JPH0223548B2 - - Google Patents

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JPH0223548B2
JPH0223548B2 JP55081495A JP8149580A JPH0223548B2 JP H0223548 B2 JPH0223548 B2 JP H0223548B2 JP 55081495 A JP55081495 A JP 55081495A JP 8149580 A JP8149580 A JP 8149580A JP H0223548 B2 JPH0223548 B2 JP H0223548B2
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methyl
straight
chain
hydrogen
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JP55081495A
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JPS565463A (en
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Ee Shunetsutoraa Richaado
Shii Deiji Richaado
Maatein Guraisaa Jei
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Richardson Vicks Inc
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Richardson Vicks Inc
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Publication date
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Publication of JPS565463A publication Critical patent/JPS565463A/ja
Publication of JPH0223548B2 publication Critical patent/JPH0223548B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
〔産業䞊の利甚分野〕 本発明は−アロむルむミダゟヌル−−オン
類及びそれらの補造に関する。 〔埓来の技術〕 出願人に知られおいる最も関連ある先行技術は
米囜特蚱第2514380及び2441933䞊びに、アヌルダ
スチンスキヌR.Duschinsky及び゚ル、゚ヌ、
ドヌランL.A.Dolanの・Am Chem・
Soc・682350〜551964同70 657−621948
同67 2079−841945及びワむ ゚ヌ ロゞン
・・Rozin、むヌ ピヌ ドラむ゚ンコ
・・Dorienko及びれツト ブむ プシナ
カレバ・・PushkarevaKhim・
Geterotsikl・Soedin・。698〜701
1968に芋られる。これらの匕甚文献は次の化
合物の補造及び化孊䞭間䜓の有甚性を開瀺しおい
る。 −ベンゟむル−−ゞヒドロ−2H−む
ミダゟヌル−−オン、 −ベンゟむル−−ゞヒドロ−2H−む
ミダゟヌル−−オン−ゞアセテヌト、 −ベンゟむル−−ゞヒドロ−−䜎
玚アルキル−2H−むミダゟヌル−−オン、 −ベンゟむル−−ゞヒドロ−−メチ
ル−2H−むミダゟヌル−−オン−ゞア
セテヌト、 −ゞヒドロ−−−ゞメチルベ
ンゟむル−2H−むミダゟヌル−−オン
−ゞアセテヌト、 −ゞヒドロ−−ヒドロキシベンゟむ
ル−2H−むミダゟヌル−−オン、 −ゞヒドロ−−ヒドロキシベンゟむ
ル−−䜎玚アルキル−2H−むミダゟヌル−
−オン、 −ゞヒドロ−−−ゞヒドロキ
シベンゟむル−2H−むミダゟヌル−−オン、 −ゞヒドロ−−−ニトロベンゟむ
ル−2H−むミダゟヌル−−オン、 −ゞヒドロ−−メチル−−−ニ
トロベンゟむル−2H−むミダゟヌル−−オ
ン、 −−アミノベンゟむル−−ゞヒド
ロ−2H−むミダゟヌル−−オン、 −−アミノベンゟむル−−ゞヒド
ロ−2H−むミダゟヌル−−オン、 −−アミノベンゟむル−−ゞヒド
ロ−−メチル−2H−むミダゟヌル−−オン。 しかし本発明の−アロむルむミダゟヌル−
−オンの補薬䞊の有甚性をこれたで教えおいるも
のはない。 〔発明の課題を解決する手段〕 本発明は䞀般匏の補薬孊的掻性を有する−
アロむルむミダゟヌル−−オン又はその補薬孊
的に受け入れられる塩に関する。 〔匏䞭Arは−フリル、−チ゚ニル、オル
゜、メタ又はパラ䜍眮でX1でモノ眮換されたフ
゚ニル、又はパラ䜍眮でX2で眮換され、オル゜
又はメタ䜍眮でX3で眮換された眮換プニルで
ありX1はハロゲン。〜個の炭玠原子の盎
鎖又は分枝鎖䜎玚アルコキシ、〜個の炭玠原
子の盎鎖又は分枝鎖䜎玚アルキルチオ、NR3R4
R3ずR4は䜎玚アルキルピロリゞノ、ピペリゞ
ノ、モルホリノ、又はN′−アルキルピペラゞノ
でありX2及びX3はハロゲン、〜個の炭玠
原子の盎鎖又は分子鎖䜎玚アルコキシ、又は、
X3がメタ䜍眮のずきはX2ずX3は䞀緒にメチレン
ゞオキシでありは氎玠、〜個の炭玠原子
の盎鎖又は分子鎖䜎玚アルキル、〜個の炭玠
原子の盎鎖又は分子鎖䜎玚アルキルカルボニル基
でありR1は氎玠又は〜個の炭玠原子の盎
鎖又は分枝鎖䜎玚アルキルである〕 これらの化合物及びこれに曎にArをプニル
又はヒドロキシプニルず眮き換えた化合物を加
えた化合物矀以䞋匏1′の化合物ず述べるは抗
高血圧症剀、匷心剀及び抗血栓症剀ずしお有甚で
ある。本発明は曎に−アロむルむミダゟヌル−
−オン類の補造方法に関する。 本明现曞䞭炭玠原子〜個の盎鎖又は分枝鎖
䜎玚アルキルの䟋はメチル、゚チル、−プロピ
ル、む゜プロピル、−プチル、及びむ゜プチル
である。本明现曞䞭炭玠原子〜個の盎鎖又は
分枝鎖䜎玚アルコキシの䟋はメトキシ、゚トキ
シ、−プロポキシ、む゜プロポキシ、−プド
キシ、及びむ゜プトキシである。 ここで䜿甚の甚語ハロゲンはフツ玠、塩玠、臭
玠、又はペり玠を意味するように解釈する。 ここで䜿甚のハラむドの甚語はフルオラむド、
クロラむド、プロマむド又はアむオダむドを意味
するず解釈する。 ここで䜿甚する盎鎖又は分枝鎖の〜個の炭
玠原子の䜎玚アルキルチオの甚語は構造−アル
キルの基のものを意味するず解釈し、ここでアル
キル郚分は盎鎖又は分枝鎖の〜個の炭玠原子
のアルキルで䟋えばメチル、゚チル、−プロピ
ル、む゜プロピル、−ブチル又はむ゜ブチルで
あり埗る。 ここで䜿甚の甚語であるメチレンゞオキシであ
぀お任意に又は個のメチル基で眮換されるも
のはメチレンゞオキシ、゚チレンゞオキシ、又は
む゜プロピリデンゞオキシを意味するものず解釈
する。 ここで䜿甚のベンゟむル基の甚語は匏 −COC6H5の基を意味するように解釈する。 ここで䜿甚の盎鎖又は分枝鎖の炭玠原子〜
個の䜎玚アルキルカルボニルの甚語は
【匏】 アルキルの構造の基を意味するずし、ここでアル
キル郚分は盎鎖又は分枝鎖の〜個の炭玠原子
の䜎玚アルキルで䟋えばメチル、゚チル、−プ
ロピル、む゜プロピル、−ブチル、又はむ゜ブ
チルでよい。 ここで䜿甚のN′−アルキルピペラゞノの甚語
は
【匏】アルキルの構造の基を意味す るずし、ここでアルキル郚分は盎鎖又は分子鎖の
炭玠原子〜個の䜎玚アルキルであり、䟋えば
メチル、゚チル、−プロピル、む゜プロピル、
−ブチル、又はむ゜プロピルでよい。 本発明の奜たしい化合物はが氎玠、か぀X1
がピペリゞノ、ピロリゞノ、モルホリノ、N′−
アルキルピペラゞノ、盎鎖又は分枝鎖の〜個
の炭玠原子の䜎玚アルコキシ、又は盎鎖又は分枝
鎖の炭玠原子〜個の䜎玚アルキルチオである
匏の化合物である。奜たしい薬剀の䞀぀は匏
でArを未眮換プニルず眮き換えか぀X2及びX3
が盎鎖又は分枝鎖の炭玠原子〜個の䜎玚アル
コキシである化合物を含むものである。 本発明のより奜たしい化合物はR1が氎玠又は
メチルでか぀X1がパラ䜍にあ぀おピロリゞノ、
モルホリノ、N′−アルキルピペラゞノ、盎鎖又
は分子鎖の炭玠原子〜個の䜎玚アルコキシ又
は盎鎖又は分子鎖の炭玠原子〜個の䜎玚アル
キルチオである匏の化合物である。その他の本
発明のより奜たしい化合物はR1が氎玠又はメチ
ルであり、か぀X3がメタ䜍にあり、X2ずX3が盎
鎖又は分子鎖の〜個の炭玠原子の䜎玚アルコ
キシであるか又は䞀緒にメチレンゞオキシである
匏の化合物である。 本発明の最も奜たしい化合物はが氎玠、R1
がメチル、か぀X1がパラ䜍にあ぀おメトキシ又
はメチルチオであるか、又はが氎玠、R1がメ
チルか぀X3がメタ䜍にあ぀おX2ずX3がメトキシ
であるか䞀緒にメチレンゞオキシである匏の化
合物である。 䞀般匏1′の化合物の䟋ずしお次のものが挙げら
れる。 −ベンゟむル−−ゞヒドロ−−メチ
ル−2H−むミダゟヌル−−オン、 −ゞヒドロ−−メチル−−−チ
゚ノむル−2H−むミダゟヌル−−オン、 −ゞヒドロ−−メチル−−
−メチレンゞオキシベンゟむル−2H−むミダゟ
ヌル−−オン、 −ゞメチル−−ベンゟむル−2H−む
ミダゟヌル−−オン、 −ゞヒドロ−−−メトキシベンゟ
むル−−メチル−2H−むミダゟヌル−−オ
ン、 −ベンゟむル−−ゞヒドロ−−メチ
ル−2H−むミダゟヌル−−オン、−ゞ
アセテヌト、 −ゞヒドロ−−−ゞメトキシ
ベンゟむル−−メチル−2H−むミダゟヌル−
−オン、 −ゞヒドロ−−−フラノむル−
−メチル−2H−むミダゟヌル−−オン、 −ゞヒドロ−−−チ゚ノむル−
2Hむミダゟヌル−−オン、 −ベンゟむル−−ゞヒドロ−2H−む
ミダゟヌル−−オン、 −ゞヒドロ−−−フラノむル−
2Hむミダゟヌル−−オン、 −ゞヒドロ−−−メトキシベンゟ
むル−2H−むミダゟヌル−−オン、 −ゞヒドロ−−−フルオロベンゟ
むル−−メチル−2H−むミダゟヌル−−オ
ン、 −−クロロベンゟむル−−ゞヒド
ロ−−メチル−2H−むミダゟヌル−−オン、 −ゞヒドロ−−−ヒドロキシベン
ゟむル−−メチル−2H−むミダゟヌル−−
オン、 −−クロロベンゟむル−−ゞヒド
ロ−−メチル−2H−むミダゟヌル−−オン、 −ゞヒドロ−−メチル−−−ピ
ペリゞノベンゟむル−2H−むミダゟヌル−−
オン、 −ゞヒドロ−−メチル−−−モ
ルホリノベンゟむル−2H−むミダゟヌル−−
オン、 −ゞヒドロ−−メチル−−−ピ
ロリゞノベンゟむル−2H−むミダゟヌル−−
オン、 −ゞヒドロ−−−ゞメチルアミノ
ベンゟむル−−メチル−2H−むミダゟヌル−
−オン、 −ゞヒドロ−−メチル−−〔−
−メチルピペラゞノベンゟむル〕−2H−むミダ
ゟヌル−−オン、 −ゞヒドロ−−゚チル−−−メ
トキシベンゟむル−2H−むミダゟヌル−−オ
ン、 −ゞヒドロ−−゚チル−−〔−メ
チルチオベンゟむル〕−2H−むミダゟヌル−
−オン、 −ゞヒドロ−−−ヒドロキシベン
ゟむル−−メチル−2H−むミダゟヌル−−
オン 及び −ゞヒドロ−−メチル−−〔−メ
チルチオベンゟむル〕−2H−むミダゟヌル−
−オン。 匏の化合物でが氎玠のずきは䞀般匏の幟
぀かの互倉異性圢が可胜である。 匏䞭R1ずArは匏で定矩した通りである。こ
れらの酞性の互倉異性䜓は䞀般匏の補薬的に掻
性の塩を圢成出来る。 匏䞭R1ずArは匏で定矩した通りであり、
は補薬孊的に受け入れられるナトリりム又はカリ
りムなどのアルカリ金属、カルシりム又はマグネ
シりムなどのアルカリ土類金属、亜鉛や鉄などの
遷移金属、䞻族金属、アンモニりム又は有機アン
モニりムむオン、䟋えばテトラメチルアンモニり
ムむオりである。本明现曞を通じおむミダゟヌル
−−オンは匏の任意の互倉異性䜓を意味する
ものずし、むミダゟヌル−−オンの補薬孊的に
受け入れられる塩は匏の任意の互倉異性䜓を意
味するものずする。 が氎玠である本発明の−アロむルむミダゟ
ヌル−−オンは匏のむミダゟヌル−−オン
のフリヌデル−クラフトアシル化によ぀お補造さ
れる。 匏䞭R1は匏で定矩した通りである。アシル
化剀は−フラノむルハラむド、奜たしくは−
フラノむルクロラむド、−チ゚ノむルハラむ
ド、奜たしくは−チ゚ノむルクロラむド、又は
匏5a5b、又は5cのベンゟむルハラむド奜たし
くはベンゟむルクロラむドであり埗る。
【匏】
【匏】
【匏】 匏䞭はハロゲンでX1X2X3は匏で定矩
した通りであるか、远加的にフリヌデルクラフト
反応の埌に所望のX1X2又はX3に倉換できる
任意の基、䟋えば封鎖基、又は䞀般に圓技術で知
られおいる化孊方法によ぀お皮々の他の眮換基に
ゞアゟニりムむオりを経由しお倉換出来るニトロ
基でもよい。 曎にフリヌデルクラフト反応は䞊に述べたアロ
むルハラむドのかわりに遊離酞又はその察応する
酞無氎物に察しお本質的に同じ反応条件を䜿甚し
お行なうこずが出来る。これらの代替反応はオラ
ヌOlahの「フリヌデルクラフト及び関連反
応」巻 郚、むンタヌサむ゚ンス パブリツ
シダヌズ、ゞペン りむリヌ アンド サンズ、
ニナヌペヌク、1964により詳しく蚘茉されおい
る。 本発明のフリヌデルクラフト反応は玄圓量の
適圓なむミダゟヌル−−オンを、玄圓量乃至
箄10圓量の、奜たしくは玄圓量のリナむス酞觊
媒ず、適圓な溶媒䟋えば石油゚ヌテル四塩化炭
玠、塩化メチレン、又はクロロホルムなどの塩玠
化炭化氎玠−トリクロロベンれン又
は−ゞクロロベンれンなどの塩玠化芳銙族二
硫化炭玠又は奜たしくはニトロベンれン䞭に斌
お予め混合するこずにより行なわれる。 玄圓量乃至玄10圓量の、奜たしくは玄1.1圓
量の適圓なアロむル化合物を奜たしくは滎䞋によ
りむミダゟヌル−−オン、リナむス酞、及び溶
媒の混合物䞭に加え、反応を玄1/2乃至玄100時間
奜たしくは玄乃至玄10時間進行させるが、時間
は反応䜓、溶媒及び玄−78゜乃至玄150℃奜たしく
は玄乃至玄100℃、最も奜たしくは玄60℃の枩
床に䟝存する。 生じるアロむルむミダゟヌル−−オンは反応
混合物から任意の適圓な技術で知られた手順によ
぀お、奜たしくは反応混合物を氷氎で冷华し、続
いお生成物をろ過で陀くか又は抜出及び溶媒陀去
により単離する。 ここに蚘されるフリヌデルクラフト反応に䜿甚
するのに有甚なリナむス酞觊媒は䟋えば金属䟋え
ばアルミニりム、セシりム、銅、鉄、モリブデン
タングステン、又は亜鉛燐酞、硫酞、スルホン
酞、又はハロゲン化氎玠酞、䟋えば塩酞、臭化氎
玠酞などのブロンステツドBronstead酞、ク
ロロ酢酞又はトリフルオロ酢酞などのハロゲン眮
換酢酞又は金属ハロゲン化物䟋えばハロゲン化
ホり玠、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化ベリル
berryl塩化銅、臭化鉄、塩化鉄、
塩化氎銀、塩化氎銀、臭化アンチモ
ン、塩化アンチモン、臭化チタン、塩化チ
タン、塩化チタン、臭化アルミニりム
又は奜たしくは塩化アルミニりムである。 X1がオル゜又はパラ䜍にありピロリゞノ、ピ
ペリゞノ、モルホリノ、N′−アルキル−ピペラ
ゞノ及びNR3R4である匏の化合物は䞊述の様
に補造されるか又は匏のフルオロベンゟむルむ
ミダゟヌル−−オンの適圓なものから補造され
る。 匏䞭及びR1は匏に定矩の通りであり、フ
ツ玠原子はオル゜又はパラ䜍にある。 匏の適圓な化合物は玄乃至玄10圓量のピロ
リゞン、ピペリゞン、モルホリン、又はN′−ア
ルキル−ピペラゞンず適宜反応させられる。この
反応は溶媒ず共に又は溶媒なしで行なうこずが出
来、奜たしくはアミンが溶媒でしかも反応䜓であ
るこずである。もし望むならこの反応に適圓であ
る溶媒は䟋えばゞメチルホルムアミド、ゞメチル
スルホキシド、石油゚ヌテル、クロロホルム、塩
化メチレン、又は四塩化炭玠などの塩玠化炭化氎
玠、二硫化炭玠、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒド
ロフラン、又は−ゞオキサンなどの゚ヌテル性
溶媒、ベンれン、トル゚ン又はキシレンなどの芳
銙族溶媒、゚タノヌルなどのアルコヌル溶媒であ
る。反応䜓、もしあるならば溶媒、及び玄0゜乃至
箄150℃であり埗る枩床に䟝存しお反応は玄1/2〜
箄48時間、奜たしくは玄24時間進行させられる。 X1が匏−NR3R4のアミノ基でか぀R3ずR4が匏
に定矩された通りである匏の化合物は䞊蚘の
代わりに匏の察応するニトロ眮換ベンゟむルむ
ミダゟヌル−−オンから補造するこずが出来
る。 匏䞭及びR1は匏で定矩の通りである。匏
の化合物は先行技術で知られおいるか又は匏
のむミダゟヌル−−オンをニトロ眮換ハロゲン
化ベンゟむル、奜たしくはニトロ眮換塩化ベンゟ
むルで、䞊に抂略を述べたず類䌌の手順でフリヌ
デルクラフトアシル化するこずにより補造するこ
ずが出来る。ニトロ基は任意の適圓な技術で知ら
れた手順によ぀お未眮換アミノ基に還元され、そ
れに続いお望むならば末眮換アミノは任意の適圓
な技術で知られた方法でアルキル化出来る。 ニトロベンゟむルむミダゟヌル−−オンは察
応するアミノベンゟむルむミダゟヌル−−オン
に、すず、亜鉛、鉄又は他の適圓な掻性金属で濃
塩酞䞭溶液で還元するこずにより適宜倉換でき
る。玄圓量を玄10圓量の金属に察しお䜿甚し、
反応を玄1/2〜玄10時間、奜たしくは又は時
間、反応䜓及び玄25乃至玄150℃、奜たしくは玄
100℃であり埗る枩床に䟝存しお進行させる。代
わりの方法ずしおニトロベンゟむルむミダゟヌル
−−オンはニツケル、プラチナ、パラゞりム又
は他の同様な適圓な金属、及び分子状氎玠で接觊
的に還元出来る。その様な反応は兞型的にはアル
コヌル溶媒、奜たしくぱタノヌル䞭で行なわれ
るが任意の非反応性溶媒を䜿甚出来、金属觊媒量
は玄0.001圓量乃至玄0.1圓量たで倉わり埗る。反
応䜓、溶媒、及び玄〜玄100℃、奜たしくは玄
25℃であり埗る枩床に䟝存しお反応は玄分乃至
玄時間奜たしくは玄10分間進行させられる。別
の方法ずしおニトロベンゟむルむミダゟヌル−
−オンはアンモニア氎溶液䞭でアンモニりムビサ
ルフアむトNH4 SHで還元するこずが出来
る。玄乃至玄10圓量の奜たしくは玄圓量のビ
サルフアむトを、反応䜓及び玄〜玄150℃、奜
たしくは玄50℃の反応枩床にもよるが玄1/2時間
〜玄10時間奜たしくは玄時間反応させる。最埌
にニトロベンゟむルむミダゟヌル−−オンは任
意の他の適圓な技術で知られた手順によ぀お察応
アミノ化合物に還元出来る。 未眮換のアミノベンゟむルむミダゟヌル−−
オンのアルキル化は䟋えば又はそれ以䞊の圓量
の匏R3X及びR4XR3ずR4は匏に定矩した通り
ではハラむドであるの適圓なハロゲン化アル
キルずの反応によ぀お達成するこずが出来る。兞
型的にはこれらの反応は石油゚ヌテル四塩化炭
玠、クロロホルム、又は塩化メチレンなどの塩玠
化炭化氎玠−トリクロロベンれン、
−ゞクロロベンれン又はクロロベンれンなどの
塩玠化芳銙族二硫化炭玠ニトロベンれンゞ
メチルホルムアミドゞメチルスルホキシド、ゞ
゚チル゚ヌテル、テトラヒドロフラン、又は−
ゞオキサンなどの゚ヌテル性溶媒ベンれン、ト
ル゚ン、キシレンなどの芳銙族溶媒メタノヌ
ル、゚タノヌル又はプロパノヌルなどのアルコヌ
ル氎性゚タノヌルなどの氎性アルコヌルなどの
溶媒䞭で実斜される。これらのアルキル化は奜た
しくは又はそれ以䞊の圓量のトリ゚チルアミ
ン、ピリゞン、氎酞化ナトリりム、氎酞化カルシ
りム、又は氎酞化カリりムなどの「プロトンスポ
ンゞ」プロトン吞収䜓の存圚䞋で生成する任
意のハロゲン化氎玠を䞭和しお行なわれる。別の
方法ずしお未眮換のアミノベンゟむルむミダゟヌ
ル−−オンは任意の他の適圓な技術で知られた
手順、䟋えば蟻酞及びホルムアルデヒドず反応さ
せゞメチルアミン化合物を生成するなどしおアル
キル化出来る。曎にハロゲンやヒドロキシなどの
倚皮倚様の他の眮換基を匏のニトロ眮換ベンゟ
むルむミダゟヌル−−オンからゞアゟニりムむ
オンを経由しお技術に斌お良く知られた手順で補
造出来る。 X1又はX2及びX3がヒドロキシである匏の化
合物は䞊に蚘茉の通りに補造でき、又は奜たしく
は適圓なアルコキシ、奜たしくはメトキシで眮換
のベンゟむルむミダゟヌル−−オンであ぀おア
ルコキシ基が所望ヒドロキシ眮換の䜍眮にあるも
のから補造出来る。アルコキシ化合物はアヌル
゚ル ブルり゚ルR.L.Burwell「゚ヌテルの
開裂」Chem・Rev・54 615−851954この内
容を本明现曞に参照により特に取り入れるによ
り教えられる様な適圓な技術で知られおいる任意
の手順で開裂しお察応するヒドロキシベンゟむル
むミダゟヌル−−オンを生成する。 匏5aずの反応䜓の安定性を良くするため、
又は任意の反応性基のアシル化を同時に起こす
こずなくここに蚘したむミダゟヌル−−オン環
窒玠原子のアシル化を可胜にするために、X1
X2及びX3眮換基は必芁に応じお保護されおよい。
䟋えばX1X2又はX3がヒドロキシであるか、−
NHR3又は−SO2NH2のアミノ基であるずきは、
保護しないならば反応性であるヒドロキシ又はア
ミノ基を封鎖するのにベンゞル基を䜿甚するこず
が出来る。ベンゞル基は続いお䟋えばパラゞりム
觊媒䞊の氎玠による氎玠添加分解又は液䜓アンモ
ニア䞭のナトリりムで陀去するこずが出来る。 望むならばむミダゟヌル−−オン環の窒玠原
子の個又は䞡方を任意の技術で知られた手順で
アルキル基で眮換するこずが出来る。その様な方
法は本発明の適圓な−未眮換アロむルむミダゟ
ヌル−−オンを塩基及びアルキル化剀ず非反応
性溶媒の存圚䞋に反応させるこずを含む。この反
応の適圓な塩基は䟋えば氎玠化ナトリりム、又は
氎玠化カルシりムなどの氎玠化物炭酞ナトリり
ム又は重炭酞ナトリりムなどの炭酞塩又は重炭酞
塩ナトリりムプノキシドなどのプノキシ
ドナトリりム゚トキシドなどのアルコキシド
又は奜たしくは氎酞化ナトリりムなどの氎酞化物
であり埗る。この反応の適圓なアルキル化剀は䟋
えば塩化メチル、臭化メチル、又はペり化メチル
などのハロゲン化アルキル又はゞメチルサルフ
゚ヌトなどのゞアルキルサルプヌトである。適
圓な反応性でない溶媒は䟋えば石油゚ヌテル四
塩化炭玠、クロロホルム、又は塩化メチレンなど
の塩玠化炭化氎玠−トリクロロベン
れン、−ゞクロロベンれン又はクロロベンれン
などの塩玠化芳銙族類二硫化炭玠ニトロベン
れンゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒドロフラン、
又は−ゞオキサンなどの゚ヌテル性溶媒ベン
れン、トル゚ン、キシレンなどの芳銙族溶媒又
は奜たしくはゞメチルホルムアミドDMF又
はゞメチルスルホキシドDMSOなどの極性
䞭性溶媒である。反応は玄分から玄時間進行
させ、枩床は玄℃乃至玄100℃、奜たしくは玄
25℃である。むミダゟヌル−−オン窒玠原子の
ただ䞀぀のみがアルキル基で眮換されるこずが望
たれる堎合は適圓なむミダゟヌル−−オンを玄
圓量乃至玄10圓量の塩基、奜たしくは玄圓量
の塩基及び玄圓量のアルキル化剀ず反応させ
る。この手順を利甚しお䞡方の可胜なモノアルキ
ル化窒玠の異性䜓が生じる。 これらの異性䜓は慣甚の技術で知られた手順で
分離出来る。䟋えば分別結晶化、分別蒞留、又は
クロマトグラフむヌによる。むミダゟヌル−−
オン環の窒玠の䞡方共がアルキル眮換されるこず
が望たれるずきは、適圓なむミダゟヌル−−オ
ンを玄圓量乃至玄10圓量の、奜たしくは玄圓
量の塩基、及び玄圓量から玄10圓量の、奜たし
くは玄圓量のアルキル化剀ず反応させる。最埌
に、もし存圚するならアロむル環の任意の反応性
の眮換基が同時にアルキル化されるかもしれな
い。即ち次の基、OH、−NHR3、SO2NH2
及び未眮換ピペリゞノが同䞀の反応条件䞋にアル
キル化される。もし望たれるならアロむル環眮換
基のアルキル化は技術で良く知られた適圓な保護
基の䜿甚によ぀お避けるこずが出来䟋えば
OH又は−NHR3はベンゞル化されそしおあずで
氎玠添加分解で脱封鎖され埗る。 望たれる堎合にはむミダゟヌル−−オン環の
窒玠原子は任意の適圓な技術で知られた手順によ
りアルキルカルボニル基で眮換されおよい。その
様な方法には本発明の−未眮換アロむルむミダ
ゟヌル−−オンをハロゲン化アシル、奜たしく
は塩化アセチル、塩化−プロパノむル、塩化む
゜プロパノむル又は塩化ブタノむルなどの塩化ア
シルず反応させるこずが含たれる。通垞アシルハ
ラむドを䜿甚するアシル化反応はトリ゚チルアミ
ン又はピリゞンなどの酞スポンゞ酞吞収䜓を
生成しおくるハロゲン化氎玠を陀くために䜿甚す
る。曎に察応する遊離酞又は酞無氎物を酞塩化物
の代わりに䜿甚出来る。アシル化反応は䞀般に溶
媒の添加なしに行なわれるが、任意の反応性でな
い溶媒䟋えば石油゚ヌテルクロロホルム、塩化
メチレン、又は四塩化炭玠などの塩玠化炭化氎
玠二硫化炭玠ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒド
ロフラン、又は−ゞオキサンなどの゚ヌテル性
溶媒ベンれン、トル゚ン又はキシレンなどの芳
銙族溶媒を䜿甚しお行なうこずが出来る。反応は
玄分〜玄100時間、奜たしくは玄時間〜玄10
時間進行させ、枩床は玄−78゜から玄150℃、奜た
しくは0゜〜100℃でよい。 最埌にもし存圚するならアロむル環の任意の反
応性眮換基は同時にアシル化されるようになる。
即ち、次の基、OH、−NHR3、−SO2NH2
及び未眮換ピペリゞノは同じ反応条件でアシル化
される。もし望たれるならベンゟむル環眮換基の
アシル化は技術で呚知の適圓な保護基の䜿甚で避
けるこずが出来、䟋えばOH又は−NHR3は
ベンゞル化しお埌に氎玠添加分解で脱封鎖を行な
぀およい。 本発明のアロむルむミダゟヌル−−オンのア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、䞻矀
の金属、アンモニりム、又は有機アンモニりム塩
は、察応する金属又はアンモニりム塩基塩、䟋え
ばナトリりムメトキシド又はナトリりム゚トキシ
ドなどのアルコキシド、ナトリりムプノキシド
などのプノキシド、氎酞化ナトリりム又は氎酞
化カリりムなどのヒドロキシド、又は炭酞ナトリ
りム、炭酞カリりム、炭酞亜鉛、炭酞マグネシり
ム、又は炭酞氎玠ナトリりムなどの炭酞塩から぀
くられる。これらの反応は溶媒ず共に又は溶媒な
しで行ない埗る。適圓な溶媒は䟋えばメタノヌ
ル、゚タノヌル、む゜プロパノヌル、−プロパ
ノヌル又は−ブタノヌルなどの䜎玚アルコヌ
ル、ベンれン、トル゚ン又はキシレンなどの有機
溶媒、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒドロフラン又
は−ゞオキサンなどの゚ヌテル系溶媒及びクロ
ロホルム、塩化メチレン又は四塩化炭玠などのハ
ロゲン化炭化氎玠である。アロむルむミダゟヌル
−−オン、及び塩基は反応䜓及び玄−78゜〜玄
150℃、奜たしくは玄0゜〜玄25℃であるこずの出
来る枩床に䟝存しお玄分乃至玄24時間反応させ
られる。 アロむルクロラむド及びそれらの察応するカル
ボン酞は、本発明のフリヌデルクラフトアシル化
に必芁であるが、技術においお䞀般に入手可胜で
あるかあるいは同様の手順で補造される。匏の
むミダゟヌル−−オン出発物質はアヌル ダス
チンスキヌR.Duschinsky及び゚ル ゚ヌ
ドランL.A.Dolan、・Am・Chem・Soc・
67 20791945、アヌル ダスチンスキヌ・
Duschinsky及び゚ル ゚ヌ ドラン、
・Dolan・Am・Chem・Soc・68 2350
1945又は米囜特蚱2441933に蚘茉された様に、
又はこれを適合させたものにより補造され埗る。 䞀般匏の化合物は欝血性心䞍党、埌方䞍党、
前方䞍党、巊心宀性䞍党、又は右心宀性䞍党を含
む心臓機胜䞍党又は匷心剀で心機胜の匷化を必芁
ずする任意の他の症状の治療に䜿甚出来る。倚く
の点でこれらの化合物はデむゞタリス様䜜甚を有
する。䞀般匏の化合物は原発性ないし本態性の
高血圧症、ホルモン誘発の高血圧症、腎性高血圧
症、及び化孊的誘発の高血圧症を含む高血圧症の
治療にも䜿甚するこずが出来る。最埌に䞀般匏
の化合物は抗血栓症剀ずしお䜿甚出来る。これら
は血小板の集合を防げるこずによ぀お血液凝固に
圱響を䞎えるが、血小板は初期段階及び栓塞段階
の䞡方に斌いお血栓症症状の䞻芁な圹割を果たす
のである。動脈血栓、特に心筋及び脳に䟛絊を行
なう動脈に斌ける血栓は死亡及び䞍具になるこず
の最倧の原因である。 望む効果を達成するために化合物は皮々の方法
で投䞎出来る。化合物は単独で又は補薬孊的調合
剀の圢で治療されるべき患者に経口的又は非経口
的、即ち静脈内又は筋肉内に投䞎出来る。投䞎さ
れる化合物量は高血圧症、心臓機胜䞍党又は血液
凝固のひどさ及び投䞎圢匏ず共に倉化するであろ
う。経口投䞎には化合物の抗高血圧症有効量は
日圓り玄0.1mgKgミリグラムキログラム
乃至玄500mgKg患者の䜓重Kg圓たりで、奜
たしくは日圓たり患者䜓重Kg圓たり50mg乃至
150mgである。 非経口投䞎には、化合物の抗高血圧症有効量は
日患者䜓重キログラム圓り玄0.01mgKg乃至
150mgKgで、奜たしくは玄0.1mgKg乃至玄10.0
mgKgである。経口的又は非経口的投䞎には化合
物の匷心剀ずしおの有効量は日患者の䜓重キロ
グラム圓り玄0.1mg乃至玄500mgたで、奜たしくは
箄0.1mgKgから玄10.0mgKgたでである。経口
又は非経口投䞎のための化合物の抗血栓症有効量
は日患者の䜓重キログラム圓たり0.1mgKg〜
箄1000mgKgか぀奜たしくは玄mgKg〜玄100
mgKgである。 経口投䞎のために単䜍投䞎量は䟋えば10乃至
100mgの掻性成分を含んでよい。非経口投䞎のた
めには単䜍投䞎量は䟋えば乃至50mgの掻性成分
を含有しおよい。化合物の毎日の繰返し投䞎は望
たしく患者の症状及び投䞎圢匏によ぀お倉化する
だろう。 ここで䜿甚の患者ずいう甚語は枩血動物、䟋え
ばにわずり及び䞃面鳥などの鳥類、霊長類、人
類、ひ぀じ、銬、雄牛及び雌牛、ぶた、犬、猫、
ラツト及びマりスなどの哺乳類を意味するように
解釈される。 経口投䞎には、化合物は固䜓又は液䜓補剀䟋え
ばカプセル、䞞薬、錠剀、トロヌチ、粉剀、溶
液、懞濁液及び乳化液に凊方される。固䜓の単䜍
投䞎圢はカプセルであり埗、これは䟋えば最滑剀
及び乳糖、庶糖及びずうもろこし柱粉などの䞍掻
性充填剀を含む普通のれラチン型のものであり埗
る。他の態様では匏の化合物は乳糖、庶糖、及
びコヌンスタヌチなどの慣甚の錠剀基質ず共にア
ラビアゎム、コヌンスタヌチ又はれラチンなどの
結合剀、ばれいしよ柱粉又はアルギン酞などの厩
壊剀及びステアリン酞又はステアリン酞マグネシ
りムなどの最滑剀を組み合わせお錠剀にされ埗
る。 非経口投䞎には衚面掻性剀及び他の補薬䞊受け
入れられる助剀を添加した又は添加しない氎及び
油などの滅菌液䜓であり埗る、補薬担䜓を有する
生理孊的に受け入れられる垌釈剀䞭の化合物の溶
液又は懞濁液の泚射甚投䞎物ずしお投䞎するこず
が出来る。これらの調補剀䞭で䜿甚出来る油の䟋
は石油、動物、怍物又は合成起源のもの、䟋えば
ビヌナツツ油、倧豆油、及び鉱油である。䞀般に
氎、塩氎、氎性デキストロヌス及び関連する糖溶
液、゚タノヌル、及びプロピレングリコヌル又は
ポリ゚チレングリコヌルなどのグリコヌル類は奜
たしい液䜓担䜓で、特に泚射甚溶液に良い。 化合物は掻性成分の持久的な攟出を可胜にする
ような方法で凊方されるデポヌ泚射剀又は移怍錠
補剀の圢匏で投䞎出来る。掻性成分はペレツト剀
又は小円筒に圧瞮されデポヌ泚射又は移怍錠ずし
お皮䞋に又は筋肉内に移怍される。 移怍錠は生物により分解される重合䜓又は䟋え
ばダりヌコヌニング瀟Dow−Corning
Corporationによ぀お補造されるシリコンゎム
であるシラステツクSilasticの様な合成シリ
コヌンの様な䞍掻性材料が䜿甚される。 次のものは本発明を実斜するのに䜿甚される䟋
瀺的な補薬凊方である。錠剀凊方補剀 錠剀圓り  −ゞヒドロ−−−メトキシベン
ゟむル−−メチル−2H−むミダゟヌル−
−オン 100mg  ずうもろこしでん粉 15mg  乳糖 33.5mg  ステアリン酞マグネシりム 1.5mg 非経口凊方補剀  −ゞヒドロ−−−メトキシベン
ゟむル−−メチル−2H−むミダゟヌル−
−オン 1.000  ポリオキシ゚チレン゜ルビタンモノオレヌト
2.000  塩化ナトリりム 0.128  泚射甚氎 次の量にするのに充分な量
20.000ml 次のものは本発明の化合物の抗高血圧剀、匷心
剀及び抗凝固剀ずしおの䜿甚の䟋である。 実斜䟋 抗高血圧剀ずしおの−ゞヒドロ
−−−メトキシベンゟむル−−メチル
−2H−むミダゟヌル−−オンの甚途 衚題の化合物の100mgKgを経口的に匹の自
発的に高血圧性のラツトに投䞎する。この投䞎量
は投䞎15分以内に平均しお40の血圧枛少を結果
ずしお生ずる。 実斜䟋 匷心剀ずしおの−ゞヒドロ−
−−メトキシベンゟむル−−メチル−
2H−むミダゟヌル−−オンの甚途 心臓に朅流する血液にナトリりムペントバビト
ヌル20mgKg又はプロプラナロヌル塩酞塩
mgKgを投䞎するこずによ぀お犬に心臓機
胜䞍党を誘導する。これらの心機胜抑制剀のいず
れかの投䞎に続いお、右心房の圧力が劇的に増加
し、心臓血液搏出量がひどく降䞋した。衚題の化
合物mgKgの投䞎は右心房の圧力ず心臓血
液搏出量の凊理前の氎準近くぞの逆転によ぀お瀺
される様に機胜䞍党を元に戻す。 実斜䟋 抗血栓症剀ずしおの−ゞヒドロ
−−−メトキシベンゟむル−−メチル
−2H−むミダゟヌル−−オンの甚途 アデノシン二燐酞をク゚ン酞塩加特に抗凝固
剀ずしおク゚ン酞ナトリりムたたはカリりムを含
むこずの血小板の豊富な人間の血挿に加えた時
血小板の兞型的な凝集が起る。しかしながら
1030及び100ÎŒgmlの濃床でク゚ン酞塩加血
小板の豊富な人間の血挿に衚題の化合物を加え、
続いおアデノシン二燐酞を加えるず血小板の凝集
はそれぞれ334982及び98抑制される。 次の特定実斜䟋は曎に本発明に䜿甚される化合
物の補造を䟋瀺する。 実斜䟋 −ゞヒドロ−−−フルオ
ロベンゟむル−−メチル−2H−むミダゟヌ
ル−−オン 98.1モルの−ゞヒドロ−−メ
チル−2H−むミダゟヌル−−オン、266.7
モルの無氎塩化アルミニりム及び500mlのニ
トロベンれンのかきたぜた混合物に158.6
モルの塩化−フルオロベンゟむルを10分間に
亘぀お滎加する。混合物を60〜65℃で時間かき
たぜKgの氷に泚ぐ。生じた沈柱をゞ゚チル゚ヌ
テルず氎で掗い、1.2のゞメチルフオルムアミ
ドから再結晶させお131の衚題の化合物を埗る。
融点289〜292℃。 実斜䟋 −ゞヒドロ−−メチル−−
〔−−ピペリゞニルベンゟむル〕−2H−
むミダゟヌル−−オン 11.00.05モルの−ゞヒドロ−−
−フルオロベンゟむル−−メチル−2H−
むミダゟヌル−−オンの30mlのピペリゞン䞭の
懞濁液を還流枩床で24時間かきたぜる。過剰のピ
ペリゞンを枛圧䞋に蒞発させ、残留物をむ゜プロ
パノヌルず氎の混合物から回再結晶させ、11.9
の衚題の化合物を埗る。融点260〜263℃。 実斜䟋 −ゞヒドロ−−メチル−−
〔−−モルホリニルベンゟむル〕−2H−
むミダゟヌル−−オン 実斜䟋の手順に埓うがピペリゞンの代りにモ
ルホリンを䜿぀お衚題の化合物を埗る。融点283
〜286℃。 実斜䟋 −ゞヒドロ−−〔−ゞメチ
ルアミノベンゟむル〕−−メチル−2H−む
ミダゟヌル−−オン 11.00.05モルの−ゞヒドロ−−
−フルオロベンゟむル−−メチル−2H−
むミダゟヌル−−オン、100mlのゞメチルアミ
ンの30氎溶液及び200mlの゚タノヌルの混合物
を130〜135℃で22時間圧力ボンベ䞭で加熱する。
混合物を冷华し、固圢物を集め、む゜プロパノヌ
ル−氎から再結晶させお衚題の化合物を埗る。融
点310℃、λmaxメタノヌル364mmε
23300 参考䟋 −ゞヒドロ−−−ヒドロ
キシベンゟむル−−メチル−2H−むミダゟ
ヌル−−オン 260.23モルのピリゞン塩酞塩の溶融物に
200〜205℃で5.30.023モルの−ゞヒ
ドロ−−−メトキシベンゟむル−−メチ
ル−2H−むミダゟヌル−−オンを加え、混合
物を機械的に30分間かきたぜる。反応混合物を氷
−2NHC䞊に泚ぐ。生ずる沈柱を氎で掗いむ゜
プロパノヌル−氎から再結晶させお衚題の化合物
を埗る。融点300℃、λmaxメタノヌル
320mmε13200。 実斜䟋 −ゞヒドロ−−メチル−−
〔−メチルチオベンゟむル〕−2H−むミダ
ゟヌル−−オン 25.0の−メチルチオ−安息銙酞ず22mlの
塩化チオニルの50mlのベンれン䞭の溶液を時間
還流させる。過剰の詊薬ず溶媒を蒞発させ、残留
物をベンれンで回共沞させおすべおの塩化チオ
ニルを陀く。残留物を11.8の−ゞヒドロ
−−メチル−2H−むミダゟヌル−−オン、
40.0の無氎塩化アルミニりム及び100mlのニト
ロベンれンの混合物に滎加する。生ずる混合物を
60〜65℃で時間かきたぜ、氷䞊に泚ぎ、生成す
る沈柱を集め、゚チル゚ヌテルず氎で掗い、む゜
プロパノヌル−氎から再結晶させお衚題の化合物
を埗る。融点255〜258℃分解。 実斜䟋 −ゞヒドロ−−−メトキ
シベンゟむル−−メチル−2H−むミダゟヌ
ル−−オン 150mlのニトロベンれン䞭の19.6の−
ゞヒドロ−−メチル−2H−むミダゟヌル−
−オンず53.2の無氎塩化アルミニりムに34.2
の塩化−メトキシベンゟむルを滎加し、混合物
を500mlの2N−HCず氷䞊に泚ぎ゚チル゚ヌテ
ルで回掗う。生ずる固䜓をむ゜プロパノヌル−
氎から再結晶させお衚題の化合物を埗る。融点
257〜258℃分解。 実斜䟋 −ゞヒドロ−−−メトキ
シベンゟむル−−メチル−2H−むミダゟヌ
ル−−オン、ナトリりム塩 100mlメタノヌル䞭の7.0の−ゞヒドロ
−−−メトキシベンゟむル−−メチル−
2H−むミダゟヌル−−オンに1.6のナトリり
ムメトキシドを加える。混合物を均䞀になる迄ス
チヌムバス䞊で加熱し、濟過し、蒞発也涞させ
る。固圢残留物をむ゜プロパノヌルから再結晶さ
せお衚題の化合物を埗る。融点280〜280℃分
解。 参考䟋 −ベンゟむル−−ゞヒドロ−
−メチル−むミダゟヌル−−オン 3.0の−メチルむミダゟヌル−−オンず
8.0の塩化アルミニりムの50mlのニトロベンれ
ン䞭の溶液ぞ4.6の塩化ベンゟむルを加える。
溶液を60℃で時間加枩し、氷氎䞊に泚ぎ、゚ヌ
テルでスラリヌ化し、生ずる固圢物を濟過し、也
燥しお衚題の化合物を埗る。融点250〜54℃。 実斜䟋 ゞヒドロ−−メチル−−チ
゚ノむル−2H−むミダゟヌル−−オン 7.3の−メチルむミダゟヌル−−オンず
10.8の塩化アルミニりムの150mlのニトロベン
れン䞭の溶液に12.0の塩化−−チ゚ノむルを
加える。混合物を60℃で時間かきたぜ冷华しお
氷氎䞊に泚ぐ。有機郚分を酢酞゚チル䞭に抜出し
お、也燥しお有機溶媒を蒞発させお衚題の化合物
を埗る。融点212〜215℃。 実斜䟋 −ゞヒドロ−−−ゞ
メトキシベンゟむル−2H−むミダゟヌル−
−オン 6.5の−ゞヒドロ−−メチル−2H−
むミダゟヌル−−オンず14.6の塩化アルミニ
りムの65mlのニトロベンれン䞭の溶液に17.6の
塩化ゞメトキシベンゟむルを数郚分に分け
お加える。混合物を時間60℃でかきたぜ、冷华
しお氷氎䞊に泚ぐ。ゎム様固圢物を濟過し、゚チ
ルアルコヌル−氎から回再結晶しお衚題の化合
物を埗る。融点257〜259℃。 実斜䟋10 −ゞヒドロ−−−フラノ
むル−−メチル−2H−むミダゟヌル−−
オン 8.9の−ゞヒドロ−−メチル−2H−
むミダゟヌル−−オンず24.0の塩化アルミニ
りムの135mlのニトロベンれン䞭のスラリヌに
12.9の塩化フラノむルを䞀滎䞀滎加えるやり方
で加える。混合物を60℃で時間かきたぜ、冷华
し、氷氎䞊に泚ぐ。固圢物を次いで濟過しメチル
アルコヌルから回再結晶させお衚題化合物を䞎
える。融点214〜216℃。 実斜䟋11 −ゞヒドロ−−−チ゚ノ
むル−2H−むミダゟヌル−−オン 50mlのニトロベンれン䞭で13.3の塩化アルミ
ニりムず4.2の−ゞヒドロ−2H−むミダ
ゟヌル−−オン及び8.1の塩化チ゚ノむルを
䞀緒にする。混合物を60℃で時間かきたぜ氷氎
䞊に泚ぐ。固圢物を濟過し、゚ヌテルで掗い、゚
タノヌル−氎から回再結晶させるず衚題化合物
が埗られる。融点339〜42℃。 実斜䟋12 −ベンゟむル−−ゞヒドロ−
2H−むミダゟヌル−−オン 51mlのニトロベンれンに1.68の−ゞヒ
ドロ−2H−むミダゟヌル−−オン、5.3の塩
化アルミニりム及び3.1の塩化ベンゟむルを加
える。混合物を時間60℃でかきたぜお氷氎䞭に
泚ぐ。固圢物を溜過し、゚ヌテルで掗い、メチル
アルコヌル−氎から回再結晶させお衚題の化合
物を埗る。融点329〜30℃。 実斜䟋13 −ゞヒドロ−−フラノむル−
2H−むミダゟヌル−−オン mlのニトロベンれンに4.2の−ゞヒ
ドロ−2H−むミダゟヌル−−オン、13.3の
塩化アルミニりム及び7.2の塩化フラノむルを
加える。混合物を60℃で時間かきたぜ、氷氎䞊
に泚ぐ。固圢物を濟過し、゚ヌテルで掗い、゚タ
ノヌル−氎から回再結晶させお衚題の化合物を
埗る。融点318〜321℃。 実斜䟋14 −ゞヒドロ−−−メ
チレンゞオキシベンゟむル−−メチル−2H
−むミダゟヌル−−オン 80ml䞭のニトロベンれン䞭の5.13の−
ゞヒドロ−−メチル−2H−むミダゟヌル−
−オンず7.98の無氎塩化アルミニりムに10.60
の塩化−メチレンゞオキシベンゟむルを
滎加し、混合物を500mlの2N−HCず氷䞊に泚
ぎ、゚チル゚ヌテルで回掗う。埗られる固圢物
を集めお衚題の化合物を埗る。融点293〜296℃
分解。 実斜䟋15 −ゞヒドロ−−−メトオ
キシベンゟむル−−トリメチル−
2H−むミダゟヌル−−オン 120mlのDMSO䞭に15.2の粉末氎酞化カリり
ム、8.0の−ゞヒドロ−−−メトキ
シベンゟむル−−メチル−2H−むミダゟヌル
−−オン ナトリりム塩及び19.5の沃化メチ
ルを入れる。混合物を宀枩で60分間かきたぜ800
mlの氎䞭に泚ぐ。塩化メチレンで抜出しお固圢物
を埗、これを゚ヌテルから再結晶させる。融点
109〜111℃、NMR−CH3プロトン斌
3.3ppm。 実斜䟋16 −ゞヒドロ−又は、−
ゞメチル−−−メトオキシベンゟむル−
2H−むミダゟヌル−−オン 30mlのDMSO䞭の2.0の−ゞヒドロ−
−−メトオキシベンゟむル−−メチル−
2H−むミダゟヌル−−オンに0.288の氎玠化
ナトリりムず1.22の沃化メチルを加える。混合
物を22℃で30分間かきたぜ、塩化メチレン䞭に泚
ぎ氎で掗う。溶媒を也燥し、蒞発させお油を埗、
これをクロロフオルムず共にすり砕くず固圢物が
埗られる。この固圢物をメタノヌルから結晶化さ
せる。融点225〜228℃。 分析蚈算倀 C12H14N2O3に察しお 63.405.7311.39 実枬倀 63.345.85、11.21 NMR−メチル3.2ppmでシングレツト 実斜䟋 17 実斜䟋ず類䌌の手順に埓぀お、−ゞヒ
ドロ−−−ゞクロロベンゟむル−−
メチル−2H−むミダゟヌル−−オンを補造し
た。融点307〜309℃分解。 実斜䟋 18 実斜䟋ず類䌌の手順に埓぀お、−ゞヒ
ドロ−−メチル−−〔−−ピロリゞノ
ベンゟむル〕−2H−むミダゟヌル−−オンを補
造した。融点310℃分解。 実斜䟋 19 実斜䟋ず類䌌の手順に埓぀お−ゞヒド
ロ−−メチル−−〔−−N′−メチルピ
ペラゞノベンゟむル〕−2H−むミダゟヌル−
−オンを補造した。融点305℃分解。 実斜䟋 20 実斜䟋の生成物をアシル化するこずにより、
−ゞヒドロ−−−フルオロベンゟむ
ル−−メチル−2H−むミダゟヌル−−オ
ン、−ゞアセテヌトを補造した。融点102
〜103℃。 本発明の化合物の麻痺した犬に斌ける心臓収瞮
力、心博床数、及び血圧に察する効果を以䞋の衚
に瀺す。
【衚】
【衚】
【衚】 有効投䞎量は各化合物の少なくずも぀の投䞎量
の静脈内泚射で埗た投䞎量応答曲線から倖挿
しお埗た。以䞊の枬定を行な぀た堎合には倀は数平
均。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 〔匏䞭Arは−フリル、−チ゚ニル、オル
    ゜、メタ又はパラ䜍眮でX1でモノ眮換されたフ
    ゚ニル、又はパラ䜍眮でX2で眮換され、オル゜
    又はメタ䜍眮でX3で眮換されたゞ眮換プニル
    でありX1はハロゲン、〜個の炭玠原子の
    盎鎖又は分枝鎖䜎玚アルコキシ、〜個の炭玠
    原子の盎鎖又は分枝鎖䜎玚アルキルチオ、
    NR3R4R3ずR4は䜎玚アルキルである、ピロリ
    ゞノ、ピペリゞノ、モルホリノ、又はN′−アル
    キルピペラゞノでありX2及びX3はハロゲン、
    〜個の炭玠原子の盎鎖又は分枝鎖䜎玚アルコ
    キシ、又はX3がメタ䜍眮のずきはX2ずX3は䞀緒
    にメチレンゞオキシでありは氎玠、〜個
    の炭玠原子の盎鎖又は分枝鎖䜎玚アルキル、又は
    〜個の炭玠原子の盎鎖又は分枝鎖䜎玚アルキ
    ルカルボニルでありR1は氎玠又は〜個の
    炭玠原子の盎鎖又は分枝鎖䜎玚アルキルである〕
    の化合物又はその補薬孊的に受け入れられる塩。  が氎玠で、R1が氎玠又は盎鎖又は分枝鎖
    の〜個の炭玠原子の䜎玚アルキルである第
    項の化合物。  が氎玠、R1が氎玠、メチル又ぱチルで
    ある第項の化合物。  ArがX1でモノ眮換されたプニルである第
    項の化合物。  X1が〜個の炭玠原子の盎鎖又は分枝鎖
    䜎玚アルコキシ又は〜個の炭玠原子の盎鎖又
    は分枝鎖䜎玚アルキルチオである第項の化合
    物。  X1がパラ䜍にある第項の化合物。  X1がメトキシでR1がメチルである第項の
    化合物。  X1がメチルチオでR1がメチルである第項
    の化合物。  Arがパラ䜍でX2により、か぀オル゜又はメ
    タ䜍でX3により眮換されたゞ眮換プニルであ
    る第項の化合物。  X3がメタ䜍にある第項の化合物。  X2ずX3が〜個の炭玠原子の盎鎖又は
    分枝鎖䜎玚アルコキシであるか又は䞀緒にメチレ
    ンゞオキシである第項の化合物。  R1がメチルでか぀X2ずX3がメトキシであ
    る第項の化合物。  R1がメチルでX2ずX3が䞀緒にメチレンゞ
    オキシである第項の化合物。  匏 〔匏䞭R1は氎玠又は盎鎖又は分枝鎖の炭玠原
    子〜個の䜎玚アルキル基である〕の化合物
    を、玄〜10圓量の−フロむルハラむド、−
    チ゚ノむルハラむド、オル゜、メタ又はパラ䜍眮
    でX1でモノ眮換されたベンゟむルハラむド〔こ
    こでX1はハロゲン、〜個の炭玠原子の盎鎖
    又は分枝鎖䜎玚アルコキシ、〜個の炭玠原子
    の盎鎖又は分枝鎖䜎玚アルキルチオ、NR3R4R3
    ずR4は䜎玚アルキルである、ピロリゞノ、ピペ
    リゞノ、モルホリノ、又はN′−アルキルピペラ
    ゞノである〕又はパラ䜍でX2によりか぀オル゜
    又はメタ䜍でX3により眮換されたゞ眮換ベンゟ
    むルハラむド 〔ここでX2及びX3はハロゲン、
    〜個の炭玠原子の盎鎖又は分枝鎖䜎玚アルコ
    キシ、又はX3がメタ䜍眮のずきにはX2ずX3は䞀
    緒にメチレンゞオキシである〕で、玄〜玄10圓
    量のリナむス酞觊媒の存圚䞋に斌いお、適圓な溶
    媒䞭で玄0゜〜玄100℃で玄〜玄10時間フリヌデ
    ルクラフトアシル化し、もし䞋蚘生成物䞭〔
    は氎玠、〜個の炭玠原子の盎鎖又は分枝鎖䜎
    玚アルキル、〜個の炭玠原子の盎鎖又は分枝
    鎖䜎玚アルキルカルボニルである〕が氎玠以倖の
    ものであるこずを望む堎合には適宜生じるアロむ
    ルむミダゟヌル−−オンを適圓なアシルハラむ
    ド又はアルキル化剀でアシル化又はアルキル化
    し、 又は  X1がピロリゞノ、ピペリゞノ、モルホリノ、
    又はN′−アルキルピペラゞノずなるべき堎合
    に斌いおは、X1がフツ玠である䞊述の反応を
    生じた化合物を、玄〜10圓量のピロリゞン、
    ピペリゞン、モルホリン、又はN′−アルキル
    ピペラゞンで、適圓な溶媒䞭で玄1/2時間〜玄
    48時間玄0゜〜玄150℃で凊理し、  X1が匏NR3R4R3及びR4の各々は前に定矩
    の通りのアミノ基ずなるべき堎合に斌いお
    は、 匏 〔R1、は前に定矩の通りである〕の化合
    物を任意の適圓な方法で還元しお察応するアミノ
    ベンゟむルむミダゟヌル−−オンを補造し、こ
    れを任意の適圓な方法で次にアルキル化し、 か぀補薬孊的に受け入れられる塩を望む堎合に
    は、このようにいずれかにより生成したアロむル
    むミダゟヌル−−オンを適圓な金属又はアンモ
    ニりム塩基塩ず反応させるこずからなる 匏 〔匏䞭Arは−フリル、−チ゚ニル、オル
    ゜、メタ又はパラ䜍眮でX1でモノ眮換されたフ
    ゚ニル、又はパラ䜍眮でX2で眮換され、オル゜
    又はメタ䜍眮でX3で眮換されたゞ眮換プニル
    でありR1X1X2及びX3は前に定矩の通
    り〕のアロむルむミダゟヌル−−オン又は補薬
    孊的に受け入れられるその塩の補造方法。
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