JPH02233697A - Ｈｉｖ抗体の測定法およびビオチン化ポリペプチド - Google Patents

Ｈｉｖ抗体の測定法およびビオチン化ポリペプチド

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JPH02233697A
JPH02233697A JP2011992A JP1199290A JPH02233697A JP H02233697 A JPH02233697 A JP H02233697A JP 2011992 A JP2011992 A JP 2011992A JP 1199290 A JP1199290 A JP 1199290A JP H02233697 A JPH02233697 A JP H02233697A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はＨＩＶに対する抗体の測定法ならびにこれに適
した試薬に関する。
〔従来の技術〕
ＨＩＶ抗体の測定は診断学上の重要な課題である。
／ 国際公開第８　８７０　８　０　０　５号明細書および
”　Ｓｃｉｅｎｃｅ　”　２　３　７　（　１　９　８
　７　）、１　３４６−１６４９から、イムノアツセイ
で、これを用いてＨＩＶ　−　２に対する抗体を測定す
ることのできるペプチド配列は公知である。前記文献に
記載された測定法では、この合成ペプチドは、高濃度で
使用され、かつ高い２ｉ！値でわずかな信号が生じるに
すぎない。
”　ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ　ＯＦ　ＨＩＶ−Ｉ　ＡＮ
Ｄ　ＨＩＶ−２　ＳＰＦＣＩＰＩＣＡＮＤ　８ＫＬＥＣ
ＴＩＶＥ　ＥＮＺＹＭＥ　ｔ，ＩＮＫＥＤ　ＩＭＭＵＮ
ＯＳＯＲＢＥＮ’ｒＡＳＳＡＹ　ＢＡＳＥＤ　ＯＮ　Ｔ
ＲＩＰＡＬＭＩＴＯＹｔ，−８−ＧＬＹＣＥＲＹＬ−Ｓ
Ｙ−８’Ｉ’ＥＩＮＹＬ−ＰＥＰ’ｒＺＤＥＳ　”第２
０回欧州ペプチドシンポジウム、９月４日〜９日、１９
８８年、Ｔｉｉｂｉｎｇｅｎ　／　ＦＲＧの要約から、
ＨＩＶ−２ペプチドハ、ソの中に有する２つのシステイ
ン基を介して環化した場合、感度が改善されることが公
知である。しかし、仁こに記載されたＰａｍ３　Ｃｙｓ
−ペプチド抱合体は、限定的に、感応性ＨＩＶ−２試験
に適しているにすぎない。固定化のために、ここでは同
様に多量の抱合体が必要であり、感度は改善されている
が、以然として著しく高い空値が生じる。
環状ＨＩ　Ｖ−２およびＨＩＶ−１ベプチドは、欧州特
許出願公開第０３２６４９０号明細書からも公知である
。このペブチドも免疫測定試験のために多量に使用しな
ければならず、著しく高い空値が生じる。
〔発明が解決しようとする課題〕
従って、本発明の課題は、前記の欠点を取り除くことが
できるような、ＨＩｖ一抗体の測定法を提供することで
あった。
〔課題を解決するための手段〕
本発明の課題は、ヘテロジニアス　イムノアツセイの原
理によりＨＩＶ抗体を測定する方法により解決され、こ
れは試料を同時にまたは順番に、内側表面にストレプト
アビジンが反応量１罰につき肌１〜２．５μｇの量で結
合している反応容器中で、 ａ）最大で５０個のアミノ酸残基からなりかつアミノ酸
配列： ＣＡＦＲＱＶＣ　：Ｔｈよび／またはＣＳＧＫＬＩＣを
有し、その際それぞれの配列の２つのシステイン（ｃ）
は環化して分子内シスチン架橋している１種以上のビオ
チン化ポリペフチド ｂ）並びにＨＩＶ抗体に対向する標識レセプターと共に
インキユペートシ、液相と固相とを分離し、双方の相中
で、標識をＨＩＶ抗体の尺度として測定することよりな
る。
ＨＩＶ　２抗体の測定のために、アミノ酸配列ＣＡＦＲ
ＱｖＣ　ｔ”有するビオチン化ポリペプチドを用いるの
が好ましい。
意相外にも、ストレプトアビジン固相をビオチン化され
たモノマーの環状ＨＩＶペプチドと組み合わせて使用す
ると、わずかな使用量のペプチドにおいて、わずかな空
値信号で高い感度が観察されることが判明した。
ストレブトアビジン固相は、欧州特許出願公開第０３４
４５７８号明細書に記載されており、この内容は、本願
の対象である。
−Ａ）第０２９２４５４号、同第０２８３３２７号、同
第０３２６４９０号明細書に記載されている。これらに
記載された配列は、ビオチン化、環化およびビオチン化
されたモノマーの環状ベプチドの単離の後に、本発明に
より使用することができる。特に好適なビオチン化ペプ
チドは式： Ｘ−　Ａ−ＮＳＷＧＣＡＦＲＱＶＣＨＴＴまたはＮＳＷ
ＧＣＡＦＲＱＶＣＨ−Ｂ−Ｙ 〔式中、Ｘはビオチニルアミノカプロン酸残基、ピオチ
ニルアミノ酪酸残基、ビオチニル残基、Ｎ−をビオチニ
ルリシン残基、Ｎ−ε−（ケオチニルアミノ力ブロイル
）リシン残基、Ｎ−δ−ビオチニルオリニチン残基、Ｎ
一δ（ビオチニルアミノカプロイル）オルニチン基を表
わし、 ＹｕＮ−ε−ビオチニルリシン残基、Ｎ−ｔ（ビオチニ
ルアミノ力グロイル）リシン残基、Ｎ一δ−ビオチニル
オルニチン残基またはＮ−δ（ピオチニルアミノ力プロ
イル）オルニチン残基金表わし、 Ａは結合またはペプチド配列たとえばＱＡＲＬ　，ＡＲ
Ｌ，ＲＬまたはＬを表わし、 Ｂは結合またはペブチド配列たとえばＴ’ｒＶＰＷ　，
ＴＴＶＰ，　ＴＴＶ，　’ｒＩまたはＴを表わす〕で示
される化合物である。
同様に適当なビオチン化被プチトハ式：Ｘ−Ｃ−ＧＣＳ
ＧＫＩ！，ｆ．ｃＴＴ−ＤまたはＣ−ＧＣＳＧＫ［，工
Ｃ”ｒＴ−Ｄ−Ｙ〔式中、ＣｔＳ結合、ＫＤＱＱＬＬＧ
ＩＷ　，　　ＤＱＱＬ［．，ＧＩＮ　，ＱＱＬＬ（｝Ｉ
Ｗ，　　ＱＬＬＧＩＷ％　ＬＬＧＩＷ，　　ＬＧＩＷ，
　　ＧＩＷ，ＩＷまたはＷを表わし、 Ｄは結合、ＡＶＰＷＮＡ８　，　ＡＶＰＷＮＡ　，　Ａ
ＶＰＷＮ　，　ＡＭ、ＡＶＰ，ＡＶまたはＡを表わし、 ＸおよびＹは前記のものを表わす〕で示される化合物で
ある。
ＨＩＶ　ｊとＨＩＶ　２との同時測定のために、第１の
ベプチドはアミノ酸配列ＣＡＦＲＱＶＣ　ｔ　、第２の
ペプチドはアミノ酸配列ＣＳＧＫＬＩＣであるビオチン
化ポリペプチドの混合物を使用するのも有利である。同
様に、双方のアミノ酸配列を有するペプチドを使用する
のも有利である。
ビオチン化ペプチドの製造は、たとえばメリフィールド
（　Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ　）　ＪＡｃｓ　８　５　（
　１９６４λ２１４６によるペプチドの合成により行な
われる。ビ，ｔチン化Ｈた，！：，ｔばＰＮＡＳ　８　
０　（１９８３　）、４０４５４Ｃより行なわれる。こ
のペプチドを、ビオチン化の前またはその後に、酸化に
より環化シ、モノマーをクロマトグラフィー有利にＨＰ
Ｌ．Ｃ−クロマトグラフイーにより単峻する。
ペプチドの製造は、まず相応するペプチド配列を合成し
、引き続き、このペプチドを、システインのＳＨ基の酸
化によりシステインペプチドにすることで環化し、次い
で常用のビオチン化剤、たとえばビオチニルアミノカプ
ロン酸一Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルでＣオ
チン化するか、またはペプチドをまずビオチン化し、引
き続き環化することにより行われる。
このペプチドは、たとえば固相合成により、たとえばα
−アミノ酸の一時的をデチルオキシカルホニル保護（　
Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，　ＪＡＣ８　８　５（　１　９
６４　）、２１　４６）または一時的フルオレニルメト
キシカルざニル保護（ｌｌνｍｏｃ”）（Ｍｅｉ−ｅｎ
ｈｏｆｅｒ＊　Ｉｎｔ．’　ｔｙ．　Ｐｅｐｔ．　Ｐｒ
ｏｔ，．　Ｒｅｓ　１　１　（１９７Ｂ）、２４６）を
用いて製造される。
本発明によるペプチドのもう１つの製造方法は、Ｎ−α
−Ｆｒｎｏｃ　−　Ｎ　−　ｔ　（ビオチニルアミノカ
プロイル）リシン、Ｎ一α−Ｆｍｏｃ　−　Ｎ一ε−ビ
オチニルリシンまたは、Ｎ一末端アミノ酸のビオチン化
の場合には、ビオチンーＮ−ヒドロキシスクシン０イミ
ドエステルまたはビオチニルアミノカプロン，酸−Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドエステルを使用することによ
る固相合成の間のビオチン基の導入である。
さらに、特に有利なもう１つの製造方法はボリマーの支
持体での固相合成によるペブチドの環化である。このた
めには、８Ｈ基がトリチル基により保護されたシスティ
ンを使用し、固相結合したペプチドを、過フルオル化合
物を含有する溶剤混合物、有利にジクロロメタン／ヘキ
サフルオロイソプロパノール中でヨウ素で処理する。こ
の方法の場合、実際に専ら環状ペプチドモノマーが得ら
れ、実際にポリマーは得られない。
このビオチン化されたべプチドモノマーは、０．０　０
　５〜０．４μｇ７ａｇの濃度で、特に０．０２〜０．
３μｇ／履ｊの濃度で使用するのが好ましい。このペプ
チドの長さは、最大５０個のアミノ酸、有利に最大３５
個、特に有利に壷大２０個のアミノ酸である。
標識されたレセプターとして、ヒト免疫グロプリンのＦ
。γ部分に対向する抗体を用いるのが好ましい。この抗
体はモノクローナルでもポリクロナールであってもよい
。ヒトＩｇＧのＦ。ｒ部分に対向する抗体を用いるのが
Ｍ利である。
標識として当業者に公知の標識、たとえば酵素（たとえ
ばベルオキシダーゼ、アルカリ性ホスファターぜ）、ラ
ジオヌクレオチド、螢光または発色物質、補因子、金コ
ロイドまたは磁気粒子を使用することができる。
本発明による方法は、試料とビオチン化抗原をストレブ
トアビジンー固相に添加し、インキユベートし、洗浄す
る方法で実施する。引き続き、ＨＩＶｉおよび／または
ＨＩＶ　２抗体に対する標識された抗体を添加し、イン
キユベートし、洗浄し、固相または分離された液相中の
標識を測定する。
この測定法の変法は、標識レセプタとして、最大５０個
のアミノ酸残基からなりかつアミノ酸配列ＣＡＦＲＱＶ
Ｃおよび／またはＣＳＧＫＬＩＣ　，有利にＣＡＦＲＱ
ＳＶ　Ｑ有し、その際それぞれのアミノ酸配列の双方の
システインＣは環化してシスチン架橋しており、ポリペ
プチドはモノマーである標識ポリペプチドを使用するこ
とである。式：Ｘ−Ａ−ＮＳＷＧＣＡＦＲＱＶＣＨＴＴ
またはＮＳＷＧＣＡＦＲＱＶＣＨ−Ｂ−Ｙ 〔式中、Ｘはビオチニルアミノカプロン酸残基、ビオチ
ニルアミノ酪酸残基、ビオチニル聾基、Ｎ−をピオチニ
ルリシン残基、Ｎ−ε（ビオチニルアミノカプロイル）
リシン残基、Ｎ一δ一ビオチニルオルニチン残基または
Ｎ一δ（ビオチニルアミノカプロイル）オルニチン残基
金表わし、 ＹはＮ−ε−ビオチニルリシン残基、Ｎ一ε（ビオチニ
ルアミノカプロイル）リシン残基、Ｎ−δ−ビオチニル
オルニチン残基またはＮ−δ（ビオチニルアミノカプロ
イル）オルニチン残基金表わし、 Ａは結合またはペプチド配列のＱＡＲＬ　，　ＡＲＬ　
，ＲＬまたはＬを表わし、 Ｂは結合またはペブチド配列のＴＴＶＰＷ　ＸＴＴＶＰ
，ＴＴＶ，ＴＴまたはＴを表わす〕で示されるペプチド
を使用するのが好ましい。
同様に適当なビオチン化ペプチドは、式二Ｘ−Ｃ−ＧＣ
８（｝Ｋ　ＬＩＣＴＴ−ＤまたはＣ−ＧＣＳＧＩＩＩＣ
ＴＴ−Ｄ−Ｙ 〔式中、Ｃは結合、ＫＤＱＱＬＬＧＩＷ　，　　ＤＱＱ
ＬＬＧＩＷ　，ＱＱＬＬＧＩＷ，　ＱＬＬＧＩＷ，　Ｌ
ＬＧＩＷ，　ＬＧＩＷ，　ＧＩＷ，　ＩＷまたはＷを表
わし、 Ｄは結合、ＡＶＰＷＮＡ８　、ＡＶＰＷＮＡ　，　ＡＶ
ＰＷＮ　，　ＡＶＦＷ、ＡＶＰ，ＡＶまタｔｉＡ’！ｉ
−表ｆ）Ｌ、ＸおよびＹｔｉ前記のものを表わす〕で示
される化合物である。
〔実、捲例〕
次に本発明を実施例につき詳説する。
例　　１ ビオチニルアミノカプロイルーＮＳＷＧｎＶＧ｛Ｉ’ｌ
’（モノマー　環状）の合成 前記のＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ法と同様に、ペブチドＡｓ
ｎ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）ＴｒｐＧｌｙＣｙｓ　（Ｔｒｔ）
Ａ１ａＰｈｅ　Ａｒｇ（Ｍｔｒ）ＧｉｎＶａｌＣｙｓ　
（Ｔｒｔ）Ｈｉｓ　（Ｔｒｔ）　Ｔｈｒ　（ＴＢｕ）　
Ｔｈｒ　（ｔＢｕ）　ｆ固相に合成した。次いでこの｛
プチド樹脂を、ヨウ素で飽和されたジクロロメタン／ヘ
キサフルオロイソプロパノール（３：１）１００倍容量
で２時間娠出し、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミ
ドおよびイソプロパノールでそれぞれ３回洗浄した。そ
の後、ペプチド′ＩｋＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ法で記載さ
れたと同様に樹脂から切り離し、ビオチニルーアミノカ
ブロン酸一Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルでビ
オチン化し分取ＨＰＬＣにより精製した。
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブ）　：　ＭＨ”　−　１９４
７ジチオトレイトールで分割した後に、ＨＰＬＣ（逆相
ＲＰ１８、勾配水中０．１　１　｝リフルオロ酢酸から
水中０．１　４　｝リフルオ口酢酸：アセトニトリル４
０：６０）における保持時間は長くなった。
例　　２ ＨＩＶ　２抗体の測定法 ＨＩＶ　２抗体を２段階サンドイツチイムノアツセイで
測定した。検定のため、次の組成の試薬を使用した。
試薬１： ビオチニルアミノカプロイルーｔｍｖａ胛（ペプチド１
、例１により製造） リン酸塩緩衝液ｐＨ　７．０ 食　　塩 ０−０．３　μ９／Ｍｌ ４Ｑ　ｍｍｏｌ／ｔ Ｏ．９重量憾 ウシ血清　　　　　　　　　　１０容量憾試薬２： ベルオキシダーゼと、ヒトイムノクロプリンに対するポ
リクローナルヒツジ抗体との抱合体　　　　　　　　　
　　　２ＱｍＵ／１１ｔリン酸塩緩衝液一八Ｑ　　　　
　４Ｑ　ｍｍｏｌ／４Ｔｗｅｅｎ　２０　　　　　　　
　　　０−０５重量幅ウシ血清アルデミン　　　　　０
．２４ウシＩｇＧ　　　　　　　　　　　Ｏ．２　％ス
トレプトアビジンで被覆されたポリスチロール管（西ド
イツ国特許第３８１　７７１　６号明細書の例１により
製造）中で、試薬１　１ｍＪと試料１０μｔとを室温で
１時間インキユペートした。引き続き、水道水で３回洗
浄し、試薬２１　ｍｌと室温で１時間インキユベートし
、再度水道水で３回洗浄した。検出のために、過ホウ酸
ナトリウム３．２　ｍｍｏｌ　／　ｔ　’ｋ有するリン
酸塩クエン酸塩緩衝液（　ｐＨ　４．４　）　１　０　
０　ｍｍｏｌ／　ｌ中のＡＢＴ８■１　ｌｉｔ　（　２
　．　２’−アジノージ−〔３−エチルーペンゾチアゾ
リンースルホン酸（６）　）一ジアンモニウム塩）を添
加した。６０分後に４２２ｎｍでの吸光度を測光法によ
り測定した。ベプチド１の鴨なる濃度に対して矢の結果
が得られた。
ペプチド１の濃度 ０　　　μ９／ａｌ Ｏ．００２μ９７ｔｎｌ Ｏ．００５μ９／ｅｌ Ｏ．０１　　μｐ劃 ０・０４　　μｆｌ／ｆｌｉｔ Ｏ．０７　μル曾 ０．１　　　μ９／ｔｕｔ Ｏ．３　　　μ９，Ａｎｌ ４２２　ｎｍでの吸光度 １２０ｍｇ ２４０　ｍＥ ６９０　ｍｇ １．１５０ｍＥ １．５７０　ｍｇ １．５７０ｍｇ １−５７０ｍＥ １１３３０ｍＥ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、ヘテロジニアス　イムノアツセイの原理によりＨＩ
    Ｖ抗体を測定する方法において、試料を同時にまたは順
    番に、内側表面にストレプトアビジンが反応量１ｍｌに
    つき０．１〜２．５μｇの量で結合している反応容器中
    で、 ａ）最大で５０個のアミノ酸残基からなり、かつアミノ
    酸配列： ＣＡＦＲＱＶＣおよび／またはＣＳＧＫＬＩＣを有し、
    その際それぞれのアミノ酸配列の２つのシステイン（ｃ
    ）は環化してシスチン架橋していて、ポリペプチドはモ
    ノマーであるビオチン化されたポリペプチド少なくとも
    １種ｂ）並びにＨＩＶ抗体に対向する標識レセプターと
    共にインキュベートし、液相と固相とを分離し、双方の
    相中で、標識をＨＩＶ抗体の尺度として測定することを
    特徴とする、ＨＩＶ抗体の測定法。 ２、ビオチン化ポリペプチドがアミノ酸配列ＣＡＦＲＱ
    ＶＣを有する、請求項１記載の方法。 ３、式： Ｘ−Ａ−ＮＳＷＧＣＡＦＲＱＶＣＨＴＴまたはＮＳＷＧ
    ＣＡＦＲＱＶＣＨ−Ｂ−Ｙ 〔式中、Ｘはビオチニルアミノカプロン酸残基、ビオチ
    ニルアミノ酪酸残基、ビオチニル残基、Ｎ−ε−ビオチ
    ニルリシン残基、Ｎ−ε−（ビオチニルアミノカプロイ
    ル）リシン残基、Ｎ−δ−ビオチニル−オルニチン残基
    またはＮ−δ−（ビオチニルアミノカプロイル）オルニ
    チン残基を表わし、 ＹはＮ−ε−ビオチニルリシン残基、Ｎ−ε−（ビオチ
    ニルアミノカプロイル）リシン残基、Ｎ−δ−ビオチニ
    ルオルニチン残基またはＮ−δ−（ビオチニルアミノカ
    プロイル）オルニチン残基を表わし、 Ａは結合またはペプチド配列を表わし、 Ｂは結合またはペプチド配列を表わす〕 で示されるビオチン化ポリペプチド。
JP2011992A 1989-01-23 1990-01-23 Ｈｉｖ抗体の測定法およびビオチン化ポリペプチド Expired - Fee Related JP2559870B2 (ja)

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