JPH0223548B2 - - Google Patents
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は４−アロイルイミダゾール−２−オン
類及びそれらの製造に関する。
〔従来の技術〕
出願人に知られている最も関連ある先行技術は
米国特許第2514380及び2441933並びに、アールダ
スチンスキー（R.Duschinsky）及びエル、エー、
ドーラン（L.A.Dolan）のＪ・Am Chem・
Soc・682350〜55（1964）；同70 657−62（1948）；
同67 2079−84（1945）；及びワイ エー ロジン
（Ｙ・Ａ・Rozin）、イー ピー ドライエンコ
（Ｅ・Ｐ・Dorienko）及びゼツト ブイ プシユ
カレバ（Ｚ・Ｖ・Pushkareva）Khim・
Geterotsikl・Soedin・。４，４，698〜701
（1968）に見られる。これらの引用文献は次の化
合物の製造及び化学中間体の有用性を開示してい
る。
４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−2H−イ
ミダゾール−２−オン、
４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−2H−イ
ミダゾール−２−オン１，３−ジアセテート、
４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−５−（低
級アルキル）−2H−イミダゾール−２−オン、
４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−５−メチ
ル−2H−イミダゾール−２−オン１，３−ジア
セテート、
１，３−ジヒドロ−４−（３，４−ジメチルベ
ンゾイル）−2H−イミダゾール−２−オン１，３
−ジアセテート、
１，３−ジヒドロ−４−（ヒドロキシベンゾイ
ル）−2H−イミダゾール−２−オン、
１，３−ジヒドロ−４−（ヒドロキシベンゾイ
ル）−５−（低級アルキル）−2H−イミダゾール−
２−オン、
１，３−ジヒドロ−４−（３，４−ジヒドロキ
シベンゾイル）−2H−イミダゾール−２−オン、
１，３−ジヒドロ−４−（４−ニトロベンゾイ
ル）−2H−イミダゾール−２−オン、
１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（４−ニ
トロベンゾイル）−2H−イミダゾール−２−オ
ン、
４−（３−アミノベンゾイル）−１，３−ジヒド
ロ−2H−イミダゾール−２−オン、
４−（４−アミノベンゾイル）−１，３−ジヒド
ロ−2H−イミダゾール−２−オン、
４−（４−アミノベンゾイル）−１，３−ジヒド
ロ−５−メチル−2H−イミダゾール−２−オン。
しかし本発明の４−アロイルイミダゾール−２
−オンの製薬上の有用性をこれまで教えているも
のはない。
〔発明の課題を解決する手段〕
本発明は一般式１の製薬学的活性を有する４−
アロイルイミダゾール−２−オン又はその製薬学
的に受け入れられる塩に関する。
〔式中Arは２−フリル、２−チエニル、オル
ソ、メタ又はパラ位置でX1でモノ置換されたフ
エニル、又はパラ位置でX2で置換され、オルソ
又はメタ位置でX3で置換された置換フエニルで
あり；X1はハロゲン。１〜４個の炭素原子の直
鎖又は分枝鎖低級アルコキシ、１〜４個の炭素原
子の直鎖又は分枝鎖低級アルキルチオ、NR3R4
（R3とR4は低級アルキル）ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、又はN′−アルキルピペラジノ
であり；X2及びX3はハロゲン、１〜４個の炭素
原子の直鎖又は分子鎖低級アルコキシ、又は、
X3がメタ位置のときはX2とX3は一緒にメチレン
ジオキシであり；Ｒは水素、１〜４個の炭素原子
の直鎖又は分子鎖低級アルキル、１〜４個の炭素
原子の直鎖又は分子鎖低級アルキルカルボニル基
であり；R1は水素又は１〜４個の炭素原子の直
鎖又は分枝鎖低級アルキルである〕
これらの化合物及びこれに更にArをフエニル
又はヒドロキシフエニルと置き換えた化合物を加
えた化合物群（以下式1′の化合物と述べる）は抗
高血圧症剤、強心剤及び抗血栓症剤として有用で
ある。本発明は更に４−アロイルイミダゾール−
２−オン類の製造方法に関する。
本明細書中炭素原子１〜４個の直鎖又は分枝鎖
低級アルキルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−プチル、及びイソプチル
である。本明細書中炭素原子１〜４個の直鎖又は
分枝鎖低級アルコキシの例はメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−プド
キシ、及びイソプトキシである。
ここで使用の用語ハロゲンはフツ素、塩素、臭
素、又はヨウ素を意味するように解釈する。
ここで使用のハライドの用語はフルオライド、
クロライド、プロマイド又はアイオダイドを意味
すると解釈する。
ここで使用する直鎖又は分枝鎖の１〜４個の炭
素原子の低級アルキルチオの用語は構造Ｓ−アル
キルの基のものを意味すると解釈し、ここでアル
キル部分は直鎖又は分枝鎖の１〜４個の炭素原子
のアルキルで例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチルで
あり得る。
ここで使用の用語であるメチレンジオキシであ
つて任意に１又は２個のメチル基で置換されるも
のはメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又は
イソプロピリデンジオキシを意味するものと解釈
する。
ここで使用のベンゾイル基の用語は式
−（CO）C6H5の基を意味するように解釈する。
ここで使用の直鎖又は分枝鎖の炭素原子１〜４
個の低級アルキルカルボニルの用語は
[Industrial Field of Application] The present invention relates to 4-aroyl imidazol-2-ones and their production. PRIOR ART The most relevant prior art known to applicant is U.S. Pat.
J Am Chem by LADolan
Soc 682350-55 (1964); Soc 70 657-62 (1948);
67 2079-84 (1945); and Y.A. Rozin, E.P. Dorienko and Z.V. Pushkareva, Khim.
Geterotsikl・Soedin・. 4,4,698～701
(1968). These references disclose the preparation of the following compounds and the utility of chemical intermediates: 4-benzoyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one, 4-benzoyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one 1,3-diacetate, 4-benzoyl-1,3- Dihydro-5-(lower alkyl)-2H-imidazol-2-one, 4-benzoyl-1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-one 1,3-diacetate, 1,3-dihydro -4-(3,4-dimethylbenzoyl)-2H-imidazol-2-one 1,3
-Diacetate, 1,3-dihydro-4-(hydroxybenzoyl)-2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4-(hydroxybenzoyl)-5-(lower alkyl)-2H-imidazol-
2-one, 1,3-dihydro-4-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4-(4-nitrobenzoyl)-2H-imidazol-2- 1,3-dihydro-4-methyl-5-(4-nitrobenzoyl)-2H-imidazol-2-one, 4-(3-aminobenzoyl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2- 4-(4-aminobenzoyl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one, 4-(4-aminobenzoyl)-1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2- on. However, the 4-aroyl imidazole-2 of the present invention
There is no previous indication of the pharmaceutical utility of -on. [Means for Solving the Problems of the Invention] The present invention provides a pharmaceutically active 4-
The present invention relates to aroylimidazol-2-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [In the formula, Ar is 2-furyl, 2-thienyl, phenyl monosubstituted with X 1 at the ortho, meta or para position, or substituted with X 2 at the para position and substituted with X 3 at the ortho or meta position is substituted phenyl; X 1 is halogen. Straight-chain or branched lower alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, straight-chain or branched lower alkylthio of 1 to 4 carbon atoms, NR 3 R 4
(R 3 and R 4 are lower alkyl) pyrrolidino, piperidino, morpholino, or N'-alkylpiperazino; X 2 and X 3 are halogen, linear or molecular chain lower alkoxy of 1 to 4 carbon atoms , or
When X 3 is in the meta position, X 2 and X 3 are together methylenedioxy; R is hydrogen, straight-chain or molecular chain lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms, is a straight-chain or molecular-chain lower alkylcarbonyl group; R 1 is hydrogen or a straight-chain or branched lower alkyl group of 1 to 4 carbon atoms. The group of compounds obtained by adding the compound substituted with (hereinafter referred to as the compound of formula 1') is useful as an antihypertensive agent, a cardiotonic agent, and an antithrombotic agent. The present invention further provides 4-aroyl imidazole-
The present invention relates to a method for producing 2-ones. Examples of straight-chain or branched lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms herein are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and isobutyl. Examples herein of straight-chain or branched lower alkoxy of 1 to 4 carbon atoms are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-pudoxy and isoptoxy. The term halogen as used herein shall be interpreted to mean fluorine, chlorine, bromine, or iodine. The term halide used here is fluoride,
Interpreted to mean chloride, bromide or iodide. As used herein, the term straight-chain or branched lower alkylthio of 1 to 4 carbon atoms shall be taken to mean a radical of the structure S-alkyl, where the alkyl moiety is straight-chain or branched. Alkyl of 1 to 4 carbon atoms can be, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl. The term methylenedioxy, as used herein, optionally substituted with one or two methyl groups, is taken to mean methylenedioxy, ethylenedioxy, or isopropylidenedioxy. The term benzoyl group as used herein shall be interpreted to mean a group of the formula -(CO) C6H5 . Straight chain or branched chain carbon atoms 1 to 4 as used herein
The lower alkyl carbonyl terms are
【式】
アルキルの構造の基を意味するとし、ここでアル
キル部分は直鎖又は分枝鎖の１〜４個の炭素原子
の低級アルキルで例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、又はイソブ
チルでよい。
ここで使用のN′−アルキルピペラジノの用語
は[Formula] means a group of the structure alkyl, where the alkyl moiety is a straight-chain or branched lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl. , or isobutyl. The term N′-alkylpiperazino used here is
【式】アルキルの構造の基を意味す
るとし、ここでアルキル部分は直鎖又は分子鎖の
炭素原子１〜４個の低級アルキルであり、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、又はイソプロピルでよい。
本発明の好ましい化合物はＲが水素、かつX1
がピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、N′−
アルキルピペラジノ、直鎖又は分枝鎖の１〜４個
の炭素原子の低級アルコキシ、又は直鎖又は分枝
鎖の炭素原子１〜４個の低級アルキルチオである
式１の化合物である。好ましい薬剤の一つは式１
でArを未置換フエニルと置き換えかつX2及びX3
が直鎖又は分枝鎖の炭素原子１〜４個の低級アル
コキシである化合物を含むものである。
本発明のより好ましい化合物はR1が水素又は
メチルでかつX1がパラ位にあつてピロリジノ、
モルホリノ、N′−アルキルピペラジノ、直鎖又
は分子鎖の炭素原子１〜４個の低級アルコキシ又
は直鎖又は分子鎖の炭素原子１〜４個の低級アル
キルチオである式１の化合物である。その他の本
発明のより好ましい化合物はR1が水素又はメチ
ルであり、かつX3がメタ位にあり、X2とX3が直
鎖又は分子鎖の１〜４個の炭素原子の低級アルコ
キシであるか又は一緒にメチレンジオキシである
式１の化合物である。
本発明の最も好ましい化合物はＲが水素、R1
がメチル、かつX1がパラ位にあつてメトキシ又
はメチルチオであるか、又はＲが水素、R1がメ
チルかつX3がメタ位にあつてX2とX3がメトキシ
であるか一緒にメチレンジオキシである式１の化
合物である。
一般式1′の化合物の例として次のものが挙げら
れる。
４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−５−メチ
ル−2H−イミダゾール−２−オン、
１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（２−チ
エノイル）−2H−イミダゾール−２−オン、
１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（３，４
−メチレンジオキシベンゾイル）−2H−イミダゾ
ール−２−オン、
１，３−ジメチル−４−ベンゾイル−2H−イ
ミダゾール−２−オン、
１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾ
イル）−５−メチル−2H−イミダゾール−２−オ
ン、
４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−５−メチ
ル−2H−イミダゾール−２−オン、１，３−ジ
アセテート、
１，３−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシ
ベンゾイル）−５−メチル−2H−イミダゾール−
２−オン、
１，３−ジヒドロ−４−（２−フラノイル）−５
−メチル−2H−イミダゾール−２−オン、
１，３−ジヒドロ−４−（２−チエノイル）−
2Hイミダゾール−２−オン、
４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−2H−イ
ミダゾール−２−オン、
１，３−ジヒドロ−４−（２−フラノイル）−
2Hイミダゾール−２−オン、
１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾ
イル）−2H−イミダゾール−２−オン、
１，３−ジヒドロ−４−（４−フルオロベンゾ
イル）−５−メチル−2H−イミダゾール−２−オ
ン、
４−（２−クロロベンゾイル）−１，３−ジヒド
ロ−５−メチル−2H−イミダゾール−２−オン、
１，３−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシベン
ゾイル）−５−メチル−2H−イミダゾール−２−
オン、
４−（４−クロロベンゾイル）−１，３−ジヒド
ロ−５−メチル−2H−イミダゾール−２−オン、
１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（４−ピ
ペリジノベンゾイル）−2H−イミダゾール−２−
オン、
１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（４−モ
ルホリノベンゾイル）−2H−イミダゾール−２−
オン、
１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（４−ピ
ロリジノベンゾイル）−2H−イミダゾール−２−
オン、
１，３−ジヒドロ−４−（４−ジメチルアミノ
ベンゾイル）−５−メチル−2H−イミダゾール−
２−オン、
１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（４
−メチルピペラジノベンゾイル）〕−2H−イミダ
ゾール−２−オン、
１，３−ジヒドロ−４−エチル−５−（４−メ
トキシベンゾイル）−2H−イミダゾール−２−オ
ン、
１，３−ジヒドロ−４−エチル−５−〔４−（メ
チルチオ）ベンゾイル〕−2H−イミダゾール−２
−オン、
１，３−ジヒドロ−４−（４−ヒドロキシベン
ゾイル）−５−メチル−2H−イミダゾール−２−
オン 及び
１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（メ
チルチオ）ベンゾイル〕−2H−イミダゾール−２
−オン。
式１の化合物でＲが水素のときは一般式２の幾
つかの互変異性形が可能である。
式中R1とArは式１で定義した通りである。こ
れらの酸性の互変異性体は一般式３の製薬的に活
性の塩を形成出来る。
式中R1とArは式１で定義した通りであり、Ｍ
は製薬学的に受け入れられるナトリウム又はカリ
ウムなどのアルカリ金属、カルシウム又はマグネ
シウムなどのアルカリ土類金属、亜鉛や鉄などの
遷移金属、主族金属、アンモニウム又は有機アン
モニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウ
ムイオウである。本明細書を通じてイミダゾール
−２−オンは式２の任意の互変異性体を意味する
ものとし、イミダゾール−２−オンの製薬学的に
受け入れられる塩は式３の任意の互変異性体を意
味するものとする。
Ｒが水素である本発明の４−アロイルイミダゾ
ール−２−オンは式４のイミダゾール−２−オン
のフリーデル−クラフトアシル化によつて製造さ
れる。
式中R1は式１で定義した通りである。アシル
化剤は２−フラノイルハライド、好ましくは２−
フラノイルクロライド、２−チエノイルハライ
ド、好ましくは２−チエノイルクロライド、又は
式5a，5b、又は5cのベンゾイルハライド好まし
くはベンゾイルクロライドであり得る。[Formula] means a group having the structure of alkyl, where the alkyl moiety is a linear or molecular chain lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl,
It may be n-butyl or isopropyl. Preferred compounds of the invention are those in which R is hydrogen and X 1
is piperidino, pyrrolidino, morpholino, N′−
Compounds of formula 1 which are alkylpiperazino, straight-chain or branched lower alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, or straight-chain or branched lower alkylthio of 1 to 4 carbon atoms. One of the preferred agents is formula 1
Replace Ar with unsubstituted phenyl and X 2 and X 3
is a straight or branched chain lower alkoxy of 1 to 4 carbon atoms. More preferred compounds of the present invention are pyrrolidino, where R 1 is hydrogen or methyl and X 1 is in the para position;
A compound of formula 1 which is morpholino, N'-alkylpiperazino, lower alkoxy of 1 to 4 carbon atoms in a straight or molecular chain, or lower alkylthio of 1 to 4 carbon atoms in a straight or molecular chain. Other more preferred compounds of the invention are those in which R 1 is hydrogen or methyl, X 3 is in the meta position, and X 2 and X 3 are lower alkoxy of 1 to 4 carbon atoms in a straight or molecular chain. A compound of formula 1 which is or is methylenedioxy. The most preferred compounds of the invention are those in which R is hydrogen; R 1
is methyl and X 1 is in the para position and is methoxy or methylthio, or R is hydrogen, R 1 is methyl and X 3 is in the meta position and X 2 and X 3 are methoxy or together methylene A compound of formula 1 that is dioxy. Examples of compounds of general formula 1' include the following. 4-benzoyl-1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4-methyl-5-(2-thienoyl)-2H-imidazol-2-one, 1, 3-dihydro-4-methyl-5-(3,4
-methylenedioxybenzoyl)-2H-imidazol-2-one, 1,3-dimethyl-4-benzoyl-2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5- Methyl-2H-imidazol-2-one, 4-benzoyl-1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-one, 1,3-diacetate, 1,3-dihydro-4-(3, 4-dimethoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazole-
2-one, 1,3-dihydro-4-(2-furanoyl)-5
-Methyl-2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4-(2-thienoyl)-
2H-imidazol-2-one, 4-benzoyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4-(2-furanoyl)-
2H imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4-(4-fluorobenzoyl)-5-methyl-2H -imidazol-2-one, 4-(2-chlorobenzoyl)-1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4-(2-hydroxybenzoyl)-5 -Methyl-2H-imidazole-2-
4-(4-chlorobenzoyl)-1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4-methyl-5-(4-piperidinobenzoyl)- 2H-imidazole-2-
1,3-dihydro-4-methyl-5-(4-morpholinobenzoyl)-2H-imidazole-2-
1,3-dihydro-4-methyl-5-(4-pyrrolidinobenzoyl)-2H-imidazole-2-
1,3-dihydro-4-(4-dimethylaminobenzoyl)-5-methyl-2H-imidazole-
2-one, 1,3-dihydro-4-methyl-5-[4-(4
-methylpiperazinobenzoyl)]-2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4-ethyl-5-(4-methoxybenzoyl)-2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro- 4-ethyl-5-[4-(methylthio)benzoyl]-2H-imidazole-2
-one, 1,3-dihydro-4-(4-hydroxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazole-2-
and 1,3-dihydro-4-methyl-5-[4-(methylthio)benzoyl]-2H-imidazole-2
-On. When R is hydrogen in compounds of formula 1, several tautomeric forms of general formula 2 are possible. In the formula, R 1 and Ar are as defined in Formula 1. These acidic tautomers can form pharmaceutically active salts of general formula 3. In the formula, R 1 and Ar are as defined in formula 1, and M
is a pharmaceutically acceptable alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, a transition metal such as zinc or iron, a main group metal, ammonium or an organic ammonium ion, such as tetramethylammonium sulfur. . Throughout this specification, imidazol-2-one shall mean any tautomer of formula 2, and pharmaceutically acceptable salts of imidazol-2-one shall mean any tautomer of formula 3. It shall be. The 4-aroyl imidazol-2-ones of the present invention in which R is hydrogen are prepared by Friedel-Crafts acylation of imidazol-2-ones of formula 4. In the formula, R 1 is as defined in Formula 1. The acylating agent is a 2-furanoyl halide, preferably a 2-
It may be a furanoyl chloride, a 2-thienoyl halide, preferably 2-thienoyl chloride, or a benzoyl halide of formula 5a, 5b or 5c, preferably benzoyl chloride.
【式】【formula】
【式】
式中ＹはハロゲンでX1，X2，X3は式１で定義
した通りであるか、追加的にフリーデルクラフト
反応の後に所望のX1，X2，又はX3に変換できる
任意の基、例えば封鎖基、又は一般に当技術で知
られている化学方法によつて種々の他の置換基に
ジアゾニウムイオウを経由して変換出来るニトロ
基でもよい。
更にフリーデルクラフト反応は上に述べたアロ
イルハライドのかわりに遊離酸又はその対応する
酸無水物に対して本質的に同じ反応条件を使用し
て行なうことが出来る。これらの代替反応はオラ
ー（Olah）の「フリーデルクラフト及び関連反
応」巻 １部、インターサイエンス パブリツ
シヤーズ、ジヨン ウイリー アンド サンズ、
ニユーヨーク、1964により詳しく記載されてい
る。
本発明のフリーデルクラフト反応は約１当量の
適当なイミダゾール−２−オンを、約１当量乃至
約10当量の、好ましくは約２当量のリユイス酸触
媒と、適当な溶媒例えば石油エーテル；四塩化炭
素、塩化メチレン、又はクロロホルムなどの塩素
化炭化水素；１，２，４−トリクロロベンゼン又
は０−ジクロロベンゼンなどの塩素化芳香族；二
硫化炭素；又は好ましくはニトロベンゼン中に於
て予め混合することにより行なわれる。
約１当量乃至約10当量の、好ましくは約1.1当
量の適当なアロイル化合物を好ましくは滴下によ
りイミダゾール−２−オン、リユイス酸、及び溶
媒の混合物中に加え、反応を約1/2乃至約100時間
好ましくは約１乃至約10時間進行させるが、時間
は反応体、溶媒及び約−78゜乃至約150℃好ましく
は約０乃至約100℃、最も好ましくは約60℃の温
度に依存する。
生じるアロイルイミダゾール−２−オンは反応
混合物から任意の適当な技術で知られた手順によ
つて、好ましくは反応混合物を氷水で冷却し、続
いて生成物をろ過で除くか又は抽出及び溶媒除去
により単離する。
ここに記されるフリーデルクラフト反応に使用
するのに有用なリユイス酸触媒は例えば金属例え
ばアルミニウム、セシウム、銅、鉄、モリブデン
タングステン、又は亜鉛；燐酸、硫酸、スルホン
酸、又はハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水
素酸などのブロンステツド（Bronstead）酸、ク
ロロ酢酸又はトリフルオロ酢酸などのハロゲン置
換酢酸；又は金属ハロゲン化物例えばハロゲン化
ホウ素、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化ベリル
（berryl）塩化銅、臭化鉄（）、塩化鉄（）、
塩化水銀（）、塩化水銀（）、臭化アンチモ
ン、塩化アンチモン、臭化チタン（）、塩化チ
タン（）、塩化チタン（）、臭化アルミニウム
又は好ましくは塩化アルミニウムである。
X1がオルソ又はパラ位にありピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、N′−アルキル−ピペラ
ジノ及びNR3R4である式１の化合物は上述の様
に製造されるか又は式６のフルオロベンゾイルイ
ミダゾール−２−オンの適当なものから製造され
る。
式中Ｒ及びR1は式１に定義の通りであり、フ
ツ素原子はオルソ又はパラ位にある。
式６の適当な化合物は約１乃至約10当量のピロ
リジン、ピペリジン、モルホリン、又はN′−ア
ルキル−ピペラジンと適宜反応させられる。この
反応は溶媒と共に又は溶媒なしで行なうことが出
来、好ましくはアミンが溶媒でしかも反応体であ
ることである。もし望むならこの反応に適当であ
る溶媒は例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、石油エーテル、クロロホルム、塩
化メチレン、又は四塩化炭素などの塩素化炭化水
素、二硫化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、又はｐ−ジオキサンなどのエーテル性
溶媒、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの芳
香族溶媒、エタノールなどのアルコール溶媒であ
る。反応体、もしあるならば溶媒、及び約0゜乃至
約150℃であり得る温度に依存して反応は約1/2〜
約48時間、好ましくは約24時間進行させられる。
X1が式−NR3R4のアミノ基でかつR3とR4が式
１に定義された通りである式１の化合物は上記の
代わりに式７の対応するニトロ置換ベンゾイルイ
ミダゾール−２−オンから製造することが出来
る。
式中Ｒ及びR1は式１で定義の通りである。式
７の化合物は先行技術で知られているか又は式４
のイミダゾール−２−オンをニトロ置換ハロゲン
化ベンゾイル、好ましくはニトロ置換塩化ベンゾ
イルで、上に概略を述べたと類似の手順でフリー
デルクラフトアシル化することにより製造するこ
とが出来る。ニトロ基は任意の適当な技術で知ら
れた手順によつて未置換アミノ基に還元され、そ
れに続いて望むならば末置換アミノは任意の適当
な技術で知られた方法でアルキル化出来る。
ニトロベンゾイルイミダゾール−２−オンは対
応するアミノベンゾイルイミダゾール−２−オン
に、すず、亜鉛、鉄又は他の適当な活性金属で濃
塩酸中溶液で還元することにより適宜変換でき
る。約１当量を約10当量の金属に対して使用し、
反応を約1/2〜約10時間、好ましくは２又は３時
間、反応体及び約25乃至約150℃、好ましくは約
100℃であり得る温度に依存して進行させる。代
わりの方法としてニトロベンゾイルイミダゾール
−２−オンはニツケル、プラチナ、パラジウム又
は他の同様な適当な金属、及び分子状水素で接触
的に還元出来る。その様な反応は典型的にはアル
コール溶媒、好ましくはエタノール中で行なわれ
るが任意の非反応性溶媒を使用出来、金属触媒量
は約0.001当量乃至約0.1当量まで変わり得る。反
応体、溶媒、及び約０〜約100℃、好ましくは約
25℃であり得る温度に依存して反応は約１分乃至
約１時間好ましくは約10分間進行させられる。別
の方法としてニトロベンゾイルイミダゾール−２
−オンはアンモニア水溶液中でアンモニウムビサ
ルフアイト（NH4 SH）で還元することが出来
る。約１乃至約10当量の好ましくは約３当量のビ
サルフアイトを、反応体及び約０〜約150℃、好
ましくは約50℃の反応温度にもよるが約1/2時間
〜約10時間好ましくは約２時間反応させる。最後
にニトロベンゾイルイミダゾール−２−オンは任
意の他の適当な技術で知られた手順によつて対応
アミノ化合物に還元出来る。
未置換のアミノベンゾイルイミダゾール−２−
オンのアルキル化は例えば１又はそれ以上の当量
の式R3X及びR4X（R3とR4は式１に定義した通り
でＸはハライドである）の適当なハロゲン化アル
キルとの反応によつて達成することが出来る。典
型的にはこれらの反応は石油エーテル；四塩化炭
素、クロロホルム、又は塩化メチレンなどの塩素
化炭化水素；１，２，４−トリクロロベンゼン、
０−ジクロロベンゼン又はクロロベンゼンなどの
塩素化芳香族；二硫化炭素；ニトロベンゼン；ジ
メチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はｐ−
ジオキサンなどのエーテル性溶媒；ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族溶媒；メタノー
ル、エタノール又はプロパノールなどのアルコー
ル；水性エタノールなどの水性アルコールなどの
溶媒中で実施される。これらのアルキル化は好ま
しくは１又はそれ以上の当量のトリエチルアミ
ン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カルシ
ウム、又は水酸化カリウムなどの「プロトンスポ
ンジ」（プロトン吸収体）の存在下で生成する任
意のハロゲン化水素を中和して行なわれる。別の
方法として未置換のアミノベンゾイルイミダゾー
ル−２−オンは任意の他の適当な技術で知られた
手順、例えば蟻酸及びホルムアルデヒドと反応さ
せジメチルアミン化合物を生成するなどしてアル
キル化出来る。更にハロゲンやヒドロキシなどの
多種多様の他の置換基を式７のニトロ置換ベンゾ
イルイミダゾール−２−オンからジアゾニウムイ
オンを経由して技術に於て良く知られた手順で製
造出来る。
X1又はX2及びX3がヒドロキシである式１の化
合物は上に記載の通りに製造でき、又は好ましく
は適当なアルコキシ、好ましくはメトキシで置換
のベンゾイルイミダゾール−２−オンであつてア
ルコキシ基が所望ヒドロキシ置換の位置にあるも
のから製造出来る。アルコキシ化合物はアール
エル ブルウエル（R.L.Burwell）「エーテルの
開裂」Chem・Rev・54 615−85（1954）（この内
容を本明細書に参照により特に取り入れる）によ
り教えられる様な適当な技術で知られている任意
の手順で開裂して対応するヒドロキシベンゾイル
イミダゾール−２−オンを生成する。
式5aと５ｃの反応体の安定性を良くするため、
又は任意の反応性Ｘ基のアシル化を同時に起こす
ことなくここに記したイミダゾール−２−オン環
窒素原子のアシル化を可能にするために、X1，
X2及びX3置換基は必要に応じて保護されてよい。
例えばX1，X2又はX3がヒドロキシであるか、−
NHR3又は−SO2NH2のアミノ基であるときは、
保護しないならば反応性であるヒドロキシ又はア
ミノ基を封鎖するのにベンジル基を使用すること
が出来る。ベンジル基は続いて例えばパラジウム
触媒上の水素による水素添加分解又は液体アンモ
ニア中のナトリウムで除去することが出来る。
望むならばイミダゾール−２−オン環の窒素原
子の１個又は両方を任意の技術で知られた手順で
アルキル基で置換することが出来る。その様な方
法は本発明の適当なＮ−未置換アロイルイミダゾ
ール−２−オンを塩基及びアルキル化剤と非反応
性溶媒の存在下に反応させることを含む。この反
応の適当な塩基は例えば水素化ナトリウム、又は
水素化カルシウムなどの水素化物；炭酸ナトリウ
ム又は重炭酸ナトリウムなどの炭酸塩又は重炭酸
塩；ナトリウムフエノキシドなどのフエノキシ
ド；ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド；
又は好ましくは水酸化ナトリウムなどの水酸化物
であり得る。この反応の適当なアルキル化剤は例
えば塩化メチル、臭化メチル、又はヨウ化メチル
などのハロゲン化アルキル；又はジメチルサルフ
エートなどのジアルキルサルフエートである。適
当な反応性でない溶媒は例えば石油エーテル；四
塩化炭素、クロロホルム、又は塩化メチレンなど
の塩素化炭化水素；１，２，４−トリクロロベン
ゼン、０−ジクロロベンゼン又はクロロベンゼン
などの塩素化芳香族類；二硫化炭素；ニトロベン
ゼン；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
又はｐ−ジオキサンなどのエーテル性溶媒；ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族溶媒；又
は好ましくはジメチルホルムアミド（DMF）又
はジメチルスルホキシド（DMSO）などの極性
中性溶媒である。反応は約１分から約１時間進行
させ、温度は約０℃乃至約100℃、好ましくは約
25℃である。イミダゾール−２−オン窒素原子の
ただ一つのみがアルキル基で置換されることが望
まれる場合は適当なイミダゾール−２−オンを約
１当量乃至約10当量の塩基、好ましくは約１当量
の塩基及び約１当量のアルキル化剤と反応させ
る。この手順を利用して両方の可能なモノアルキ
ル化窒素の異性体が生じる。
これらの異性体は慣用の技術で知られた手順で
分離出来る。例えば分別結晶化、分別蒸留、又は
クロマトグラフイーによる。イミダゾール−２−
オン環の窒素の両方共がアルキル置換されること
が望まれるときは、適当なイミダゾール−２−オ
ンを約２当量乃至約10当量の、好ましくは約２当
量の塩基、及び約２当量から約10当量の、好まし
くは約２当量のアルキル化剤と反応させる。最後
に、もし存在するならアロイル環の任意の反応性
の置換基が同時にアルキル化されるかもしれな
い。即ち次のＸ基、Ｘ＝OH、−NHR3、SO2NH2
及び未置換ピペリジノが同一の反応条件下にアル
キル化される。もし望まれるならアロイル環置換
基のアルキル化は技術で良く知られた適当な保護
基の使用によつて避けることが出来例えばＸ＝
OH又は−NHR3はベンジル化されそしてあとで
水素添加分解で脱封鎖され得る。
望まれる場合にはイミダゾール−２−オン環の
窒素原子は任意の適当な技術で知られた手順によ
りアルキルカルボニル基で置換されてよい。その
様な方法には本発明のＮ−未置換アロイルイミダ
ゾール−２−オンをハロゲン化アシル、好ましく
は塩化アセチル、塩化ｎ−プロパノイル、塩化イ
ソプロパノイル又は塩化ブタノイルなどの塩化ア
シルと反応させることが含まれる。通常アシルハ
ライドを使用するアシル化反応はトリエチルアミ
ン又はピリジンなどの酸スポンジ（酸吸収体）を
生成してくるハロゲン化水素を除くために使用す
る。更に対応する遊離酸又は酸無水物を酸塩化物
の代わりに使用出来る。アシル化反応は一般に溶
媒の添加なしに行なわれるが、任意の反応性でな
い溶媒例えば石油エーテル；クロロホルム、塩化
メチレン、又は四塩化炭素などの塩素化炭化水
素；二硫化炭素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、又はｐ−ジオキサンなどのエーテル性
溶媒；ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの芳
香族溶媒を使用して行なうことが出来る。反応は
約１分〜約100時間、好ましくは約１時間〜約10
時間進行させ、温度は約−78゜から約150℃、好ま
しくは0゜〜100℃でよい。
最後にもし存在するならアロイル環の任意の反
応性置換基は同時にアシル化されるようになる。
即ち、次のＸ基、Ｘ＝OH、−NHR3、−SO2NH2
及び未置換ピペリジノは同じ反応条件でアシル化
される。もし望まれるならベンゾイル環置換基の
アシル化は技術で周知の適当な保護基の使用で避
けることが出来、例えばＸ＝OH又は−NHR3は
ベンジル化して後に水素添加分解で脱封鎖を行な
つてよい。
本発明のアロイルイミダゾール−２−オンのア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、主群
の金属、アンモニウム、又は有機アンモニウム塩
は、対応する金属又はアンモニウム塩基塩、例え
ばナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシ
ドなどのアルコキシド、ナトリウムフエノキシド
などのフエノキシド、水酸化ナトリウム又は水酸
化カリウムなどのヒドロキシド、又は炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸亜鉛、炭酸マグネシウ
ム、又は炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩からつ
くられる。これらの反応は溶媒と共に又は溶媒な
しで行ない得る。適当な溶媒は例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパ
ノール又はｎ−ブタノールなどの低級アルコー
ル、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機
溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又
はｐ−ジオキサンなどのエーテル系溶媒及びクロ
ロホルム、塩化メチレン又は四塩化炭素などのハ
ロゲン化炭化水素である。アロイルイミダゾール
−２−オン、及び塩基は反応体及び約−78゜〜約
150℃、好ましくは約0゜〜約25℃であることの出
来る温度に依存して約１分乃至約24時間反応させ
られる。
アロイルクロライド及びそれらの対応するカル
ボン酸は、本発明のフリーデルクラフトアシル化
に必要であるが、技術において一般に入手可能で
あるかあるいは同様の手順で製造される。式４の
イミダゾール−２−オン出発物質はアール ダス
チンスキー（R.Duschinsky）及びエル エー
ドラン（L.A.Dolan）、Ｊ・Am・Chem・Soc・
67 2079（1945）、アール ダスチンスキー（Ｒ・
Duschinsky）及びエル エー ドラン（Ｌ、
Ａ・Dolan）Ｊ・Am・Chem・Soc・68 2350
（1945）又は米国特許2441933に記載された様に、
又はこれを適合させたものにより製造され得る。
一般式１の化合物は欝血性心不全、後方不全、
前方不全、左心室性不全、又は右心室性不全を含
む心臓機能不全又は強心剤で心機能の強化を必要
とする任意の他の症状の治療に使用出来る。多く
の点でこれらの化合物はデイジタリス様作用を有
する。一般式１の化合物は原発性ないし本態性の
高血圧症、ホルモン誘発の高血圧症、腎性高血圧
症、及び化学的誘発の高血圧症を含む高血圧症の
治療にも使用することが出来る。最後に一般式１
の化合物は抗血栓症剤として使用出来る。これら
は血小板の集合を防げることによつて血液凝固に
影響を与えるが、血小板は初期段階及び栓塞段階
の両方に於いて血栓症症状の主要な役割を果たす
のである。動脈血栓、特に心筋及び脳に供給を行
なう動脈に於ける血栓は死亡及び不具になること
の最大の原因である。
望む効果を達成するために化合物は種々の方法
で投与出来る。化合物は単独で又は製薬学的調合
剤の形で治療されるべき患者に経口的又は非経口
的、即ち静脈内又は筋肉内に投与出来る。投与さ
れる化合物量は高血圧症、心臓機能不全又は血液
凝固のひどさ及び投与形式と共に変化するであろ
う。経口投与には化合物の抗高血圧症有効量は１
日当り約0.1mg／Kg（ミリグラム／キログラム）
乃至約500mg／Kg（患者の体重Kg当たり）で、好
ましくは１日当たり患者体重Kg当たり50mg乃至
150mgである。
非経口投与には、化合物の抗高血圧症有効量は
１日患者体重キログラム当り約0.01mg／Kg乃至
150mg／Kgで、好ましくは約0.1mg／Kg乃至約10.0
mg／Kgである。経口的又は非経口的投与には化合
物の強心剤としての有効量は１日患者の体重キロ
グラム当り約0.1mg乃至約500mgまで、好ましくは
約0.1mg／Kgから約10.0mg／Kgまでである。経口
又は非経口投与のための化合物の抗血栓症有効量
は１日患者の体重キログラム当たり0.1mg／Kg〜
約1000mg／Kgかつ好ましくは約１mg／Kg〜約100
mg／Kgである。
経口投与のために単位投与量は例えば10乃至
100mgの活性成分を含んでよい。非経口投与のた
めには単位投与量は例えば５乃至50mgの活性成分
を含有してよい。化合物の毎日の繰返し投与は望
ましく患者の症状及び投与形式によつて変化する
だろう。
ここで使用の患者という用語は温血動物、例え
ばにわとり及び七面鳥などの鳥類、霊長類、人
類、ひつじ、馬、雄牛及び雌牛、ぶた、犬、猫、
ラツト及びマウスなどの哺乳類を意味するように
解釈される。
経口投与には、化合物は固体又は液体製剤例え
ばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、粉剤、溶
液、懸濁液及び乳化液に処方される。固体の単位
投与形はカプセルであり得、これは例えば潤滑剤
及び乳糖、庶糖及びとうもろこし澱粉などの不活
性充填剤を含む普通のゼラチン型のものであり得
る。他の態様では式１の化合物は乳糖、庶糖、及
びコーンスターチなどの慣用の錠剤基質と共にア
ラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンなどの
結合剤、ばれいしよ澱粉又はアルギン酸などの崩
壊剤及びステアリン酸又はステアリン酸マグネシ
ウムなどの潤滑剤を組み合わせて錠剤にされ得
る。
非経口投与には表面活性剤及び他の製薬上受け
入れられる助剤を添加した又は添加しない水及び
油などの滅菌液体であり得る、製薬担体を有する
生理学的に受け入れられる希釈剤中の化合物の溶
液又は懸濁液の注射用投与物として投与すること
が出来る。これらの調製剤中で使用出来る油の例
は石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば
ビーナツツ油、大豆油、及び鉱油である。一般に
水、塩水、水性デキストロース及び関連する糖溶
液、エタノール、及びプロピレングリコール又は
ポリエチレングリコールなどのグリコール類は好
ましい液体担体で、特に注射用溶液に良い。
化合物は活性成分の持久的な放出を可能にする
ような方法で処方されるデポー注射剤又は移植錠
製剤の形式で投与出来る。活性成分はペレツト剤
又は小円筒に圧縮されデポー注射又は移植錠とし
て皮下に又は筋肉内に移植される。
移植錠は生物により分解される重合体又は例え
ばダウーコーニング社（Dow−Corning
Corporation）によつて製造されるシリコンゴム
であるシラステツク（Silastic）の様な合成シリ
コーンの様な不活性材料が使用される。
次のものは本発明を実施するのに使用される例
示的な製薬処方である。錠剤処方製剤
錠剤当り
ａ １，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベン
ゾイル）−５−メチル−2H−イミダゾール−２
−オン 100mg
ｂ とうもろこしでん粉 15mg
ｃ 乳糖 33.5mg
ｄ ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
非経口処方製剤
ａ １，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベン
ゾイル）−５−メチル−2H−イミダゾール−２
−オン 1.000ｇ
ｂ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
2.000ｇ
ｃ 塩化ナトリウム 0.128ｇ
ｄ 注射用水 次の量にするのに充分な量
20.000ml
次のものは本発明の化合物の抗高血圧剤、強心
剤及び抗凝固剤としての使用の例である。
実施例Ａ 抗高血圧剤としての１，３−ジヒドロ
−４−（４−メトキシベンゾイル）−５−メチル
−2H−イミダゾール−２−オンの用途
表題の化合物の100mg／Kgを経口的に６匹の自
発的に高血圧性のラツトに投与する。この投与量
は投与15分以内に平均して40％の血圧減少を結果
として生ずる。
実施例Ｂ 強心剤としての１，３−ジヒドロ−４
−（４−メトキシベンゾイル）−５−メチル−
2H−イミダゾール−２−オンの用途
心臓に潅流する血液にナトリウムペントバビト
ール（20mg／Kg）又はプロプラナロール塩酸塩
（３mg／Kg）を投与することによつて犬に心臓機
能不全を誘導する。これらの心機能抑制剤のいず
れかの投与に続いて、右心房の圧力が劇的に増加
し、心臓血液搏出量がひどく降下した。表題の化
合物（１mg／Kg）の投与は右心房の圧力と心臓血
液搏出量の処理前の水準近くへの逆転によつて示
される様に機能不全を元に戻す。
実施例Ｃ 抗血栓症剤としての１，３−ジヒドロ
−４−（４−メトキシベンゾイル）−５−メチル
−2H−イミダゾール−２−オンの用途
アデノシン二燐酸をクエン酸塩加（特に抗凝固
剤としてクエン酸ナトリウムまたはカリウムを含
むこと）の血小板の豊富な人間の血漿に加えた時
血小板の典型的な凝集が起る。しかしながら３，
10，30，及び100μg／mlの濃度でクエン酸塩加血
小板の豊富な人間の血漿に表題の化合物を加え、
続いてアデノシン二燐酸を加えると血小板の凝集
はそれぞれ33，49，82，及び98％抑制される。
次の特定実施例は更に本発明に使用される化合
物の製造を例示する。
実施例１ １，３−ジヒドロ−４−（４−フルオ
ロベンゾイル）−５−メチル−2H−イミダゾー
ル−２−オン
98.1ｇ（１モル）の１，３−ジヒドロ−４−メ
チル−2H−イミダゾール−２−オン、266.7ｇ
（２モル）の無水塩化アルミニウム及び500mlのニ
トロベンゼンのかきまぜた混合物に158.6ｇ（１
モル）の塩化ｐ−フルオロベンゾイルを10分間に
亘つて滴加する。混合物を60〜65℃で６時間かき
まぜ２Kgの氷に注ぐ。生じた沈澱をジエチルエー
テルと水で洗い、1.2のジメチルフオルムアミ
ドから再結晶させて131ｇの表題の化合物を得る。
融点289〜292℃。
実施例２ １，３−ジヒドロ−４−メチル−５−
〔４−（１−ピペリジニル）ベンゾイル〕−2H−
イミダゾール−２−オン
11.0ｇ（0.05モル）の１，３−ジヒドロ−４−
（４−フルオロベンゾイル）−５−メチル−2H−
イミダゾール−２−オンの30mlのピペリジン中の
懸濁液を還流温度で24時間かきまぜる。過剰のピ
ペリジンを減圧下に蒸発させ、残留物をイソプロ
パノールと水の混合物から２回再結晶させ、11.9
ｇの表題の化合物を得る。融点260〜263℃。
実施例３ １，３−ジヒドロ−４−メチル−５−
〔４−（４−モルホリニル）ベンゾイル〕−2H−
イミダゾール−２−オン
実施例２の手順に従うがピペリジンの代りにモ
ルホリンを使つて表題の化合物を得る。融点283
〜286℃。
実施例４ １，３−ジヒドロ−４−〔４−（ジメチ
ルアミノ）ベンゾイル〕−５−メチル−2H−イ
ミダゾール−２−オン
11.0ｇ（0.05モル）の１，３−ジヒドロ−４−
（４−フルオロベンゾイル）−５−メチル−2H−
イミダゾール−２−オン、100mlのジメチルアミ
ンの30％水溶液及び200mlのエタノールの混合物
を130〜135℃で22時間圧力ボンベ中で加熱する。
混合物を冷却し、固形物を集め、イソプロパノー
ル−水から再結晶させて表題の化合物を得る。融
点＞310℃、λ（max）（メタノール）364mm（ε
＝23300）
参考例１ １，３−ジヒドロ−４−（４−ヒドロ
キシベンゾイル）−５−メチル−2H−イミダゾ
ール−２−オン
26ｇ（0.23モル）のピリジン塩酸塩の溶融物に
200〜205℃で5.3ｇ（0.023モル）の１，３−ジヒ
ドロ−４−（４−メトキシベンゾイル）−５−メチ
ル−2H−イミダゾール−２−オンを加え、混合
物を機械的に30分間かきまぜる。反応混合物を氷
−2NHC上に注ぐ。生ずる沈澱を水で洗いイソ
プロパノール−水から再結晶させて表題の化合物
を得る。融点＞300℃、λ（max）（メタノール）
320mm（ε＝13200）。
実施例５ １，３−ジヒドロ−４−メチル−５−
〔４−（メチルチオ）ベンゾイル〕−2H−イミダ
ゾール−２−オン
25.0ｇの４−（メチルチオ）−安息香酸と22mlの
塩化チオニルの50mlのベンゼン中の溶液を４時間
還流させる。過剰の試薬と溶媒を蒸発させ、残留
物をベンゼンで３回共沸させてすべての塩化チオ
ニルを除く。残留物を11.8ｇの１，３−ジヒドロ
−４−メチル−2H−イミダゾール−２−オン、
40.0ｇの無水塩化アルミニウム及び100mlのニト
ロベンゼンの混合物に滴加する。生ずる混合物を
60〜65℃で５時間かきまぜ、氷上に注ぎ、生成す
る沈澱を集め、エチルエーテルと水で洗い、イソ
プロパノール−水から再結晶させて表題の化合物
を得る。融点255〜258℃（分解）。
実施例６ １，３−ジヒドロ−４−（４−メトキ
シベンゾイル）−５−メチル−2H−イミダゾー
ル−２−オン
150mlのニトロベンゼン中の19.6ｇの１，３−
ジヒドロ−４−メチル−2H−イミダゾール−２
−オンと53.2ｇの無水塩化アルミニウムに34.2ｇ
の塩化ｐ−メトキシベンゾイルを滴加し、混合物
を500mlの2N−HCと氷上に注ぎエチルエーテ
ルで３回洗う。生ずる固体をイソプロパノール−
水から再結晶させて表題の化合物を得る。融点
257〜258℃（分解）。
実施例７ １，３−ジヒドロ−４−（４−メトキ
シベンゾイル）−５−メチル−2H−イミダゾー
ル−２−オン、ナトリウム塩
100mlメタノール中の7.0ｇの１，３−ジヒドロ
−４−（４−メトキシベンゾイル）−５−メチル−
2H−イミダゾール−２−オンに1.6ｇのナトリウ
ムメトキシドを加える。混合物を均一になる迄ス
チームバス上で加熱し、濾過し、蒸発乾涸させ
る。固形残留物をイソプロパノールから再結晶さ
せて表題の化合物を得る。融点280〜280℃（分
解）。
参考例２ ４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−
５−メチル−イミダゾール−２−オン
3.0ｇの４−メチルイミダゾール−２−オンと
8.0ｇの塩化アルミニウムの50mlのニトロベンゼ
ン中の溶液へ4.6ｇの塩化ベンゾイルを加える。
溶液を60℃で４時間加温し、氷水上に注ぎ、エー
テルでスラリー化し、生ずる固形物を濾過し、乾
燥して表題の化合物を得る。融点250〜54℃。
実施例８ １，３ジヒドロ−４−メチル−５−チ
エノイル−2H−イミダゾール−２−オン
7.3ｇの４−メチルイミダゾール−２−オンと
10.8ｇの塩化アルミニウムの150mlのニトロベン
ゼン中の溶液に12.0ｇの塩化−２−チエノイルを
加える。混合物を60℃で３時間かきまぜ冷却して
氷水上に注ぐ。有機部分を酢酸エチル中に抽出し
て、乾燥して有機溶媒を蒸発させて表題の化合物
を得る。融点212〜215℃。
実施例９ １，３−ジヒドロ−４−（３，４−ジ
メトキシベンゾイル）−2H−イミダゾール−２
−オン
6.5ｇの１，３−ジヒドロ−４−メチル−2H−
イミダゾール−２−オンと14.6ｇの塩化アルミニ
ウムの65mlのニトロベンゼン中の溶液に17.6ｇの
塩化３，４ジメトキシベンゾイルを数部分に分け
て加える。混合物を３時間60℃でかきまぜ、冷却
して氷水上に注ぐ。ゴム様固形物を濾過し、エチ
ルアルコール−水から２回再結晶して表題の化合
物を得る。融点257〜259℃。
実施例10 １，３−ジヒドロ−４−（２−フラノ
イル）−５−メチル−2H−イミダゾール−２−
オン
8.9ｇの１，３−ジヒドロ−４−メチル−2H−
イミダゾール−２−オンと24.0ｇの塩化アルミニ
ウムの135mlのニトロベンゼン中のスラリーに
12.9ｇの塩化フラノイルを一滴一滴加えるやり方
で加える。混合物を60℃で３時間かきまぜ、冷却
し、氷水上に注ぐ。固形物を次いで濾過しメチル
アルコールから２回再結晶させて表題化合物を与
える。融点214〜216℃。
実施例11 １，３−ジヒドロ−４−（２−チエノ
イル）−2H−イミダゾール−２−オン
50mlのニトロベンゼン中で13.3ｇの塩化アルミ
ニウムと4.2ｇの１，３−ジヒドロ−2H−イミダ
ゾール−２−オン及び8.1ｇの塩化チエノイルを
一緒にする。混合物を60℃で３時間かきまぜ氷水
上に注ぐ。固形物を濾過し、エーテルで洗い、エ
タノール−水から２回再結晶させると表題化合物
が得られる。融点339〜42℃。
実施例12 ４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−
2H−イミダゾール−２−オン
51mlのニトロベンゼンに1.68ｇの１，３−ジヒ
ドロ−2H−イミダゾール−２−オン、5.3ｇの塩
化アルミニウム及び3.1ｇの塩化ベンゾイルを加
える。混合物を３時間60℃でかきまぜて氷水中に
注ぐ。固形物を溜過し、エーテルで洗い、メチル
アルコール−水から２回再結晶させて表題の化合
物を得る。融点329〜30℃。
実施例13 １，３−ジヒドロ−４−フラノイル−
2H−イミダゾール−２−オン
５mlのニトロベンゼンに4.2ｇの１，３−ジヒ
ドロ−2H−イミダゾール−２−オン、13.3ｇの
塩化アルミニウム及び7.2ｇの塩化フラノイルを
加える。混合物を60℃で３時間かきまぜ、氷水上
に注ぐ。固形物を濾過し、エーテルで洗い、エタ
ノール−水から２回再結晶させて表題の化合物を
得る。融点318〜321℃。
実施例14 １，３−ジヒドロ−４−（３，４−メ
チレンジオキシベンゾイル）−５−メチル−2H
−イミダゾール−２−オン
80ml中のニトロベンゼン中の5.13ｇの１，３−
ジヒドロ−４−メチル−2H−イミダゾール−２
−オンと7.98ｇの無水塩化アルミニウムに10.60
ｇの塩化３，４−メチレンジオキシベンゾイルを
滴加し、混合物を500mlの2N−HCと氷上に注
ぎ、エチルエーテルで３回洗う。得られる固形物
を集めて表題の化合物を得る。融点293〜296℃
（分解）。
実施例15 １，３−ジヒドロ−４−（４−メトオ
キシベンゾイル）−１，３，５−トリメチル−
2H−イミダゾール−２−オン
120mlのDMSO中に15.2ｇの粉末水酸化カリウ
ム、8.0ｇの１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキ
シベンゾイル）−５−メチル−2H−イミダゾール
−２−オン ナトリウム塩及び19.5ｇの沃化メチ
ルを入れる。混合物を室温で60分間かきまぜ800
mlの水中に注ぐ。塩化メチレンで抽出して固形物
を得、これをエーテルから再結晶させる。融点
109〜111℃、NMR：Ｎ−CH3（６プロトン）於
3.3ppm。
実施例16 １，３−ジヒドロ−（１又は３）、５−
ジメチル−４−（４−メトオキシベンゾイル）−
2H−イミダゾール−２−オン
30mlのDMSO中の2.0ｇの１，３−ジヒドロ−
４−（４−メトオキシベンゾイル）−５−メチル−
2H−イミダゾール−２−オンに0.288ｇの水素化
ナトリウムと1.22ｇの沃化メチルを加える。混合
物を22℃で30分間かきまぜ、塩化メチレン中に注
ぎ水で洗う。溶媒を乾燥し、蒸発させて油を得、
これをクロロフオルムと共にすり砕くと固形物が
得られる。この固形物をメタノールから結晶化さ
せる。融点225〜228℃。
分析；計算値 C12H14N2O3に対して
Ｃ，63.40；Ｈ，5.73；Ｎ，11.39
実測値 Ｃ，63.34；Ｈ，5.85；Ｎ、11.21
NMR：Ｎ−メチル；3.2ppmでシングレツト
実施例 17
実施例１と類似の手順に従つて、１，３−ジヒ
ドロ−４−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−
メチル−2H−イミダゾール−２−オンを製造し
た。融点307〜309℃（分解）。
実施例 18
実施例２と類似の手順に従つて、１，３−ジヒ
ドロ−４−メチル−５−〔４−（１−ピロリジノ）
ベンゾイル〕−2H−イミダゾール−２−オンを製
造した。融点＞310℃（分解）。
実施例 19
実施例２と類似の手順に従つて１，３−ジヒド
ロ−４−メチル−５−〔４−（１−N′−メチルピ
ペラジノ）ベンゾイル〕−2H−イミダゾール−２
−オンを製造した。融点＞305℃（分解）。
実施例 20
実施例１の生成物をアシル化することにより、
１，３−ジヒドロ−４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−５−メチル−2H−イミダゾール−２−オ
ン、１，３−ジアセテートを製造した。融点102
〜103℃。
本発明の化合物の麻痺した犬に於ける心臓収縮
力、心博度数、及び血圧に対する効果を以下の表
に示す。[Formula] In the formula, Y is a halogen and X 1 , X 2 , and X 3 are as defined in Formula 1 or are additionally converted to the desired X 1 , X 2 , or X 3 after Friedel-Crafts reaction. Any group that can be used, such as a blocking group, or a nitro group that can be converted via diazonium sulfur into a variety of other substituents by chemical methods generally known in the art. Additionally, the Friedel-Crafts reaction can be carried out using essentially the same reaction conditions for the free acid or its corresponding acid anhydride in place of the aroyl halide described above. These alternative reactions are described in Olah's Friedel-Crafts and Related Reactions, Volume 1, Interscience Publishers, John Willey and Sons,
New York, 1964. The Friedel-Crafts reaction of the present invention involves combining about 1 equivalent of a suitable imidazol-2-one with about 1 equivalent to about 10 equivalents, preferably about 2 equivalents of Lyuis acid catalyst, and a suitable solvent such as petroleum ether; chlorinated hydrocarbons such as carbon, methylene chloride, or chloroform; chlorinated aromatics such as 1,2,4-trichlorobenzene or 0-dichlorobenzene; carbon disulfide; or preferably premixed in nitrobenzene. This is done by About 1 equivalent to about 10 equivalents, preferably about 1.1 equivalents, of a suitable aroyl compound are added, preferably dropwise, to the mixture of imidazol-2-one, lyuisic acid, and solvent, and the reaction is reduced to about 1/2 to about 100 equivalents. The reaction time is preferably allowed to proceed for about 1 to about 10 hours, but the time depends on the reactants, solvent and temperature of about -78° to about 150°C, preferably about 0 to about 100°C, most preferably about 60°C. The resulting aroylimidazol-2-one is removed from the reaction mixture by any suitable art-known procedure, preferably by cooling the reaction mixture with ice water, followed by filtering off the product or extraction and solvent removal. Isolate by Reuys acid catalysts useful for use in the Friedel-Crafts reactions described herein include metals such as aluminum, cesium, copper, iron, molybdenum tungsten, or zinc; phosphoric, sulfuric, sulfonic, or hydrohalic acids; Bronstead acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, halogen-substituted acetic acids such as chloroacetic acid or trifluoroacetic acid; or metal halides such as boron halides, zinc chloride, zinc bromide, berryl chloride, copper chloride , iron bromide (), iron chloride (),
Mercury chloride (), mercuric chloride (), antimony bromide, antimony chloride, titanium bromide (), titanium chloride (), titanium chloride (), aluminum bromide or preferably aluminum chloride. Compounds of formula 1 in which X 1 is in the ortho or para position and are pyrrolidino, piperidino, morpholino, N'-alkyl-piperazino and NR 3 R 4 are prepared as described above or fluorobenzoylimidazole-2 of formula 6 - Manufactured from suitable materials. In the formula, R and R 1 are as defined in Formula 1, and the fluorine atom is in the ortho or para position. A suitable compound of formula 6 is suitably reacted with about 1 to about 10 equivalents of pyrrolidine, piperidine, morpholine, or N'-alkyl-piperazine. This reaction can be carried out with or without a solvent, preferably the amine is both the solvent and the reactant. Solvents which are suitable for this reaction, if desired, are e.g. dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, petroleum ether, chloroform, methylene chloride, or chlorinated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, carbon disulfide, diethyl ether, tetrahydrofuran, or p-dioxane. ethereal solvents such as benzene, aromatic solvents such as toluene or xylene, and alcoholic solvents such as ethanol. Depending on the reactants, the solvent, if present, and the temperature, which can be from about 0° to about 150°C, the reaction is about 1/2 to
Allow to proceed for about 48 hours, preferably about 24 hours. Compounds of formula 1 in which X 1 is an amino group of formula -NR 3 R 4 and R 3 and R 4 are as defined in formula 1 may alternatively be substituted with the corresponding nitro-substituted benzoylimidazole-2- of formula 7. It can be manufactured from scratch. In the formula, R and R 1 are as defined in Formula 1. Compounds of formula 7 are known in the prior art or compounds of formula 4
can be prepared by Friedel-Crafts acylation of the imidazol-2-one with a nitro-substituted benzoyl halide, preferably a nitro-substituted benzoyl chloride, in a similar procedure as outlined above. The nitro group can be reduced to an unsubstituted amino group by any suitable art-known procedure, followed by alkylation of the terminally substituted amino, if desired, by any suitable art-known method. Nitrobenzoylimidazol-2-ones can be conveniently converted to the corresponding aminobenzoylimidazol-2-ones by reduction with tin, zinc, iron or other suitable active metals in solution in concentrated hydrochloric acid. About 1 equivalent is used for about 10 equivalents of metal,
The reaction is carried out for about 1/2 to about 10 hours, preferably 2 or 3 hours, at a temperature of about 25 to about 150°C, preferably about
Proceed depending on the temperature, which can be 100 °C. Alternatively, the nitrobenzoylimidazol-2-one can be catalytically reduced with nickel, platinum, palladium or other similar suitable metal, and molecular hydrogen. Such reactions are typically carried out in an alcoholic solvent, preferably ethanol, although any non-reactive solvent can be used and the amount of metal catalyst can vary from about 0.001 equivalent to about 0.1 equivalent. The reactants, the solvent, and about 0 to about 100°C, preferably about
The reaction is allowed to proceed for about 1 minute to about 1 hour, preferably about 10 minutes, depending on the temperature, which can be 25°C. Alternatively, nitrobenzoylimidazole-2
-one can be reduced with ammonium bisulfite (NH 4 SH) in aqueous ammonia solution. About 1 to about 10 equivalents, preferably about 3 equivalents, of bisulfite are added for about 1/2 hour to about 10 hours, depending on the reactants and the reaction temperature of about 0 to about 150°C, preferably about 50°C, preferably about Let it react for 2 hours. Finally, the nitrobenzoylimidazol-2-one can be reduced to the corresponding amino compound by any other suitable art-known procedure. Unsubstituted aminobenzoylimidazole-2-
Alkylation of ions can be accomplished, for example , by reaction of one or more equivalents of formula R 3 X and R 4 This can be achieved by Typically these reactions involve petroleum ethers; chlorinated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, chloroform, or methylene chloride; 1,2,4-trichlorobenzene,
chlorinated aromatics such as 0-dichlorobenzene or chlorobenzene; carbon disulfide; nitrobenzene; dimethylformamide; dimethyl sulfoxide, diethyl ether, tetrahydrofuran, or p-
It is carried out in solvents such as ethereal solvents such as dioxane; aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene; alcohols such as methanol, ethanol or propanol; aqueous alcohols such as aqueous ethanol. These alkylations are preferably performed in the presence of one or more equivalents of triethylamine, pyridine, sodium hydroxide, calcium hydroxide, or potassium hydroxide. This is done by neutralizing hydrogen chloride. Alternatively, unsubstituted aminobenzoylimidazol-2-ones can be alkylated by any other suitable art-known procedure, such as reaction with formic acid and formaldehyde to form the dimethylamine compound. Additionally, a wide variety of other substituents such as halogen and hydroxy can be prepared from the nitro-substituted benzoylimidazol-2-ones of formula 7 via diazonium ions by procedures well known in the art. Compounds of formula 1 in which X 1 or X 2 and can be prepared from the desired hydroxy substitution position. Alkoxy compounds are
Any procedure known in the appropriate art, such as that taught by L.L. Burwell, "Cleavage of Ethers," Chem. Rev. 54 615-85 (1954), the contents of which are specifically incorporated herein by reference. to produce the corresponding hydroxybenzoylimidazol-2-one. To improve the stability of the reactants of formulas 5a and 5c,
or X 1 , to enable acylation of the imidazol-2-one ring nitrogen atom described herein without simultaneous acylation of any reactive X groups.
The X 2 and X 3 substituents may be optionally protected.
For example, whether X 1 , X 2 or X 3 is hydroxy or -
When it is an amino group of NHR 3 or -SO 2 NH 2 ,
A benzyl group can be used to cap an otherwise reactive hydroxy or amino group. The benzyl group can then be removed, for example, by hydrogenolysis with hydrogen over a palladium catalyst or with sodium in liquid ammonia. If desired, one or both of the nitrogen atoms of the imidazol-2-one ring can be substituted with an alkyl group by any art-known procedure. Such a method involves reacting a suitable N-unsubstituted aroylimidazol-2-one of the invention with a base and an alkylating agent in the presence of a non-reactive solvent. Suitable bases for this reaction are, for example, hydrides such as sodium hydride or calcium hydride; carbonates or bicarbonates such as sodium carbonate or sodium bicarbonate; phenoxides such as sodium phenoxide; alkoxides such as sodium ethoxide. ;
or preferably a hydroxide such as sodium hydroxide. Suitable alkylating agents for this reaction are, for example, alkyl halides such as methyl chloride, methyl bromide, or methyl iodide; or dialkyl sulfates such as dimethyl sulfate. Suitable non-reactive solvents are for example petroleum ether; chlorinated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, chloroform or methylene chloride; chlorinated aromatics such as 1,2,4-trichlorobenzene, 0-dichlorobenzene or chlorobenzene; Carbon disulfide; nitrobenzene; diethyl ether, tetrahydrofuran,
or ethereal solvents such as p-dioxane; aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene; or preferably polar neutral solvents such as dimethylformamide (DMF) or dimethylsulfoxide (DMSO). The reaction is allowed to proceed from about 1 minute to about 1 hour at a temperature of about 0°C to about 100°C, preferably about
It is 25℃. When it is desired that only one of the imidazol-2-one nitrogen atoms be substituted with an alkyl group, the appropriate imidazol-2-one is added in an amount of about 1 equivalent to about 10 equivalents of base, preferably about 1 equivalent of base. and about 1 equivalent of an alkylating agent. Both possible monoalkylated nitrogen isomers are generated using this procedure. These isomers can be separated by procedures known in the art. For example, by fractional crystallization, fractional distillation, or chromatography. imidazole-2-
When it is desired that both ring nitrogens be alkyl substituted, the appropriate imidazol-2-one is mixed with about 2 equivalents to about 10 equivalents of base, preferably about 2 equivalents, and about 2 equivalents to about React with 10 equivalents of alkylating agent, preferably about 2 equivalents. Finally, any reactive substituents on the aroyl ring, if present, may be simultaneously alkylated. That is, the following X group, X=OH, -NHR 3 , SO 2 NH 2
and unsubstituted piperidino are alkylated under the same reaction conditions. If desired, alkylation of the aroyl ring substituents can be avoided by the use of suitable protecting groups well known in the art, e.g.
OH or -NHR3 can be benzylated and later deblocked by hydrogenolysis. If desired, the nitrogen atom of the imidazol-2-one ring may be substituted with an alkylcarbonyl group by any suitable art-known procedure. Such a method involves reacting the N-unsubstituted aroylimidazol-2-ones of the invention with an acyl halide, preferably an acyl chloride such as acetyl chloride, n-propanoyl chloride, isopropanoyl chloride or butanoyl chloride. is included. Acylation reactions using acyl halides are typically used to remove hydrogen halides that produce acid sponges (acid absorbers) such as triethylamine or pyridine. Furthermore, the corresponding free acid or acid anhydride can be used in place of the acid chloride. The acylation reaction is generally carried out without the addition of a solvent, but any unreactive solvent such as petroleum ether; chlorinated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, or carbon tetrachloride; carbon disulfide; diethyl ether, tetrahydrofuran, or It can be carried out using an ethereal solvent such as p-dioxane; an aromatic solvent such as benzene, toluene or xylene. The reaction time is about 1 minute to about 100 hours, preferably about 1 hour to about 10 hours.
The temperature may be from about -78° to about 150°C, preferably from 0° to 100°C. Finally, any reactive substituents on the aroyl ring, if present, become simultaneously acylated.
That is, the following X group, X=OH, -NHR3 , -SO2NH2
and unsubstituted piperidino are acylated under the same reaction conditions. If desired , acylation of benzoyl ring substituents can be avoided by the use of suitable protecting groups well known in the art, e.g. It's fine. The alkali metal, alkaline earth metal, transition metal, main group metal, ammonium, or organic ammonium salts of the aroylimidazol-2-ones of the present invention may include the corresponding metal or ammonium base salts, such as sodium methoxide or sodium ethoxy They are made from alkoxides such as hydrogen carbonate, phenoxides such as sodium phenoxide, hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, zinc carbonate, magnesium carbonate, or sodium bicarbonate. These reactions may be carried out with or without a solvent. Suitable solvents are, for example, lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol or n-butanol, organic solvents such as benzene, toluene or xylene, ethereal solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran or p-dioxane and chloroform, chloride. A halogenated hydrocarbon such as methylene or carbon tetrachloride. Aroylimidazol-2-one, and the base are reactants and about -78° to about
The reaction is carried out for about 1 minute to about 24 hours depending on the temperature, which can be 150°C, preferably about 0° to about 25°C. The aroyl chlorides and their corresponding carboxylic acids required for the Friedel-Crafts acylation of the present invention are commonly available in the art or prepared by similar procedures. The imidazol-2-one starting material of formula 4 was prepared by R. Duschinsky and L.A.
Dolan (LADolan), J.Am.Chem.Soc.
67 2079 (1945), R. Dustinsky (R.
Duschinsky) and L. A. Dran (L.
A. Dolan) J. Am. Chem. Soc. 68 2350
(1945) or as described in U.S. Patent No. 2,441,933.
Or it can be manufactured by adapting it. The compound of general formula 1 is used for congestive heart failure, posterior failure,
It can be used to treat cardiac dysfunction, including anterior failure, left ventricular failure, or right ventricular failure, or any other condition requiring enhancement of cardiac function with inotropes. In many respects these compounds have a digitalis-like effect. Compounds of general formula 1 can also be used to treat hypertension, including primary or essential hypertension, hormonally induced hypertension, renal hypertension, and chemically induced hypertension. Finally, general formula 1
The compounds can be used as antithrombotic agents. They influence blood coagulation by preventing the aggregation of platelets, which play a major role in thrombotic symptoms both in the initial and embolic stages. Arterial thrombosis, particularly in the arteries supplying the heart muscle and brain, is the leading cause of death and disability. The compounds can be administered in a variety of ways to achieve the desired effect. The compounds can be administered alone or in the form of pharmaceutical preparations to the patient to be treated orally or parenterally, ie intravenously or intramuscularly. The amount of compound administered will vary with the severity of hypertension, cardiac insufficiency or blood clotting and the mode of administration. For oral administration, the antihypertensive effective dose of the compound is 1
Approximately 0.1mg/Kg (milligram/kilogram) per day
from about 500 mg/Kg of patient body weight per day, preferably from 50 mg to about 500 mg/Kg of patient body weight per day.
It is 150mg. For parenteral administration, the antihypertensive effective amount of the compound ranges from about 0.01 mg/Kg per kilogram of patient body weight per day.
150mg/Kg, preferably about 0.1mg/Kg to about 10.0
mg/Kg. For oral or parenteral administration, the inotropically effective amount of the compound is from about 0.1 mg to about 500 mg per kilogram of patient body weight per day, preferably from about 0.1 mg/Kg to about 10.0 mg/Kg. The antithrombotic effective amount of the compound for oral or parenteral administration is 0.1 mg/Kg per kilogram of patient body weight per day.
about 1000 mg/Kg and preferably about 1 mg/Kg to about 100
mg/Kg. For oral administration, unit doses may be e.g.
May contain 100 mg of active ingredient. For parenteral administration, a unit dose may contain, for example, 5 to 50 mg of active ingredient. Repeated daily administration of the compound will vary depending on the desirability of the patient and the mode of administration. As used herein, the term patient refers to warm-blooded animals, such as birds such as chickens and turkeys, primates, humans, sheep, horses, bulls and cows, pigs, dogs, cats,
Interpreted to mean mammals such as rats and mice. For oral administration, the compounds are formulated into solid or liquid preparations such as capsules, pills, tablets, troches, powders, solutions, suspensions, and emulsions. The solid unit dosage form can be a capsule, eg of the ordinary gelatin type, containing a lubricant and inert fillers such as lactose, sucrose and corn starch. In another embodiment, the compound of formula 1 is combined with conventional tablet matrices such as lactose, sucrose, and corn starch, together with binders such as gum arabic, corn starch or gelatin, disintegrants such as potato starch or alginic acid, and stearic acid or magnesium stearate. The lubricants can be combined into tablets. Solutions of the compound in a physiologically acceptable diluent with a pharmaceutical carrier, which for parenteral administration may be a sterile liquid such as water and oil with or without the addition of surfactants and other pharmaceutically acceptable auxiliaries. Alternatively, it can be administered as an injectable suspension. Examples of oils that can be used in these preparations are of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil and mineral oil. In general, water, saline, aqueous dextrose and related sugar solutions, ethanol, and glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol are preferred liquid carriers, particularly for injectable solutions. The compounds may be administered in the form of depot injection or implantable tablet formulations formulated in such a manner as to permit sustained release of the active ingredient. The active ingredient is compressed into pellets or small cylinders and implanted subcutaneously or intramuscularly as a depot injection or implanted tablet. Implanted tablets are made of biologically degradable polymers or, for example, Dow-Corning.
An inert material is used, such as a synthetic silicone such as Silastic, a silicone rubber manufactured by the United States Corporation. The following are exemplary pharmaceutical formulations used to practice this invention. Tablet formulation Preparation per tablet a 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazole-2
-one 100 mg b Corn starch 15 mg c Lactose 33.5 mg d Magnesium stearate 1.5 mg Parenteral prescription preparation a 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazole-2
-ON 1.000g b Polyoxyethylene sorbitan monooleate
2.000g c Sodium chloride 0.128g d Water for injection Enough amount to make the following amounts:
20.000ml The following are examples of the use of compounds of the invention as antihypertensives, cardiotonic agents and anticoagulants. Example A Use of 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-one as an antihypertensive agent 100 mg/Kg of the title compound was administered orally to 6 animals. administered to spontaneously hypertensive rats. This dose results in an average 40% reduction in blood pressure within 15 minutes of administration. Example B 1,3-dihydro-4 as a cardiotonic agent
-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-
Uses of 2H-imidazol-2-one: Induce cardiac dysfunction in dogs by administering sodium pentobabitol (20 mg/Kg) or propranalol hydrochloride (3 mg/Kg) to the blood perfusing the heart. . Following administration of either of these cardiac depressants, right atrial pressure increased dramatically and cardiac blood output severely decreased. Administration of the title compound (1 mg/Kg) reverses the dysfunction as shown by a reversal of right atrial pressure and cardiac blood output to near pretreatment levels. Example C Use of 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-one as an antithrombotic agent Adenosine diphosphate with citrate (particularly as an anticoagulant) Typical aggregation of platelets occurs when added to platelet-rich human plasma (containing sodium or potassium citrate). However, 3,
adding the title compound to citrated platelet-rich human plasma at concentrations of 10, 30, and 100 μg/ml;
Subsequent addition of adenosine diphosphate inhibits platelet aggregation by 33, 49, 82, and 98%, respectively. The following specific examples further illustrate the preparation of compounds used in this invention. Example 1 1,3-dihydro-4-(4-fluorobenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-one 98.1 g (1 mol) of 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol- 2-on, 266.7g
(2 moles) of anhydrous aluminum chloride and 500 ml of nitrobenzene in a stirred mixture of
mol) of p-fluorobenzoyl chloride are added dropwise over a period of 10 minutes. Stir the mixture at 60-65°C for 6 hours and pour onto 2 kg of ice. The resulting precipitate is washed with diethyl ether and water and recrystallized from 1.2 dimethyl formamide to give 131 g of the title compound.
Melting point 289-292℃. Example 2 1,3-dihydro-4-methyl-5-
[4-(1-piperidinyl)benzoyl]-2H-
Imidazol-2-one 11.0 g (0.05 mol) of 1,3-dihydro-4-
(4-fluorobenzoyl)-5-methyl-2H-
A suspension of imidazol-2-one in 30 ml of piperidine is stirred at reflux temperature for 24 hours. The excess piperidine was evaporated under reduced pressure and the residue was recrystallized twice from a mixture of isopropanol and water, giving 11.9
The title compound of g is obtained. Melting point 260-263℃. Example 3 1,3-dihydro-4-methyl-5-
[4-(4-morpholinyl)benzoyl]-2H-
Imidazol-2-one Following the procedure of Example 2 but using morpholine in place of piperidine gives the title compound. Melting point 283
~286℃. Example 4 1,3-dihydro-4-[4-(dimethylamino)benzoyl]-5-methyl-2H-imidazol-2-one 11.0 g (0.05 mol) of 1,3-dihydro-4-
(4-fluorobenzoyl)-5-methyl-2H-
A mixture of imidazol-2-one, 100 ml of a 30% aqueous solution of dimethylamine and 200 ml of ethanol is heated in a pressure bomb at 130-135° C. for 22 hours.
The mixture is cooled and the solid is collected and recrystallized from isopropanol-water to give the title compound. Melting point > 310℃, λ (max) (methanol) 364mm (ε
=23300) Reference Example 1 1,3-dihydro-4-(4-hydroxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-one In a melt of 26 g (0.23 mol) of pyridine hydrochloride
At 200 DEG -205 DEG C., 5.3 g (0.023 mol) of 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-one are added and the mixture is stirred mechanically for 30 minutes. Pour the reaction mixture onto ice-2NHC. The resulting precipitate is washed with water and recrystallized from isopropanol-water to give the title compound. Melting point >300℃, λ (max) (methanol)
320mm (ε=13200). Example 5 1,3-dihydro-4-methyl-5-
[4-(Methylthio)benzoyl]-2H-imidazol-2-one A solution of 25.0 g of 4-(methylthio)-benzoic acid and 22 ml of thionyl chloride in 50 ml of benzene is refluxed for 4 hours. Excess reagent and solvent are evaporated and the residue is azeotroped three times with benzene to remove any thionyl chloride. The residue was dissolved in 11.8 g of 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-one,
Add dropwise to a mixture of 40.0 g anhydrous aluminum chloride and 100 ml nitrobenzene. the resulting mixture
Stir at 60-65°C for 5 hours, pour on ice, collect the resulting precipitate, wash with ethyl ether and water, and recrystallize from isopropanol-water to give the title compound. Melting point 255-258°C (decomposition). Example 6 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-one 19.6 g of 1,3-in 150 ml of nitrobenzene
Dihydro-4-methyl-2H-imidazole-2
- 34.2 g in on and 53.2 g anhydrous aluminum chloride
of p-methoxybenzoyl chloride is added dropwise and the mixture is poured onto ice with 500 ml of 2N HC and washed three times with ethyl ether. The resulting solid is treated with isopropanol.
Recrystallization from water gives the title compound. melting point
257-258℃ (decomposition). Example 7 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-one, sodium salt 7.0 g of 1,3-dihydro-4-(4- methoxybenzoyl)-5-methyl-
Add 1.6 g of sodium methoxide to the 2H-imidazol-2-one. The mixture is heated on a steam bath until homogeneous, filtered and evaporated to dryness. The solid residue is recrystallized from isopropanol to give the title compound. Melting point 280-280℃ (decomposition). Reference example 2 4-benzoyl-1,3-dihydro-
5-Methyl-imidazol-2-one 3.0 g of 4-methylimidazol-2-one and
To a solution of 8.0 g of aluminum chloride in 50 ml of nitrobenzene is added 4.6 g of benzoyl chloride.
The solution is warmed to 60° C. for 4 hours, poured onto ice water, slurried with ether, and the resulting solid is filtered and dried to give the title compound. Melting point 250-54℃. Example 8 1,3 dihydro-4-methyl-5-thienoyl-2H-imidazol-2-one 7.3 g of 4-methylimidazol-2-one and
To a solution of 10.8 g of aluminum chloride in 150 ml of nitrobenzene is added 12.0 g of 2-thienoyl chloride. Stir the mixture at 60°C for 3 hours, cool and pour onto ice water. The organic portion is extracted into ethyl acetate, dried and the organic solvent is evaporated to give the title compound. Melting point 212-215℃. Example 9 1,3-dihydro-4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-2H-imidazole-2
-one 6.5 g of 1,3-dihydro-4-methyl-2H-
To a solution of imidazol-2-one and 14.6 g of aluminum chloride in 65 ml of nitrobenzene is added 17.6 g of 3,4 dimethoxybenzoyl chloride in portions. Stir the mixture for 3 hours at 60°C, cool and pour onto ice water. The gummy solid is filtered and recrystallized twice from ethyl alcohol-water to give the title compound. Melting point 257-259℃. Example 10 1,3-dihydro-4-(2-furanoyl)-5-methyl-2H-imidazole-2-
8.9 g of 1,3-dihydro-4-methyl-2H-
A slurry of imidazol-2-one and 24.0 g aluminum chloride in 135 ml nitrobenzene
Add 12.9 g of furanoyl chloride in a dropwise manner. Stir the mixture at 60°C for 3 hours, cool and pour onto ice water. The solid is then filtered and recrystallized twice from methyl alcohol to give the title compound. Melting point 214-216℃. Example 11 1,3-Dihydro-4-(2-thienoyl)-2H-imidazol-2-one 13.3 g aluminum chloride and 4.2 g 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one in 50 ml nitrobenzene. and 8.1 g of thienoyl chloride. Stir the mixture at 60°C for 3 hours and pour onto ice water. The solid is filtered, washed with ether and recrystallized twice from ethanol-water to give the title compound. Melting point 339-42℃. Example 12 4-benzoyl-1,3-dihydro-
2H-Imidazol-2-one To 51 ml of nitrobenzene are added 1.68 g of 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one, 5.3 g of aluminum chloride and 3.1 g of benzoyl chloride. Stir the mixture for 3 hours at 60°C and pour into ice water. The solid is filtered off, washed with ether and recrystallized twice from methyl alcohol-water to give the title compound. Melting point 329-30℃. Example 13 1,3-dihydro-4-furanoyl-
2H-Imidazol-2-one To 5 ml of nitrobenzene are added 4.2 g of 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one, 13.3 g of aluminum chloride and 7.2 g of furanoyl chloride. Stir the mixture at 60°C for 3 hours and pour onto ice water. The solid is filtered, washed with ether and recrystallized twice from ethanol-water to give the title compound. Melting point 318-321℃. Example 14 1,3-dihydro-4-(3,4-methylenedioxybenzoyl)-5-methyl-2H
-imidazol-2-one 5.13 g of 1,3- in nitrobenzene in 80 ml
Dihydro-4-methyl-2H-imidazole-2
-10.60 for on and 7.98 g of anhydrous aluminum chloride
g of 3,4-methylenedioxybenzoyl chloride are added dropwise and the mixture is poured onto ice with 500 ml of 2N-HC and washed three times with ethyl ether. The resulting solid is collected to give the title compound. Melting point 293-296℃
(Disassembly). Example 15 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-1,3,5-trimethyl-
2H-imidazol-2-one 15.2 g powdered potassium hydroxide, 8.0 g sodium 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-one in 120 ml DMSO Add salt and 19.5g of methyl iodide. Stir the mixture for 60 minutes at room temperature 800
Pour into ml of water. Extraction with methylene chloride gives a solid which is recrystallized from ether. melting point
109-111℃, NMR: N-CH 3 (6 protons)
3.3ppm. Example 16 1,3-dihydro-(1 or 3),5-
Dimethyl-4-(4-methoxybenzoyl)-
2H-imidazol-2-one 2.0 g 1,3-dihydro- in 30 ml DMSO
4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-
Add 0.288 g of sodium hydride and 1.22 g of methyl iodide to the 2H-imidazol-2-one. The mixture is stirred for 30 minutes at 22°C, poured into methylene chloride and washed with water. Dry and evaporate the solvent to obtain an oil;
When this is ground with chloroform, a solid is obtained. This solid is crystallized from methanol. Melting point 225-228℃. Analysis: Calculated value for C 12 H 14 N 2 O 3 C, 63.40; H, 5.73; N, 11.39 Actual value C, 63.34; H, 5.85; N, 11.21 NMR: N-methyl; singlet conducted at 3.2 ppm Example 17 Following a similar procedure to Example 1, 1,3-dihydro-4-(3,4-dichlorobenzoyl)-5-
Methyl-2H-imidazol-2-one was prepared. Melting point 307-309°C (decomposition). Example 18 Following a similar procedure to Example 2, 1,3-dihydro-4-methyl-5-[4-(1-pyrrolidino)
[benzoyl]-2H-imidazol-2-one was prepared. Melting point >310°C (decomposition). Example 19 1,3-dihydro-4-methyl-5-[4-(1-N'-methylpiperazino)benzoyl]-2H-imidazole-2 following a similar procedure to Example 2
-on was produced. Melting point >305°C (decomposition). Example 20 By acylating the product of Example 1,
1,3-dihydro-4-(4-fluorobenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-one, 1,3-diacetate was produced. Melting point 102
~103℃. The effects of compounds of the invention on cardiac contractility, cardiac frequency, and blood pressure in paralyzed dogs are shown in the table below.
【表】【table】
【表】【table】
【表】
有効投与量は各化合物の少なくとも３つの投与量
の静脈内注射で得た投与量応答曲線から外挿
して得た。２以上の測定を行なつた場合には値は数平
均。
Table: Effective doses were extrapolated from dose-response curves obtained from intravenous injections of at least three doses of each compound. If two or more measurements were performed, the values are number averages.
Claims (1)
ソ、メタ又はパラ位置でX1でモノ置換されたフ
エニル、又はパラ位置でX2で置換され、オルソ
又はメタ位置でX3で置換されたジ置換フエニル
であり；X1はハロゲン、１〜４個の炭素原子の
直鎖又は分枝鎖低級アルコキシ、１〜４個の炭素
原子の直鎖又は分枝鎖低級アルキルチオ、
NR3R4（R3とR4は低級アルキルである）、ピロリ
ジノ、ピペリジノ、モルホリノ、又はN′−アル
キルピペラジノであり；X2及びX3はハロゲン、
１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級アルコ
キシ、又はX3がメタ位置のときはX2とX3は一緒
にメチレンジオキシであり；Ｒは水素、１〜４個
の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級アルキル、又は
１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級アルキ
ルカルボニルであり；R1は水素又は１〜４個の
炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級アルキルである〕
の化合物又はその製薬学的に受け入れられる塩。 ２ Ｒが水素で、R1が水素又は直鎖又は分枝鎖
の１〜４個の炭素原子の低級アルキルである第１
項の化合物。 ３ Ｒが水素、R1が水素、メチル又はエチルで
ある第２項の化合物。 ４ ArがX1でモノ置換されたフエニルである第
３項の化合物。 ５ X1が１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖
低級アルコキシ又は１〜４個の炭素原子の直鎖又
は分枝鎖低級アルキルチオである第４項の化合
物。 ６ X1がパラ位にある第５項の化合物。 ７ X1がメトキシでR1がメチルである第６項の
化合物。 ８ X1がメチルチオでR1がメチルである第６項
の化合物。 ９ Arがパラ位でX2により、かつオルソ又はメ
タ位でX3により置換されたジ置換フエニルであ
る第３項の化合物。 １０ X3がメタ位にある第９項の化合物。 １１ X2とX3が１〜４個の炭素原子の直鎖又は
分枝鎖低級アルコキシであるか又は一緒にメチレ
ンジオキシである第１０項の化合物。 １２ R1がメチルでかつX2とX3がメトキシであ
る第１１項の化合物。 １３ R1がメチルでX2とX3が一緒にメチレンジ
オキシである第１１項の化合物。 １４ 式 〔式中R1は水素又は直鎖又は分枝鎖の炭素原
子１〜４個の低級アルキル基である〕の化合物
を、約１〜10当量の２−フロイルハライド、２−
チエノイルハライド、オルソ、メタ又はパラ位置
でX1でモノ置換されたベンゾイルハライド〔こ
こでX1はハロゲン、１〜４個の炭素原子の直鎖
又は分枝鎖低級アルコキシ、１〜４個の炭素原子
の直鎖又は分枝鎖低級アルキルチオ、NR3R4（R3
とR4は低級アルキルである）、ピロリジノ、ピペ
リジノ、モルホリノ、又はN′−アルキルピペラ
ジノである〕又はパラ位でX2によりかつオルソ
又はメタ位でX3により置換されたジ置換ベンゾ
イルハライド 〔ここでX2及びX3はハロゲン、
１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級アルコ
キシ、又はX3がメタ位置のときにはX2とX3は一
緒にメチレンジオキシである〕で、約１〜約10当
量のリユイス酸触媒の存在下に於いて、適当な溶
媒中で約0゜〜約100℃で約１〜約10時間フリーデ
ルクラフトアシル化し、もし下記生成物中Ｒ〔Ｒ
は水素、１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低
級アルキル、１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝
鎖低級アルキルカルボニルである〕が水素以外の
ものであることを望む場合には適宜生じるアロイ
ルイミダゾール−２−オンを適当なアシルハライ
ド又はアルキル化剤でアシル化又はアルキル化
し、 又は ａ X1がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、
又はN′−アルキルピペラジノとなるべき場合
に於いては、X1がフツ素である上述の反応を
生じた化合物を、約１〜10当量のピロリジン、
ピペリジン、モルホリン、又はN′−アルキル
ピペラジンで、適当な溶媒中で約1/2時間〜約
48時間約0゜〜約150℃で処理し、 ｂ X1が式NR3R4（R3及びR4の各々は前に定義
の通り）のアミノ基となるべき場合に於いて
は、 式 〔Ｒ，R1、は前に定義の通りである〕の化合
物を任意の適当な方法で還元して対応するアミノ
ベンゾイルイミダゾール−２−オンを製造し、こ
れを任意の適当な方法で次にアルキル化し、 かつ製薬学的に受け入れられる塩を望む場合に
は、このようにいずれかにより生成したアロイル
イミダゾール−２−オンを適当な金属又はアンモ
ニウム塩基塩と反応させることからなる 式 〔式中Arは２−フリル、２−チエニル、オル
ソ、メタ又はパラ位置でX1でモノ置換されたフ
エニル、又はパラ位置でX2で置換され、オルソ
又はメタ位置でX3で置換されたジ置換フエニル
であり；Ｒ，R1，X1，X2及びX3は前に定義の通
り〕のアロイルイミダゾール−２−オン又は製薬
学的に受け入れられるその塩の製造方法。[Claims] 1 formula [In the formula, Ar is 2-furyl, 2-thienyl, phenyl monosubstituted with X 1 at the ortho, meta or para position, or substituted with X 2 at the para position and substituted with X 3 at the ortho or meta position is a disubstituted phenyl;
NR 3 R 4 (R 3 and R 4 are lower alkyl), pyrrolidino, piperidino, morpholino, or N'-alkylpiperazino; X 2 and X 3 are halogen;
straight-chain or branched lower alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, or when X 3 is in the meta position, X 2 and X 3 together are methylenedioxy; R is hydrogen, 1 to 4 carbon atoms; straight chain or branched lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms; R 1 is hydrogen or straight chain or branched lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms; chain is lower alkyl]
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2 The first in which R is hydrogen and R 1 is hydrogen or straight-chain or branched lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms
compound of term. 3. A compound according to clause 2, wherein R is hydrogen and R 1 is hydrogen, methyl or ethyl. 4. The compound of item 3, wherein Ar is phenyl monosubstituted with X 1 . 5. A compound according to claim 4, wherein X 1 is straight-chain or branched lower alkoxy of 1 to 4 carbon atoms or straight-chain or branched lower alkylthio of 1 to 4 carbon atoms. 6. A compound according to item 5, in which X 1 is in the para position. 7. A compound according to clause 6, wherein X 1 is methoxy and R 1 is methyl. 8. A compound according to clause 6, wherein X 1 is methylthio and R 1 is methyl. A compound according to clause 3, wherein 9 Ar is di-substituted phenyl substituted in the para position by X 2 and in the ortho or meta position by X 3 . A compound according to clause 9, in which 10 X 3 is in the meta position. 11. A compound according to claim 10, wherein X 2 and X 3 are linear or branched lower alkoxy of 1 to 4 carbon atoms or together are methylenedioxy. 12 A compound according to clause 11, wherein R 1 is methyl and X 2 and X 3 are methoxy. 13 A compound according to clause 11, wherein R 1 is methyl and X 2 and X 3 are both methylenedioxy. 14 formula The compound [wherein R 1 is hydrogen or a straight or branched chain lower alkyl group of 1 to 4 carbon atoms] is added to about 1 to 10 equivalents of 2-furoyl halide, 2-
thienoyl halide, benzoyl halide monosubstituted with Straight or branched lower alkylthio of carbon atoms, NR 3 R 4 (R 3
and R 4 are lower alkyl), pyrrolidino, piperidino, morpholino, or N′-alkylpiperazino] or disubstituted benzoyl halides substituted by X 2 in the para position and by X 3 in the ortho or meta position [Here, X 2 and X 3 are halogen,
straight or branched lower alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, or when X 3 is in the meta position, X 2 and Friedel-Crafts acylation is carried out in the presence of a catalyst at about 0° to about 100°C for about 1 to about 10 hours in a suitable solvent, and if R[R
is hydrogen, straight-chain or branched lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms, straight-chain or branched lower alkylcarbonyl of 1 to 4 carbon atoms] is other than hydrogen. If appropriate, the resulting aroylimidazol-2-one is acylated or alkylated with a suitable acyl halide or alkylating agent, or a X 1 is pyrrolidino, piperidino, morpholino,
or N'-alkylpiperazino, the compound resulting from the above reaction in which X 1 is fluorine is treated with about 1 to 10 equivalents of pyrrolidine,
piperidine, morpholine, or N'-alkylpiperazine in a suitable solvent for about 1/2 hour to about
in the case where b X 1 is to be an amino group of formula NR 3 R 4 (with each of R 3 and R 4 as previously defined); The compound [R, R 1 are as defined above] is reduced by any suitable method to produce the corresponding aminobenzoylimidazol-2-one, which is then reduced by any suitable method. If an alkylated and pharmaceutically acceptable salt is desired, it consists of reacting the aroylimidazol-2-one thus produced either with a suitable metal or ammonium base salt. [In the formula, Ar is 2-furyl, 2-thienyl, phenyl monosubstituted with X 1 at the ortho, meta or para position, or substituted with X 2 at the para position and substituted with X 3 at the ortho or meta position a disubstituted phenyl; R, R 1 , X 1 , X 2 and X 3 are as defined above] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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