JPH02235816A - 全身性エリテマトーデス用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｎ−アセチルノイラミン酸を有効成分とする
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）用剤に関するもので
ある。

〔従来の技術〕

シアル酸は、生体内において櫟々な壕式で複合糖質に結
合し、この複合糖質の重要な構成成分として生物学的機
能を担っている。

免疫系におけるシアル酸の生物学的役割については、従
来多くの研究がなされており、特異的抗原性を示すこと
、レセプター分子の必須構成成分であること、あるいは
免疫学的認識部位をマスクする抗認識作用を示すことな
どが報告されている。

また、シアル酸の代表的化合物であるＮ−アセチルノイ
ラミン酸については、抗ウイルス作用、抗炎症作用を示
すことが報告されている〔■ロバー｝　’　工）ｉｔ　
＃　ハーシｓ　（｝ｌｅｓｓ，　Ｂ，　Ｌ，　＞　他、
ヂ・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｔｈｅ　Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉａａ＋ｎｏｌｏｇｙ），　　１　２
　７巻５号（１９８１年）、Ｐ１７４０〜Ｐｌ７４３　
　■ビー・グールーグ（Ｇｏｒｏｇ，　Ｐ　，）他、エ
ージェンツ　アンド　アクションズ（＾ｇｅｎｔｓ　ａ
ｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ），　　８巻５号（１９７ｇ年》
、Ｐ５４３〜Ｐ５４５　■イトウ　ヒロミ他、薬理と治
療　１３巻７号（１９８５年）、Ｐ４７９〜Ｐ４９４な
ど〕。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者は、シアル酸の薬理作用について長年研究を重
ね、その代表的化合物であるＮ−アセチルノイラミン酸
がＡｒｔｈｕｓ反応に対して抑制作用を有することを見
出した。

本発明の目的は、Ｎ−アセチルノイラミン酸を有効成分
とする全身性エリテマトーデス用剤を提供することにあ
る。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、下記の一般式 （式中、ｎが１のときＺは、水素、リチウム、カリウム
、ナトリウム、アンモニウムまたは有機アンモニウムを
表し、ｎが２のときＺは、カルシウム、バリウムまたは
マグネシウムを表す）で示されるＮ−アセチルノイラミ
ン酸またはその塩を有効成分とする全身性エリテマ，ト
ーデス用剤である。

〔作用〕

Ａｒｔｈｕｓ反応は、特に皮膚において浮腫および出血
として観察される炎症反応であり、その代表的な疾患が
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。また、その
他の疾患例として、血清病や複合体性糸球体腎炎などが
ある。

上記Ａｒｔｈｕｓ反応の主要な反応過程は、以下の通り
である。■血管壁およびその周囲への免疫複合体の沈降
、■古典的経路（一部は第二経路）を介した補体系の活
性化、■反応部位への多形核白血球の凝集、■Ｃ３ｂが
コーティングした物質および細胞への多形核白血球の免
疫粘着、■多形核白血球の貧食作用の増強、■多形核白
血球のりソゾーマルＱエンヂイム（ｌｙｓｏｓｏｍａｌ
　ｅｎｚｙｍｅ）の放出、■細胞（赤血球など）および
組織の障害。

Ｎ−アセチルノイラミン酸は、ｉｎ　　ｖｉｖｏにおい
て、上記Ａｒｔｈｕｓ反応による出血に対し、用量依存
的な抑制作用を示す。

なお、Ｎ−アセチルノイラミン酸塩は、例えばＮ−アセ
チルノイラミン酸をアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の水酸化物、あるいはそれらの炭酸塩で中和し、次い
で、それぞれ対応するアルカリ金属塩またはアルカリ土
類金属塩を反応系から分離することにより、人手可能で
ある（特願昭６１−５１８９８）。

以下、Ｎ−アセチルノイラミン酸のＡｒｔｈｕＳ反応に
対する抑制作用を実施例により説明する。

〔実施例１〕 一受身Ａｒｔｈｕｓ反応に対するＮ−アセチルノイラミ
ン酸塩の作用一 ｉ》実験勤物： 体重３００　〜４００ｇのハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ
）系雄性モルモット ■》抗血清（ウサギ異種細胞親和性抗血清）の作製： 常法に従い、抗ｏｖａｌｂｕｌＩｌｉｎ（以下、〇八と
いう）ウサギ血清を２回作製した。すなわち、体重２．
０〜２．　２　ｋｇの雄性ニュージーランドホワイト（
Ｎｅｗ　Ｚｅａｌａｎｄ　Ｗｈｉｔｅ）種ウサギを、２
０ｑのＯＡとＦｒｅｕｎｄ完全アジニバント（ＤＩＦＣ
Ｏ　ＬＡＢロＲＡＴロＲ１εＳ製）からなるエマルジョ
ン１７！の背側部への皮下注射により、２週間あきに計
４回能動感作した。

最終感作日より２週間後に総頚動脈から採血し、抗血清
分離後、実験に使用するまでの間、−２０℃で凍結保存
した。

ｉｉｉ　）実験方法： 受身Ａｒｔｈｕｓ反応は、Ｋａｔａｙａｍａらの方法〔
κａｔａｙａｍａ，Ｓ．ｅｔ　ａｌ，，＾ｒｚｎｅｉｍ
，−Ｆｏｒｓｃｈ１３ｆ．　１１９６　（１９８１）　
　］に従って行った。ただし、十分な反応を惹起させる
ため、ＯＡ溶液の濃度に変更を加えた。すなわち、抗血
清原液１ｍｌを静注することにより感作を行い、その３
０分後に０．　０　２　５　ｍｇおよび０．　０　５　
ｍｇのＯＡを含んだ２種類のＯＡ溶液各々０．０５−を
、前日剪毛して右いたモルモットのｖｌ部に一ケ所ずつ
、計二ケ所皮内注射して反応を惹起した。このとき同時
に、ブランクとして生理食塩水を同様に皮内注射した。

抗原チャレンジ（・）２時間後および２４時間後、各々
の刺ＩＩ１部位における出血の直径を測定し、この直径
の二乗を反応の程度の指標とした。ただし、ブランクで
補正した値を実験結果とした。

Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩（メク｝［製》
　１、５、２０ｑ／ｋｇを、または対照群として生理食
塩水（ｌｍｇ／ｋｇ）を抗原チャレンジの３０分前、す
なわち感作直後に静注した。

ｉｖ）統計処理、 ６例以上の実験を行い、得られた実験結果を平均士標準
偏差として示した。また、有意差検定にはＳｔｕｄｅｎ
ｔ’ｓ　　ｔｅｓｔを用い、ｐ＜０．０５を統計学的に
有意であるとした。

実験結果を表−１および表−２に示す。

表−１ 対照群 ＋ｗ．／ｋｇ ５　＊／　ｋｇ ２０■／ｋｌｇ ｉｖ＞実験成績： 表一ｌおよび表−２から明らかなように、Ｎ−アセチル
ノイラミン酸ナトリウム塩の投与により、皮膚の出血が
用量依存的に抑制され、２０■／ｋｇにおいて著明であ
った。また、この抑制効果は、抗原チャレンジから２４
時間後にあいても持続していた。

〔実施例２〕 −急性毒性試験一 Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩のマウス、ラッ
トおよびモルモットに対する経口、皮下注射、腹腔注射
、静脈注射および吸入による急性毒性試験を次のように
行った。

ｉ）供試動物： ｒＣＲ系マウス　　　　　　　　　　Ｇｊｉ令ＳＤ系ラ
フト　　　　　　　　　　　　６！令ハートレイ　（Ｈ
ａｒｔｌｅｙ）系モルモット　６遍令■）薬物濾度： ２０％（Ｉｌ／Ｖ）　　　　　　　　　Ｍ留水に溶解ｉ
ｉｉ）１レベル動物敗： １０匹 ｉｖ）観察期間： １４日間 ｖ）ＬＤｓ。の算出法： プロピット　（ｐｒｏｂｉむ》　法 結果を表−３に示す。

〔実施例３〕 一簡易急性毒性試験一 Ｎ−アセチルノイラミン酸塩のマウスに対する静脈注射
による簡易急性毒性試験を次のように行った。

ｌ）被験剤： Ｎ−アセチルノイラミン酸のリチウム塩、カリウム塩、
バリウム塩およびマグネシウム塩《以上、すべてメクト
■製》を用いた。

Ｉｉ）試験動物： ｄｄｙ系雄性マウス 試験開始時体重：１７．７〜２　１．　１　ｇ１レベル
動物数：３匹 ｉｉｉ　）室温：２３±１℃　　湿度：５５±７％ｉｖ
）投与硬路：静脈内 ■》投与方法および投与量： 上記被験剤を生理食塩水で溶解し、投与液量がマウス体
重２０ｇ当たり０．　２　７！となるよう濃度を調製し
たものを、尾静脈内に注射した。投与量は５００、１０
００右よび２０００■／ｋｇの３用量とした。

ｖｉ）一般症状および死亡状況の観察：投与直後から７
日後まで、一般症状および死亡の有無の観察を行った。

ｖｉｉ）死亡率： 死亡率を表−４に示す。

ｌ０００および２　０　０　０　ｍｇ／ｋｇではＮ−ア
セチルノイラミン酸のマグネシウム塩、バリウム塩およ
びカリウム塩で３例中３例が死亡した。５００■／ｋｇ
ではＮ−アセチルノイラミン酸バリウム塩で３例中３例
が死亡した。その他には死亡はなかった。

ｉ》一般症状： 死亡例は間代性［＊および尿失禁を伴い、大部分が投与
直後〜１分以内に死亡し声。生存例では少数例に自発運
動の抑制がみられたが、１時間以内に回復した。

〔発明の効果〕

以上のように、Ｎ−アセチルノイラミン酸は、Ａｒｔｈ
ｕｓ反応に対して抑制作用を有することから、全身性エ
リテマトーデス用剤として有用な化合物である。また、
Ａｒ　ｔｈｕｓ反応による他の疾患、例えば血清病や腎
炎などの治療薬としての利用も期待される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎが１のときＺは、水素、リチウム、カリウム
   、ナトリウム、アンモニウムまたは有機アンモニウムを
   表し、ｎが２のときＺは、カルシウム、バリウムまたは
   マグネシウムを表す）で示される化合物を有効成分とす
   る全身性エリテマトーデス用剤。 ２、ｎが１であり、Ｚがナトリウムである請求項１記載
   の全身性エリテマトーデス用剤。