JPH10511084A - ポリアリールカルバモイルアザ及びカルバモイルアルカン二酸 - Google Patents

ポリアリールカルバモイルアザ及びカルバモイルアルカン二酸

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JPH10511084A JP8518973A JP51897395A JPH10511084A JP H10511084 A JPH10511084 A JP H10511084A JP 8518973 A JP8518973 A JP 8518973A JP 51897395 A JP51897395 A JP 51897395A JP H10511084 A JPH10511084 A JP H10511084A
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ドン ディー チャー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、スクアレンシンターゼ阻害特性を示す親油性アミンの新規なジカルボキシアミド誘導体の化合物に関する。更に詳細には、本化合物は、ビスアリール及び／又はヘテロアリールアルキル又はシクロアルキルアミノジカルボキシアミドである。本発明の化合物は、メバロン酸代謝合成を著しく減少させずに体内の血清コレステロールレベルを低下させる。本発明は、また、本発明の化合物を用いて血清コレステロールレベルを低下させるための医薬組成物及び治療方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリアリールカルバモイルアザ及びカルバモイルアルカン二酸 発明の分野 本発明は、体内に望ましくない高コレステロールレベルを伴う疾患、特にアテ ローム性動脈硬化症のような心臓血管系疾患の治療に有効な新規な化合物の種類 に関する。本発明の化合物は、また、真菌感染症の治療にも有効である。 体内の全コレステロールのわずか約７％は血漿中に存在し、アテローム性動脈 硬化症と関連づけられてきた。残りの９３％は細胞内に位置し、そこでは生体構 造と代謝の機能が行われる。体内の全コレステロールの約１／３とみなされる食 事からを除いて、細胞は必要なコレステロールを内在生合成（図１）によって又 は血流からの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の吸収によって得ている。血漿コ レステロールレベルの制御に対していろいろな方法が追究されてきた。しかしな がら、内在コレステロール生合成を阻害するとコレステロールの要求を満たすた めに細胞によるＬＤＬ吸収の亢進がもたらされることがわかった。細胞、特に肝 細胞によるＬＤＬ吸収の亢進は、血漿コレステロールレベルを低下させることが わかった。 スクアレンシンターゼは、ファルネシル二リン酸２分子の還元的二量化を触媒 してスクアレンを形成するミクロソーム酵素である。ファルネシル二リン酸は、 他のいくつかの生物学的に重要な化合物への前駆体として働くが、スクアレンは 、コレステロール生合成にのみ用いられる。従って、全てコレステロール生合成 における最初の始動反応である（図１参照）。その反応での阻害は、イソペンテ ニルｔＲＮＡ、プレニル化タンパク質、ユビキノン、及びドリコールへの他の構 成経路を妨げずに進行させながらコレステロール新規合成のみを停止させる。 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、コレステロール生合成経路の初期に位置する酵 素を阻害するとコレステロール新規生合成の減少及び随伴するＬＤＬレセプター のアップレギュレーションがもたらされる。しかしながら、ＨＭＧ−ＣｏＡレダ クターゼ酵素量の誘導が大きいために、その阻害効果は多少鈍く、達成しうる最 大ＬＤＬコレステロール還元が制限される。スクアレンシンターゼを阻害すると その量の酵素誘導（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ又はスクアレンシンターゼ）が 生じないので、その阻害によりコレステロール新規生合成の減少がもたらされる 。これにより、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターにおいて見られるより もＬＤＬレセプターのアップレギュレーションが多くなり、循環ＬＤＬレベルを 低下させる効能が大きくなる。 開発報告 文献には、コレステロール生合成の経路及びスクアレンシンターゼの可能な阻 害手段が記載されている。J．Am．Chem．Soc．104，7376-7378(1982)及びJ．Am ．Chem．Soc．111，3734-3739(1989)の一連の論文において、C．Dale Poulterら により、アンモニウム置換シクロプロピルポリエン化合物がプレスクアレン二リ ン酸の第一カチオンと第三カチオンのトポロジー的及び静電的性質に似ており、 リン酸塩緩衝液の存在下にスクアレンシンターゼを阻害することが開示されてい る。 Scott A．Billerら，J．Med．Chem．31，1869-1871(1988)には、ホスホメ チレンホスフェートポリエン化合物を含む一連のファルネシル二リン酸の安定な 非イオン化類縁体がスクアレンシンターゼを阻害することが開示されている。 Paul E．Schurr & Charles E．Day，Lipids，12，22-28(19 )には、U-41,792 ,１−［ｐ−（１−アダマンチルオキシ）フェニル］ピペリジンとして既知の化 合物が記載されており、低密度リポタンパク質の還元を引き起こすことが述べら れており、著者らは低βリポタンパク質血活性をもつと指摘している。 特許協力条約によって公開された国際特許出願の国際公開第WO92/15579号は、 アザ多環式環を有する多環式第三アミンポリ芳香族スクアレンシンターゼインヒ ビターに関する。1992年12月29日出願の米国出願第07/997,818号は、シクロアル キルアミンビスアリールスクアレンシンターゼインヒビターに関する。米国出願 第 08/65,966号は、脂肪族アミノビスアリールスクアレンシンターゼインヒビタ ーに関する。1993年12月29日出願の国際特許出願第PCT/US93/12638号は、シクロ アルキルアミンビスアリールスクアレンシンターゼインヒビターに関する。1993 年６月25日出願の米国出願第08/083,117号は、アミノビ及びトリカルボキシルア ルカンビスアリールスクアレンシンターゼインヒビターに関する。これらの出願 の各々は、本出願と同じ譲受人に譲渡される。 萬有製薬（株）に譲渡された1994年２月10日出願の欧州特許出願第94102059.6 号の公開第 0611749A1号は、スクアレンシンターゼインヒビターである置換アミ ド酸誘導体に関する。 Merck & Co.に譲渡された米国特許第 5,135,935号は、アリールオキサジアゾ ールキヌクリジンであるスクアレンシンターゼインヒビターに関する。特許協力 条約によって公開された国際特許出願のGlaxo Group Ltd.に譲渡された国際公開 第WO92/12159号、同第WO92/12158号、同第WO92/12157号、同第WO92/12156号、同 第WO92/12160号及び同第WO92/15579号及び Merck & Co.に譲渡された米国特許第 5,278,320 号及び同第 5,258,401号、英国特許第 2,275,470-A号、及び欧州特許 出願第 450,812A1号、同第 512,865A2号及び同第 526,936A2号は、血漿コレステ ロールレベルを低下させる架橋環状ケタール誘導体に関する。更に、ＰＣＴ特許 出願の文書第WO9418157-A1号は、スクアレンシンターゼインヒビターであるビリ ジオフンギンに関する。 特許協力条約公開第WO93/09115号及び同第WO93/13096号は、共にImperial Che mical Industries PLC に譲渡、及び同第WO93/21184号、同第WO93/21183号、同 第WO93/24486号、同第WO94/03451号、同第WO94/14803号、同第WO94/14804号及び 同第WO94/14805号、Zeneca Ltd.に譲渡は、全てキヌクリジニル含有スクアレン シンターゼインヒビターに関する。 発明の要約 本発明は、スクアレンシンターゼ阻害特性を示す新規なポリアリールカルバモ イルアザ及びカルバモイルアルカン二酸の化合物に関する。 更に詳細には、本発明は、ビスアリール及び／又はヘテロアリールアルキル又 はシクロアルキルカルバモイルアザ及びカルバモイルアルカン二酸として記載さ れる化学化合物の種類を含む。本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は 、下記の一般式Ｉによって記載される。 式中、ＡはＯ、Ｓ、ＮＲ、ＳＯ、ＳＯ2又は価標であり； Ｂは(ＣＲＲ)1-2、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＳＯ、ＳＯ2、ＲＣ＝ＣＲ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ＝Ｃ又 は価標であり； Ｗは、価標、（ＣＲＲ）h又はＮＲであり； Ｐは独立して水素又はアルキルであり； Ｒ′及びＲ″は独立して水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロ アルキル又はフェニルであり； Ｒ′とＲ″は共に二重結合を形成することができ； Ｒ1及びＲ2は独立して水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロア ルキル又はフェニルであり； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立して水素又はアルキルであり； Ｒ7はＨ、ＮＲＲ又はＯＨであり、Ｗが（ＣＲＲ）hの場合、Ｒ7はＯＨであり； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7の１つはＯＨであり； Ａｌｋはビ又はトリカルボシクロアルカンであり； ＡｒＩ及びＡｒＩＩは独立してモノ又はジアリール又はヘテロアリールであり； ａ及びｂは独立して０〜３であり； ａ＋ｂは０〜４であり； ｄは０〜３であり； ａ＋ｂ＋ｄは１〜３であり； ｅは０〜３であり； ｆは０〜２であり； ｇは０〜２であり； ｈは１〜２であり； ｍ及びｎは独立して０〜２であり； ｘは１〜６であり； ｙは０〜２であり； ｘ＋ｙは３〜６である；及び その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体及びラセミ混合物。 図面の説明 図１は、コレステロールの生合成経路の概略図である。 詳細な説明及び好適実施態様 上記及び本開示全体に用いられる下記の用語は、特にことわらないかぎり、下 記の意味をもつことが理解される。 “アリール”は、単環又は２環式炭素環又は複素環芳香族環を意味する。 “モノアリール又はヘテロアリール”は、単環式炭素環又は複素環芳香族環を 意味する。好ましい環は、置換又は無置換ピロール、チオフェン、フラン、イミ ダゾール、ピラゾール、１,２,４−トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミ ジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾー ル、ｓ−トリアジン及びベンゼンである。好ましい基としては、フェニル、ピリ ジル、チエニル、ピリジニル、フリル及びピリミジニルが挙げられる。 “ジアリール又はヘテロアリール”は、２つの縮合炭素環及び／又は複素環芳 香族環から構成される二環式環系を意味する。好ましい二環式環としては、置換 及び無置換インデン、イソインデン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベ ンゾチオフェン、インドール、１Ｈ−インダゾール、インドリン、アズレン、テ トラヒドロアズレン、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾキサゾー ル、ベンゾチアゾール、１,３−ベンゾジオキソール、１,４−ベンゾジオキサン 、プリン、ナフタレン、テトラリン、クマリン、クロモン、クロメン、１,２− ジヒドロベンゾチオピラン、テトラヒドロベンゾチオピラン、キノリン、イソキ ノリン、キナゾリン、ピリド［３,４−ｂ］ピリジン、及び１,４−ベンズイソキ サジンが挙げられる。好ましい基としては、ナフチル、ベンゾキサゾリル、イン ドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル及びベンゾチアゾリルが 挙げられる。 “アルキル”は、分技鎖又は直鎖飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましいア ルキルは、炭素原子約１〜約６個を有する“低級アルキル”である。アルキルの 例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ− ブチル、ｔ−ブチル、アミル及びヘキシルが挙げられる。 “アラルキル”は、炭素原子約１〜６個を有するアルキル基に結合したアリー ル基を意味する。好ましい“アラルキル”基は、ベンジル及びフェネチルである 。 “アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−基を意味する。 “アリールオキシ”は、アリール−Ｏ−基を意味する。 “ハロ”は、ハロゲンを意味する。好ましいハロゲンとしては、塩素、臭素及 びフッ素が挙げられる。 好ましいハロアルキル基は、モノ、ジ又はトリフルオロメチルである。 本発明の更に好ましい化合物は、下記式ＩＩａ〜Ｖｂによって記載される。 本発明の最も好ましい化合物は、下記式ＶＩ〜ＶＩＩＩによって記載される。 式中、ＡｒＩＩはフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾキサゾリル又はベン ズチアゾリルである。 下記式ＩＸ〜ＸＩＩＩによって記載される化合物が特に重要である。 本発明の特有の実施態様としては、下記式ＸＩＶの化合物： 及び特に下記式ＸＶの化合物： が含まれる。 本発明の化合物は、下記の一般法によって調製される。 一般的には、第１工程（Ａ１）は、アミド結合の合成と同様に縮合試薬条件下 にジアルキルクエン酸塩と親油性アミンとのカップリングを含む。第一又は第二 アミン出発物質は、市販のものである場合があるが、たいていは本明細書又は同 時係属出願第08/065,966号、同第08/083,117号及び同PCT/US93/12638号に記載さ れた方法で調製される。ジアルキルクエン酸塩は、クエン酸トリエステルから１ 当量の強塩基で処理することにより調製され、次に、その一酸がクロマトグラフ ィーで単離される。 ジカルボキシブタノイル誘導体は、出発アミンを１当量の１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなジアル キルクエン酸、０.５〜１.０当量のヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢＴ） 及び２当量のトリエチルエチルアミンのような第３アミンで極性非プロトン性溶 媒、 好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中アルゴン下室温で処理することによ り調製される。反応は、多くの標準抽出法のいずれかによって処理される。例え ば、反応混合液を濃縮乾固し、塩化メチレンのような極性溶媒で希釈する。塩基 性抽出処理に続いてフラッシュクロマトグラフィー処理して純粋な生成物を得る 。また、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸及び飽和重炭酸塩で順次洗浄 し、上記のようにクロマトグラフィー処理する。 ジカルボン酸は、一般的には、ジエチルエステルから工程Ｂ１に示されるよう に標準加水分解条件によって得られる。エタノール又はエタノール／ＴＨＦ中ジ エステルの溶液を、１０N 水酸化ナトリウムのような無機強塩基、好ましくは３ 〜４モル当量でアルゴン下室温で一晩処理する。（数時間後に沈殿が生じる場合 には、数mlの水を溶液が再び均一になるまで反応混合液に加える）。合計２４〜 ４８時間攪拌した後、沈殿が生じることがある。その場合には、反応混合液を更 に濃縮して固形物を集め、冷エタノール及び／又はジエチルエーテルで洗浄し、 生成物を二ナトリウム塩として単離する。 また、固形物を水に溶解し、ｐＨ＜４の酸性にする。固形物が形成される場合 には、ろ過し、水で数回洗浄した後に減圧下で乾燥して遊離二酸を得る。場合に よっては生成物は高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて更に精製さ れる。遊離酸が水溶性である場合には、その水溶液を濃縮し、生成物をＨＰＬＣ で単離する。 一般的には、尿素は、工程Ａ２に示されるように標準カップリング法により調 製される。有機溶媒、好ましくは塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）中アミンの溶液を ホスゲン又はその等価物、好ましくはトリホスゲン（１／３当量）及び過剰量の 第三アミン、好ましくは３.５倍過剰量のトリエチルアミンでアルゴン下室温で 数時間、好ましくは５時間処理する。引き続き、反応混合液を１当量の２−アミ ノブタン二酸ジメチルエステルで処理する。塩酸塩が用いられる場合には、わず かに過剰量の第三アミン、好ましくは１.１倍過剰量のトリエチルアミンが添加 される。反応混合液を３０〜４０℃、好ましくは４０℃まで一晩加熱する。抽出 処理に続いてフラッシュクロマトグラフィー処理して生成物を得る。 尿素誘導体は、一般的には、ジエステル（工程Ｂ２）を過剰量の水酸化リチウ ム水和物のような無機強塩基、好ましくは１０当量でＴＨＦ／メタノール／水( ３：１：１v/v/v)中室温で一晩処理することにより得られる。反応混合液をほぼ 蒸発乾固した後に熱湯に溶解する。水溶液をジエチルエーテルのような有機溶媒 で洗浄した後にｐＨ約１〜３、好ましくは２になるまで濃ＨＣｌで酸性にする。 白色固形物が沈殿したときに懸濁液を冷蔵庫に約３０分間入れる。固形物を集め 、真空ポンプで乾燥する。生成物が沈殿しない場合には、減圧下で水を除去し、 生成物をＨＰＬＣで単離する。 本発明のある化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子をもつことができる。 更に、本発明のある化合物は、シス又はトランス配置で存在することができる。 結果として、本発明の化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物或い は個々のエナンチオマーとして得られる。２又は３個の不斉中心が存在する場合 、生成物は２又は４個のジアステレオマーの混合物として存在することができる 。本発明の範囲内の他の化合物が多くの立体中心をもつことが理解されることは 当然のことである。一般的には、ｘ個の立体中心を有する化合物は、最大２x個 の立体異性体をもつことができる。従って、例えば、３個の立体中心を有する化 合物は最高８個の立体異性体を生じ、４個有するものは１６個生じる。生成物は 、異性体の混合物として合成され、クロマトグラフィー又は分別結晶のような慣 用の手法により所望の異性体が分離され、各ジアステレオマーが分割される。一 方、所望の形の中間体を用いて既知の立体特異的処理により合成が行われ、所望 の立体特異性を得ることがもたらされる。一般的には、本発明の化合物は、ある 数の立体中心に対して最大数の立体異性体より少ない立体異性体の混合物として 調製される。 シス及びトランス異性体のクロマトグラフィーによる分離に対する参考文献は 、W.K．Chan ら，J．Am．Chem．Soc.96，3642(1974)に見られる。 本発明の範囲は、存在することができる種々の異性体だけでなく形成される異 性体の種々の混合物も包含することは理解されるべきである。 本発明の化合物及びその出発物質の分割は、既知の手順で行われる。４巻の概 論 Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds: Optical Resolut ion Information Center,マンハッタンカレッジ，ニューヨーク州リバー デイルが参考として引用される。かかる手順は、本発明の実施に有効である。更 に有用な参考文献は、Enantiomers，Racemates and Resolutions: Jean Jacques ，Andre Collet & Samuel H．Wilen; John Wiley & Sons，Inc.,ニューヨーク， 1981である。根本的には、化合物の分割はジアステレオマーの物理的性質の差に よる。エナンチオマー的に純粋な部分の結合によりラセミ化合物のジアステレオ マーの混合物へ転換すると分別結晶、蒸留又はクロマトグラフィーで分離可能な 形が生じる。 本化合物は、塩基性アミノ官能基が存在する場合には酸を用いて塩を形成し、 酸官能基、即ち、カルボキシルが存在する場合には塩基を用いて塩を形成する。 かかる塩は、全て新規な生成物の単離及び／又は精製において有用である。酸及 び塩基との双方の薬学的に許容しうる塩は特に有効である。適切な酸としては、 例えば、薬学的に許容しうる塩酸、シュウ酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸 、トルエンスルホン酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸等が挙げられる。医薬用の塩 基性塩は、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ及びＭｇ塩である。 新規な本化合物についての種々の置換基は、置換又は変換反応の既知の方法に よって出発化合物に存在するか、中間体のいずれかに付加されるか、最終生成物 の形成後に付加される。置換基自体が反応性である場合には、当該技術において 既知の手法に従って置換基が保護される。当該技術において既知の種々の保護基 が用いられる。多くのそれらの可能な基の例は、“Protective Groups in Organ ic Synthesis”，T.W．Green，John Wiley & Sons，1981 に見られる。例えば、 ニトロ基はニトロ化によって付加され、そのニトロ基は還元によって他の基、例 えば、還元によってアミノ基、及びそのアミノ基のジアゾ化及びそのジアゾ基の 置換によってハロに変換される。アシル基は、フリーデル・クラフツのアシル化 によって付加される。次に、アシル基は、ボルフ・キシュナーの還元及びクレメ ンゼンの還元を含む種々の方法によって対応するアルキル基に変換される。アミ ノ基は、アルキル化されてモノ及びジアルキルアミノ基を形成し、メルカプト及 びヒドロキシ基はアルキル化されて対応するエーテルを形成する。第一アルコー ルは、当該技術において既知の酸化剤によって酸化されてカルボン酸又はアルデ ヒドを形成し、第二アルコールは、酸化されてケトンを形成する。即ち、置換 又は改変反応は、出発物質、中間体、又は最終生成物の分子全体に種々の置換基 を与えるために用いられる。 本発明の化合物は常に存在する特定の置換基を有するので、各置換基の導入が 、関係する個々の置換基及びその形成に必要な化学に左右されることは当然のこ とである。従って、第１置換基が第２置換基を形成する場合に化学反応によって どのように影響されるかを考慮するには、当業者によく知られた手法が必要であ る。これは、関係する環に更に左右される。 本発明の化合物の調製に用いられる出発アミン、試薬及び保護クエン酸塩（３ −ヒドロキシ−３,４−ビス（エトキシカルボニル）ブタン酸）は、下記の代表 的な調製によって得られる。調製１ ３−ヒドロキシ−３,４−ビス（エトキシカルボニル）ブタン酸 エタノール及び水（３０ml）中クエン酸トリエチル（３４.１ｇ、１２３ミリ モル）の溶液を、水酸化ナトリウム（３.７０ｇ、９２.６ミリモル）で処理し、 アルゴン下室温で４.５時間攪拌する。その反応混合液を回転蒸発器で濃縮した 後に水（５０ml）で希釈する。２N ＨＣｌを用いてｐＨ約１に調整する。次に、 水溶液を過剰量のクロロホルム（４×１５０ml）で抽出する。合わせた有機層を 乾燥(ＭｇＳＯ4)し、ろ過し、濃縮して粗油状物を得る。フラッシュクロマトグ ラフィー(５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜１％ＡｃＯＨ／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2 )で精製して８.７２ｇの生成物（３８％）をラセミ体として得る。1 H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.26(t，3H，J = 9 Hz)，1.31(t，3H，J = 3 Hz)，2. 88(m，4H)，4.16(q，2H，J = 2 Hz)，4.30(q，2H，調製２ ３−［４−（ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジルオキシ］ピペリジン ３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（２.５ｇ、１８.２ミリモル）を、無水塩化 メチレン（５０ml）中ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４.１６ｇ、１９.０６ミ リモル）及び４−メチルモルホリン（４.２ml、３８.２ミリモル）で室温で一晩 処理する。反応混合液を塩化メチレン（２５０ml）で希釈し、５％塩酸及び重炭 酸塩飽和溶液で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、精製せずに 用いる。 このように得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピペ リジン（０.９２３ｇ、４.６ミリモル）の一部を無水テトラヒドロフラン（７５ ml）に溶解し、無水ヘキサン（２×）で予め洗浄した水素化ナトリウム（０.２ ７５ｇ、６０％、６.８８ミリモル）で処理する。得られた懸濁液を室温で１時 間攪拌した後に４−（ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジルブロミド（１.３ ２ｇ、４.６ミリモル）で処理し、触媒量の臭化テトラブチルアンモニウム（０. ０５ｇ）で処理する。攪拌を室温で２０時間続け、反応液を水性塩化アンモニウ ムで急冷する。反応混合液を塩化メチレン（２５０ml）で希釈し、分離する。水 層を酢酸エチルで洗浄し、有機分を合わせ、濃縮する。残留物をクロマトグラフ ィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）処理して中間体カルバメートを得る（１. ０ｇ）。 そのカルバメート（０.５２ｇ、１.２７ミリモル）の一部を無水塩化メチレン （１０ml）中１０％トリフルオロ酢酸の溶液に溶解する。その溶液を室温で一晩 攪拌し、エーテルで希釈し、約１５mlまで濃縮する。沈殿した固形物を標記化合 物のトリフロ酢酸塩として集める（０.５０ｇ、５１％２工程）。 MS（El +イオン）m/z 408 M+ 1 H NMR(CDCl3，300MHz): δ 1.7-2.0(m，3H)，2.03-2.20(m，1H)，3.2(m，3H)， 3.25(m，1H)，3.7(m，1H)，4.65(s，2H)，7.35(m，2H)，7.5(d，2H，J = 7.9 Hz )，7.58(m，1H)，7.77(m，1H)，8.25(d，2H)。 調製２と同様の方法で下記のアミンを調製する。調製３ ３−［４−（ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン 1 H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.19(1H，m)，1.68(1H，m)，1.63-1.65(4H，m)，2.41 (1H，m)，2.58(1H，m)，3.01(1H，m)，3.19(1H，m)，3.36(2H，m)，4.57(2H，s) ，7.36(2H，m)，7.48(2H，d，J = 8.1 Hz)，7.59(1H，m)，7.78(1H，m)，8.24(2 H，d，J = 8.1 Hz)。 C20H22N2O2・1.00H2O の分析 計算値: C，70.57; H，7.11; N，8.23。 実測値: C，70.60; H，6.58; N，8.23。調製４ ３−［４−（ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジルオキシメチル］ピロリジン 1 H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.93(3H，m)，2.88(2H，m)，3.12(2H，m)，4.15(1H， m)，4.56(2H，br s)，7.36(2H，m)，7.50(2H，J = 8.1 Hz)，7.59(1H，m)，7.78 (1H，m)，8.24(2H，br d，J = 8.1 Hz)。 C18H18N2O2・0.55H2O の分析 計算値: C，71.05; H，6.33; N，9.21。 実測値: C，71.03; H，6.25; N，9.07。調製５ ２−（Ｓ）−［４−（ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジルオキシメチル］ピ ロリジン ４０mlの１,２−ジクロロエタン中３.００ｇ（１８.１ミリモル）のＬ−プロ リンメチルエステル塩酸塩、５.０５ｇ（１８.１ミリモル）の塩化トリチル及び １０mlのトリエチルアミンの溶液を２２℃で攪拌する。数分後、密集した沈殿が 析出し始める。２０mlの１,２−ジクロロエタンを更に添加し、混合液を６０℃ まで加熱し、３時間攪拌する。その反応混合液を水（１００ml）とＣＨ2Ｃｌ2（ １００ml）に分配する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3(５０ml)で洗浄し、乾燥(Ｍｇ ＳＯ4)し、蒸発する。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶して５.７６ｇ の１−トリチルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色結晶性固形物 として得、これを次の工程で直接用いる。 ５０mlのジエチルエーテル中５.００ｇ（１３.４ミリモル）の上記エステルの 溶液を、１０mlのエーテル中０.５０９ｇ（１３.４ミリモル）の固体水素化アル ミニウムリチウムの混合液に窒素下で攪拌しつつ滴下する。混合液を弱く還流し 、エーテル中水素化アルミニウムリチウムの６.７ml（６.７ミリモル）の１M 溶 液を更に注射器で注入する。２時間還流した後、反応液を２２℃まで冷却し、１ ０mlのメタノールで急冷する。その混合液を１００mlの０.５M ＮａＯＨと５０m lのエーテルに分配し、２５分間激しく攪拌し、ろ過する。エーテル層を分離し 、食塩水（３０ml）で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発して４.２０ｇの（１− トリチルピロリジン−２−イル）メタノールを白色発泡体として得る。調製２に 記載された方法により、この物質を用いて標記化合物を調製し、酢酸エチル／ヘ キサンから再結晶する。1 H NMR(300MHz，遊離塩基，CDCl3)δ 1.79(1H，m)，2.01(3H，m)，3.22(2H，t， J = 7.1 Hz)，3.67(2H，m)，3.81(1H，m)，5.56(1H，d，J = 12.4 Hz)，5.61(1H ，d，J = 12.4 Hz)，7.33(2H，m)，7.44(2H，d，J = 8.3 Hz)，7.56(1H，m)，7. 75(1H，m)，8.18(2H，d，J = 8.3Hz)，9.10(1H，br s)。 C19H20N2O2・HCl の分析 計算値: C，66.18; H，6.14; N，8.12。 実測値: C，66.32; H，6.18; N，8.02。調製６ ６−α−（４−スチリルフェニル）シクロヘキサ−４−エニル−β−アミン ４−スチルベンカルボキシアルデヒド（１０.４ｇ、０.０５モル）、β−アラ ニン（０.４４ｇ、０.００５ミリモル）、ニトロメタン（４.６ｇ、０.０７５ミ リモル）及びエタノールを合わせ、１０時間加熱還流する。その反応混合液をろ 過し、黄色固形物をエタノールから再結晶して４−（２−ニトロビニル）スチル ベン（９.２ｇ、７３％）を得る。 C31H35NO7・0.425H2Oの分析 計算値: C，76.49; H，5.18; N，5.58。 実測値: C，75.89; H，5.27; N，5.94。 トルエン（１２ml）中中間体４−（２−ニトロビニル）スチルベン（５ｇ、１ ９.９ミリモル）及び過剰量のブタジエン（１２ml）を封管内で１４０℃まで２ ０時間加熱する。冷却時に生じた黄色の固形物をろ過し、エタノールから再結晶 して３.３８ｇの２−α−ニトロ−１−β−（４−スチリルフェニル）シクロヘ キサ−４−エン（５６％）を得る。 MS（El +イオン）m/z 305 M+ C31H35NO7・0.425H2Oの分析 計算値: C，78.66; H，6.27; N，4.59。 実測値: C，78.22; H，6.38; N，4.46。 水（７７ml）中酢酸ニッケル（ＩＩ）４水和物（１.９１ｇ、７.６ミリモル） を０.１M 水性ＮａＯＨ中水素化ホウ素ナトリウム（０.５７９ｇ、１５.０ミリ モル）の溶液で２回に分けて処理する。ガスの発生が終わった後、粒状懸濁液を 遠心分離し、上澄み液を傾瀉する。ホウ酸ニッケルを蒸留水で蒸留し、遠心分離 して洗液を除去する。この工程を更に水を用いて２回繰り返した後にエタノール 、最後にイソプロパノールで洗浄する。 ホウ酸ニッケル（１.７５ｇ、ミリモル）の一部を、イソプロパノール（６０ ml）中２−α−ニトロ−１−β−（４−スチリルフェニル）シクロヘキサ−４− エン（０.９ｇ、２.９７ミリモル）にアルゴン下で加える。その混合液を加熱還 流し、イソプロパノール（１５ml）中ヒドラジン水和物（０.６６ｇ、１３.４ミ リモル）で２０分かけて滴下処理する。添加中反応をＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）でモニターし、出発物質が全て使用されるとすぐに室温に冷却する 。その反応混合液を‘ハイフロ’でろ過し、濃縮乾固する。残留物をフラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲルで４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して標記 化合物を得る（０.４７ｇ、６０％）。 MS（El +イオン）m/z 275 M+ 1 H NMR(300MHz，CDCl3): δ 2.0(m，1H)，2.25-2.4(m，3H)，2.6(m，1H)，3.2(m ，1H)，5.75(bs，2H)，7.1(s，2H)，7.28(m，3H)，7.38(m，2H)，7.5(m，4H)。調製７ ３−ヒドロキシ−３−（４−ナフト−２−イルフェニル）ピペリジン ２−（４−ブロモフェニル）ナフタレン（９.２９ｇ、３２.８ミリモル）を、 アルゴン下丸底フラスコに入れ、無水ＴＨＦ（１５０ml）に溶解する。その溶液 をドライアイス／アセトン中で攪拌しながら−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリ チウム（２.０M、１８.０ml)の溶液を滴下し、１５分後に２０mlのＴＨＦ中１− ベンジル−３−ピペリドン（８.１４ｇ、３６.０８ミリモル）を激しく攪拌しな がら滴下する。３０分後、その溶液を室温に温め、飽和塩化アンモニウム（１０ ml）で急冷する。その混合液を酢酸エチル（５００ml）で希釈し、水及び食塩水 で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、回転蒸発器で濃縮する。粗物質を溶 離液としてヘキサン中３０％酢酸エチルを用いてシリカゲルフラッシュクロマト グラフィーで精製して６.９１ｇ（４８％）の１−ベンジル−３−ヒドロキシ− ３−（４−ナフト−２−イルフェニル）ピペリジンを白色固形物として得る。 この中間体（３９３mg、１.０ミリモル）をエタノール（５０ml）及び水（２ ０ml）に溶解し、５０mgの Degussa型パラジウム／炭素（１０％）を加える。そ の物質をパーハイドロジェネーターに５５ psiで一晩入れる。得られた懸濁液を セライトでろ過し、回転蒸発器で濃縮する。その物質を溶離液として１％トリエ チルアミンを含む塩化メチレン中１０％メタノールを用いてフラッシュカラムク ロ マトグラフィーで精製して０.１１８ｇ（３９％）の３−ヒドロキシ−３−（４ −ナフト−２−イルフェニル）ピペリジンを薄黄色固形物として得る。 MS（El +イオン）m/z 303 M+ 1 H NMR 300 MHz(CDCl3)δ 1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.10(m，1H)，2.79(m，2 H)，2.94(m，1H)，3.06(m，1H)，3.18(m，1H)，7.08(m，2H)，7.38(m，2H)，7.6 5-7.42(m，2H)，7.76(d，J = 12 Hz，2H)，7.89(m，2H)，8.08(s，1H)。 調製７と同様の方法で下記の化合物を調製する。調製８ ３−ヒドロキシ−３−[(４−ベンゾキサゾ−２−イル)フェニル]ピペリジン MS（El +イオン）m/z 295 M+ C18H18N2O2・0.275H2Oの分析 計算値: C 72.24，H 6.25，N 9.36。 実測値: C 72.29，H 6.22，N 9.34。調製９ ３−ヒドロキシ−３−[(４−（２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６− イル）フェニル]ピペリジン MS（El +イオン）m/z 311 M+ 調製１０ ３−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシキノリン−６−イル）フェニル］ピ ペリジン MS（El +イオン）m/z 334 M+ C21H22N2O2・H2O の分析 計算値: C 72.68，H 6.80，N 8.07。 実測値: C 72.65，H 6.77，N 8.19。調製１１ ３−ヒドロキシ−３−［４−（３−メトキシフェニル）フェニル］ピペリジン MS（El +イオン）m/z 283 M+ 1 H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 1.65(m，1H)，1.85(m，3H)，2.6(m，1H)，2.9(bs，2 H)，3.05(m，1H)，3.85(s，3H)，4.76(bs，1H)，6.88(m，1H)，7.25(m，3H)，7. 35(m，1H)，7.55(bs，4H)。調製１２ ３−ヒドロキシ−３−（ビフェン−４−イル）ピペリジン MS（El +イオン）m/z 253 M+ C17H19NO・ HCl・0.2H2Oの分析 計算値: C 69.59，H 7.01，N 4.77。 実測値: C 69.60，H 6.88，N 4.76。調製１３ ３−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシナフト−６−イル）フェニル］ピ ペリジン 調製７に記載された方法により、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルトリメチルシリ ルオキシナフタレン−６−イル）フェニルブロミドから３−ヒドロキシ−３−［ ４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルトリメチルシリルオキシナフタレン−６−イル）フ ェニル］ピペリジンを調製する。その物質（０.９８ｇ、２.４ミリモル）を無水 テトラヒドロフラン（４０ml）に懸濁し、フッ化テトラブチルアンモニウム(２. ２ml、１M)の溶液で滴下処理する。その反応混合液を室温で４８時間攪拌し、塩 化メチレン（２５０ml）で希釈し、約５％炭酸カリウムを含有する塩化ナトリウ ム飽和溶液で洗浄する。生じた沈殿の固形物を集め、酢酸エチル、少量のアセト ン及びジエチルエーテルで順次洗浄して標記生成物を得る（０.６ｇ、９５％） 。 MS（El +イオン）m/z 320(M+H)+ 調製１４ ３−ヒドロキシ−３−（４−（２−ヒドロキシキノリン−６−イル）フェニル） ピペリジン 調製７に記載された方法により、６−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシ キノリンから１−ベンジル−３−ヒドロキシ−３（４−（２−メトキシキノリン −６−イル）フェニル）ピペリジンを調製する。その物質（０.２０ｇ、０.４７ １ミリモル）をクロロホルム（５ml）、ピリジン（０.０２ml、０.０７５ミリモ ル）及びヨウ化トリメチルシリル（０.１０７ml、０.７５４ミリモル）と共に窒 素下で封管に入れる。その混合液を油浴中５５℃まで１５時間攪拌しながら徐々 に加熱する。その封管を０℃まで冷却し、開放し、内容物をメタノール（５0ml ）で希釈する。その溶液を濃縮乾固し、粗残留物を塩化メチレン中１０％メタノ ールを 用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して１−ベンジル−３−ヒド ロキシ−３−（４−（２−ヒドロキシキノリン−６−イル）フェニル）ピペリジ ンを黄色固形物として得る（０.１ｇ、５１％）。その脱ベンジル化を調製１の ように行って３−ヒドロキシ−３−（４−（２−ヒドロキシキノリン−６−イル ）フェニル）ピペリジンを得る。 MS（FAB+イオン）m/z 321(M+H)+ 1 H NMR（300 MHz，DMSO-d6)δ 1.24(m，1H)，1.58(m，1H)，1.73(m，1H)，1.97( m，1H)，2.78(m，4H)，3.35(d，2H，J = 15 Hz)，5.38(m，1H)，6.52(d，1H，J = 9 Hz)，7.36(d，1H，J = 9 Hz)，7.65(m，4H)，7.83(d，1H，J = 9 Hz)，7.95 (d，2H，J = 15 Hz)。調製１５ ２−メチル−２−（４−ナフト−２−イルフェニル）モルホリン ４−ブロモアセトフェニノン（２０.０ｇ、１００ミリモル）を、ヨウ化亜鉛 （１.６ｇ、５ミリモル）及びシアン化トリメチルシリル（２０ml、１５０ミリ モル）と共にアルゴン下でフラスコに入れる。その混合液を４８時間攪拌し、濃 縮乾固する。次に、その物質を Clark J．Hetero．Chem．20，1393（1983）の手 順により処理して２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルモルホリンを得る。 その物質（２.１７ｇ、８.５１ミリモル）を塩化メチレン（２５ml）に溶解し、 トリエチルアミン（２.３７ml、１７ミリモル）及びＢｏｃ無水物（１.９５ｇ、 ８.９３ミリモル）で処理する。その溶液を２５℃で３時間攪拌し、濃縮乾固す る。溶離液としてヘキサン中１０％酢酸エチルを用いてフラシュクロマトグラフ ィー処理して２.４ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ブロモ フェニル）−２−メチルモルホリンを得る。 ナフト−２−イルトリメチルスタナン（０.６１７ｇ、１.８ミリモル、調製２ ０）をＤＭＦ（６ml）に溶解し、上記のアリールブロミド（０.６３０ｇ、１.８ ミリモル）及びテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ(０)(０.１０２ｇ、０. ０９ミリモル)を加える。その混合液を９０℃に加熱し、アルゴン下で４時間攪 拌する。室温に冷却した後、その溶液を２４時間更に攪拌した後に１０％水酸化 アンモニウム（３０ml）及び塩化メチレン（５０ml）に注入する。有機層を分離 し、水で ３回、次に、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)する。濃縮後、その物質を溶離 液としてヘキサン中１０％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフ ィーで精製して０.２２４ｇの橙色油状物を得る。その油状物を塩化メチレン（ ５ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ml）を少しずつ加える。その溶液を合計 ４８時間攪拌し、塩化メチレン（５０ml）及び飽和重炭酸ナトリウム（１０ml） で希釈する。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮する。 塩化メチレン中３％メタノールを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで 精製して０.０９８ｇの２−メチル−２−（４−ナフト−２−イルフェニル）モ ルホリン（１８％）を得る。1 H NMR（300 MHz，CDCl3）δ 1.34(s，3H)，2.77(m，1H)，3.02(m，2H)，3.57(d ，1H，J = 12Hz)，3.70(m，2H)，7.49(m，1H)，7.55(d，3H，J = 8.5 Hz)，7.76 (d，3H)，7.91(m，3H)，8.05(s，1H)。調製１６ ４−[３−(４−ナフト−２−イルフェニル)]−１,２,５,６−テトラヒドロピリ ジン ３−ヒドロキシ−３−（４−ナフト−２−イルフェニル）ピペリジン（０.１ ０ｇ、０.３３ミリモル）をアルゴン下でフラスコに入れる。濃縮したＨＢｒ（ ５ml）を加え、水冷却還流コンデンサーを取り付ける。その溶液を攪拌しながら １５時間加熱還流する。室温に冷却した後、混合液を水で希釈し、ＮａＨＣＯ3 飽和溶液でｐＨ８に調整する。その溶液を酢酸エチル（２００ml）及び塩化メチ レン（２００ml）で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮する 。その物質を１％トリエチルアミンを含有する塩化メチレン中１０％メタノール を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して０.０４６ｇ（４９％）の４ −[３−(４−ナフタレン−２−イルフェニル)]−１,２,５,６−テトラヒドロピ リジンを白色固形物として得る。 MS（El +イオン）m/z 285 M+ 1 H NMR（300 MHz，CD3OD）δ 2.37(m，2H)，3.04(m，2H)，3.76(m，2H)，6.43(m ，1H)，7.49(m，4H)，7.76(m，3H)，7.91(m，3H)，8.10(s，1H)。 調製１６と同様の方法で下記の化合物を調製する。調製１７ ３−［４−（２−メトキシキノリン−６−イル）フェニル］−１,２,５,６−テ トラヒドロピリジン MS（El +イオン）m/z 316 M+ 1 H NMR（300 MHz，CDCl3）δ 2.33(s，2H)，2.56(m，2H)，3.30(m，2H)，4.01(b rs，1H)，4.09(s，3H)，6.31(m，1H)，6.92(d，1H)，7.16(d，1H，J = 6 Hz)，7 .40(d，1H)，7.65(d，1H，J = 8.2 Hz)，7.76(d，1H，J = 7.8 Hz)，7.88(m，1H )，8.00(d，1H，J = 8.8 Hz)。調製１８ ２−［４−（１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル］ベン ゾキサゾール １５mlの無水トルエン中３−ヒドロキシ−３−（４−ベンゾキサゾ−２−イル フェニル）ピペリジン（０.５０ｇ、１.７ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン 酸の溶液を加熱してトルエンを除去する。得られた残留物を１６０℃まで０.５ 時間加熱する。その反応混合液を室温に冷却し、塩化メチレンに溶解し、１N Ｎ ａＯＨ溶液で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、５〜１ ０％勾配ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2でクロマトグラフィー処理して２−［４−（１, ２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル］ベンゾキサゾール（０ .３７６ｇ、８０％）を黄色固形物として得る。 MS（El +イオン）m/z 276 M+ C18H16N2O・HCl・0.125H2Oの分析 計算値: C 68.62，H 5.52，N 8.89 実測値: C 68.39，H 5.42，N 8.76。調製１９ １−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−オール アセトフェノン（２０.０ｇ、０.１ミリモル）、シアン化トリメチルシリル（ ２０ml、０.１５１ミリモル）及びヨウ化亜鉛（１.６ｇ、５ミリモル）を合わせ 、アルゴン下で４８時間攪拌する。その反応液を濃縮し、残留物を精製せずに用 いる。 上で得られた粗２−（４−ブロモフェニル）−２−トリメチルシリルオキシプ ロパノールニトリルを、ＴＨＦ中水素化アルミニウムリチウム（０.１７６モル ）の１.０M 溶液にアルゴン下室温で加える。その反応液を１時間攪拌した後に ０℃に冷却し、水、次に、１０％ＮａＯＨ溶液を徐々に滴下して急冷する。その 混合液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、有機相を分離する。水相をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出 し、合わせた有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固する。生成 物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して１３.８ｇの１−アミノ−２−（４− ブロモフェニル）プロパン−２−オール（６０％）を得る。調製２０ ナフト−２−イルトリメチルスタナン ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１２.５ml、２１.２５ミリモル、ヘキサン中１. ７M）を無水ジエチルエーテル（４０ml）中２−ブロモナフタレン（２ｇ、９.６ ６ミリモル）の攪拌溶液にアルゴン下−７８℃で滴下する。その溶液を１５分間 攪拌し、ジオキサン（４.６３ml、１２.５５ミリモル）中塩化トリメチルスズの ２.７１M 溶液で処理する。不均一混合液を室温に温め、ジエチルエーテル（１ ５０ml）で希釈し、１０％ＮＨ4ＯＨ溶液（９０ml）で５分間処理する。２相を 分離し、有機相を水、次に、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮乾固す る。油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製してナフ チルトリメチルスタナン（２.６９ｇ、９５.６％）を得る。1 H NMR（300 MHz，CDCl3）δ 0.2(s，9H)，6.78(m，3H)，6.89(d，J = 7.8 Hz， 1H)，7.13(m，2H)，7.29(s，1H)。 本発明の化合物は、下記の代表的実施例によって調製される。実施例１ ４−［３−ヒドロキシ−３−（４−ナフト−２−イルフェニル）ピペリジン−１ −イルカルボニル］−３−ヒドロキシ−３−カルボキシブタン酸 ＴＨＦ又は塩化メチレン（１５０ml）中３−ヒドロキシ−３−（４−ナフト− ２−イルフェニル）ピペリジン（調製７、１.２４ｇ、４.０９ミリモル）、３− ヒドロキシ−３,４−ビス（エトキシカルボニル）ブタン酸（調製１、１.０１ｇ 、４.０９ミリモル）、ＥＤＣ（０.７８５ｇ、４.０９ミリモル）、１−ヒドロ キシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、０.０５５ｇ、２.０５ミリモル）及びトリ エチルア ミン（５７０μl 、８.１８ミリモル）をアルゴン下で一晩攪拌する。その反応 混合液をＣＨ2Ｃｌ2又は酢酸エチルで希釈し、水又は５％水性塩酸、飽和水性重 炭酸ナトリウム、及び食塩水で洗浄する。次に、有機層をＭｇＳＯ4又はＮａ2Ｓ Ｏ4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ この場合ヘキサン中６０％酢酸エチルを用いる）で精製してジエステル中間体、 エチル４−［３−ヒドロキシ−３−（４−ナフト−２−イルフェニル）ピペリジ ン−１−イルカルボニル］−３−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニルブタノエ ート（１.６３ｇ、７５％）を発泡固形物として得る。 C31H35NO7・0.425H2Oの分析 計算値: C 68.79，H 6.68，N 2.59 実測値: C 68.82，H 6.75，N 2.49。 ジエステル中間体（１.６３ｇ、３.０５ミリモル）をエタノール（５０ml）に 溶解し、１０N ＮａＯＨ（６４１μl 、６.４１ミリモル）で処理する。その反 応混合液を室温で４８時間攪拌した後に場合によっては５０℃まで１時間加熱す る。反応中に生じる沈殿を集め、水に溶解し、ろ過する。その水溶液に２N ＨＣ ｌをｐＨ３まで加える。沈殿が生じ、粗生成物をろ過し、水で数回洗浄する。Ｈ ＰＬＣ（１０mm×２５cmダイナマックス60A 8 μM C-18カラム）により勾配０〜 １００％アセトニトリル／水で５０分かけて流速１０ml／分で標記化合物（０. ６２０ｇ、４３％）を精製する。 MS（FAB+イオン）m/z 478 M+ 実施例１と同様の方法で下記の化合物を調製する。実施例２ ４−（Ｎ−｛２−［４−（ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジルオキシ］エチ ル｝−Ｎ−｛２−（３−フェニルプロポキシ）エチル｝カルバモイル）−３−ヒ ドロキシ−３−カルボキシ酪酸 C33H36N2O9・0.25TFA の分析 計算値: C 63.55，H 5.77，N 4.42 実測値: C 63.44，H 5.88，N 4.52。 MS（FAB+イオン）m/z 605(M+H)+ 実施例３ ４−［２−メチル−２−（４−ナフタレン−２−イルフェニル）モルホリン−４ −イルカルボニル］−３−ヒドロキシ−３−カルボキシブタン酸 調製１５の生成物から C27H27NO7・1.325H2Oの分析 計算値: C 64.68，H 5.96，N 2.79 実測値: C 64.66，H 5.63，N 2.82。 MS（FAB+イオン）m/z 478(M+H)+ 実施例４ ４−［Ｎ−（２−α−ヒドロキシ−３−α−ベンジルオキシシクロヘキシル）− β−カルバモイル］−３−ヒドロキシ−３−カルボキシブタン酸 C19H25NO8・1.225H2Oの分析 計算値: C 54.66，H 6.63，N 3.36 実測値: C 54.69，H 6.50，N 3.35。 MS（FAB+イオン）m/z 396(M+H)+ 実施例５ ４−［２−α−（４−ベンゾキサゾール−２−イルベンジルオキシ）シクロヘキ シル−β−カルバモイル］−３−ヒドロキシ−３−カルボキシ酪酸 エステルを室温で加水分解するためにエタノール／水（３：１）中固体ＮａＯ Ｈ（過剰量）を用いる以外は実施例１に記載されたように標記化合物を調製する 。標記化合物をＨＰＬＣで記載されたように精製する。 C26H28N2O8・0.45H2O の分析 計算値: C 61.89，H 5.77，N 5.55 実測値: C 61.91，H 5.75，N 5.44。 MS（FAB+イオン）m/z 497(M+H)+ 実施例６ ４−｛Ｎ−［２−α−ヒドロキシ−３−α−（４−ベンゾキサゾール−２−イル ベンジルオキシ）シクロヘキサ−１−イル］−β−カルバモイル｝−３−ヒドロ キシ−３−カルボキシ酪酸 エステルを室温で加水分解するために１N ＮａＯＨを用いる以外は実施例１に 記載されたように標記化合物を調製する。完了時に（ＴＬＣ分析）溶液を酸性に し、生じた沈殿を集め（ろ過又は遠心分離）、多量の水で洗浄して精製する。 C26H28N2O9・0.72H2O の分析 計算値: C 59.43，H 5.65，N 5.33 実測値: C 59.43，H 5.66，N 5.25。実施例７ （±）−４−［トランス，トランス−Ｎ−（３,７,11−トリメチル−２,６,10− ドデカトリエン−１−イル）カルバモイル］−３−ヒドロキシ−３−カルボキシ 酪酸 エステルを加水分解するためにＬｉＯＨ（１０当量）を用いる以外は実施例１ に記載されたように標記化合物を調製する。完了時に（ＴＬＣ分析）溶液を酸性 にし、酢酸エチルに抽出する。ヘキサンで結晶化したときに生成物を得る。 C21H33NO6の分析 計算値: C 63.78，H 8.41，N 3.54 実測値: C 63.64，H 8.30，N 3.63。実施例８ ４−［３−ヒドロキシ−３−（４−（２−ヒドロキシキノリン−６−イル）フェ ニル）ピペリジン−１−イルカルボニル］−３−ヒドロキシ−３−カルボキシブ タン酸二ナトリウム塩 調製１４の生成物から上記の方法で４−［３−ヒドロキシ−３−（４−（２− ヒドロキシキノリン−６−イル）フェニル）ピペリジン−１−イルカルボニル］ −３−ヒドロキシ−３−カルボキシブタン酸ジエチルエステル（７５mg、０.１ ４ミリモル）を調製し、１０N ＮａＯＨ（５５μl 、０.５５ミリモル）で処理 する。室温で一晩攪拌した後、水を加えて沈殿を溶解する。得られた溶液を更に ２４時間攪拌した後に濃縮する。固形物を集め、熱エタノールで繰り返し洗浄し た後に水に溶解し、ろ過して残存する不溶性粒子を除去する。水溶液を凍結乾燥 し、生成物（４０mg、４３％）をナトリウム塩として得る。 C26H24N2O8Na2・ H2O・3NaOH の分析 計算値: C 46.16，H 4.32，N 4.14 実測値: C 46.06，H 4.20，N 3.88。 MS（FAB+イオン）m/z 539(M+H) 実施例８に記載された方法と同様の方法で下記の化合物を調製する。実施例９ ４−｛２−［４−（ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジルオキシメチル］ピロ リジン−１−イルカルボニル｝−３−ヒドロキシ−３−カルボキシブタン酸二ナ トリウム塩 調製５の生成物から。 C25H24N2O8Na2・0.75H2O の分析 計算値: C 55.61，H 4.26，N 5.19 実測値: C 55.60，H 4.68，N 5.04。実施例１０ ４−｛３−ヒドロキシ−３−［４−（２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ジオキシ ン−６−イル）フェニル］ピペリジン−１−イルカルボニル｝−３−ヒドロキシ −３−カルボキシブタン酸二ナトリウム塩 調製９の生成物から。 C25H25NO9Na2・1NaOH ・1H2Oの分析 計算値: C 51.11，H 4.80，N 2.38 実測値: C 51.06，H 4.80，N 2.54。 MS（FAB+イオン）m/z 530(M+H)+ 実施例１１ ４−｛３−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシキノリン−６−イル）フェニ ル］ピペリジン−１−イルカルボニル｝−３−ヒドロキシ−３−カルボキシブタ ン酸二ナトリウム塩 調製１０の生成物から。 C27H26N2O8Na2・2.425H2Oの分析 計算値: C 54.40，H 5.22，N 4.70 実測値: C 54.39，H 5.01，N 4.40。 MS（FAB+イオン）m/z 509(M+H)+ 実施例１２ ４−｛３−［４−（２−メトキシキノリン−６−イル）フェニル］−１,２,５, ６−テトラヒドロピリジルカルボニル｝−３−ヒドロキシ−３−カルボキシブタ ン酸二ナトリウム塩 調製１７の生成物から。 MS（FAB+イオン）m/z 535(M+H)+ 実施例１３ ４−［３−（４−ナフタレン−２−イルフェニル）−１,２,５,６−テトラヒド ロピリジルカルボニル］−３−ヒドロキシ−３−カルボキシブタン酸二ナトリウ ム塩 調製１６の生成物から。 MS（FAB+イオン）m/z 504(M+H)+ 実施例１４ ４−｛３−［４−（６−ヒドロキシナフト−２−イル）フェニル］−３−ヒドロ キシピペリジン−１−イルカルボニル｝−３−ヒドロキシ−３−カルボキシブタ ン酸三ナトリウム塩 中間体ジエステルを加水分解するために１N ＮａＯＨを用いる以外は実施例１ に記載されたように標記化合物を調製する。濃縮時に沈殿を集め（ろ過又は遠心 分離）、エタノール（場合によっては熱エタノール）、次にエーテルで繰り返し 洗浄して精製する。生成物を高真空中で乾燥する。 C27H24NO8Na3・2.0H2Oの分析 計算値: C 54.46，H 4.74，N 2.35 実測値: C 54.56，H 4.81，N 2.26。 MS（FAB+イオン）m/z 560(M+H)+ 実施例１４と同様の方法で下記の化合物を調製する。実施例１５ ４−［３−（４−（ベンゾキサゾール−２−イル）フェニル）−１,２,５,６− テトラヒドロピリジルカルボニル］−３−ヒドロキシ−３−カルボキシブタン酸 二ナトリウム塩 調製１８の生成物から。 C24H20N2O7Na2・0.9H2Oの分析 計算値: C 56.45，H 4.30，N 5.49 実測値: C 56.46，H 4.11，N 5.33。 MS（FAB+イオン）m/z 495(M+H)+ 実施例１６ ４−｛Ｎ−［２−α−ヒドロキシ−３−α−（４−ベンゾキサチアゾール−２− イルベンジルオキシ）シクロヘキサ−１−イル］−β−カルバモイル｝−３−ヒ ドロキシ−３−カルボキシブタン酸二ナトリウム塩 C26H26N2O8SNa2・2.15H2O の分析 計算値: C 51.09，H 5.00，N 4.58 実測値: C 51.08，H 4.90，N 4.51。 MS（FAB+イオン）m/z 573(M+H)+ 実施例１７ ４−［３−（４−ベンゾキサゾール−２−イルベンジルオキシ）ピペリジン−１ −イルカルボニル］−３−ヒドロキシ−３−カルボキシペンタン酸二ナトリウム 塩 調製２の生成物から。 C25H24N2O8Na2・1.5H2Oの分析 計算値: C 54.25，H 4.92，N 5.06 実測値: C 54.00，H 4.64，N 4.94。実施例１８ ４−（Ｎ−ビフェン−４−イルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−３−カルボキ シブタン酸二ナトリウム塩 C18H15NO6Na2・1.775H2Oの分析 計算値: C 51.56，H 4.46，N 3.34 実測値: C 51.55，H 3.98，N 3.36。 MS（FAB+イオン）m/z 388(M+H)+ 実施例１９ ４−［３−（４−ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジルオキシメチル）ピペリ ジン−１−イルカルボニル］−３−ヒドロキシ−３−カルボキシブタン酸二ナト リウム塩 調製３の生成物から。 C26H26N2O8Na2・1.425H2Oの分析 計算値: C 55.16，H 5.14，N 4.95 実測値: C 55.14，H 5.06，N 4.77。実施例２０ ４−［３−（４−（ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジルオキシ）ピロリジン −１−イルカルボニル］−３−ヒドロキシ−３−カルボキシブタン酸二ナトリウ ム塩 調製４の生成物から。 C24H22N2O8Na2・1.525H2Oの分析 計算値: C 53.39，H 4.68，N 5.19 実測値: C 53.38，H 4.61，N 5.32。実施例２１ ４−［３−ヒドロキシ−３−（４−ベンゾキサゾール−２−イルフェニル）ピペ リジン−１−イルカルボニル］−３−ヒドロキシ−３−カルボキシブタン酸二ナ トリウム塩 調製８の生成物から。 C24H22N2O8Na2・1.925H2Oの分析 計算値: C 52.69，H 4.76，N 5.12 実測値: C 52.68，H 4.36，N 4.87。 MS（FAB+イオン）m/z 579(M+H)+ 実施例２２ ３−｛Ｎ−［１−（４−ベンゾキサゾール−２−イルベンジルオキシ）ブテ−２ −イル］カルバモイル｝−３−ヒドロキシ−３−カルボキシブタン酸二ナトリウ ム塩 C24H24N2O8Na2・3.0H2Oの分析 計算値: C 50.71，H 5.32，N 4.93 実測値: C 50.51，H 5.18，N 4.86。 MS（FAB+イオン）m/z 515(M+H)+ 実施例２３ ３−｛Ｎ−［４−（ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル］カルバモイル｝− ３−ヒドロキシ−３−カルボキシブタン酸二ナトリウム塩 C20H16N2O7Na2・1.35H2O の分析 計算値: C 51.48，H 4.04，N 6.00 実測値: C 51.48，H 3.99，N 5.93。 MS（FAB+イオン）m/z 443(M+H)+ 実施例２４ ４−［３−ヒドロキシ−２−（３′−メトキシビフェニル−４−−イル）ピペリ ジン−１−イルカルボニル］−３−ヒドロキシ−３−カルボキシブタン酸二ナト リウム塩 調製１１の生成物から。 C24H25NO8Na2・1H2Oの分析 計算値: C 55.49，H 5.24，N 2.70 実測値: C 55.42，H 4.95，N 2.55。 MS（FAB+イオン）m/z 502(M+H)+ 実施例２５ ４−［３−（ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルカ ルボニル］−３−ヒドロキシ−３−カルボキシブタン酸二ナトリウム塩 調製１２の生成物から。 C23H23NO7Na2・1.3H2Oの分析 計算値: C 55.88，H 5.21，N 2.83 実測値: C 55.86，H 5.13，N 2.85。 MS（FAB+イオン）m/z 472(M+H)+ 実施例２６Ａ及びＢ ４−［２−α−（４−スチリルフェニル）シクロヘキサ−４−エニル−β−カル バモイル］−３−ヒドロキシ−３−カルボキシ酪酸ジアステレオマーＡ及びＢ ６−α−（４−スチリルフェニル）シクロヘキシル−４−エニル−β−アミン （調製６）をクエン酸ジエチルに実施例１に記載されたように結合する。得られ たジエステルをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して純度が９０％より大きいエ ナンチオマーの第１ジアステレオマー対を得、保持時間の長いジアステレオマー として確認される（ＨＰＬＣ）。母液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して結晶化物質 より保持時間の短いエナンチオマーの第２ジアステレオマー対を単離する。 ＨＰＬＣ保持時間の長いジアステレオマーをエタノール／水（３：１）中１N ＮａＯＨで加水分解する。完了時に（ＴＬＣ分析）溶液を酸性にし、混合液をＮ ａＣｌで飽和した後にＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機抽出液を濃縮して油状固形物 を得、これをＥｔ2Ｏで摩砕する。上澄み液を濃縮して４−［２−トランス−（ ｐ−β−スチリルフェニル）シクロヘキシル−４−エニルカルバモイル］−３− ヒドロキシ−３−カルボキシ酪酸ジアステレオマー２６Ａを得る。 C26H27NO6・1.4H2Oの分析 計算値: C 65.78，H 6.33，N 2.94 実測値: C 66.16，H 6.80，N 2.94。 MS（FAB+イオン）m/z 450(M+H)+ ＨＰＬＣ保持時間の短いジアステレオマーを上記のように加水分解し、上澄み 液を傾瀉することによりその酸の二ナトリウム塩を単離する。ジイソプロピルエ ーテルとエタノールの混合液で摩砕して４−［２−トランス−（ｐ−β−スチリ ルフェニル）シクロヘキシル−４−エニルカルバモイル］−３−ヒドロキシ−３ −カルボキシ酪酸を二ナトリウム塩ジアステレオマー２６Ｂとして得る。 C26H25NO6Na2・2.3H2Oの分析 計算値: C 58.38，H 5.58，N 2.62 実測値: C 57.77，H 5.06，N 2.54。 MS（FAB+イオン）m/z 494(M+H)+ 実施例２７ ３−（Ｎ−｛２−α−［４−（ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジルオキシ］ シクロヘキシル｝−β−カルバモイル）−３−カルボキシブタン酸 アルゴン下、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）中２−α−［４−（ベンゾキサゾール −２−イル）ベンジルオキシ］シクロヘキシル｝−β−アミン（２２０mg、０. ６８ミリモル）の溶液をトリカルボアリル酸(０.１３１ｇ、０.７４ミリモル)、 ＥＤＣ（０.２０７ｇ、１.０８ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.１５５ｇ、１.１５ミ リモル）及びトリエチルアミン（０.３ml、２.１５ミリモル）で処理する。得ら れた混合液を、室温で一晩攪拌した後に１００mlＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１N ＨＣ ｌ溶液で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、Ｈ ＰＬＣ（１０mm×２５cmダイナマックス 60A 8μM C-18カラム）で勾配０〜１０ ０％アセトニトリル／水で５０分にわたって流速１０ml／分で精製する。凍結乾 燥後、標記生成物（３６mg、１０％）を得る。 C25H23NO7Na2・0.5H2Oの分析 計算値: C 63.79，H 5.97，N 5.72 実測値: C 63.78，H 6.02，N 6.05。 MS（FAB+イオン）m/z 481(M+H)+ 実施例２８ ３−ヒドロキシ−３−｛Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−ナフタレン−２−イ ルフェニル）プロピ−２−イル］カルバモイル｝ペンタン二酸二ナトリウム塩 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０ .８３３ｇ、４.３４ミリモル）に続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物（０.６６ｇ、４.３５ミリモル）、ＴＨＦ（５０ml）中３−ヒドロキシ−３, ４ −ビス（エトキシカルボニル）ブタン酸（１.０８ｇ、４.３５ミリモル）及びト リエチルアミンをＴＨＦ（４５ml）中１−アミノ−２−（４−ブロモフェニル） プロパン−２−オール（調製１９、１ｇ、４.３５ミリモル）に加える。反応混 合液を周囲温度で１８時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液 、次に、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、 フラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して１−［ ２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−３−ヒドロキシ−２ ,５−ジオキソピロリジン−３−イル酢酸エチルエステル(０.５ｇ、収率２８％) ;MS(FAB +イオン)m/z 414/416(M+H)+及び４−［２−（４−ブロモフェニル）− ２−ヒドロキシプロピルカルバモイル］−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸エチ ルエステル(０.９４ｇ、収率５０％);MS（FAB+イオン）m/z 460/462(M+H)+を得 る。 無水ＤＭＦ中ナフチルトリメチルスタナン（調製２０、０.３１ミリモル、０. ０９１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)(１５mg、 １３ミリモル)、及びエチル１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキ シプロピル］−３−ヒドロキシ−２,５−ジオキソピロリジン−３−イルアセテ ート（０.１２ｇ、０.２６ミリモル）を不活性雰囲気下で９５℃で３.５時間加 熱する。反応混合液をＥｔＯＡｃとＮａＣｌ飽和溶液に分配する。有機層を別の ＮａＣｌ飽和溶液で数回洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮する。残留物をフラ ッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３５〜５０％）で精製して エチル１−［２−（４−ナフタレン−２−イルフェニル−２−ヒドロキシプロピ ル］−３−ヒドロキシ−２,５−ジオキソピロリジン−３−イルアセテート（６ ６mg、５５％）を得る。 このエステルを実施例１４に記載されたように加水分解して標記化合物を得る （６５mg、５１％）。 C25H23NO7Na2・1.5H2Oの分析 計算値: C 57.47，H 5.02，N 2.68 実測値: C 57.36，H 5.21，N 2.68。 MS（FAB+イオン）m/z 496(M+H)+ 実施例２９ ５−｛２−α−［４−（ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジルオキシ］シクロ ヘキサ−１−イル−β−アミノ｝−３−カルボキシペンタン酸 １５mlのＴＨＦ中ＤＭＳＯ（０.２５ml、３.５ミリモル）の溶液を−７８℃に 冷却し、塩化オキサル（０.２7ml、３.１ミリモル）で処理する。１０分後、Ｔ ＨＦ中２,２−ジエトキシエタノールの溶液を加える。反応混合液を−７８℃で １５分間攪拌し、トリエチルアミン（１.８８ml、１３.５ミリモル）で処理する 。得られた溶液を０℃に温める。別のフラスコで、ＴＨＦ中ジエトキシ（ジエチ ルスクシニル）ホスフィンオキシド（１.３ｇ、４.１９ミリモル）をＴＨＦ中６ ０％ＮａＨ（０.１６ｇ、４.０５ミリモル）の０℃懸濁液に加える。０℃１時間 攪拌した後、得られた溶液を予めつくったアルデヒド溶液にカニューレで加える 。反応混合液を２時間攪拌し、次に、エーテル／水混合液に注入する。水層を分 離し、エーテルで抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、８：２のヘ キサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処 理してジエチル２−（２,２−ジエトキシエテニル）スクシネートを得る（０.６ ｇ、７７％）。 ジエチル２−（２,２−ジエトキシエテニル）スクシネート（０.６ｇ、２.１ ミリモル）を、５０mlのＥｔＯＡｃ中で１０％Ｐｄ／Ｃにより４５ psiのＨ2雰 囲気下で１〜１／２日間水素添加してジエチル２−（２,２−ジエトキシエチル ）スクシネートを得る（０.３３ｇ、５５％）。 ２０mlのＴＨＦに溶解したジエチル２−（２,２−ジエトキシエチル）スクシ ネート（０.３３ｇ、１.１ミリモル）を２滴の濃ＨＣｌで処理し、室温で４５分 間攪拌する。反応混合液を１００mlのエーテルで希釈し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、 ろ過し、濃縮してジエチル２−（２−オキソエチル）スクシネートを得る（０. ２３ｇ、９８％）。 メタノール中２−α−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンジルオキ シ］−シクロヘキシル−β−アミン（０.４６ｇ、１.１１モル）の酢酸塩及びジ エチル２−（２−オキソエチル）スクシネート（０.２４ｇ、１.１１ミリモル） の溶液をＮａＢＨ3ＣＮ（０.０７ｇ、１.１１ミリモル）で室温において４時間 処理する。溶媒を除去し、次に、ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲ ルフ ラッシュクロマトグラフィー処理して１４０mg（２４％）のジエチルエーテルを 得る。 そのジエステルを、反応混合液をＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液でｐＨ２の酸性にし減 圧下で濃縮する以外は実施例２に記載された方法で加水分解する。ＨＰＬＣ（１ ０mm×２５cmダイナマックス 60A 8μM C18カラム）により勾配２０〜８０％Ｃ Ｈ3ＣＮ／Ｈ2Ｏで５０分にわたって流速１０ml／分で精製する。 C26H30N2O6・1.3H2Oの分析 計算値: C 63.74，H 6.71，N 5.72 実測値: C 63.74，H 6.45，N 5.91。 MS（FAB+イオン）m/z 476(M+H)実施例３０ ３−（Ｒ）−（Ｎ−｛２−α−［４−（ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル オキシ］シクロヘキシル｝−β−カルバモイルアザ）−３−カルボキシプロパン 酸 １５mlのＣＨ2Ｃｌ2中２−α−［４−（ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジ ルオキシ］シクロヘキシル−β−アミン（４００mg、１.２４ミリモル）、トリ ホスゲン（１２３mg、０.４１ミリモル）及びトリエチルアミン（１０６μl 、 ４.３５ミリモル）の溶液を室温で５時間攪拌する。トリエチルアミン（１７３ μl 、１.２４ミリモル）及びＤ−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩（２ ４５mg、１.２４ミリモル）を加える。得られた混合液を４０℃まで加熱し、一 晩攪拌する。その反応混合液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、有機層をＭ ｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー （１％メタノール／塩化メチレン）で精製して中間体ジエステル（４９０mg、７ ７％）を白色固形物として得る。 水酸化リチウム１水和物（５０１mg、１１.９ミリモル）をＴＨＦ／メタノー ル／水（９：３：３）中中間体ジエステル（４９０ミリモル、０.９６ミリモル ）に加え、室温で一晩攪拌する。その反応混合液を濃縮し、内容物を熱湯（３０ ml）に部分的に溶解する。冷却後、その溶液をジエチルエーテルで抽出する。水 層を部分的に濃縮し、濃ＨＣｌをｐＨ約２まで滴下する。その酸性溶液を３０分 間冷却する（約５℃）。結晶した生成物（２１５mg、４６％）をろ過し、水洗し 、真 空ポンプで一晩乾燥する。 C25H27N3O7・0.5H2Oの分析 計算値: C 61.22，H 5.75，N 8.62 実測値: C 61.27，H 5.71，N 8.62。 実施例３０と同様の方法で下記の化合物を対応するアミンを用いて調製する。実施例３１ ３−｛Ｎ−［４−（ベンゾキサゾール−２−イル）フェニルメチル］カルバモイ ルアザ｝−３−カルボキシプロパン酸 C19H17N3O6・1.46H2O の分析 計算値: C 55.71，H 4.90，N 10.26 実測値: C 55.70，H 4.61，N 10.05。実施例３２ ３−（Ｓ）−（Ｎ−｛２−α−［４−（ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジル オキシ］シクロヘキシル｝−β−カルバモイルアザ）−３−カルボキシプロパン 酸 C25H27N3O7の分析 計算値: C 62.36，H 5.65，N 8.73 実測値: C 62.08，H 5.71，N 8.74。実施例３３ ３−（Ｓ）−｛３−［４−（ベンゾキサゾール−２−イル）フェニル］−１,２, ５,６−テトラヒドロピリド−１−イルカルボニルアザ｝−３−カルボキシプロ パン酸 調製１８の生成物から。 C23H21N3O6・0.5H2O・0.4EtOH の分析 計算値: C 61.70，H 5.27，N 9.07 実測値: C 61.78，H 5.29，N 9.17。実施例３４ ３−（Ｒ）−｛３−［４−（ベンゾキサゾール−２−イル）フェニル］−１,２, ５,６−テトラヒドロピリド−１−イルカルボニルアザ｝−３−カルボキシプロ パン酸 調製１８の生成物から。 C23H21N3O6・0.76EtOHの分析 計算値: C 62.61，H 5.47，N 8.94 実測値: C 62.35，H 5.51，N 8.93。実施例３５ ３−（Ｓ）−｛Ｎ−［２−α−（４−スチリルフェニル）シクロヘキサ−４−エ ニル］−β−カルバモイルアザ｝−３−カルボキシプロパン酸 C25H26N2O5・0.5C6H14O の分析 計算値: C 69.26，H 6.85，N 5.77 実測値: C 69.34，H 6.93，N 5.56。 MS（FAB+イオン）m/z 435 M+ ヒトにおける活性と相関することができる薬理学的応答を示す本発明の化合物 の能力を示すために種々の試験を行った。これらの試験は、式Ｉの化合物の効果 としてスクアレンの合成を阻害するような要因を含む。下記の方法を用いて試験 した場合に本発明の範囲内の化合物がスクアレンシンターゼの阻害に著しい活性 を示すことがわかった。従って、コレステロール関連疾患の治療に有効であると 考えられる。スクアレンシンターゼ阻害分析 Aminら，“Bisphosphonates Used for the Treatment of Bone Disorders Inh ibit Squalene Synthase and Cholesterol Biosynthesis”，Journal of Lipid Research，33，1657-1663(1992)に記載されるスクアレンシンターゼ分析が用い られる。 Ｉ．分析物質の調製： Ａ）試験溶液： 試験溶液を１００％ＤＭＳＯ又はｄＨ2Ｏ中で新たに調製する。引き続き、同 じ溶媒で希釈する。はじめは１μM（最終濃度）で化合物を試験する。 Ｂ）分析バッファー： リン酸カリウム（５０mM）ｐＨ７.４及びＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシ エチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（５０mM）ｐＨ７.４貯蔵バッファ ーを調製し、使用するまで４℃で貯蔵する。 Ｃ）ミクロソーム酵素標品： 体重１５０〜２００ｇの雄スプラグ−ダウレイラット(Taconic Farms，ニュー ヨーク州ジャーマンタウン)からの新しい肝臓を瀉血後に採取する。以後の手順 は全て４℃で行う。その肝臓を分析バッファー（５０mM、ｐＨ７.４）中でホモ ジ ェナイズする。細胞画分を Popjak，G.,“Enzymes of sterol biosynthesis in liver and intermediates of sterol biosynthesis”，Meth．Enzymol．15 393- 454（1969）に記載されるように分離する。遠心分離(100,000ｇ)によりミクロソ ームを調製した後に分析バッファーに懸濁する。ミクロソームをモーター式テフ ロン乳棒で再びホモジェナイズして一様な懸濁液（〜３０mgタンパク質／ml）を 得、分割し、使用するまで−８０℃で貯蔵する。 ＩＩ．スクアレンシンターゼ分析 本方法は、Popjac（上記参照）及び Poulterら,“Squalene synthase．Inhibi tion by ammonium analogues of carbocationic itermediates in the conversi on of presqualene diphosphate tosqualene”J．Am．Chem．Soc．111，3734-37 39(1989)に記載されている手順を変更したものである。分析を、１６×１２５mm ねじぶた付きガラス管において１０mMＭｇＣｌ2、０.５mMＮＡＤＰＨ、ミクロソ ーム（３０μgタンパク質）、蒸留水又はジメチルスルホキシドに溶解した試験 化合物、及び基質[3H]ＦＰＰ（０.５μM 、0.27 Ci/ミリモル）を含有する１ml の５０mM分析バッファー、ｐＨ７.４中で行う。[3H]ＦＰＰを除く全成分を３７ ℃で１０分間プレインキュベートする。[3H]ＦＰＰを添加して反応を開始する。 ３７℃で１０分後、エタノール中１mlの１５％ＫＯＨを添加して反応を終結する 。その管を６５℃で３０分間インキュベートしてタンパク質を可溶化する。その 混合液を５mlの石油エーテルで１０分間抽出する。下の水相を凍結した後、有機 相を２mlの蒸留水の入ったガラス管に移す。洗浄後、下の水相を凍結し、石油エ ーテル相を取り出し、ベックマンLS-9000 シンチレーションカウンターを用いて １０mlのレディーセーフ液体シンチレーション反応混液で計数する。ＤＰＭ値を ブランク（酵素を含まない）に対して調整する。 阻害レベルを求めるために試験化合物の有無における放射能の差を用いる。Ｉ Ｃ50値は、Tallarida & Murray(1987)の線形回帰プログラムを用いて算出する。 Tallarida，R.J．& Murray，R.B．Manual of pharmacologic calculations with computer programs．Springer-Verlag，1987。 本発明の代表的化合物の例及びスクアレンシンターゼ阻害分析で求めたそれら の試験結果を下記の表に示す。 上記分析法で試験された式Ｉの範囲内の化合物は、スクアレンシンターゼ阻害 活性が顕著であり、コレステロール生合成の阻害能によって低コレステロール血 剤又は低脂血剤として有効である。かかる能力をもつ化合物は、薬学的に許容し うる担体に混合され、そのようなコレステロール生合成阻害を必要としている患 者に投与される。それらの医薬製剤は、本発明の化合物を少なくとも１種含有す る。 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターとスクアレンシンターゼインヒビタ ーの併用で治療するとコレステロール生合成を阻害するのに相乗効果がある。ス クアレンシンターゼ酵素とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ酵素を同時に阻害すると コレステロールホメオスタシスの生理的条件に極めてよく似ている。スクアレン シンターゼインヒビターは、少量のドリコール、ユビキノン、及び細胞が必要と するファルネシル化タンパク質の合成に十分に高いファルネシル二リン酸の細胞 濃度を維持する。これにより、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ酵素のフィードバッ クレギュレーションが維持され、少量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビタ ーを用いることが可能になる。 体内において望ましくないコレステロールレベルを制御する相乗効果をもつス クアレンシンターゼインヒビターとの他の併用は、ナイアシン、抗高リポタンパ ク質血剤、例えば、ジェムフィブロジル、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸 収剤、抗酸化剤及びリポキシゲナーゼ阻害剤が含まれる。 スクアレンシンターゼを阻害する本発明の化合物は、また、動物及びヒトにお いて真菌感染症を治療するのに有用である。種々の全身感染症の治療及び局所感 染症の治療に有効である。また、全身及び局所真菌感染症を予防する予防剤とし ても有効である。抗生物質治療中の真菌の過剰増殖の予防も疾病症候群に望まし いものである。 化合物は、代表的な酵母、糸状菌及び細菌のパネルに対する活性スペクトルに よって試験される。真菌及び細菌における酵素スクアレンシンターゼを阻害する 本発明の化合物の能力は、基質として(14C)ＦＰＰを用いて S.A．Billerら，J． Medicinal Chemistry 31，1869-1871(1988)、又はAminら，Journal of Lipid Re search，33，1657-1663(1992)と同様の分析条件下に試験管内で証明される。 本発明の化合物の抗真菌活性の試験管内評価は、適切な培地中で個々の微生物 の増殖が生じない試験化合物の濃度である最小阻止濃度（ＭＩＣ）を求めること により行われる。 本発明の化合物は、選択された投与経路、即ち、経口的又は非経口的に適応し た種々の剤形で哺乳動物宿主に投与される。この点で非経口投与としては、次の 経路：静脈内、筋肉内、皮下、眼内、滑液嚢内、経皮、眼、舌下及び頬側を含む 経上皮的；ガス注入及びエアゾルによる眼、皮膚、目、直腸及び鼻吸入を含む局 所的及び直腸全身系経路による投与が挙げられる。 本活性化合物は、例えば、不活性希釈剤又は同化可能な食用担体と経口的に投 与されるか、又は硬又は軟シェルゼラチンカプセルに封入されるか、又は食事の 食品と直接混合される。経口治療用投与については、本活性化合物は、賦形剤と 混合され、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシ ル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウェハー剤等として用いられる。そのような組成 物及び製剤は、少なくとも０.１％の活性化合物を含有しなければならない。組 成物及び製剤の％が異なることは当然のことであり、単位の重量の約２〜約６％ であることが便利である。その治療的に有用な組成物における活性化合物の量は 、適切な投薬が得られるような量である。本発明の好ましい組成物又は製剤は、 経口単位剤形が約１〜１０００mgの活性化合物を含有するように調製される。 錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、また、次のものを含有することが できる。トラガントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような 結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデン プン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；及び スクロース、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤又はハッカ、ウインター グリーン油、又はチェリー香味のような香味剤が添加される。単位剤形がカプセ ルである場合、上記の種類の材料のほかに液体担体を含有することができる。他 の種々の材料は、剤皮としてさもなければ物理的な単位剤形を変えるために存在 させることができる。例えば、錠剤、丸剤、又はカプセル剤は、シェラック、砂 糖又はその双方で剤皮をかけることができる。シロップ又はエリキシルは、活性 化合物、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、 色素及びチェリー又はオレンジ香味のような香味剤を含むことができる。単位剤 形を調製するのに用いられる材料は、用いられる量が製薬的に純粋で実質的に非 毒性でなければならないことは当然のことである。更に、本活性化合物は、徐放 性調合剤及び製剤に混合することもできる。 本活性化合物は、また、非経口的又は腹腔内に投与される。本活性化合物の遊 離塩基又は薬学的に許容しうる塩としての溶液は、ヒドロキシプロピルセルロー スのような界面活性剤と適切に混合した水中で調製される。分散液もグリセロー ル、液体ポリエチレングリコール、及びその混合液及び油中で調製される。通常 の貯蔵及び使用条件下、それらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存剤 を含有する。 注射用に適した医薬剤形は、無菌水溶液又は分散液及び無菌注射用溶液又は分 散液の用時調製用無菌粉末が含まれる。全ての場合にその剤形は、無菌でなけれ ばならず、容易な注入能力が存在する程度まで流動体でなければならない。製造 及び貯蔵の条件下に安定であり、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対し て保護されなけばならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（グ リセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、そ の適切な混合液、及び植物油を含む溶剤又は分散媒体とすることができる。適切 な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用、分散液の場合に必 要な粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持される。微生物の作用の防止 は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノ ール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされる。多くの場合、等張化 剤、例えば、砂糖又は塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射用組成物の 長時間吸収は、吸収を遅らせる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及 びゼラチンを有する。 注射用無菌溶液は、必要量の本活性化合物を上に示された必要とされる他の種 々の成分と共に適切な溶媒中で混合することにより調製され、引き続き滅菌ろ過 される。一般的には、分散液は、滅菌された種々の有効成分を塩基性分散媒体を 含む無菌賦形剤及び上に示されたものから必要とされる他の成分に混合すること により調製される。注射用無菌溶液の調製用無菌粉末の場合には、好ましい調製 方法は真空乾燥及び凍結乾燥法であり、有効成分と所望の追加成分の粉末を予め 滅菌ろ過された溶液から得る。 本発明の治療用化合物は、単独で又は上で述べた薬学的に許容しうる担体と共 に哺乳動物に投与され、その割合は化合物の溶解度及び化学的種類、使用投与経 路及び標準の医薬実施によって求められる。 予防又は治療に最も適する本治療剤の用量は、医師により決定され、使用され る投与剤形及び個々の化合物で異なり、治療を受ける個々の患者によっても異な る。医師により、一般的には、少量で治療が開始されその状況で最適効果に達す るまで少しずつ増加させることが望まれる。治療用量は、通常約０.１〜約１０ ００mg／日、好ましくは約１０〜約１００mg／日、又は約０.１〜約５０ mg/kg 体重／日、好ましくは約０.１〜約２０ mg/kg体重／日であり、数回の別個の投 薬単位で投与される。経口投与には約２×〜約４×程度の多量が必要とされる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＸ Ｃ０７Ｃ 235/08 Ｃ０７Ｃ 235/08 235/14 235/14 Ａ 235/16 235/16 Ｚ Ｃ０７Ｄ 211/42 Ｃ０７Ｄ 211/42 263/56 263/56 265/30 265/30 277/68 277/68 277/70 277/70 277/82 277/82 401/10 ２１１ 401/10 ２１１ 405/10 ２１１ 405/10 ２１１ 413/10 ２１１ 413/10 ２１１ 413/12 ２０７ 413/12 ２０７ ２１１ ２１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 チョイ ヨン ミー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19403 ジェファーソンヴィル ウィロー ブルック ドライヴ 340ディー (72)発明者 スタット ロバート ダブリュー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19606 リーディング クランベリー リ ッジ 38−５ (72)発明者 マグワイアー マーティン ピー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19453 モントクレア メドーヴィュー レーン 603 (72)発明者 スパダ アルフレッド ピー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19446 ランズデイル ペインター ウェ イ 473 (72)発明者 チャー ドン ディー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19408 イーグルヴィル キーリングトン コート 4026

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記式を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 式中、ＡはＯ、Ｓ、ＮＲ、ＳＯ、ＳＯ2又は価標であり； Ｂは(ＣＲＲ)1-2、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＳＯ、ＳＯ2、ＲＣ＝ＣＲ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ＝Ｃ 又は価標であり； Ｗは、価標、（ＣＲＲ）h又はＮＲであり； Ｐは水素又はアルキルであり； Ｒ′及びＲ″は独立して水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハ ロアルキル又はフェニルであり； Ｒ′とＲ″は共に二重結合を形成することができ； Ｒ1及びＲ2は独立して水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロ アルキル又はフェニルであり； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、又はアルキルであり； Ｒ7はＨ、ＮＲＲ又はＯＨであり、Ｗが（ＣＲＲ）hの場合、Ｒ7はＯＨであり ； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7の１つはＯＨであり； Ａｌｋはビ又はトリカルボシクロアルカンであり； ＡｒＩ及びＡｒＩＩは独立してモノ又はジアリール又はヘテロアリールであり ； ａ及びｂは独立して０〜３であり； ａ＋ｂは０〜４であり； ｄは０〜３であり； ａ＋ｂ＋ｄは１〜３であり； ｅは０〜３であり； ｆは０〜２であり； ｇは０〜２であり； ｈは１〜２であり； ｍ及びｎは独立して０〜２であり； ｘは１〜６であり； ｙは０〜２であり； ｘ＋ｙは３〜６である；及び その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体及びラセミ混合物。 ２．下記式を有する請求項１記載の化合物。 ３．下記式を有する請求項１記載の化合物。 ４．下記式を有する請求項１記載の化合物。 ５．下記式を有する請求項１記載の化合物。 ６．下記式を有する請求項１記載の化合物。 ７．下記式を有する請求項１記載の化合物。 ８．下記式を有する請求項１記載の化合物。 ９．下記式を有する請求項１記載の化合物。 10．下記式を有する請求項２記載の化合物。 式中、ＡｒＩＩはフェニル、ピリジル、ナフチル、ベンゾキサゾリル、キノリ ニル又はベンゾチアゾリルより選ばれる。 11．下記式を有する請求項４記載の化合物。 式中、ＡｒＩＩはフェニル、ピリジル、ナフチル、ベンゾキサゾリル、キノリ ニル又はベンゾチアゾリルより選ばれる。 12．下記式を有する請求項６記載の化合物。 式中、ＡｒＩＩはフェニル、ピリジル、ナフチル、ベンゾキサゾリル、キノリ ニル又はベンゾチアゾリルより選ばれる。 13．下記式を有する請求項12記載の化合物。 14．下記式を有する請求項12記載の化合物。 15．下記式を有する請求項12記載の化合物。 16．下記式を有する請求項12記載の化合物。 17．下記式を有する請求項12記載の化合物。 18．４−［３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシビフェニル−４−イル）ピペリ ジン−１−イルカルボニル］−３−ヒドキシ−３−カルボキシブタン酸又はその 薬学的に許容しうる塩である請求項13記載の化合物。 19．４−［３−ヒドロキシ−３−（４−ナフタレン−２−イルフェニル）ピペリ ジン−１−イルカルボニル］−３−ヒドキシ−３−カルボキシブタン酸又はその 薬学的に許容しうる塩である請求項14記載の化合物。 20．４−［３−（４−（ベンゾキサゾール−２−イル）ベンジルオキシメチル） ピペリジン−１−イルカルボニル］−３−ヒドキシ−３−カルボキシブタン酸又 はその薬学的に許容しうる塩である請求項16記載の化合物。 21．４−｛３−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシキノリン−６−イル）フ ェニル］ピペリジン−１−イルカルボニル｝−３−ヒドキシ−３−カルボキシブ タン酸又はその薬学的に許容しうる塩である請求項15記載の化合物。 22．下記式を有する請求項１記載の化合物。 23．下記式を有する請求項22記載の化合物。 24．治療を必要としている患者において低コレステロールレベルに低下又は維持 させる方法であって、請求項１記載の式を有する化合物のスクアレンシンターゼ 阻害有効量をかかる患者に投与することを特徴とする方法。 25．コレステロール生合成を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物のス クアレンシンターゼ阻害有効量をかかる阻害を必要としている患者に投与する ことを特徴とする方法。 26．該患者が低コレステロール血剤又は低脂血剤を必要としている請求項25記載 の方法。 27．アテローム性動脈硬化症を治療する請求項26記載の方法。 28．請求項１記載の化合物のスクアレンシンターゼ阻害有効量を医薬担体と混合 して含む医薬組成物。 29．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを更に含む請求項28記載の医薬組 成物。
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