JPH02191257A - ベンゾヘテロ環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なベンゾヘテロ環化合物に関する。

Ｚ 〔式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルカノイル基を示す
。Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ３は低
級アルキル基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。〕 上記一般式（１）で表わされるベンゾヘテロ環化合物及
びその塩は、広くダラム陽性菌及びダラム陰性菌に対し
て優れた抗菌活性を発揮し、各種病原細菌に起因する人
、動物、魚類等の疾病の治療薬として有用であり、また
医療用器具等の外用殺菌剤や消毒剤としても有用である
。

上記一般式（１）において示される多基は、より具体的
にはそれぞれ次の通りである。

ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び沃素原子
を例示できる。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基を例示できる。

低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル基
等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を
例示できる。

上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、種々
の方法により製造され得るが、その好ましい方法を挙げ
れば、例えば下記に示す方法に従い製造される。

〔反応式−１〕 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記に同じ。〕 一般式（２）の化合物を一般式（３）の化合物に導く反
応は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下、一般式（２
）の化合物に蟻酸エステルを反応させることにより行な
われる。ここで蟻酸エステルとしては、例えばメチルモ
ルホリン、エチルホルメイト、プロビルホルメイト、ブ
チルホルメイト等の低級アルキルホルメイト等が挙げら
れる。

斯かる蟻酸エステルは、一般式（２）の化合物に対して
、通常少なくとも等モル程度、好ましくは等モル−１０
倍モル程度使用するのがよい。溶媒としては、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メ
チル等のエステル類、アセトン等のケトン類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、メタノール
、エタノール、プロパツール、ブタノール、３−メトキ
シ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロソ
ルブ等のアルコール類、ピリジン、アセトニトリル等又
はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。また塩基
性化合物としては、例えばトリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、１，５−ジアザビシクロ〔４゜３．０〕ノネ
ン−５（ＤＢＮ）　、１．８−ジアザビシクロ（５，４
，０）ウンデセン−７（ＤＢＵ）１．４−ジアザビシク
ロ［２，２，２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナト
リウムエチラート、ナトリウムエチラート等のアルコラ
ード等の無機塩基等を挙げることができる。上記反応は
、通常室温〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００℃
付近にて行なわれ、一般に１〜５時間程度で該反応は完
結する。

Ｒ１が水素原子を示す一般式（２）の化合物の場合には
、上記反応条件下では、同時にホルミル化されて、Ｒ１
がホルミル基を示す一般式（３）の化合物が生成するが
、この化合物１．１反応混合物から容易に分離すること
ができる。

一般式（３）の化合物を一般式（１）の化合物に導く反
応は、適当な溶媒中、酸化剤の存在下に行なわれる。用
いられる酸化剤としては、例えば２．３−ジクロロ−５
，６−ジシアツベンゾキノン、クロラニル（２，３，５
，６−チトラクロロペンゾキノン）等のベンゾキノン類
、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミ
ド、臭素等のハロゲン化剤、活性二酸化セレン、二酸化
マンガン等の金属酸化物、パラジウム−炭素、パラジウ
ム黒、酸化パラジウム、ラネーニッケル等の水素化触媒
等を挙げることができる。酸化剤の使用量としては、特
に限定されず広い範囲内から適宜選択すればよいが、通
常一般式（３）の化合物に対して、通常等モル〜１５倍
モル量程度、好ましくは等モル−１０倍モル量程度とす
るのがよい。また酸化剤として水素化触媒を用いる場合
には、通常の触媒量とするのがよい。溶媒としては、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、メトキシエタノール、
ジメトキシメタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素類、メタノール、エタノール、ブタノール、
アミルアルコール、ヘキサノール等のアルコール類、酢
酸等の極性プロトン溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の
非プロトン性極性溶媒等を例示できる。該反応は、通常
室温〜１５０°Ｃ程度、好ましくは室温〜１００℃程度
にて行なわれ、一般に１〜１０時間程度で該反応は終了
する。

Ｒ１が低級アルカノイル基を示す一般式（１）の化合物
は、これを加水分解することにより、Ｒ１が水素原子を
示す一般式（１）の化合物に誘導できる。

斯かる加水分解反応としては、通常の加水分解の反応条
件をいずれも適用でき、具体的には例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム
等の塩基性化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、
芳香族スルホン酸等の有機酸等の存在下、水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパツール等のアルコール類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキサ
ン、エチレングリコールジエチルエーテル等のエーテル
類、酢酸等の溶媒又はそれらの混合溶媒中にて行なわれ
る。該反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは室
温〜１５０℃付近にて進行し、一般に０．１〜３０時間
程度にて終了する。

上記反応式−１において、出発原料として用いられる一
般式（２）の化合物は、例えば下記反応式−２に示す方
法により製造される。

〔反応式−２〕 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記に同じ。〕一般式
（４）の化合物を一般式（２）の化合物に導く反応は、
適当な溶媒中、水素化還元剤の存在下に行なうことがで
きる。還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム
等を例示できる。還元剤の使用量としては、一般式（４
）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは
等モル−１０倍モル量とするのがよい。溶媒としては、
例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパツール
等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジグライム等のエーテル類等を例示できる。

該反応は、通常０〜７０℃、好ましくは０〜５０℃付近
にて行なわれ、一般に１０分〜５時間程度にて反応は終
了する。

一般式（４）の化合物は、種々の方法で製造できるが、
例えば下記反応式−３，４により製造されることができ
る。

［反応式−３］ （４ａ） （４ｂ） 〔式中Ｒ３及びＸは前記に同じ。Ｒは、ハロゲン記に同
じ。）を示す。Ｒ４は基−ＣＯＲ９（ここでＲ９は低級
アルキル基を示す。）又は基−ＣＯＯＲＩＯ（Ｒ１６は
低級アルキル基を示す。）を示す。Ｒ５は低級アルキル
基を示す。Ｒ６れ低級アルキル基を示す。）又は低級ア
ルコキシ基を示す。Ｘ２及びＸ３はそれぞれハロゲン原
子を示す。Ｒ７及びＲ８はそれぞれ低級アルキル基を示
す。〕 一般式（５）の化合物のハロゲン化反応は、適当な溶媒
の存在下又は非存在下ハロゲン化剤と反応させることに
より行われる。ここで使用される溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル等のエーテル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げら
れる。ハロゲン化剤としては、カルボキシ基の水酸基を
ハロゲンに変え得る通常のハロゲン化剤を使用でき、例
えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、
五塩化リン、五臭化リン等が例示される。化合物（５）
とハロゲン化剤との使用割合としては、特に限定されず
広い範囲から適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行う
場合には、通常前者に対して後者を大過剰量、また溶媒
中で反応を行う場合には、通常前者に対して後者を少な
くとも等モル量、好ましくは２〜４倍モル量を用いる。

その反応温度及び反応時間も特に限定されないが、通常
室温〜１００℃程度にて３０分〜６時間程度で行われる
。

一般式（６）の化合物と一般式（７）の化合物との反応
は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に行なわれる。

ここで使用される溶媒としては、反応に影響を与えない
ものであればいずれも使用できるが、例えば水、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグ
ライム、ジグライム等のエーテル類、メタノール、エタ
ノール、イソプロパツール等のアルコール類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキ
サン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン等の脂肪
族炭化水素類、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等
のアミン類、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン
性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。ま
た使用される塩基性化合物としては、金属ナトリウム、
金属カリウム、金属マグネシウム、水素化ナトリウム、
ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム
等の無機塩基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチ
ラート等の金属アルコラード類、ピリジン、ピペリジン
、キノリン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニ
リン等の有機塩基等を例示できる。反応温度は、通常０
〜１５０℃、好ましくはＯ℃〜１２０℃付近とするのが
よく、一般に０．５〜２０時間程度で反応は終了する。

一般式（６）の化合物に対する一般式（７）の化合物の
使用量としては、通常前者に対して後者を少なくとも等
モル量、好ましくは等モル−２倍モル量とするのがよい
。塩基性化合物の使用量としては、一般式（６）の化合
物に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル−２倍
モル量とするのがよい。

一般式（８）の化合物中、Ｒ４が基−ＣＯＲ９である場
合、該化合物の脱Ｃ０Ｒ９反応は、適当な溶媒中塩基性
化合物の存在下に行なわれる。ここで使用される溶媒と
しては、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ｎ　−ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂
肪族炭化水素類、ＤＭＦＳＤＭＳＯＳＨＭＰＡ等の非プ
ロトン性極性溶媒等が挙げられる。塩基性化合物として
は、アンモニアガス、アンモニア水、塩化アンモニウム
等のアンモニウム塩、エチルアミン、ジエチルアミン、
・ピペリジン等の１級又は２級アミン等を例示できる。

反応温度は、通常Ｏ〜１５０℃、好ましくは室温〜１０
０℃付近であり、該反応は一般に１〜２０時間程度にて
終了する。

一般式（８）の化合物中、Ｒ４が基 −ＣＯＯＲＩＯである場合、該化合物の脱Ｃ００Ｒ１０
化反応は、水溶液中酸触媒の存在下に行なわれる。ここ
で使用される酸触媒としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等を挙げること
ができる。反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは
室温〜１００℃付近であり、該反応は一般に１〜２０時
間程度にて終了する。

次いで得られる脱Ｒ４化された化合物と一般式（９）の
化合物との反応は、両者を適当な溶媒中にて反応させる
ことにより行なわれる。ここで使用される溶媒としては
、無水酢酸等の無水低級アルカン酸に加えて、前記脱Ｒ
４化の反応に使用されるものをいずれも使用できる。反
応温度は、通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃
付近であり、該反応は一般に０．　５〜１０時間程度に
て終了する。一般式（９）の化合物の使用量としては、
一般式（８）の化合物に対して通常等モル−大過剰、好
ましくは等モル−２倍モル量使用するのがよい。Ｒ６が
低級アルコキシ基である一般式（９）の化合物を使用す
る場合には、上記溶媒の他、無水酢酸等の酸無水物を溶
媒として用いることができ、またその反応温度も通常Ｏ
〜２００°Ｃ１好ましくは０〜１７０℃付近とするのが
よい。

一般式（１０）の化合物と一般式（１１）の化合物との
反応は、適当な溶媒中にて両者を反応させることにより
行なわれる。ここで使用される溶媒としては、反応に影
響を与えないものであればいずれも使用でき、例えばメ
タノール、エタノール、プロパツール等のアルコール類
、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキ
サン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン等の脂肪
族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、ＤＭＦＳＤＭＳＯｌＨＭ
ＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温
度は、通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃付
近がよく、一般に０．１〜１５時間程度にて反応は終了
する。

一般式（１１）の化合物の使用量としては、一般式（１
０）の化合物に対して少なくとも等モル、好ましくは等
モル−２倍モル量とするのがよい。

該反応には、所望により塩基性化合物を加えてもよい。

使用される塩基性化合物としては、前記反応式−１にお
ける一般式（６）の化合物と一般式（７）の化合物との
反応において使用される塩基性化合物をいずれも使用で
きる。

一般式（１２）の化合物の環化反応は、適当な溶媒中塩
基性化合物の存在下に行なわれる。ここで使用される溶
媒としては、反応に影響を与えないものであればいずれ
も使用でき、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエー
テル類、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪
族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯｌＨＭ
ＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。また使
用される塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属
カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の無機塩基、ナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラート等の金属アルコラード類、１．８−ジア
ザビシクロ（５，４，０）ウンデセン−７（ＤＢＵ）、
Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウムハイドロオキシド
、テトラブチルアンモニウムハイドロオキシド等の有機
塩基等を例示できる。反応温度は、通常Ｏ〜２００℃、
好ましくは室温〜１５０℃付近がよく、該反応は一般に
０．５〜１５時間程度にて終了する。塩基性化合物の使
用量としては、一般式（１２）の化合物に対して通常少
なくとも等モル、好ましくは等モル−２倍モル量とする
のがよい。

一般式（４ａ）の化合物の加水分解反応は、Ｒ１が低級
アルカノイル基である一般式（１）の化合物をＲ１が水
素原子である一般式（１）の化合物に導くときの加水分
解反応と同様に行なうことができる。

〔反応式−４〕 （４Ｃ） （４ｄ） 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｘは前記ニ同じ。Ｘ
４はハロゲン原子を示す。Ｒ１３は水素Ｒ１５はアルキ
ル基を示す。）〕 −軟式（４Ｃ）の化合物と一般式（１３）の化合物との
反応において、両者の使用割合は特に限定がなく広い範
囲から適宜選択できるが、通常前者に対して後者を少な
くとも等モル程度、好ましくは等モル−５倍モル程度使
用するのがよい。該反応は不活性溶媒、具体的には水、
メタノール、エタノール、イソプロパツール、ブタノー
ル、アミルアルコール、イソアミルアルコール等のアル
コール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライ
ム等のエーテル類、ジメチルアセタミド、ＤＭＦＳＤＭ
ＳＯＳＨＭＰＡ、Ｎ−メチルピロリドン等又はこれらの
混合溶媒中で行なわれる。これらのうちＤＭＦ、ＤＭＳ
ＯＳＨＭＰＡ及びＮ−メチルピロリドンが好ましい。ま
た反応は脱酸剤、具体的には炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機
炭酸塩類、ピリジン、キノリン、トリエチルアミン等の
有機塩基類等の存在下に行なうこともできる。また弗化
カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物を添加してもよ
い。反応は通常１〜２０気圧、好ましくは１〜１０気圧
の圧力下、室温〜２５０℃程度、好ましくは室温〜２０
０℃の温度下にて行なわれ、一般に１０分〜３０時間程
度で終了する。

一般式（４ｄ）においてＲＩ３が基 柱化合物で処理することによりキレートを分解させ、対
応するＲＩ３が水素原子である化合物（４ｄ）に導くこ
とができる。ここで使用される酸としては、塩酸、硫酸
等の鉱酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が
挙げられる。塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン等
の有機塩基が挙げられる。該反応は、０〜１５０℃、好
ましくは０〜１００℃付近にて好適に進行する。酸又は
塩基性化合物の使用量としては、原料化合物に対して通
常少なくとも等モル程度、好ましくは１〜１０倍量使用
するのがよい。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、医薬的に
許容される酸又は塩基性化合物を作用させることにより
容易に塩を形成させることができる。鎖酸としては、例
えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュ
ウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、安息香酸、乳酸、メタンスルホン酸、プロピオ
ン酸等の有機酸を例示でき、塩基性化合物としては、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を例示でき
る。

斯くして得られる本発明化合物は、通常の分離手段によ
り容易に単離精製できる。該分離手段としては、例えば
溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
ィー、プレパラテイプ薄層クロマトグラフィー等を採用
できる。

本発明の化合物には、立体異性体、光学活性体も当然に
包含される。

本発明化合物又はその塩は、マイコプラズマ、緑膿菌、
嫌気性菌、各種抗菌剤の耐性菌、臨床分離菌、Ｅ、ｆａ
ｅｃａｌｉｓや５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ｐｙ
ｏｇｅｎｅｓ等のダラム陰性及びダラム陽性菌に対して
顕著な抗菌活性を有しており、これらに起因する疾病に
対する抗菌剤として有用であり、またこれらの化合物は
細胞に対する毒性等の毒性も低く低毒性であり且つ副作
用が弱く、吸収性が良く、持続時間も長いという特徴を
も有している。

また本発明の化合物又はその塩は、尿中排泄率が高いた
めに、尿路感染症の治療薬として、肺組織への移行性が
よく、呼吸器感染症の治療薬として、また胆汁からの排
泄性に優れ腸管感染症の治療薬としても夫々有用である
。

−軟式（１）の本発明化合物のうち、Ｘで示されるハロ
ゲン原子としては塩素原子及び弗素原子が好ましく、弗
素原子が最も好ましい。

Ｒ３で示される基としてはメチル基及びエチル基が好ま
しく、メチル基が最も好ましい。

また本発明の化合物は、例えば乳酸塩、塩酸塩等の塩の
形態にすることにより生体内への吸収性を向上させるこ
とができる。

本発明の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態で用い
られる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤
、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤ある
いは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては
各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的な
ものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、半開、注射剤（液剤、懸濁剤等）等
が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体
としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デン
プン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケ
イ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール、単シ
ロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル
ボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース
、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、
乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラ
ミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デン
プン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ
通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠
、多層錠とすることができる。乳剤の形態に成形するに
際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く
使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂
、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビア
ゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。半
開の形態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることがで
きる。注射剤として調製される場合には、液剤、乳剤及
び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好まし
く、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際
しては、希釈剤としてこの分野において慣用されている
ものをすべて使用でき、例えば水、乳酸水溶液、エチル
アルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類等を挙げることができる。なお、この場合等張性の溶
液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリ
セリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の
溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更
に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤
等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペ
ースト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際しては
、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリ
セリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、
シリコン、ベントナイト等を使用できる。また、注射液
中に有効成分化合物の沈澱が生するような場合には、必
要ならば例えばメタンスルホン酸、プロピオン酸、塩酸
、コハク酸、乳酸等の酸を適宜加えることにより、注射
液を安定な溶液の形態で保持しておくことができる。

更に本発明の抗菌剤は、上記−軟式（１）の化合物又は
その塩（例えば乳酸塩等）及び沈澱を生じさせない酸を
含有する注入溶液乃至注射溶液の形態を採ることもでき
る。沈澱を生じさせない酸としては、例えば乳酸、メタ
ンスルホン酸、プロピオン酸、塩酸、コハク酸等、好ま
しくは乳酸を挙げることができる。上記注入溶液乃至注
射溶液に含有させるべき沈澱を生じさせない酸の量とし
ては、鎖酸として乳酸を使用する場合には、該溶液中に
通常０．１〜１０重量％程度、好ましくは０．５〜２重
量％程度とするのがよく、また鎖酸として乳酸以外の酸
を使用する場合には、該溶液中に通常０．０５〜４重量
％程度、好ましくは０．３〜２重量％程度とするのがよ
い。上記注入溶液乃至注射溶液には、必要に応じて通常
の助剤を配合することができる。斯かる助剤としては、
例えばシックナー、吸収促進剤、吸収抑制剤、結晶化阻
止剤、錯化剤、酸化防止剤、等張剤、正常水和剤等を例
示できる。該溶液のｐＨは、例えば水酸化ナトリウム等
のアルカリを加えて適宜調整することができ、通常該溶
液のｐＨは２．５〜７の範囲内に調整されている。上記
注入溶液乃至注射溶液は、安定性に優れており、長幼間
に亘って該溶液状態のままで貯蔵、保存しておくことが
できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化
合物又はその塩の量は、特に限定されず広範囲に適宜選
択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％とするのが
よい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等
に応じた方法で投与される。例えば錠剤、火剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投
与される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され
、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしく
は腹腔内投与される。半開の場合には直腸内投与される
。

本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通
常有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り
体重１ｋｇ当り約０．２〜１００ｍｇとするのがよく、
該製剤は１日に２〜４回に分けて投与することができる
。

実施例 以下に参考例、実施例、製剤例及び薬理試験結果を掲げ
る。

参考例１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ブロモ−５−
メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸０．５８ｇのＮ−メチル−２−ピロリドン５
諧溶液に、３−メチルピペラジン０．６５ｇを加え、９
０℃にて２０分間加熱する。減圧下に溶媒を留去し、得
られる残渣にエタノールを加えて結晶を枦取し、酢酸エ
チル−エタノールより再結晶し、１−シクロプロピル−
６−フルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）
−５−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸３１０ｍｇを得る。

ｍｐ２０６〜２０８℃ 白色粉末状 参考例２ 参考例１と同様にして適当な出発原料を用いて、以下の
化合物を得る。

７−（１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−５−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸ｍｐ２３１〜２３３℃ 白色粉末状（ジメチルホルムアミドより再結晶） 参考例３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−５−メチル−１゜４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸８．０ｇをメタ
ノール４５０１１１ｉ２に加え、水冷攪拌下に水素化ホ
ウ素ナトリウム３．４ｇを徐々に加える。室温にて１時
間攪拌する。反応終了後、反応混合物を濃塩酸にてｐＨ
≠１とし、３０分分熱熱還流後タノールを減圧留去する
。得られた残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウムに
て弱アルカリ性とし、クロロホルムにて抽出する。硫酸
ナトリウムにて乾燥後、クロロホルムを留去する。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出液：クロロホルム−クロロホルム：メタノール−５
０：１）にて精製後、ジエチルエーテルより再結晶して
、６．３ｇの１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−５−メチル−４−
オキソ−１，２゜３．４−テトラヒドロキノリンを得る
。

黄色プリズム状晶 ｍｐ９８〜１００℃ 参考例４ 参考例３と同様にして適当な出発原料を用いて、以下の
化合物を得る。

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピペラ
ジニル）−５−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリンｍｐＨ３〜１１５℃ 黄色粒状晶（ジエチルエーテルより再結晶）参考例５ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−５−メチル−４＝オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン５．７ｇをジクロロ
メタン２００軛に溶解し、ナトリウムメチラート６．８
ｇを徐々に加える。

次いでエチルホルメイト９．３ｇのジクロロメタン１０
０軛溶液を徐々に滴下する。室温にて１時間攪拌後、１
時間加熱還流する。冷後、反応混合物を水２００加及び
希水酸化ナトリウム水溶液２００軛で洗浄後抽出し、得
られた水層を分取し、希塩酸にて弱酸性とし、ジクロロ
メタンにて抽出、水洗、乾燥後、ジクロロメタンを留去
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：クロロホルム）にて精製後、ジエチルエ
ーテル−イソプロパノールにて再結晶して、４゜４ｇの
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ホルミ
ル−３−メチル−１−ピペラジニル）−５−メチル−４
−オキソ−３−ホルミル−１゜２．３．４−テトラヒド
ロキノリンを得る。

ｍｐ１４８〜１５０℃ 黄色粉末状 参考例６ 参考例５と同様にして適当な出発原料を用いて、以下の
化合物を得る。

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ホルミ
ル−１−ピペラジニル）−５−メチル−４−オキソ−３
−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン ｍｐ１３９〜１４１°Ｃ 黄赤色粒状晶 実施例１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ホルミ
ル−３−メチル−１−ピペラジニル）−５−メチル−４
−オキソ−３−ホルミル−１，２゜３．４−テトラヒド
ロキノリン４．０ｇをメタノール１５０域に溶解し、二
酸化マンガン９．３ｇを加え、室温にて２時間攪拌する
。セライトを用い、二酸化マンガンを枦去、炉液を濃縮
、得られた残渣をエタノールにて再結晶して、３．９ｇ
の１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ホル
ミル−３−メチル−１−ピペラジニル）−５−メチル−
３−ホルミル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
を得る。

ｍｐ２５８〜２６０°Ｃ 淡黄色粉末状 実施例２ 実施例１と同様にして適当な出発原料を用いて、以下の
化合物を得る。

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ホルミ
ル−１−ピペラジニル）−５−メチル−３−ホルミル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン ｍ９２９３〜２９５°Ｃ 黄色粉末状（エタノール） 実施例３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ホルミ
ル−１−ピペラジニル）−５−メチル−３−ホルミル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン１．２ｇに３Ｎ
−塩酸１５軛を加え、１時間加熱還流する。塩酸を減圧
留去後、得られた残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウムで弱アルカリ性とし、クロロホルムにて抽出する。

水洗、硫酸ナトリウムにて乾燥後、クロロホルムを減圧
留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：クロロホルム→クロロホルム：メタ
ノール＝５０　：　１）にて精製する。

エタノールより再結晶して、０．５７ｇの１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）−５
−メチル−３−ホルミル−１，４−−ジヒドロ−４−オ
キソキノリンを得る。

ｍｐ２１０〜２１３℃（分解） 淡黄色粉末状 実施例４ 実施例３と同様にして適当な出発原料を用いて、以下の
化合物を得る。

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−５−メチル−３−ホルミル−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン ｍｐ　１９１〜１９４℃ 白色粉末状（インプロパツール） 製剤例１ ７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−５−メチル−３−ホルミル−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン　　　　　２００
ｍｇブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　　　２５０
ｍｇ注射用蒸留水に７−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル
−３−ホルミル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン及びブドウ糖を溶解させた後、５軛のアルプルに注入
し、窒素置換後１２１°Ｃで１５分間加圧滅菌を行なっ
て上記組成の注射剤を得る。

製剤例２ ７−（１−ピペラジニル）−１−シク ロプロピル−６−フルオロ−５−メチ ル−３−ホルミル−１，４−ジヒドロ −４−オキソキノリン−３−カルボン 酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
０ｇアビセル（商標名、旭化成■製）　　　　４０ｇコ
ンスターチ　　　　　　　　　　　　　　３０ｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　２ｇＴＣ−５（商
標名、信越化学工業■製、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース）　　１０ｇポリエチレングリコール−６００
０３ｇヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４０ｇ７−（１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−５−メチル−３−ホルミル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン、アビセル、コンスター
チ及びステアリン酸マグネシウムを取り、混合研磨後糖
衣ＲＩＯｍｍのキネで打錠する。得られた錠剤をＴＣ−
５、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマシ油及び
エタノールからなるフィルムコーティング剤で被覆を行
ない、上記組成のフィルムコーティング錠を製造する。

製剤例３ ７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−５−メチル−３−ホルミル−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン　　　　　　　２
ｇ精製ラノリン　　　　　　　　　　　　　　　５ｇサ
ラシミツロウ　　　　　　　　　　　　　５ｇ白色ワセ
リン　　　　　　　　　　　　　　８８ｇ全　　量　　
　　　　　　　　　　　　１００ｇサラシミツロウを加
温して液状となし、次いで７−（３−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−
メチル−３−ホルミル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン、精製ラノリン及び白色ワセリンを加え、液状
となるまで加温後、固化し始めるまで攪拌して、上記組
成の軟膏剤を得る。

〔ＥＤ５ｏ値測定試験〕 マウスにおける抗菌活性を調べた。３７℃の栄養培地に
Ｅ、ｃｏｌｉＮｏ、２９菌株を培養し、培養溶液を同じ
培地で希釈し、これに等容量の６％ムチンを加えて細胞
溶液を得た。

上記細胞溶液をマウス（１群１０匹）に０．５域の量で
腹腔内投与した（Ｅ、ｃｏ１１細胞：各マウス当り１０
５〜１０６細胞）。注入から１時間後、供試化合物をマ
ウスに経口投与し、１週間マウスを観察した。死亡した
マウスの数及び生存しているマウスの数を基準にして、
プロビット法（Ｐｒｏｂｉｔ　ｍｅｔｈｏｄ　）により
供試化合物の５０％有効投与量（Ｅ　Ｄ　５ｏ）を計算
した。結果は以下の通りであった。

化　　合　　物　　名　　　　　ＥＤ５ｏ（Ｉｌｌｇｌ
Ｋｇ）７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−３−ネルミ
ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン　　　　　
　　　　０．３３１（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルカノイル基を示
   す。Ｒ＾２は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ＾
   ３は低級アルキル基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。 〕 で表わされるベンゾヘテロ環化合物又はその塩。