JPH02229196A - セファロスポリン誘導体およびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は経口投与に特に好適な新規セファロスポリン誘
導体、それらの製法、およびこの種の化合物を含有する
製剤（　ｐｈａｒｙｎａｃａｕｔｉｃａｌ　ｆｏｒｍｓ
　−ｌａｔｉｏｆＬ）に関する。

（従来の技術） 広い抗菌スペクトルを有する多数の臨床用セファロスボ
リンが開発されたか、それらは太部分が非経口用として
適しているにすぎない。それらは経口投与によれば、た
とえ吸収されたとしてもごく不十分に吸収されるにすぎ
ないからである。しかし多《の場合、患者に活性の高い
抗生物質を経口剤形で投与することが望まれる。

今日知られているセファロスポリン系抗生物質はこの種
の薬剤に課される要求、すなわちダラム陽性〔特にぶど
う球菌属（Ｓｔαｐｈｙｌｏｃｏｃｅｉ　）　）および
ダラム陰性病原菌に対する高い抗菌活性と同時に胃腸管
における良好な吸収という要求をすべて満たしているわ
けではない。

場合により、４−カルボキシル基のエステル化により胃
腸管におけるセファロスポリンの吸収を高めることが可
能である。一般にセ７アロスポリンエステル自体は抗生
活性をもたないので、エステル成分は吸収後に内在酵素
、たとえばエステラーゼによって迅速かつ完全に開裂し
て再び遊離カルボキシル基を備えたセファロスボリンに
戻るべく選ばれなければならない。

セファロスボリンの腸管吸収度はセファロスボリンおよ
びそのエステル成分の化学構造κ決定的に依存する。セ
ファロスポリン基本骨格またはエステル成分におけるわ
ずかな構造上の変化ですら吸収に影響を及ぼす可能性が
ある。適切な成分を見出すのは純粋に経験による。たと
えば酸系飯換基をアミノチアゾリルーセファロスポリン
、たとえばセフイキシム（Ｃげｉｘｉｔｎｍ）　の７β
側鎖に導入すると、腸管吸収される化合物が得られる。

これに対し、たとえばセフユロキシム（Ｃεｆｓｒｏｚ
ｉ−ｆｉ＃）の場合のよ５Ｋ中性側鎖を含む化合物はプ
ロドラッグ（　ｐｒｏｄｒｘｌ　）であるエステルの形
でのみ腸管吸収される。このため用量／効果の関係がし
ばしば非線形となり、達成される治療血清水準（　ｔｈ
ｅｒａｐｅｓｔｉｃ　ｓｓｒｓｍ　Ｌｅｖｅｌ）が満足
すべきものでない。アミノチアゾリルーセファロスポリ
ン系の炭酸エステルはたとえば欧州特許第１３４，４２
０号明細書に述べられている。

（発明の開示） 本発明者らは、多様な動物種について系統的に行われた
インビボ研究において、経口的に投与でき、十分な化学
的安定性を備え、かつバランスのとれた脂溶性および水
溶性のため速やかに、かつ治療上実質的な程度に胃腸管
において吸収される狭い一群のセフー３−エムー４−カ
ルボン酸エステルを見出した。

従って本発明は、一般式■のセフエムカルボン酸エステ
ル （式中、 Ｒ１は水素原子またはメチルを表わし、Ｒ２は水素原子
またはメトキシを表わし、２個の置換基Ｒ１またはＲ２
のうち一方は常に水素原子を表わし； Ｒ３は直鎖または分才支鎖Ｃ１−Ｃ，−アルキル（Ｃ１
−Ｃｓ−アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，−シクロアルキルもし
《はＣ，　一Ｃ，−シクロアルコキシで置換されていて
もよい）、Ｃ，−Ｃ，−シクロアルキルまたはＣ，　−
　Ｃ７−シクロアルコキシを表わし；Ｒ１が水素原子で
あり、かつＲ２がメトキシである場合、Ｒ３はＣ１−　
Ｃ，−アルキルを表わすことはできず、式中の基ＯＲ”
は８μ一位にある）およびそれらの生埋学的に許容され
る酸付加塩に関する。

Ｒ３はたとえば Ｃ，−Ｃ，−アルキルを表わし、これは直鎖であっても
分枝鎖であってもよく、たとえばメチル、エチル、外−
プロビル、ｔ−７”ロピル、外−フ−ｙ−ル、２−ブチ
ル、２−メチルプロピル、ｔ−ブチル、爲−ペンチル、
２−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、
１，１−ジメチルプロピル、１．２−ジメチルブロビル
、または２．２−ジメチルブロビルであり、好ましくは
Ｃ，−Ｃ４−アルキルを表わし、特Ｋ　Ｃ３−　Ｃ４−
アルキル、たとえば鴨一フ日ピル、ｔ−７’ロピル、Ｓ
−：＃ル、２−．’；７’チル、２−メチルブロピルま
たはｔ−ブチルを表わし、その際１一位においてメチル
により置換されたアルキル基も好ましく、アルキル基は
さらにＣ，　−　Ｃ，−アルコキシ、たとえばメトキシ
、エトキシもしくはプロポキシにより、Ｃ，−　Ｃ８−
シクロアルキル、たとえばシクロプロビル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
もしくはシクロオクチルにより、好ましくはＣ，−Ｃ，
−シクロアルキル、たとえばシクロペンチル、シクロヘ
キシルもし《はノルボルニル、好ましくはシクロペンチ
ルもしくはシクロヘキシル、特にシクロヘキシルＫより
、またはＣ，　−　Ｃ，−シクロアルコキシ、好まし《
はＣ，−ＣＩ１−シクロアルコキシ、たとえばテトラヒ
ドロフエニルもしくはテトラヒドロピラニル％特にテト
ラヒドロピラニルにより置換されていてもよく； あるいはＣ，　−　Ｃ，−シクロアルキル、たとえばシ
クロブロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、好ま
しくはＣ，　−　Ｃ？−シクロアルキル、たとえばシク
ロペンチル、シクロヘキシルまたはノルボルニル、好ま
し《はシクロペンチルまたはシクロヘキシル、特にシク
ロヘキシルを表わし；ある〜９よ Ｃ，　−　Ｃ７−シクロアルコキシ、好まし《はＣ，　
−　Ｃｓ−シクロアルコキシ、たとえばテトラヒドロフ
ラニルまたはテトラヒドロピラニル、特にテトラヒドロ
ピラニルを表わす。

一般式Ｉの好ましい化合物はＲ１がメチルな光わし、Ｒ
２が水素原子を表わし、Ｒ３が下記の意味をもつもので
ある： Ｃ，　−　Ｃ，−アルキル、好まし《はＣ，−Ｃ，−ア
ルキル（これらはさらにＣ１−Ｃ３−アルコキシにより
、またはＣ，　−　Ｃ，−シクロアルキルにより、また
はＣ４−０５−シクロアルコキシにより置換されていて
もよい）、Ｃ，　−　Ｃ８−シクロアルキル、好ましく
はＣ５−Ｃ，−シ／ｙロアルキル、マたはＣ．　−　Ｃ
．−シクロアルコキシ。

ここでＲ３について挙げたこれらの定義は一般式Ｉの置
換基の考察に際し、先に述べた意味をもつ。

Ｒ１−メチル、Ｒ２＝水素原子である化合物のうち、Ｒ
ｓがインプロビル、２−ブチル、２−メチルプロピル、
１−メトキシー２−プロビル、シクロペンチルまたはシ
クロヘキシルを表わすものが特に好適である。

Ｒ′が水素原子を衣わし、Ｒ２がメトキシを表わし、Ｒ
１が下記の基Ｂを弄わす一般式Ｉの化合物がさらＫ好ま
しい。

式中 ｎ＝ｏまたは１、 溝＝０または１、 Ｒ６＝直鎖または分枝鎖Ｃ，−Ｃ３−アルキル、これは
Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ、Ｃ，　−　Ｃ，−シクロアル
キルもしくはＣ，−Ｃ７−シクロアルコキシにより置換
されている； Ｃ，　−　Ｃ，−シクロアルキル、またはＣ，　−　Ｃ
，−シクロアルコキシ。

ｎがＯである場合、Ｒｃｌについては下記の意味が可能
である。

Ｃ３−　Ｃ，−シクロアルキル、好ましくはＣ，　−　
Ｃ？−シクロアルキル、たとえばシクロペンチル、シク
ロヘキシルまたはノルボルニル、好ましくはシクロペン
チルマタはシクロヘキシル、特にシクロヘキシル； Ｃ，　−　Ｃ，−シクロアルコキシ、好ましくはＣ，−
Ｃ，−シクロアルコキシ、たとえばテトラヒドロフラニ
ルまたはテトラヒドロピラニル、特にテトラヒド口ピラ
ニル。

（ｌ３） ｎ＝０である場合、基（Ｂ）中のＲ６がシクロペンチル
、シクロヘキシル、テト２ヒドロフラニルまたはテトラ
ヒドロピラニル、望まし《はシクロヘキシルまたはテト
ラヒドロピジニルである化合物が特忙好適である。

Ｓ＝Ｏである場合、Ｒ６は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３
−アルキルを表わすことができ、これはＣ，−Ｃ，−ア
ルコキシ、Ｃ，　−　Ｃｓ−シクロアルキルまたはＣ，
　−　Ｃ７−シクロアルコキシにより置換されており、
アルコキシ、シクロアルキルおよびシクロアルコキシ基
は、ここで適切な好ましい範囲も含めて、一般式■のＲ
８　Ｋつき先に定めたものである。

％＝Ｏである場合、Ｒ６につき下記の置換アルキル基が
特に重要である。

２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘ
キシルメチルおよびテトラヒドロピラニルメチル。

基ＣＢ）においてｓ−１である場合、Ｒ６につき適切な
意味は％−０である場合と同じである。

Ｃ，−Ｃ，−アルキル基の場合のみ、♂−１の場合は置
換Ｃ，−Ｃ，−アルキル基が好ましい。

前記のように置換されたＣ，−Ｃｓ−アルキル基の意味
においてＲ６につき挙げられる例は、特にｎ１および毒
＝０である場合、下記のものである。

メトキシーメチル ２−メトキシーエチル ３−メトキシーブロビル ２−メトキシー（２−メチル）一エチル２−メトキシー
（１−メチル）一エチル１−メトキシ−（１，１−ジメ
チル）一メチルエトキシーメチル ２−エトキシーエチル ３−エトキシープロビル ２−エトキシー（２−メチル）一エチル２−エトキシ−
（１−メチル）一エチル１−エトキシ−（１，１−ジメ
チル）一メチル（１−プロピルオキシ）一メチル ２−（１−プロピルオキシ）一エチル ａ−（１−プロピルオキシ）一フロビル２−（１−プロ
ピルオキシ）−（２−メチル）一エチル ２−（１−プロピルオキシ）＝（１−メチル）一エチル （２−プロピルオキシ）一メチル ２−（２−プロピルオキシ）一エチル ３−（２−７’ロピルオキシ）一フロピル（シクロペン
チル）一メチル ２−（シクロペンチル）一エチル ３−（シクロペンチル）一フロビル ２−（シクロペンチル）−（２−メチル）一エチル ２−（シクロペンチル）−（１−メチル）一エチル （シクロヘキシル）一メチル ２−（シクロヘキシル）一エチル ａ−（シクロヘキシル）一フロビル ２−（シクロヘキシル）−（２−メチル）一エチル ２−（シクロヘキシル）−（１−メチル）一エチル （４−テトラヒドロピラニル）一メチル２−（４−７−
｝ラヒドロピラニル）一エチル３−（４−テトラヒドロ
ピラニル）一プロピル２−（４−テトラヒドロピラニル
）−（２−メチル）一エチル 好ましいものはメトキシメチル、２−メトキシエチル、
エトキシメチル、２−エトキシエチル、シ（ｌ７） クロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびテト
ラヒドロピラニルメチルであり、メトキシメチル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたはテトラ
ヒドロピラニルメチルが特に好ましい。

一般式ＩにおいてＲ１が水素原子を表わし、Ｒ２がメト
キシを表わす場合、特に好ましいＲ３の意味は従ってＣ
，一Ｃ，−シクロアルキル、特にシクロベンチルおよび
シクロヘキシル、Ｃ，−Ｃ，−シクロアルコキシ、特に
テトラヒドロピラニル、ならびにＣ１−Ｃｓ−アルコキ
シにより置換されたＣ，−Ｃ，一アルキル、たとえば２
−メトキシー（１−メチル）一エチルである。

可能な生埋学的に許容される酸付加塩は、セファロスポ
リン系抗生物質に関して知られている塩類、たとえば塩
酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩また
はギ酸塩である。これらはそれ自体既知の方法で、対応
する酸と■を水性もしくは有機溶剤または適宜な溶剤混
合物中で一緒にすることにより製造される。

（ｌ８） さらに本発明は、一般式■のセフエムカルボン酸エステ
ル それらの生埋学的に許容される酸付加塩の製法において
、 α）式■の化合物 （式中、 Ｒ１は水素原子またはメチルを衣わし、Ｒｚは水素原子
またはメトキシを表わし、２個の置換基Ｒ′またはＲ２
の５ち一方は常に水素原子を表わし； Ｒ３は直鎖または分枝鎖Ｃ，−Ｃ，−アルキル（Ｃ１Ｃ
，−アルコキシ、Ｃ，−Ｃ８−シクロアルキルもし《は
Ｃ，　−　Ｃ，−シクロアルコキシで置換されていても
よいＬ　ｃ，−ｃ８−シクロアルキルまたはＣ，　一Ｃ
，−シクロアルコキシを表わし；Ｒ′が水素原子であり
、かっＲ２かメトキシである場合、Ｒ３はＣ，　−　Ｃ
，−アルキルを表わすことはできず、式中の基ＯＲＩは
ｔＨ１ｔＬ一位にある）および（式中、Ｒ２は水素原子
またはメトキシを表わし、Ｒ４は水素原子またはアミノ
保膿基を表わし、Ｒ″はメチルまたは容易に開裂しうる
基を表わし、Ａはカチオンを表わし、式中のＲ５がメチ
ルである場合、Ｒ４は水素原子のみを表わすことができ
る）を一般弐■の化合物 （式中、ｌ？”は前記の意味を有し、Ｘは脱離基を表わ
す）と反応させて一般式■のエステルとなし、基Ｒ４お
よびＲ５が保護基もしくは容易Ｋ開裂し５る基を意味す
る場合、これらを既知の方法で除去するか、または ｂ）一般式■の化合物 （式中、Ｒ２およびＲｓは前記の意味を有する）と、も
しくはこの化合物の塩と反応させて、一般式■の化合物
となし、そして基Ｒ４およびＲ５が保護基もし《は容易
に脱離しうる基を表わす場合、これらを既知の方法で開
裂させるか、またはＣ）一般式■の化合物 ノ（４ （式中、Ｒ４およびＲ５は前記の意味を有し、Ｙは活性
化基（αｃｔｉναｔｉ外ｇ　ｇｒｏ％ｐ）を表わす）
を一般式■の化合物 （２ｌ） （式中、Ｚはハロゲンを表わし、Ｒ’，Ｒ”およびＲｓ
は前記の意味を有する）をチオ尿素と反応させて一般式
■の化合物となし、そして所望により得られた化合物を
生埋学的に許容される酸付加塩に変換することよりなる
方法に関する。

一般式■、■および■において、Ｒ４はペプチドおよび
セファロスポリン化学により知られているアミン保護基
、好まし《はホルミル、クロロアセチル、プロモアセチ
ル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ペン
ジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシ力ルボニルまたは
トリチルを表わし、ＲＢは容易に開裂し、同様にペプチ
ドおよびセファロスポリン化学Ｋより知られている基、
好ましくはペンゾヒドリル、トリチル、テトラヒドロピ
ラニルまたは１−メトキシ−１−メチルエチルを表わす
。Ｒ４についてはトリチルおよびクロロアセチルが特に
好ましく、Ｒ５についてはトリチルおよび１−メトキシ
−１−メチルエチルが特に好ましい。

式■において、Ｘはエステル化反応につき一般に知られ
ている，脱離基、たとえば塩単原子、臭素原子、ヨウ素
原子、フエニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンーヌル
ホニルオキシｔ　タ＆！　メチルスルホニルオキシ、好
まし《は塩累原子、臭素涼子またはヨウ素原子、特にヨ
ウ素原子を表わす。

一般式■中のカチオンＡの基礎となる塩基について挙げ
られる例は下記のものである。炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、およ
び所望により置換されたアルキル化アミン塩基、たとえ
ばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソブロビ
ルアミン、エチルジイソブロビルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、１，
５ージアザビシクロ［４，３．０）ノン−５−エン（１
）ＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４．０）ウン
デカー７−エン（ＤＢＵ）、ビリジン、ピコリンまたは
２，６−ジメチルビリジン。好ましい塩基は炭酸水素ナ
トリウムまたは炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン、ＤＢＮまたはＩ）ＢＵである。

前記の遊離カルボン酸とこれらの塩基の反応によって、
Ａがたとえば下記のカチオンを表わす一般式■の塩類が
得られる。ナトリウムもしくはカリウム、およびマグネ
シウムもしくはカルシウム、または場合により置換され
たアルキル化アンモニウムイオン、たとえばアンモニウ
ム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム
、テトラブチルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニ
ウム、エチルジインブロビルアンモニウム、ジアザビシ
クロ［０．３，４３ノネニウムもし《はジアザビシクロ
［０．４．５：］ウンデセニウム。Ａの好ましい意味は
ナトリウム、カリウム、トリエチルアンモニウム，Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリニウムならびにＤＢＮおよびｌ）Ｂ
Ｕイオンである。

式■の化合物において、Ｚはハロゲン原子、好まし《は
塩素原子または臭素原子を衣わす。

式Ｈの化会物と弐■の化合物の反応は有機溶剤中で約−
２０〜約＋５０℃、好ましくは約０℃から室温において
行うことができる。使用できる溶剤の例はケトン類、た
とえばアセトンまたはメチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１）ＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルビロリドンまたはジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。ＤＭＦ，ｌ）
ＭＡ，ＩＶ−メチルビロリドンおよびＤＭＳＯが好まし
い。ＩＪ）ＭＰが特に好ましい。

基Ｒ４およびＲｌ′は得られた式■の化合物から、ペプ
チドおよびセファロスポリン化学により既知オシ入ｔ′ の方法で、それ自体既知の様鴫祐ヤ中１、たとえばトリ
フルオロ酢酸、希塩酸または好まし《はギ酸を用いて、
少量の水の添加のもとで開裂される。

式■の化合物を式■の化合物と反応させる場合、Ｙはペ
プチドおよびセファロスポリン化学における対応する反
応Ｋ関して知られているようなカルボキシル基を活性化
する基を表わす。たとえばハライド、好まし《はクロリ
ド、活性化性エステル基（　ａＣｔｉｖａｔｉｎｇ　ａ
ｓｔｅｒ　ｇデｏ＊ｐ）、たとえば１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、または混合酸無水物（　ｍｉｘｅｄ　
ａｓｈ１１ｄｒｉｄｍ　）、たとえばベンゼンスルホン
酸もしくはトルエンスルホン酸を表わす。

カルボキシル基の活性化は文献から既知の方法で、縮合
剤、たとえばカルボジイミドの添加により行うこともで
きる。

一般式■の化合物はそのままで、または塩、たとえばト
シレート、塩酸塩またはヨウ化水素酸塩の形で使用でき
、生成物の純度の点で結晶性塩類の使用が有利であろう
。

式■の化合物と式■の化合物の反応は有機溶剤、たとえ
ば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、メチルエチ
ルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドもし《は水、またはこれらの溶剤の混合物中で行うこ
とができる。

アシル化反応は約−５０〜約＋５０℃、好まし《は−４
０〜＋３０℃の温度で、所望により塩基、たとえばトリ
エチルアミンまたはビリジンの存在下に行うことが有利
である。塩基の添加は縮合反応に際して遊離する酸成分
を結合させる作用をもつ。

一般式■の化合物の、チオ尿素Ｋよる環化はそれ自体既
知の方法、たとえば欧州特許第１３４，４２０号明細書
κ記載された方法により行うことができる。たとえばこ
れは約０〜３０℃、好ましくは約５℃の温度で、有機溶
剤、好ましくは非プロトン型極性溶剤、たとえばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリ
ルまたはアセトン中において円滑に行われる。

式■の化合物はそれ自体既知の方法で、たとえハクロロ
ギ酸１−クロロエチル （３−ＣＥ−ＯＣＯ−Ｃｌｌ ＣＥ３ を一般式鴇のアルコール類 Ｒ３　−０１１　　　　　　　　（■）（式中、Ｒ３は
前記の意味を有する）と反応させることにより製造でき
る。

この反応は有利には有機溶剤、たとえばハロゲン化炭化
水素、たとえば塩化メチレンまたはク四ロホルム中で、
場合Ｋより塩基、たとえばビリジンまたはトリエチルア
ミンの存在下に、−２０〜＋３０℃の温度で行われる。

式■の化合物はハロゲン交換によっても製造できる。た
とえばＸが臭素原子またはヨウ素原子を表わす式■の化
合物は、Ｘが塩素原子を表わす式■の対応する化合物と
ヨウ化物または臭化物の塩類、たとえばヨウ化ナトリウ
ムまたは臭化ナトリウムを、場合により触媒、たとえば
塩化亜鉛の存在下で反応させることにより製造できる。

一般式■の原料化合物の製法は欧州特許第３　４．５　
３　６号明細書に記載されている。

活性化されたカルボニル基を含む一般式■の原料化合物
は文献から既知の方法により製造され、式■の化合物を
得るためのエステル化は一般式ＩＶのエステルの製造に
つき記載されたものと同様の方法で行われる。

一般式■の化合物はそれ自体既知の方法で製造できる。

たとえば（欧州特許第１３４，４２０号明細書参照）ジ
ケテンを臭素と反応させ、得られた中間体を次いで一般
式ＶＩの化合物と反応させると、次式の中間体 ステルは、それらを経口投与に有用なセファロスポリン
系抗生物となす多数の物理化学的および生物学的特性を
備えている。それらは安定な無色化合物であり、一般の
有機溶剤に易溶性であり、腸管において吸収され、血清
中で容易に開裂して次式の抗生物質として活性を有する
セファロスポリン誘導体 （式中、Ｒ２は水素原子またはメトキシを表わす）が得
られ、次いでニトロソ化（同じ《欧州特許第１　３　４
．４　２　０号明細書参照）によって一般式■の化合物
に変換される。

一般式Ｉの七フー３−エムー４−カルボン酸エ（式中、
Ｒ′およびＲ２は式■において定めたものである）を与
え、従って細菌感染症、たとえば呼吸管または尿管の感
染症の処置にきわめて好適である。

本発明による化合物は慣用される製剤、たとえばカプセ
ル剤、錠剤、散剤、シロップ剤または懸濁剤の形で経口
投与される。用量は患者の年令、症状および体重、なら
びに治療期間に依存する。

しかしそれは一般に約０．２〜約５１／日、好まし《は
約０．５〜約３ｆ／日である。これらの化合物は好まし
くは分割用量で、たとえば１日２〜４回投与され、各用
量はたとえば５０〜５００■の有効化合物を含有し５る
。

上記の経口用配合物は慣用される賦形剤および／または
希釈剤を含有しうる。たとえば結合剤たとえばゼラチン
、ソルビトール、ポリビニルピロリドンまたはカルボキ
シメチルセルロース、希釈剤たとえば乳糖、シヨ糖、デ
ンプン、リン酸カルシウム、またはポリエチレングリコ
ール、および滑剤、たとえばタルクまたはステアリン酸
マグネシウムがカプセル剤または錠剤について可能であ
り、たとえば水性もしくは油性懸濁剤、シロップ剤また
はこれに類する既知の剤型が液状製剤として適している
。

以下の例は本発明をさらに説明するためのものであり、
それを限定するものではない。

Ａ，原料物質の製造 １−クロロエチル・１−メトキシ−２−プロビルカーボ
ネート １−クロロエチルクロロホルメ−ト７．７ｄ（７０ミリ
モル）および１−メトキシ−２−プロパノール６．６Ｌ
／（７０ミリモル）を乾燥塩化メチレン４０１Ｋ溶解し
、溶液を０℃に冷却した。次いでビリジン５．３ｄ（７
２ミリモル）および乾燥塩化メチレｙ２０ｄの混合物を
θ〜５℃で滴加し、混合物をさらに２時間、水冷下に攪
拌し、生成した塩酸ピリジニウムを吸引戸過した。ｐ液
を２回洗浄し（ＢｔＯ）、水ポンプ真空下に蒸留した。

表題の化合物ｓ．ｓｒ（収率：６４％）を得た（沸九＝
１００−１０５℃）。

１Ｅ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ＝（ｐｐ憔）６．４　
６　　（　ｑ　，ＣＥ−Ｃノ）４．９３（鴨，ＣＭ−Ｏ
ＣＯ，） ３−６３（ｄ，（Ｊ／，−Ｏ） ３．４　０　（　ａ　，　ＯＣＩＩ，）１．　８　３　
（　ｄ　，　Ｃｌｌ，−ＣＥＣＩＩ　）１．４　６　（
　ｄ　，　ＣＥ，　−ＣＢＯＣＯ，　）。

第１表にまとめた化合物が製造例１と同様にして製造さ
れた。

？）実施例 １、一般式■の化合物 実施例１． １−（１−メトキシプロポ−２−イルオキシ力ルポニル
オキシ）エチル−７−（２−（２−｝リチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−１一メチル−１−メ
トキシーエトキシイミノアセトアミド）一３−メトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ■程ｌ ４．３　ｔ　（　２　８．３ミリモル）のヨウ化ナトリ
ウムおよび４．３Ｆ（２２ミリモル）の１−クロロエチ
ル・１−メトキシ−２−プロピルカーボネートを順次、
二硫化炭素３３ｍＪ中のｓｓｏｍｙ（４１ミリモル）の
無木塩化亜鉛の懸濁液に添加した。反応混合物を窒素雰
囲気下に２時間攪拌したのち３００１の９％濃度Ａ’ａ
ＥＣ■ｓ溶液および３００−のエーテルの混合物に注入
し、各相を分離した。有機相を洗浄し（ＮαＥＣ’０，
溶液、チオ硫酸ナトリウム溶液およびＮａ　ＣＡ！溶液
）、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。

溶剤を真空中で２０℃においてストリツピングして粗製
１−ヨードエチル・（１−メトキシ−２ープロビル）カ
ーボネートが無色の油として得られ、これは精製せずに
直ちに使用された（工程Ｂ）。

工程Ｂ 工程Ａで得た粗生成物を乾燥ジメチルホルムアミド５１
に入れ、混合物を１５１＋７！のジメチルホルムアミド
中３．８ｔ（５ミリモル）の７−（２−（２−｝リチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−１−メチ
ル−１−メトキシーエトキシイミノアセトアミド）−３
−メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸カリ
ウムの溶液に、水冷下で添加した。１０分後に反応混合
物を２００１の９％濃度Ａ’ａＢ　ＣＯ，溶液および１
００ｄの酢酸エチルの混合物Ｋ攪拌混入した。有機相を
洗浄し（　Ｎ　ａＥＣＯ，溶液およびＮａ　Ｃ’ｌ溶液
）、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、溶剤を真聖中でストリツ
ビングした。

得られた油を水冷下に１００１のエーテルで摩砕処理し
、結晶化させた。沈殿を吸引Ｆ過し、工一テルでリンス
して、１。５ｔの結晶質１−（１−メトキシブロボ−２
−イルオキシカルボニルオキシ）エチル・７−（２−（
２−トリチルアミノチアゾールー４−イル冫ー２　−　
（：７．）　−　１−メチノレ−１−メトキシーエトキ
シイミノアセトアミド）−３−メトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレートを得た。戸液からペンタ
ンで処理することにより表題化合物さらに０、３４２が
得られ、合わせてｘ．ｓ４１収率：４１％）となった。

”Ｅ　−ＮＭＲ　（　ｄ６−ＤＭＳＯ　）　：　ａ＝（
ｐｐｔｎ）９．５　４　（　２　Ｘ　ｄ　，　ＣＯＮＥ
　，　Ｊ−８Ｂｇ　）８．８５（ｎ，＃Ｂ一トリチル） ７、４　−　７．２　（　ｆＡ，フエニルーＢ）６．８
　５−６．８　（　２　Ｘ　ｑ　，　０−Ｃｌｌ−０）
６．　７　（　２　Ｘａ　＋チアゾールーＢ）５．７　
５　（　２Ｘ　ｑ　，　Ｊ　＝５Ｅｚ，Ｃ−７−Ｂ）５
．２　（　２Ｘ　ｄ　，　Ｃ−６−Ｈ）４．８　５　（
　ｍ　，　ＯＣＯ２−Ｃ’Ｅ　）４．１　５　Ｃｍ　，
　一Ｃ’ｌｌ，−０）３．５５（悟，Ｃ−２−Ｅ） ３．４　（　ｑ　，遮蔽，　Ｊ＝５Ｅｚ　．　Ｃ’Ｅ，
−ＯＣＨ３）３．２　５　（　ｓ　．　ＣＥ，−ＯＣＥ
，　）３．２　（　ｓ　，　３　−ＣＥ，−ＯＣＥ，　
）３．１　（　ａ　，　０−Ｃ　−ＯＣＥｓ　）１．５
　（　ｄ　，　Ｊ＝６Ｅ　ｇ　，　ＣＯ，−Ｃｌｌ　（
ＣＥ，）　−ＵＣＯ，　）１．４　＜　ｓ　，　ｃ−　
ＣｃＥｓ）２）１．２　（３Ｘ　ｔ　，　Ｊ＝７１ｈ，
　ＣＭ，−Ｃｌｌ−ＯＣ０２）。

第２表にまとめる化合物は実施例１、工程ＡおよびＢと
同様に非品質固体どして得られた。

実施例５． １−（１−メトキシプロポ−２−イルオキシヵルボニル
オキシ）一エチル・７−（２−（２−アミノチアゾール
ー４−イル）　−　２　−　（Ｚ）一ヒドロキシイミノ
アセトアミド）−３−メトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート 実施例１により得たセファロスボリン１．８３５’（２
ミリモル）を１８１の９０％濃度ギ酸に室温で溶解した
。溶液を水２−で希釈し、室温で４０分間攪拌し、沈殿
したトリフエニルメタノールを吸引戸過した。Ｆ液をト
ルエンの添加のもとに濃縮し、油状残渣をアセトンに入
れ、活性炭の添加により溶液を透明化し、透明なｐ液に
水冷下で外−ペンタンを添加したところ、生成物は油と
して分離した。溶剤をデカントし、油状の残渣を偽ペン
タンで摩砕処理したところ、非晶負生成物が沈殿した。

収率二０．７４ｒ（収率：６４％）。

’Ｅ−ＮＭＲ　（　ｄ６−ＤＭＳＵ　）　：δ＝ｈ，ｌ
ｍ）１　１．４　（　ａ　，　ＨＯＥ　） ９．５　（　ｔｔ　，ｔ＝ｓｎπ，ＣＵＲＥ）７．３　
（　ａ　，　ＮＢ，） ６．８　５−６．８　（　２ｘｑ　．　Ｊ＝６Ｅｚ　，
０−ＣＥ−０）６．７　（　ａ　，チアゾール） ５．８　５　（　２　ｘ　ｑ　，　Ｊ＝５Ｂｇ　，Ｃ−
７−Ｂ）５．２（３ｘｄ　，Ｃ’−６−Ｒ） ４．８　５　（ｍ　，ＣＥ−ＯＣＯ，）４．１　５　（
　ｓ　，　３−Ｃｌｉ，−０）３．５５ＣＡ／Ｂ，Ｃ−
２−１１） ３．２　５　（　ｓ　，　３−ＣＥ，−ＯＣＨ３）３．
２　（　ａ　，　Ｃ’Ｈ，−ＯＣＥ，）１．５　（　２
Ｘ　ｄ　，　Ｊ＝　６Ｅｔ　．ＣＯ２−ＣＥ（ＣＥ，）
−０ＣＯ，）１．２　（　３　ｘ　ｔ　，ＣＥ３−ＣＤ
−ＯＣＯ，）。

第３表に挙げる化合物は実施例５と同様に非品質固体と
して得られた。

実施例９． １−（インプロボキシ力ルポニルオキシ）一エチル−７
−（２−（２−アミノテアゾールー４−イル）　−　２
　−　（Ｚ）一メトキシイミノアセトアミド）−３−メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート 工　程　Ａ １．５ｒ（１０ミリモル）のヨウ化ナ｝　ＩＪウムおよ
び１．２　１　（　７．５ミリモル）の１−クロロエチ
ルインブロピルヵーボネートを順次、１０ｄの二硫化炭
素中２’００１ｎｙ（１．５ミリモル）の無水塩化亜鉛
の懸濁液に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に２時
間攪拌し、９％濃度のＮａＢＣＯ，溶液およびエーテル
の混合物に注入し、各相を分離した。

有機相を洗浄し（ＮａＢＣＯｓ溶液、チオ硫酸ナトリウ
ム溶液およびＮａＣｌｌ溶液）、乾燥させた（ＭｇＳＯ
４）。溶剤を真空中２０℃で留去して、粗製１−ヨード
エチルイソブロビルヵーボネートを無色の油として得た
。これをさらに、精製することなく、直ちに使用した（
工程Ｂ）。

工程Ｂ 工程Ａで得た粗生成物を１８一の乾燥ジメチルホルムア
ミドに入れ、混合物を１０ｄの乾燥ジメチルホルムアミ
ド中１．３？（３ミリモル）のカリウムセフニタメト（
ｐｏｔａａｓｉｓｍ　ｃｓｆａｔａｍａｔ　）の溶液に
水冷下で添加した。７５分後に反応混合物を９％濃度の
ＮａＥＣＯｓ浴液および酢酸エチルの混合物に攪拌混入
した。有機相を洗浄し（ＮａＨＣＯｓ溶液およびＮａＣ
ｌ溶液）、乾燥させ（Ｍｌ７ＳＯ４）、溶剤を真空中で
ストリツピングした。粗生成物を１００２のシリカゲル
上で酢酸エチルによりクロマトグラフイー処理した。３
００■の表題化合物が得られた。

’Ｈ−）ＪＭＲ　（　　ｄ　６−ＤＭＳＯ）　　二　δ
＝ｐｐ’ｒｓレ９．６　（　２　ｘ　ｄ　，　ＣＯＮＥ
　，　Ｊ＝８Ｅｔ　）７−　２　３　（　ｂ　ｒ　１　
ｇ　＋　ＮＢ２　）６．７８および６．８　３　（　２
　Ｘ　ｑ　，　Ｕ−ＣＥ−０）６．７３（２ｘａ．チア
ゾール−Ｊ７）５．７　７　（　２Ｘ　ｑ　，　Ｊ＝５
Ｅｇ．Ｃ−７−Ｂ）５．１３（２Ｘｄ，Ｃ−６−Ｂ） ３−８　５　（　ｓ　，　ＯＣＩＩ，　）３−４−３．
６８（ｍ，（？−２−Ｂ）２．０　３　（　ｓ　，　Ｃ
Ｅ，） １．５　（　ｄ　，　Ｊ　＝　６＃ｇ　，ＣＯ，−ＣＢ
（ＣＥ，）−０ＣＯ，）１．２　５　（　ｄ．　（ＣＥ
ｓ）２−ＣＥ　）。

第４表に挙げる化合物は実施例９と同様に非品質固体と
して得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I のセフェムカルボン酸エステル▲数式、
   化学式、表等があります▼ I （式中、 Ｒ＾１は水素原子またはメチルを表わし、 Ｒ＾２は水素原子またはメトキシを表わし、２個の置換
   基Ｒ＾１またはＲ＾２のうち一方は常に水素原子を表わ
   し； Ｒ＾３は直鎖または分枝鎖Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル（
   これらはＣ＿１−Ｃ＿３−アルコキシ、Ｃ＿３−Ｃ＿８
   −シクロアルキルもしくはＣ＿２−Ｃ＿７−シクロアル
   コキシで置換されていてもよい）、Ｃ＿３−Ｃ＿８−シ
   クロアルキルまたはＣ＿２−Ｃ＿７−シクロアルコキシ
   を表わし；Ｒ＾１が水素原子であり、かつＲ＾２がメト
   キシである場合、Ｒ＾３はＣ＿１−Ｃ＿４−アルキルを
   表わすことはできず、式中の基ＯＲ＾１はｓｙｎ−位に
   ある）、およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩
   。 ２、一般式 I のセフェムカルボン酸エステル▲数式、
   化学式、表等があります▼ I （式中、 Ｒ＾１は水素原子またはメチルを表わし、 Ｒ＾２は水素原子またはメトキシを表わし、２個の置換
   基Ｒ＾１またはＲ＾２のうち一方は常に水素原子を表わ
   し； Ｒ＾３は直鎖または分枝鎖Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル（
   Ｃ＿１−Ｃ＿３−アルコキシ、Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロ
   アルキルもしくはＣ＿２−Ｃ＿７−シクロアルコキシで
   置換されていてもよい）、Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアル
   キルまたはＣ＿２−Ｃ＿７−シクロアルコキシを表わし
   ；Ｒ＾１が水素原子であり、かつＲ＾２がメトキシであ
   る場合、Ｒ＾３はＣ＿１−Ｃ＿４−アルキルを表わすこ
   とはできず、式中の基ＯＲ＾１はｓｙｎ−位にある）お
   よびそれらの生理学的に許容される酸付加塩の製法にお
   いて、 （α）一般式IIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２は水素原子またはメトキシを表わし、Ｒ
   ＾４は水素原子またはアミノ保護基を表わし、Ｒ＾５は
   メチルまたは容易に開裂しうる基を表わし、Ａはカチオ
   ンを表わし、式中のＲ＾５がメチルである場合、Ｒ＾４
   は水素原子のみを表わすことができる）を一般式IIIの
   化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾３は前記の意味を有し、Ｘは脱離基を表わ
   す）と反応させて一般式IVのエステル ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） となし、基Ｒ＾４およびＲ＾５が保護基もしくは容易に
   開裂しうる基を意味する場合、これらを既知の方法で除
   去するか、または （ｂ）一般式Ｖの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は前記の意味を有し、Ｙは
   活性化基を表わす）を一般式VIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記の意味を有する）と
   、もしくはこの化合物の塩と反応させて、一般式IVの化
   合物となし、そして基Ｒ＾４およびＲ＾５が保護基もし
   くは容易に脱離しうる基を表わす場合、これらを既知の
   方法で開裂させるか、または （ｃ）一般式VIIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｚはハロゲンを表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２および
   Ｒ＾３は前記の意味を有する）をチオ尿素と反応させて
   一般式 I の化合物となし、そして所望により得られた
   化合物を生理学的に許容される酸付加塩に変換すること
   よりなる方法。 ３、式 I のセフェムカルボン酸エステルを含有する、
   細菌感染に対して有効な製剤。 ４、式 I のセフェムカルボン酸エステルを、薬剤学的
   に慣用される賦形剤または希釈剤を用いて薬剤学的に適
   切な投与形態となすことよりなる、製剤の製造方法。 ５、細菌感染の治療を目的とした式 I のセフェムカル
   ボン酸エステルの使用。