JPH02233683A - シンノリン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は置換シンノリン誘導体、その製造方法、その製
造に有用な中間体、それらを含有する医薬組成物および
治療におけるその使用に関する。

発明の開示 したがって、本発明は、第１の態様において、式（■）
： 【式中、ＲｌおよびＲ２は同一または異なり、各々、水
素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキ
シ、フエニル、炭素数ｌ〜６のアルキルチオ、炭素数１
〜６のアルカノイル、アミノ、炭素数１〜６のアルキル
アミノ、ジー炭素数１〜６のアルキルアミノ、ハロゲン
またはトリフル才口メチル、Ｒ３は水素、炭素数１〜６
のアルキルま（式中、Ｒ１〜Ｒ６は同一または異なり、
各々、水素、炭素数ｌ〜６のアルキノ呟炭素数１〜６の
アルコキシ、炭素数ｌ〜６のアルキルチオ、ノ１ロゲン
、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボ
キシ、炭素数１〜６のアルカノイルまたはトリフルオロ
メチルを意味する） で示される基、ｎはθ〜４、Ａは−（ＣＨ！）！−、−
（ＣＨｚ）ｓ−または一ＣＨ−ＣＨ−を意味する］で示
される化合物まｔ；はその塩を提供する。

好適には、ＲｌおよびＲ８は同一または異なり、各々、
水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコ
キシ、フェニル、炭素数ｌ〜６のアルキルチオ、炭素数
゜ｌ〜６のアルカノイル、アミノ、炭素数１〜６のアル
キルアミノ、ジー炭素数１〜６のアルキルアミノ、ハロ
ゲンまたはトリ７ルオ口メチルである。好ましくは　Ｒ
ｌおよびＲ２の一方が水素であり、他方が水素または炭
素数ｌ〜６のアルキルである。

好適には　Ｒ３は水素、炭素数１〜６のアルキルまｔ；
は 好ましくは　Ｒ３は炭素数ｌ〜６のアルキルま好適には
、Ｒ４〜Ｒ６は同一または異なり、各々、水素、炭素数
１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数
１〜６のアルキルチオ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒ
ドロキシ、カノレバモイル、カルボキシ、炭素数１〜６
のアルカノイルまたはトリフルオロメｈレである。好ま
しくはＲ４〜Ｒ６の１つが水素であり、他の２つが同一
または異なり、水素、炭素数１〜６のアルキルまたはヒ
ドロキシである。

好適には、ｎはθ〜４、好ましくはｎは０である。

好適には、Ａは−（Ｃ　Ｈ　！）３−、−（Ｃ　Ｈ　１
）！一または−ＣＨ＝ＣＨ−、好ましくは−（Ｃ，Ｈｌ
）！一である。

炭素数ｌ〜６のアルキル基（単独でまたは他の基の一部
として）は直鎖または分枝鎖とすることができる。

ＲｌないしＲ６のうち１つ以上が炭素数３〜６のアルキ
ル基（単独でまたは他の基の一部として）である式（Ｉ
）の化合物が、炭素数３〜６のアルキル基の存在により
不斉中心を有しうろことは明らかである。かかる化合物
は、光学異性体（エナンチオマー）として存在する。両
方の純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物（各エナンチ
オマ−５０％づつ）および各エナンチオマーの非等量混
合物は本発明の範囲内に包含される。さらには、可能な
すべてのジアステレオマー形（純粋なエナンチオマーお
よびその混合物）も本発明の範囲内である。

さらなる態様において、本発明は、式（■）：ｖ１ ［式中、ＲｌおよびＲ！は式（１）の記載と同じ、ｍは
２または３、ｘ１およびｘ２は脱離基を意味する１で示
される化合物を、式： ＲｓＮＨ，またはＲＳＮＨ，ＯＣＱｏ　　（■）［式中
、Ｒｓは式（Ｉ）の記載と同じ１で示される化合物の存
在下にて環化し、またはＡがー（ＣＨｉ）ｓ−である化
合物を、Ａが一ＣＨ−ＣＨ−である化合物に酸化し、塩
を形成させてもよいことからなる式（１）の化合物また
はその医薬上許容される塩の製造方法を提供する。

好適な脱離基Ｘｌおよびｘ２は当業者にとっては明らか
であり、例えば、ハロゲン、特に塩素を包含する。

好適には、式（ＩＩＩ）の化合物の存在下における式（
ｎ）の化合物の環化は、溶媒中、室温と用いる溶媒の還
流温度の間の温度にて実施する。好ましくは、該反応を
、好適な溶媒中、高温にて実施する．舊えば、高温での
１．４−ジオキサンまたはフェノールのような溶媒にお
いてである。好適には、化合物（Ｉｌｉ）は、遊離塩基
として、好ましくはプロｉ・冫化形のＲ３ＮＨ３”ＣＱ
−にて存在する。

Ａがー（ＣＨｚ）ｔ−である式（１）の化合物を、Ａが
−ＣＨ＝ＣＨ−である式（１）の化合物に酸化する好適
な試薬は、当業者にとっては明らかであり、例えば、貴
金属触媒、特にパラジウム／炭素の存在下での脱水素化
を包含する。以下、実施例に記載するように、ある条件
下において、脱水素化をまた、固形触媒の不在下にて生
じさせることもできる。

式（１）の化合物の酸付加塩、特に医薬上許容される塩
は、標準的操作、例えば、その特性が当業者に明らかで
ある好適な有機または無機酸との反応により製造するこ
とができる。例えば、医薬上許容される塩は、塩酸、硫
酸またはリン酸、脂肪族、芳香族または複素環スルホン
酸または、例えば、クエン酸、マレイン酸または７マル
酸のようなカルボン酸との反応によって形成させること
ができる。

式（ＩＩ）の中間体化合物は新規であり、それ自体が本
発明のさらなる態様を形成する。それらは、当該分野に
おける公知方法に類似する方法により製造することがで
きる。例えば、Ｘ′およびＸ２の両方が塩素である式（
ＩＩ）の化合物は、反応式ｌに記載する一連の反応によ
り製造することができる。

上記反応において、記載操作を行なう際に、要すれば、
基Ｒ１〜Ｒ６は保護形であってもよいことに留意すべき
であり、それは当業者にとっては明らかである。

式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩ならび
にその医薬有用性を前記に開示していない関連化合物は
、胃腸Ｈ”Ｋ”ＡＴＰａｓｅ酵素の抑制により抗分泌効
果を発揮する【フエレニウス．イ、バーグリンド，ティ
ー、サツカス，ジー、オルケ，エル、エランダー，ビー
、ヨストランド，エス・イーおよびウォルマーク．ビー
（　Ｆ　ｅｌｌｅｎｉｕｓ，　Ｅ　．、Ｂｅｒｇｌｉｎ
ｄｈ，Ｔ．、Ｓ　ａｃｈｓ，　Ｇ　．、Ｏ　ｌｋｅ，　
Ｌ　．、Ｅ　ｌａｎｄａｒ．Ｂ．、Ｓ　ｊｏｓｔｒａｎ
ｄ，　Ｓ　．　Ｅ　．およびＷａｌｌｍａｒｋ，　Ｂ　
．）、１９８１，ネイチ＋　一（Ｎａｔｕｒｅ）　．　
　２　９　０．　　１５９〜６１１。

したがって、さらなる態様において、本発明は治療にお
ける式（Ｉ）の化合物およびその医薬上詐容される塩の
使用を提供する。式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許
容される塩は、外因的および内因的に刺激された胃酸分
泌を抑制し、噛乳動物、特にヒトの胃腸障害の治療にお
いて有用である。

かかる障害は、例えば、胃および十二指腸潰瘍ならびに
ゾリンジャ一一エリンン症候群（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−
Ｅ　ｌｌｉｓｏｎ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を包含する。

さらに、式（１）の化合物は、抗分泌効果が望ましい他
の疾患の治療、例えば、胃炎、ＮＳＡ　Ｉ　Ｄ誘発胃炎
、胃潰瘍、急性上部腸出血の患者、慢性かつ過度のアル
コール消耗の病歴を有する患者、および胃食道逆流疾患
（Ｇ　Ｅ　Ｒ　Ｄ）の患者に用いることができる。

治療的使用において、本発明の化合物は、通常、標準的
医薬組成物にて投与される。したがって、本発明は、さ
らなる態様において、式（１）の化合物またはその医薬
上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医
薬組成物を提供する。

経口投与した場合に活性である式（１）の化合物および
その医薬上許容される塩は、液体として、例えば、シロ
ップ、懸濁液またはエマルジ層ンとして、錠剤、カプセ
ルおよびロゼンジとして処方することが・できる。

液体処方は、一般に、好適な液体担体、例えば、エタノ
ール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレン
グリコール、油類または水中の該化合物または医薬上許
容される塩の懸濁液または溶液と、沈澱防止剤、防腐剤
、フレーバー剤または着色剤とからなる。

錠剤形の組成物は、固体処方の調製に通常用いられるい
ずれの好適な医薬担体も用いて調製することができる。

かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、
ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含す
る。

カプセル形の組成物は、通常のカプセル化操作を用いて
調製することができる。例えば、活性成分を含有するペ
レットは標準担体を用いて調製することができ、ついで
ハードゼラチンカプセルに充填する；また、分散液また
は懸濁液はいずれか好適な医薬担体、例えば、水性ガム
、セルロース、ケイ酸塩または油類を用いて調製するこ
とができ、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチ
ンカプセルに充填する。

典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的
に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油
中の該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸
濁液からなる。また、該溶液を冷凍乾燥し、ついで投与
直前に適当な溶媒を用いて再構成させることもできる。

典型的な坐剤旭方は、この方法にて投与した場合に活性
である式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩
と、ポリマーグリコール、ゼラチンまたはカカオ油また
は他の低融点植物または合成ワックスまたは脂肪のよう
な結合剤および／または滑剤とからなる。

好ましくは、該組成物は錠剤またはカプセルのような単
位投与形である。

経口投与用の各投与単位は、好ましくは、１〜２５０ｍ
ｇ（非経口投与用は、好ましくは、０．１〜２５ｍｇで
ある）の式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として換算し
たその医薬上許容される塩を含゜有する。

本発明の医薬上許容される化合物は、通常、胃腸障害お
よび胃酸性によって引き起こされた、または悪化した他
の症状の治療のため患者に投与される。成人患者用の１
日の投与レジュメは、例えば、ｌｍｇと５００ｍｇの間
、好ましくはｌｍｇと２５０ｍｇの間の経口用量、まＩ
：は０．１ｍｇと１００ｍｇの間、好ましくは０．１ｍ
ｇと２５ｍｇの間の静脈内、皮下または筋肉内用量の式
（１）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬
上許容される塩であって、該化合物を１日当たり１〜４
回投与する。好適には、該化合物を、連続治療の期間、
例えば、１週間またはそれ以上の期間投与する。

加えて、本発明の化合物は、制酸剤（例えば、炭酸まｔ
；は水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）、
非ステロイド系抗炎症剤（例えば、インドメタシン、ア
スピリンまたはナプロキセン）、ステロイド類まｔ；は
亜硝酸塩スカベンジャ−（例えば、アスコノレビン酸ま
Ｉ二はアミノスノレホン酸）または胃潰瘍の治療に用い
る他の薬剤（例えば、ピレンジピン）、プロスタノイド
（例えば、１６，ｌ６ジメチノレＰ　Ｇ　Ｅ　，）まＩ
二はヒスタミンＨ，一拮抗剤（例えば、シメチジン）の
ような他の活性成分と一緒に共同投与することもできる
。

哀覆！ 次に実施碗を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例ｌ １−（２−メチルフェニル）−２．３−ジヒドロピ口口
［３．２−ｃｌシンノリン ａ）ｌ−（２−アミノフェニル）−４−７口ロブタンー
ｌ−オン・塩酸塩 ０℃の１．２−ジクロ口エタン２００ｍｌ２中、三塩化
ホウ素５５ｇの溶液に、温度を５’Ｏ以下に維持しなが
ら、１．２−ジクロロエタン５０一中、アニリン３９．
１　ｇ　（０．４２モル）の溶液を滴下した。

添加完了後、４−クａ口プチ口ニトリル４１．４ｇ（０
．４２モル）および塩化アルミニウム５３．３４ｇ（０
．４２モル）を連続的に加え、反応混合物を室温まで加
温し、ついで２０時間加熱還流した。冷却後、２Ｎ塩酸
１００ｍｌ２を加え、反応混合物を０．５時間加熱還流
した。得られＩ；固体を濾過により収集し、水に溶かし
てクロロホルム（５ｘ２００ｗｔｌ）で抽出した。該ク
ロロホルム抽出物を合し、希塩基、ついで水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、濾過し、減圧下にて
蒸発させて油状物を得た。該油状物をエーテルに溶かし
、エタノール性塩酸を加え、得られた固体を濾過により
収集して乾燥させたｏ２８．５ｇａエタノール／ジエチ
ルエーテルから再結晶し、生成物を得た。融点１５２〜
１５４℃。

元素分析　：　Ｃ　ＩＩＩＨ　ｌ！Ｃ　Ｑ　Ｎ　Ｏ　・
Ｈ　Ｃ　Ｑとして測定値（％）　：　Ｃ　，５１．２７
　．　Ｈ　．５．５２　；　Ｎ　．６．０２　；Ｃ　Ｑ
　．ｌ５．ｌ１　：　Ｃ　Ｑ　−，１５．１０計算値（
％）　：　ｃ　，５１．３０　；　Ｈ　．５．６０　；
　Ｎ　．５．９８　；Ｃ　Ｑ　．ｌ５．ｌ５　；　Ｃ　
Ｑ−．ｌ５．ｌ５ｂ）３−（２−クロロエチル）−４−
オキソー（ＩＨ）−シンノリン 濃塩酸１　２　０　ＯＷｔｌ中、ｌ一（２−アミノフエ
ニル）−４−クロロブタン−１−オン・塩酸塩１１．３
ｇ（０−０４２７モル）の溶液を、撹拌しなから０℃に
冷却した。ついで、水２５一中の亜硝酸ナトリウム３．
５　４　ｇ　（０．０　５　１モル）を滴下した。添加
完了後、該反応混合物を室温まで加温して一夜撹拌した
。該溶液を減圧下にて蒸発乾固した。得られた固体を酢
酸ナトリウムの溶液で洗浄し、濾過により収集して表記
化合物５．３　２　ｇを得た。メタノールから再結晶し
て生成物を得た。融点２０１〜２０３℃。

元素分析　：Ｃ，。Ｈ，ＣαＮ，Ｏとして測定値（％）
　：　Ｃ　，５７．５３　；　Ｈ　，４．２３　；　Ｎ
　，１３．２８　；Ｃ　Ｑ　，　１６．８４ 計算値（％）：　Ｃ　，５７．５６　；　Ｈ　，４．３
５　；　Ｎ　．ｌ３．４３　；Ｃ　Ｑ　，１６．９９ ｃ）３−（２４ロロエチル）−４−クロロシンノリン ３−（２−クロロエチル）−４−オキソー（ＩＨ）一シ
ンノリン９ｇ（０．０４３モル）およびオキシ塩化リン
９０ａｔ１を１時間加熱還流しＩ；。冷却後、過剰のオ
キシ塩化リンを減圧下にて蒸発させ、残渣を氷１００ｇ
上に注ぎ、濃アンモニア溶液で塩基性化し、クロロホル
ム（３ＸＩＯＯｄ）で抽出Ｌた．該クロロホルム抽出物
を合し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させて固体８．Ｏ
Ｏｇを得た。ジエチルエーテルから再結晶し、表記化合
物を得た。融点８１〜８２℃。

元素分析　：　Ｃ　＋ａＨ　ａＣ　Ｑ　！Ｎ　１として
測定値（％）：　Ｃ　，５２．９８　．　Ｈ　，３．６
８　；　Ｎ　，１２．２１　；Ｃ　Ｑ　，３０．８２ 計算値（％）：　Ｃ　，５２．８９　；　Ｈ　，３．５
５　；　Ｎ　．ｌ２．３４　；Ｃ　Ｑ　，３１．２３ ｄ）１−（２−メチルフェニル）−２．３−ジヒドロピ
口口［３．２−ｃｌシンノリン １．４−ジオキサン２〇一中、４−クロロ−３−（２ー
クロロエチル）シンノリン１．５２ｇ　（０．００６７
モル）およびｏ−トルイジン１．４３ｇ（０．０１３４
モル）を、２０時間加熱還流した。溶媒を減圧下にて蒸
発させ、残渣をクロロホルムと希炭酸水素ナトリウム溶
液の間に分配しＩ；。水層をクロロホルム（６ｘ５０ｖ
）で抽出した。該クロロ？ルム抽出物を合し、ｌｉ［マ
グネシウム上にて乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発さ
せて褐色油を得た。該油状物を、溶出液としてクロロホ
ルム（１１２）、クロロホルム／メタノール（２０■ｌ
）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。生成物
を含有するフラクションを合し、減圧下にて蒸発させて
油状物を得た。ジエチルエーテルでのトリチュレーショ
ン後、固形物が得られた。該固体を濾過により収集して
乾燥させた。０．７　６　ｇ．酢酸エチルから再結晶し
、表記化合物０．４８ｇを得た。融点１４０〜１４２℃
。

元素分析　：ＣｌｔＨｌ＊Ｎｓとして 測定値（％）：　Ｃ　，？？．７１　；　Ｈ　．５．８
１　；　Ｎ　．１６．０１計算値（％’）　：　Ｃ　，
７８．１３　；　Ｈ　．５．７８　；　Ｎ　．１６．０
８実施例２ ｌ−（２−メチルフェニル）−６−メチル−２．３−ジ
ヒドロビロロ［３．２−ｃｌシンノリンａ）ｌ−（２−
アミノー３−メチルフェニル）−４−クロロブタンーｌ
゛−オン・塩酸塩 θ℃の１．２−ジクロ口エタン中、三塩化ホウ素５５ｇ
の溶液に、温度を５℃以下に維持しながら、１．２−ジ
クロ口エタン中、ｏ−トルイジン４５．７ｇ（０．４２
６モル）の溶液を滴下した。添加完了後、４−クロロプ
チ口ニトリル４　１．４ｇ　（０．４２６モル）および
塩化アルミニウム５３．３４ｇ（０．４２６モル）を連
続的に加えた。反応混合物を室温まで加温し、１．５時
間撹拌し、ついで２０時間加熱還流した。ついで反応混
合物を室温に冷却し、氷５００ｇおよび２Ｎ塩酸２０〇
一に注いだ。該混合物を０．５時間加熱還流した。

有機層を分離し、水層をクロロホルム（３ＸＩＯＯｍ！
２）で抽出した。有機抽出物を合し、水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上にて乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発
させて油状物を得た。核油状物をジエチルエーテルに溶
かし、塩化水素気体をバブルして通した。得られた固体
を濾過により収集して乾燥させた。５７ｇ０エタノール
／ジエチルエーテルから再結晶して表記化合物を得た。

融点１４８〜１５０℃。

元素分析　：　Ｃ　＋　１Ｈ　ｔ　ａ　Ｃ　（Ｉ　ＮＯ
−Ｈ　Ｃ　Ｑとして測定値（％）：　Ｃ　，５３．２５
　；　Ｈ　，６．０３　；　Ｎ　，５．６４　；Ｃ　Ｑ
　，１４．０９　；　Ｃ　Ｒ　−．１４．１９計算値（
％）　：　Ｃ　．５３．２４　；　Ｈ　，６．０９　；
　Ｎ　，５．６４　；Ｃ　Ｑ　．ｌ４．ｌ９　；　Ｃ　
Ｑ　−，１４．１９ｂ）３−（２−クロロエチル）−８
−メチル−４−オキソー（ＩＨ）一シンノリン ０℃の１−（２−アミノー３−メチルフェニル）−４ク
ロロブタンー！−オン・塩酸塩２０ｇ　（０．０８　１
モル）および濃塩酸１　０　０　０ｒｎａの溶液に、温
度を５℃以下に維持しながら、水５〇一中、亜硝酸ナト
リウム６．０　７　ｇ　（０．０　８　８モル）の溶液
を滴下した。該反応混合物を室温にて２０時間撹拌した
。溶媒を減圧下にて蒸発させて固形物を得た。

該固体を酢酸ナトリウム溶液で洗浄し、濾過により収集
して乾燥させた。１３．５ｇｏ　メタノールから再結晶
して表記化合物を得た。融点２２２〜２２５℃。

元素分析　：ＣｒｒＨｌｒＣ（ｌＮｚＯとして測定値（
％）　：　Ｃ　，５９．２７　；　Ｈ　，４．９８　；
　Ｎ　，１２．５０　．Ｃ　Ｑ　，１５．０４ 計算値（％）：　Ｃ　，５９．３３　；　Ｈ　，４．９
８　；　Ｎ　，１２．５８　；Ｃ　Ｑ　．１４．９８ ｃ）３−（２−クロロエチル）−４−クロロ−８−メチ
ノレシンノリン ３−（２−クロロエチル）−８−メチル−４−オキソー
（ｌＨ）一シンノリン９ｇ（０．０４モル）およびオキ
シ塩化リン１００−を２時間加熱還流した。過剰のオキ
シ塩化リンを減圧下にて蒸発させ、残渣を氷上に注ぎ、
濃アンモニア溶液で塩基性化し、クロロホルム（３Ｘ２
００ｍｌ２）で抽出した。該クロロホルム抽出物を合し
、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、濾過し、減圧下に
て蒸発させて暗褐色固体を得た。ジエチルエーテル／石
油エーテル（沸点４０〜６０℃）から再結晶し、分析的
に純粋な試料を得た。融点１０２〜１０４℃。

元素分析　二ＣｌｌＨｌ＊ＣＱｘＮｘとして測定値（％
）　：　Ｃ　，５５．１２　；　Ｈ　，４．０９　．　
Ｎ　，１１．７８　；Ｃ　Ｑ　，２９．４１ 計算値（％）：　Ｃ　，５４．７９　．　Ｈ　，４．１
８　；　Ｎ　，１１．６２　；Ｃ　１２　．２９．４１ ｄ）ｌ−（２−メチルフエニル）−６−メチル−２．３
−シヒドロビロロ［３．２−ｃｌシンノリン１．４−ジ
オキサン２０一中、３−（２−クロロエチル）−４−ク
ロロ−８−メチルシンノリン２．５ｇ（０．０　１モル
）およびｏ−トルイジン・塩酸塩１．４ｇ（０．０１モ
ル）を２０時間加熱還流した。

溶媒を減圧下にて蒸発させて油状物を得た。該油状物を
クロロホルムと希炭酸ナ１・リウム溶液の間に分配し、
さらにクロロホルム（４ＸＩＯＯｍＱ）で抽出した。該
クロロホルム抽出物を合し、硫酸マグネシウム上にて乾
燥させ、濾過し、蒸発させて油状物を得た。該油状物を
、溶出液としてジクロロメタン、ついでクロロホルムを
用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得ら
れた固体をジエチルエーテル／ジクａ口メタンから再結
晶し、表記化合物０．６ｇを得た。融点１３５〜１３７
℃。

元素分析　：Ｃ＋ａＨ＋ｙＮｓとして 測定（ｉ［（％）　：　Ｃ　．７８．４９　；　Ｈ　．
６．３１　；　Ｎ　，１５．３０計算１ｉ１（％）　：
　Ｃ　．７８．５２　；　Ｈ　，６．２２　；　Ｎ　．
１５．２１３実施例３ １−（２−メチルフエニル）−６−メチルピロロ［３．
２−ｃ］シンノリン ジフェニルエーテル２〇一中、ｌＯ％パラジウム／炭素
０．４ｇの還流スラリーに、ｌ−（２−メチルフエニル
）−６−メチル−２．３−ジヒドロピ口口［３．２−ｃ
ｌシンノリン１．２５ｇ　（０．００４５モル）を加え
た。還流温度にて０．５時間後、反応混合物を冷却し、
クロロホルムで希釈し、該触媒をハイ７口（ｈｙｆ　ｌ
ｏ）上にて濾去した。生成物をジクロ口メタン（ｌＱ）
、ついでクロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより単離した。

得られた油状物を酢酸エチルから結晶化させた。

９．４２ｇｏ融点１０５〜１０６℃。

元素分析　：Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮｓとして 測定値（％）：　Ｃ．７９．１０；　Ｈ，５．６１　．
　Ｎ．１５．４８計算値（％）：　Ｃ　．７９．０９　
；　Ｈ　，５．５３　；　Ｎ　．１５．３７実施例４ ｌ一（４−ヒドロキシ−２−メチルフエニル）−２．３
一シヒトロビ口口［３．２−ｃｌシンノリン・塩酸塩１
．４−ジオキサン２〇一中、４−クロロ−３−（２−ク
ロロエチル）シンノリンＩｇ（０．００４４モル）およ
び４−ヒドロキシ−２−メチル７エニルアミン０．５４
ｇ　（０．００４４モル）を２０時間加熱還流した。得
られた固体を濾過により収集し、乾燥させた。エタノー
ルから再結晶し、表記化合物０．４ｇを得た。融点〉３
００°Ｃ０元素分析　：　Ｃ　ｒ　ｔ　Ｈ　ｒ　ｓ　Ｎ
　ｓ　Ｏ　−Ｈ　Ｃ　Ｑとして測定値（％）　：　Ｃ　
，６４．６７　；　Ｈ　，５．１８　ｉ　Ｎ　，１３．
１４　；Ｃ　Ｉ２．−，１１．１６ 計算値（％）　：　Ｃ　，６５．０７　；　Ｈ　，５．
１４　；　Ｎ　，１３．３９　；ＣＱ−．ｌ１、３０ 実施例５ Ｎ−プロビル−２．３−ジヒドロピＯＯ［３．２−ｃ］
シンノリン ３−（２−クロロエチル）−４−クロロシンノリン２ｇ
（０．０８８モル）、プロビルアミン４ｇ（０．０６７
モル）およびフェノール２ｇ（０．０２１２モル）を、
油浴中、１６０℃にて２０時間加熱した。反応混合物を
クロロホルム２００ｄで希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム
（３Ｘｌ００ｎｖ２）で抽出した。ついで該クロロホル
ム抽出物を水５０ｍｌ２で洗浄し、硫酸マグネシウム上
にて乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させて油状物を
得た。該油状物をクロロホルム／メタノール（０〜５％
メタノール）のグラジエント溶出を用いるクロマトグラ
フィーにより精製した。生成物を含有するフラクション
を合し、蒸発させて黄色固体１．４ｇを得た。酢酸エチ
ルから再結晶し、表記化合物１．２１ｇを得た。融点１
１６〜１１８゜Ｃ０元素分析　：Ｃｌ３Ｈ１、Ｎ３とし
て 測定値（％）：　Ｃ　．７３．２０　；　Ｈ　，７．１
０　．　Ｎ　．１９．７２計算値（％）　：　Ｃ　，７
３．２１　；　Ｈ　，７．０９　；　Ｎ　．１９．７０
実施例６ Ｎ−ペンジルピ口口［３．２−ｃｌシンノリン３−（２
−クロロエチル）−４−クロロシンノリン２ｇ（０．０
　０　８　８モノレ）、べ冫ジノレアミン４ｇ（０．０
３７モル）およびフェノール２ｇ（０．０２１２モル）
を、油浴中、１６０℃にて２０時間加熱した。反応が完
了しなかったので、温度を１９０゜Ｃに上げてさらに６
時間加熱した。反応混合物をクロロホルム３００ｍｌ２
に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム（３ＸＩＯＯ＋ｎｆ２
）で抽出した。該クロロホルム抽出物を水１００−で洗
浄し、ｌｉＩＩＥ酸マグネシウム上にて乾燥させ、濾過
し、減圧下にて蒸発させて油状物を得た。核油状物を溶
出液としてクロロホルムを用いるクロマトグラ７イーに
より精製した。生成物を含有する７ラクションを合し、
蒸発乾固して褐色固体を得た。イソプロビルアルコール
から再結晶し、表記化合物０，５ｇを得た。

融点１９０〜１９２℃。

元素分析　：　Ｃ　ｒ　ｔ　Ｈ　＋　ｓ　Ｎ　ｓとして
測定値（％）　：　Ｃ　．７８．７２　：　Ｈ　，５．
０２　．　Ｎ　．１６．０１計算値（％）　：　Ｃ　．
７８．７４　；　Ｈ　．５．０５　；　Ｎ　．１６．２
１実施例７ １−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−メ
チル−２．３−ジヒドロピ口口［３．２−ｃｌシンノリ
ン・塩酸塩 インブロパノール５０ｍｌｌ中、３”−（２−クロロエ
チル）−４−クロロ−８−メチルシンノリン２ｇ（０．
００８３モル）！ｉよび４−ヒドロキシー２−メチルア
ニリン・塩酸塩１．３２ｇ　（０．００８３モル）を、
窒素雰囲気下にて２０時間加熱還流した。得られた固体
を濾過により収集して乾燥させた。イングロパノール／
エタノール性塩酸から再結晶し、都分水和物として表記
化食物０．６４ｇを得た。

融点２９２〜２９４℃。

元素分析　：　Ｃ　ｒａＨ　１７Ｎ　３０　●Ｈ　Ｃ　
Ｑ　・０．６Ｈ　，０として 測定値（％）：　Ｃ　，６３．６９　．　Ｈ　，５．７
３　；　Ｎ　，１２．３９　；ｃＱ−．ｌＯ．６３ 計算値（％）　：　Ｃ　，６３．８４　；　Ｈ　．５．
７１　；　Ｎ　．ｌ２．４０　；Ｃ　Ｑ−，１０．４７ 実施例Ａ 経口投与用錠剤は、以下の成分を９ｍｍ錠剤に配合する
ことにより調製する。

ｖａｇ／錠剤 式（１）の化合物　　　　　　　ｌ００マンニトール　
　　　　　　　１５３ 澱粉　　　　　　　　　　　　　３３ クロスポビドン　　　　　　　　１２ 微結晶セルロース　　　　　　　　３ｏステアリン酸マ
グネシウム　　　　２ ３００ｍｇ 実施例Ｂ 非経口投与用の注射液は次のように調製した。

式（１）の化合物　　　　　　６．６８％（ｗ：ｖ）Ｉ
Ｍクエン酸　　　　　　　　　３０％（ｖ　：　ｖ）水
酸化ナトリウム（適量）　　　ｐＨ３．２に調整注射水
ＥＰ　　　　　　　　　　１００−に調整式（１）の化
合物をクエン酸に溶がし、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ
をゆっくりとｐＨ３．２に調整した。ついで、該溶液を
水でｌｏｏ一とし、滅菌濾過して適当な大きさのアンプ
ルおよびパイアル中に密封しｔ；。

生物学的データ （Ａ）Ｈ”Ｋ”ＡＴＰａｓｅ活性 冷凍乾燥した胃小奥において、単一高濃度（１００μＭ
）の式（Ｉ）の化合物のＫ＋一刺激ＡＴＰ　ａｓｅ活性
に対する効果を測定した。好ましい式（１）の好ましい
化合物をまた、一連の範囲の濃度にわたって試験し、Ｉ
Ｃｓｅ値を測定した。

（ｉ）冷凍乾燥しｔ；胃小嚢の調製 （Ｈ／Ｋ−ＡＴＰａｓａ） 冷凍乾燥した胃小嚢をケーリングら（Ｋｅｅｌｉｎｇｅ
ｔ　ａ１、）の方法（バイオケミカル・ファ〜マコロジ
ー（Ｂｉｏｃｈｅ＋ｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ１、）　＋３
　４　＋２　９　６　７　．１　９　８　５）に従って
ブタの底部粘膜から調製した。

（ｉ）Ｋ”一刺漱Ａ　Ｔ　Ｐ　ａｓｅ活性Ｋ＋一刺漱Ａ
　Ｔ　Ｐ　ａｓｓ活性を、以下の：ｌＯｍＭピペス（　
Ｐ　ｉｐｅｓ）　／　トリス緩衝液ｐＨ７．０、２ｍＭ
硫酸マグネシウム、ｌＩＩＭ塩化カリウム、２ＩＩＭＮ
　ａ　ｚ　Ａ　Ｔ　Ｐおよび３μｇタンパク質／ｍｌｌ
冷凍乾燥胃小嚢の存在下、３７℃にて測定した。３０分
間インキユベーシコンした後，ＡＴＰから加水分解され
た無機ホスフエートを、ヨダおよびホキン（Ｙｏｄａ８
よびＨｏｋｉｎ）の方法（バイオケミカル・アンド・バ
イオフィジカル・レサーチ・コミュニケーションズ（Ｂ
　ｉｏｃｈｅｇ＋．　Ｂ　ｉｏｐｈｙｓ．　Ｒｅｓ．Ｃ
ｏｍａ＋ｕｎ．）），４０，８８０．１９７０）により
測定した。

式（１）の化合物を、Ｋ９一刺激Ａ　Ｔ　Ｐ　ａｓｅ活
性に対する作用を有さない使用最高濃度までジメチルス
ルホキシドに溶かした。

標準量の無機ホスフェートの回収に対する最高濃度の各
式（Ｉ）の化合物の効果もまた測定した。

（ｉｉ）結果 前記スクリーンにおいて、実施例１〜５の各化合物を検
定し、１．８〜１　１．１μＭの範囲におけるＩＣ．。

値を有することが判明した。

特許出願人　スミスクライン・ベツクマン・インターク
レディット・ビー・ベー 代理人弁理士青山　葆　はかｌ名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なり、各々
   、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアル
   コキシ、フェニル、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素
   数１〜６のアルカノイル、アミノ、炭素数１〜６のアル
   キルアミノ、ジ−炭素数１〜６のアルキルアミノ、ハロ
   ゲンまたはトリフルオロメチル、Ｒ＾３は水素、炭素数
   １〜６のアルキルまたは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４〜Ｒ＾５は同一または異なり、各々、水
   素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキ
   シ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ハロゲン、シアノ、
   アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ、炭素
   数１〜６のアルカノイルまたはトリフルオロメチルを意
   味する） で示される基、ｎは０〜４、Ａは−（ＣＨ＿２）＿２−
   、−（ＣＨ＿２）＿３−または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味す
   る］で示される化合物またはその塩。 ２、Ａが−（ＣＨ＿２）＿２−である請求項１記載の化
   合物。 ３、１−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロピ
   ロロ［３，２−ｃ］シンノリン、 １−（２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジ
   ヒドロピロロ［３，２−ｃ］シンノリン、 １−（２−メチルフェニル）−６−メチルピロロ［３，
   ２−ｃ］シンノリン、 １−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２，３
   −ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］シンノリン・塩酸塩、
   Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］
   シンノリン、 Ｎ−ベンジルピロロ［３，２−ｃ］シンノリン、１−（
   ４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−
   ２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］シンノリン・塩
   酸塩である請求項１記載の化合物。 ４、請求項１記載の式（ I ）の化合物またはその医薬
   上許容される塩と医薬担体とからなる医薬組成物。 ５、治療における式（ I ）の化合物またはその医薬上
   許容される塩の使用。 ６、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は式（ I ）の記載と同じ
   、ｍは２または３、Ｘ＾１およびＸ＾２は脱離基を意味
   する］で示される化合物を、式： Ｒ＾３ＮＨ＿３＾■Ｃｌ＾■（III） ［式中、Ｒ＾３は式（ I ）の記載と同じ］ で示される化合物の存在下にて環化し、またはＡが−（
   ＣＨ＿２）＿２−である化合物を、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−
   である化合物に酸化し、塩を形成させてもよいことから
   なる請求項１記載の化合物の製造方法。 ７、式： Ｒ＾３ＮＨ＿２またはＲ＾３ＮＨ＿３＾■Ｃｌ＾■（I
   II）［式中、Ｒ＾３は式（ I ）の記載と同じ］ で示される化合物の存在下における式（II）：▲数式、
   化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は式（ I ）の記載と同じ
   、ｍは２または３、Ｘ＾１およびＸ＾２は両方共にハロ
   ゲンを意味する］ で示される化合物。