JPH02233680A - ５ｈｔ↓２受容体の選択的遮断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ガーブ１／　ッチ等（Ｇａｒｂｒｅｃｈｔ　ｅｔ　ａｌ
．）の米国特許第４．７　１４．７０４号およびコーエ
ン等（Ｃｏｈｅｎｅｔａｌ．）の米国特許第４，７１３
．３８４号は、以下の式： で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活
性成分とし、■またはそれ以上の薬学的に許容し得る担
体を含有してなる医薬製剤。

２．５ＨＴ！受容体遮断剤である請求項ｌ記載の製剤。

３．高血圧症治療剤である請求項ｌ記載の製剤。

４．片頭痛治療剤である請求項１記載の製剤。

５，血管痙彎治療剤である請求項１記載の製剤。

６．抑Ｖ症治療剤である請求項ｌ記載の製剤。

で示されるジヒドロリセルグ酸エステルを記載している
。

基：Ｒは１級または２級ＣＩ−。アルキル、ＣＨ．−　
Ｃ　！−４アルケニル、Ｃａ−ｓシクロアルキル、また
は炭素原子の総数が８を越えないＣ　ｓ−＊シクロアル
キル置換Ｃ　＋−ｓ　ｌ級または２級アルキルであり、
基，［｛ｌはＣ，−Ｃ．直鎖状アルキルである。

ガープレッチ等の文献では、基，ＲａはＣｔ−Ｓアル牛
ルオキシＣ．−，シ久ロアルキルであるが、コ一エン等
の文献では、これはヒドロキシｃ５−，シクロアルキル
である。非常に好ましい化合物は、Ｒがイソブロビルで
あり、Ｒ１がメチルである化合物である。

全てエステルであるこれらの化合物は、ラットに静脈内
または経口投与すると、５ＨＴ，（５ＨＴ＝セロトニン
）受容体において、選択的がり非常に有効なアンタゴニ
スト活性を有することが知られている。

これらの両タイプのエステルは、予想される様に、５Ｈ
Ｔ，受容体に対し、イン・ビトロで同様に高い親和性を
示す。これらの特性は、対応する遊離酸である１−イソ
プロビルジヒドロリセルグ酸、即ち、前記の式において
Ｒがイソプロビルであり、Ｒｌがメチルであり、Ｒ３が
水素である酸のイン・ビトロでの親和性と比較されるべ
きである。

後者の化合物は、５ＨＴ，受容体に対し、イン・ビトロ
で比較的低いレベルの親和性を示すことが知られている
。従って、この遊離酸は５　Ｈ　Ｔ　ｔ受容体における
アンタゴニストとしての候補薬物とはならないであろう
と考えられ、文献は活性化合物への中間体としてのみ、
この遊離酸化合物の有用性を示唆している。この点につ
いては、例えば前記ガーブレッチ等およびコーエン等の
文献、およびガーブレッチの米国特許第３，５８０，９
１６号、ラックマン（　Ｒ　ｕｃｍａｎ）の米国特許第
４．２３０，８５９号およびホフマン等（Ｈｏｆｍａｎ
ｎ　ｅｔ　ａｔ．）の米国特許第３，２４９，６１７号
参照。

しかしながら、驚くべきことに、本発明者等は最近、ｌ
−イソプロビルジヒドロリセルグ酸が、イン・ビトロで
測定する時にはこれらの受容体に対するその親和力は比
較的低いが、イン・ビボで５−ＨＴｔアンタゴニストと
して比較的高い活性を示すことを見い出した。従って、
本発明の目的は、経口的または注射によって投与される
、５ＨＴ，アンタゴニストとしての１−イソブロビルジ
ヒドロリセルグ酸の用途を提供することである。

即ち、本発明は、過剰のセロトニンを有する噛乳動物に
、式： ＣＯＯＨ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の５
ＨＴ．遮断用量を中枢的または末梢的に投与することか
らなる５ＨＴ，受容体の遮断法に関するものである。

一定の投与量レベルで５ＨＴ，受容体は遮断されるが、
アルファ受容体は影響されない様な化合物を投与する方
法は、循環血中セロトニンが過剰であることが主要な原
因である疾患の治療に有用となり得ることが知られてい
る。これらの疾患は、高血圧症、神経性食欲不振、抑−
症、跪病、カルチノイド症候群、片頭痛、性機能不全、
血栓症、虚血および血管痙彎を包含する。アルファ受容
体阻害活性がないことは、アルファ受容体遮断に関連す
る通常の望ましくない副作用、例えば体位性低血圧症、
頻脈、不能症および血漿中レニン濃度上昇が生じないこ
とを示す。望ましくない副作用がこの様に欠如している
ことは、ケタンセリンを含む、現在使用し得る多数の低
血圧用薬物と著しく異なっている。

この化合物は、その薬学的に許容し得る塩の形態で投与
することができる。薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩
酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
亜リン酸等のような非毒性無機酸から誘導された塩、お
よび脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アル
カン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンニ酸、芳香族
酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等のような非毒性有
機酸から誘導された塩を包含する。従って、そのような
薬学的に許容し得る塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、
重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩
、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピ
ロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
フッ化水素酸塩、酢酸塩、ブロビオン酸塩、デカン酸塩
、カブリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、
カブリン酸塩、ヘブタン酸塩、プロピオール酸塩、シュ
ウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバ
シン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、
ブチンー１．４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１．６−
ジカルボン酸塩、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロルベンゼ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸
塩、フェニルプロビオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、β−ヒドロ牛シ酪酸塩、グリコール酸塩
、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパ
ンスルホン酸Ｌナフタレンーｌスルホン酸塩、ナフタレ
ン−２−スルホン酸塩等がある。

また、薬学的に許容し得るアルカリ金属およびアルカリ
土類金属の塩を使用することもできる。

これらには、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム
、カルシウム、マグネシウム等がある。

本発明の治療法を実施する場合、１−イソブロビルジヒ
ドロリセルグ酸の薬学的に許容し得る塩を製造し、次い
で、得られた塩を、循環血中のセロトニンが過剰である
噛乳動物、好ましくはヒトに経口的または非経口的に投
与して５ＨＴ．受容体を遮断し、高血圧症および片頭痛
等の様なセロトニンレベルが過剰であることに起因する
症状を軽減するのが望ましい。非経口投与のためには、
本発明化合物の水溶性塩を等張性塩溶液に溶解し、例え
ば静脈内投与する。経口投与のためには、本発明化合物
の薬学的に許容し得る塩をデンブンの様な通常の医薬賦
形剤と混合し、混合物を、各々が好ましくは活性化合物
約０．００１〜約ｌｏｏｍ９を含有する様にカプセルに
充填するか、または錠剤とする。約０．００１〜約ｌＯ
ｘ９／ｋｖの用量レベルが、５ＨＴ．受容体の遮断に有
効である。

１日当たり投与量が約０．００３〜約１０．０ｍｇ／ｋ
９／日の範囲となる様な経口投与量を、１日に約２〜約
４回分服投与するのが好ましい。

懸濁剤、エリキシル剤、錠剤等を包含する種々の経口投
与剤型も使用し得、常法によって製造される。

本発明を詳細に説明するために、以下の実施例を提供す
る。これらは、本発明の範囲を限定する意図のものでは
ない。

実施例１１−イソブロビルジヒドロリセルグ酸のイン・
ビトロ５ＨＴ，親和性 雄性ウィスタ一系ラット（１５０−３００９）（ハーラ
ン・スブラーグードーリー・インコーポレイテッド、カ
ンバーランド、Ｉ　Ｎ　（Ｈ　ａｒａｎ　Ｓ　ｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄ　ａｗｌｅｙ，　Ｉ　ｎｃ．　，　Ｃ　ｕｍｂ
ｅｒｌａｎｄ，　Ｉ　Ｎ　））を、頚部脱臼によって殺
した。ラットの外頚静脈の環状標本を、コーエン等のＪ
　．　Ｐ　ｈａｒｔ　ａｎｄ　Ｅ　ｘｐｅｒ．　Ｔ　ｈ
ｅｒａｐｅｕｔｒｃｓ　２２７．３２７　　３３２（１
９８３）およびコーエン等のＪ　．　Ｐｈａｒｍ．　ａ
ｎｄ　Ｅ　ｘｐｅｒ．　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ２３
５．３１９　　３２３（１９８５）の記載に従って使用
した。

以下の組成（ミリモル濃度）を有する改良クレブス溶液
１０ｊｌ＆を含有する器官浴に、組織を入れた：　Ｎａ
Ｃ（１　１　１　８．２　；　ＫＣ（２　４．６　；　
ＣａＣｌ２＊’２Ｈ！０　　１．６；ＫＨ．ＰＯ４　　
１．２；ＭｇＳＯ＊　　１．２；デキストロース　１０
．０　；ＮａＨＣ０，２４，８。組織浴溶液を３７゜Ｃ
に維持し、９５％Ｏ，−５％ＣＯ，を通気した。スタツ
タム（　Ｓ　ｔａｔｈａｓ）　Ｕ　Ｃ−３変換器および
微量用付属装置を備えたべックマン・ダイノグラフ（　
Ｂ　ｅｃｋｍａｎ　Ｄ　ｙｎｏｇｒａｐｈ）を使用し、
等張性収縮を力の変化（ｇ）で記録した。試験薬物に接
触させる前に１〜２時間、初期至適静止力で組織を平衡
化させた。

頚静脈でセロトニンに対する対照収縮応答を得た後、こ
の血管を適当な濃度の被験化合物と一緒に１時間、イン
キコベートした。次に、セロトニンに対する応答を被験
化合物の存在下で再び求めた。

以下の式に従い、それぞれの濃度の被験化合物について
見かけの被験化合物解離定数（ＫＢ）を求めた： ［式中、（Ｂ）は被験化合物の濃度であり、用量比は被
験化合物存在下のセロトニンのＥＤｓ。値を対照Ｅ　Ｄ
　ｓ。値で割った値である］。

次に、これらの結果をＫ８の負の対数（即ち−ｌｏｇＫ
ａ）で表わした。データを更に、前記（コーエン等、前
掲（１　９　８　３））と同様に、アランラクシャナお
よびシルドの方法（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ　ａｎｄ
　Ｓｃｈｉｌｄ＋　Ｂｒｉｔ．　Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．↓４，４８−５８（１９５９））に従って分析した
。

以下の第１表は、ラット頚静脈におけるセロトニン誘発
性収縮をアンタゴナイズするための１イソブロビルジヒ
ドロリセルグ酸の活性および対応する４−メトキシシク
口ヘキシルエステルの活性から誘導された見かけの解離
定数を示す。１ーイソプロビルジヒドロリセルグ酸につ
いての５ＨＴ，受容体に対する親和力は約１　０−７Ｍ
であった。

また、この薬物は、負のユニティと相違しなかったシル
ドプロットの傾きで示される様に、頚静脈における５Ｈ
Ｔ，受容体に対する競合アンタゴニストであった。この
遊離酸は、５ＨＴ．受容体に対する競合アンタゴニスト
であるが、４−メトヰシシクロヘキシルエステルの親和
力より約１　００倍低い親和力である。

第１表 ラット頚静脈における５ＨＴ，受容体に対するイン・ビ
トロ親和性 Ｉ　　４−メトキシー　８．９６土０．０７（１８）　
　９．０５　　　０．８６シクロヘキシル ＩＩ　　　　　　Ｉ１　　　　　７．０７±０．１１（
１２）　　６．８２　　　１．２９■／Ｉ比　　　　　
　　　７８　　　　１７０ａ：値はＫＢ＝［Ｂ］／［用
量比−１］についての平均値±Ｓ．　Ｅ．であり、式中
、［Ｂ］＝アンタゴニストの濃度であり、用量比＝アン
タゴニスト後のアゴニストのＥＤ．。をアンタゴニスト
前のアゴニストのＥＤ，。で除した値である。各アンタ
ゴニストについて調べた組織の数を括弧内に示す。

ｂ：ｐＡｔはｌｏｇ［用量比−１対−ｌｏｇ［Ｂ］のシ
ルド（Ｓｃｈｉｌｄ）プＱットから作成した直線の横座
標切片である（アランラクシャナおよびシルド、前掲、
１９５９）。シルドプロットは、括弧内に示した組織数
を使用し、アンタゴニストの少な《とも２つの濃度から
描いた。シルドプロットの傾きはユニティと相違しなか
った。

実施例２　１−イソプロビルジヒドロリセルグ酸のイン
・ビボ血管５ＨＴ，遮断活性 脳脊髄穿刺した標本における応答は主要な直接血管効果
なので、脳脊髄穿刺したウイスタ一系正常血圧ラット（
チャールズ・リバー・インコーポレイテッド、ボーテー
ジ、マサチューセッツ（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ，
　Ｉｎｃ．　Ｐｏｒｔａｇｅ，Ｍ　［）　；　２　４　
０　　３７４９）でセロトニン受容体アンタゴニズムを
評価した。ラットをメトファン”（メトキシフルラン）
で麻酔し、頚動脈および大腿静脈カテーテルを挿入し、
気管にカニューレを通した。ラットを脳脊髄穿刺し、室
内の空気で換気した（コーエン等、前掲、１９８３　；
コーエン等、前掲、１　９　８　５）。

対照値の測定および被験化合物またはビヒク・ルの静脈
内投与の前に、１５分間の平衡時間を観察した。静脈内
漸増投与量のセロトニンを、被験化合物またはピヒクル
の静脈内投与の１５分後に注入した。

以下の第２表からわかるように、静脈内投与されたｌ−
イソプロビルジヒドロリセルグ酸および対応する４−メ
トキシシグロヘキシルエステルの両者は、脳脊髄穿刺ラ
ットにおいて、セロトニンに対する昇圧応答を投与量に
依存して阻害した。

静脈内投与によると、ｌ−イソブロビルジヒドロリセル
グ酸は、血管５ＨＴ，受容体の遮断において、エステル
の約３分の１のみの活性であった。

第２表 脳脊髄穿刺ラットへの静脈内投与後の血管（５ＨＴ，）
セロトニン受容体に対するイン・ビボ活性 ４−メト什〜　０．０３（５）　　０．０７士０．１５
± １．１６土 １−イソプロビルジヒドロリセルグ酸は、血管５ＨＴ，
受容体を遮断するために、対応する４−メトキシシク口
ヘキシルエステルより３倍高い静脈内投与量を必要とす
るだけなので、イン・ビボにおける血管５ＨＴ．受容体
の有効な遮断時間について、これらの化合物の比較を行
った。

これらの試験のために、脳脊髄穿刺ラットを、０．１＊
ｙ／ｋｖの静脈内投与量のビヒクルまたは酸またはエス
テルで処置し、被験化合物またはビヒクル投与後、種々
の間隔で２時間、セロトニン（０．　１　ｕ／ｋ９、静
脈内）でチャレンジした。予めわかっているように、エ
ステル（０　．　１　ｍ９／ｋｇ、静脈内）は、酸（０
．ｌａｙ／／ｇ、静脈内）より大きい血管セロトニン受
容体阻害を生じた；しかしながら、酸は血管セロトニン
受容体を著しく遮断した。エステルおよび酸の両者の投
与後、セロトニンに対する応答は徐々に食塩水値に戻っ
たが、セロトニン血管応答の著しい阻害は、いずれの薬
物の静脈内投与後も２時間持続して見られた。結果を以
下の第３表に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活
   性成分とし、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担
   体を含有してなる医薬製剤。 ２、５ＨＴ＿２受容体遮断剤である請求項１記載の製剤
   。 ３、高血圧症治療剤である請求項１記載の製剤。 ４、片頭痛治療剤である請求項１記載の製剤。 ５、血管痙攣治療剤である請求項１記載の製剤。 ６、抑鬱症治療剤である請求項１記載の製剤。