０ｍＭ、０．５ｍＭの濃度になる様調製した
液に基質を０．３ｍｇ／２．０〆の濃度に溶かしたもの
）０２ｄを加えて５３７°Ｃで１時間インキユヘーショ
ンした。続いて内部標準液［リルン酸（Ｌｉｎｏｌｅｉ
ｃ　　ａｃｉｄ）　１５　μｇ／メタノール１ｄ］０．
：Ｍを加え、更に酢酸０．３ｄ、メタノール］、２ｄを
加えた。この液を高速液体クロマトグラフィーに付し、
Ｌｉｎｏｌｅｉｃ　　Ａｃ１ｄ　　および２１１ｅｘａ
ｄｅｃｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄのピークの高さよりホスホ
リパーゼＡ、の阻害活性を算出した。

上記結果より、本発明化合物か、コラゲナーゼ阻害活性
を有することかわかる。

以下、参考例、実施例をあげて、本発明をさらに詳しく
説明するか、本発明は、これらの実施例等に限定される
ものではない。

以下の参考例、実施例のカラトクロマトグラフィにおけ
る溶出はＴ　Ｌ　Ｃ（Ｔｈｉｎ　　Ｌａｙｅｒ　　Ｃｈ
ｒｏｍａｔ。

ｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィ）による観察下に
行なわれ、クロマトグラフィによる分離の箇所に記載さ
れている溶媒の割合は体積比を示している。

Ｔ　Ｌ　Ｃ観察においては、Ｔ　Ｉ−Ｃプレー１・とし
て（Ｍｅｒｃｋ）社製のキーセケル６０　Ｆ　２５４を
、展開溶媒としてはカラムクロマｊ・グラフィで溶出溶
媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を
採用した。カラム用ンリノノケルは同じくメルク社製の
キーセルケル６０（７０〜２３０メツシユ）を用いた。

また参考例、実施例の中に表記されている化合物Ｎｏは
表中の記載Ｎｏに対応する。

参考例１ ３−オキソ−３−（２−キノリル）プロパン酸メチルエ
ステル（Ａ法） メチルマロン酸ハーフポタシウム塩３４．．４ｇ（０２
２モル）のジメチルホルムアミド溶液１００ｄに、粉末
状塩化マグネシラＡ　１０．５ｇ（０，１１モル）を加
え、室温で３０分間、さらに９５°Ｃで１５時間加熱撹
拌した。

一方、キナルンン酸１．７．３９（０，１モル）のジメ
チルホルムアミド溶液５０ＴＩｆ！に、Ｎ、Ｎ’−カル
ホニルンイミタソール１７．８ｙ（０，ｌ　１モル）を
加え、室を晶で４０分間撹拌して調製した溶液を上調製
した。得られた溶液を−６５〜−７０°Ｃに冷却し、酢
酸エチル２３．４　ｄ（０，２４モル）を加えて３０分
撹拌後シクロプロパン酸クロリド２５ｇ＜０．２４モル
）のＴ　ＨＦ溶液を滴下した。この混合物を−６５〜−
７０°Ｃて１時間撹拌後、塩化アンモニウム水溶液で処
理した。酢酸エチルでｌｔｆ＋　出接、重曹水、水で（
３を浄し、硫酸マグネ／ラムで乾燥して減圧下で溶媒を
留去した。残留物を／リカケルのカラムクロマト上で展
開溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（２０：８０）を用
いて精製し表題化合物（化合物Ｎｏ、　１０）２８．１
９を油状物として得た。

収率７５３％ 参考例１１〜１４ 参考例２と同様にして表１に化合物Ｎｏ、　］　］〜１
／Ｉとして示す化合物を合成した。

記反応液に加えた。

この混合物を９５°Ｃで２時間加熱撹拌した。スラリー
を室温まで冷却し、ＩＮ塩酸溶液で処理した後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層は、重曹水、水で洗浄後、硫酸
マグネ／ラムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留
物を／リカケルのカラムクロマ］−Ｊ：て展開溶媒とし
て酢酸エチル−へ牛サン（２０：８０）を用いて精製し
表題化合物（化合物Ｎ○　Ｉ）１５．２ｇを白色結品と
して得た。

収率６６２％　　　融点５４〜５６°Ｃ参考例２〜９ 参考例１と同様にして表１に化合物ＮＯ２〜９として示
す化合物を合成した。

参考例１０ ３−シクロフロピルー３−オキソプロパン酸エチルエス
テル（Ｂ法） ンイソプロピルアミン４．８．４　ｙ（０，４８モル）
のＴ　ＨＦｌ、１ｆｆｌ　］　Ｏ０ｖｔｆｌに、水冷下
ノルマルブチルリチウム−へ牛サン３０．６ｙ（０，４
，８モル）を滴下して、リチウム・ジイソプロピルアミ
ド溶液を表Ｉ　　Ｒ−ＣＯＣＨ，Ｃ０ＯＲ’ つづ（ 参考例１５ １−オクチルヒドランン（Ａ法） １＝オクタンール４１．７９（０，３２モル）及びトリ
エチルアミン４−２．１９（０，４２モル）のジクロロ
メタン１ｉｆｆｌｌＯＯｄに塩化メタンスルホニル２９
、７　ｄ（０，４２モル）を水冷下滴下し、室温で２時
間撹拌した。水を加えた後ジクロロメタンで抽出した。

有機層は硫酸マグ不ノウムで乾燥し、化合物（化合物Ｎ
○３０）を２０．４９ｍ１状物として得た。この化合物
は精製することなく、次反応に用いて。

参考例３１ 参考例３０と同様にして表２に化合物Ｎｏ、　３１とし
て示す化合物を合成した。

（以下余白） 減圧下で溶媒を留去した。残留物のエタノール溶液１０
０ｄに、含水ヒドラジン１００ｇ（２モル）を加え、室
温で１２時間撹拌した。

この混合物の溶媒を減圧下で留去し、クロロホルムで抽
出した。有機層は、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧Ｆ
で溶液を留去して、表題化合物（化合物Ｎｏ、　１．５
　）を４３．７ｇ＆ｉ状物として得た。この化合物は精
製することなく、次反応に用いた。

参考例１６〜２９ 参考例１５と同様にして表２に化合物Ｎｏ１６〜２９と
して示す化合物を合成した。

参考例３０ １１−ハイドロキシ−１−ウンデシルヒドラジン（Ｂ法
） １１−ブロモ−１−ウンデカノール２５．１ｇ（０１モ
ル）のエタノール溶液１０ｆＭ！に含水ヒドラジン５０
．１ｇ（１モル）を加え、室温で１２時間撹拌した。こ
の混合物の溶媒を減圧下て留去上クロロホルムで抽出し
た。有機層は、硫酸マグ不ノウムで乾燥し、減圧下で溶
媒を留去して、表題表２ Ｒ−ＮＨＮＨ。

実施例１ シクロフロピルー１ オクチル−２ ピラ ゾリン−５−オン ３−７クロフロピルー３−オキップロパン酸エチルエス
テル３９（１９，２ミリモル）のエタノール溶液５０ｄ
に１−オクチルヒトランン３３３ｇ（２３，１ミリモル
）を加え、室温で１５時間撹拌した。水で希釈後、クロ
ロホルトて抽出した。有機層は重曹水て６し午後、硫酸
マグネシウムて乾燥して減圧下で溶媒を留去した。残留
物をンリカヶルのカラムクロマト」−で展開溶媒として
酢酸エチル−ヘキサ／〈５０・５０）を用いて精製し表
題化合物（化合物Ｎｏ、　３２　）、９７４ｍｇを白色
結晶として得た。

収率２１，５％　　　融点５１〜５４°Ｃ実施例２〜５
５ 実施例１と同様にして表３に化合物Ｎｏ、　３３〜６０
、表４に化合物Ｎｏ、　６１〜６６．表５に化合物Ｎｏ
、６７〜７２．表６に化合物Ｎｏ、７３〜７５．表７に
化合物Ｎｏ、７６〜７７、表８に化合物Ｎ。

７８〜８０．表９に化合物Ｎｏ、　８　］、　、表１０
に化合物Ｎｏ８２〜９２として示す化合物を合成した。

実施例５６ 表３ （ＣＨ２）ｎＣＨ３ つづく ■−テンルー３−１−リフルオロメチル−２−ピラソリ
ン＝５−オン ４．４．１−１−リフルオロアセト酢酸エチル／Ｉｇ（
２１，７ミリモル）のエタノール溶液５０ｍ１に１テシ
ルヒトラノン４．８７ｙ（２８，２ミリモル）を加え、
５時間加熱還流した。水で希釈後、クロロホルムで抽出
した。有機層は重曹水て洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルの
カラムクロマ［・」二で展開溶媒として酢酸エチル−ヘ
キサン（２０８０）を用いて精製し、表題化合物（化合
物Ｎｏ。

５６）、２８５９を白色結晶として得た。

収率４４９％　　　融点６０〜６ピＣ 実施例５７〜６０ 実施例５６と同様にして表３に化合物Ｎｏ、　５７〜６
０として示す化合物を合成した。

表５ （ＣＨ２）□ Ｈ 表４ 表６ （ＣＨ２）１ ＯＯＨ 表７ Ｒ２ （ＣＨ２ＣＨ２Ｏ） Ｃ１１２ＣＩ＋３ 以 下 余 白 表９ ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ７）ｎＣ１１３以 下 余 白 表８ （ＣＨ７）　ｎＣＨ（ＣＨ３）　（ＣＨ２）ｎＣｌ］、
Ｃｌ１（ＣＨ３）　２表１０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は置換基を有していてもよい炭素数８〜
   ２０の鎖状炭化水素基または置換基を有していてもよい
   炭素数と酸素数の和が８〜２０のポリエーテル鎖状基を
   、Ｒ＾２は置換基を有するメチル基または置換基を有し
   ていてもよい環状基を示す。］で表わされる化合物また
   はその塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は置換基を有していてもよい炭素数８〜
   ２０の鎖状炭化水素基または置換基を有していてもよい
   炭素数と酸素数の和が８〜２０のポリエーテル鎖状基を
   、Ｒ＾２′は置換基を有していてもよいメチル基または
   置換基を有していてもよい環状基を示す。］で表わされ
   る化合物またはその塩を含有することを特徴とする過酸
   化脂質生成抑制剤。 ３、請求項２記載の化合物またはその塩を含有すること
   を特徴とするリポキシゲナーゼ阻害剤。 ４、請求項２記載の化合物またはその塩を含有すること
   を特徴とするコラゲナーゼ阻害剤。