JPH02235862A - 新規なピロリジン誘導体及びそれを含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規なピロリジン誘導体及びそれを含有する薬
剤に関し、詳しくは血小板活性化因子（ｐｌａｔｅｌｅ
ｔ　ａｃｔ１ｖａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ　，以下ＰＡ
Ｆと略記する。）に対する拮抗作用，ＰＡＦ様血圧降下
作用，ホスホリバーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ）
阻害作用並びに腫瘍細胞に対する増殖抑制作用または分
化誘導作用を有する新規なピロリジン誘導体及びそれを
有効成分として含有する医薬品に関する。

［従来の技術、発明が解決しようとする課題］近年、血
小板からの白血球依存性の活性アミンの放出反応に関す
る研究が精力的に進められてＩ／）る。その結果、血小
板の凝集を引き起こす非常に強力な物貿が見出され、Ｐ
ＡＦと命名された（Ｊ．Ｉ＋ｍｕｎｏｌ．，　１０６巻
、１２４４ページ　（１９７１年）、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅ
ｄ．，１３６巻、１３５６ページ（　１９７２年）及び
Ｎａｔｕｒｅ，２４９巻、５８１ページ（　１９７４年
）］。

その後、ＰＡＦはヒトを含む各種動物生体内においても
その存在が確認された，　１９７９年には、その構造が
決定され［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，　２５４巻、９
３５５ページ（　１９７９年）］、下記一般式で示され
る化合物のｎが１５及び１７である２つのアルキルリン
脂質ノ混合物テアルコとが判明した［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．，２５５巻、５５１４ページ（　１９８０年）
］．（式中、ｎは１５または１７を表わす．）ＰＡＦの
生埋的作用としては、当初知られていた強力な血小板凝
集分泌作用だけでなく、非常に強い血圧降下作用及び気
管支収縮作用をも有することが明らかになった。また、
ＰＡＦは人間においても血小板凝集因子の１つであり、
さらにはアレルギー反応や炎症反応の起因物質の１つで
はないかと考えられている。

従って、ＰＡＦに拮抗する（ＰＡＦの作用を阻害する）
化合物は、これまでとは異なる血小板凝集阻害剤，抗喘
息剤，抗アレルギー剤，抗炎症剤等となる可能性が大き
い。また、ＰＡＦの作用のうち降圧作用だけを分離する
ことにより、血小板凝集作用を持たない降圧剤として用
いられることも考えられる．これまでに上記作用を示す
化合物としてはグリセロール誘導体が知られているが、
特にその中でＣＶ−３９８８（Ｌｉｆｅ．Ｓｃｉ．，３
２巻，　１９７５ヘ一ジ（　１９８３年）　，　Ｐｒｏ
ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ．，３０ｊＪ，　７１５ぺ一ジ
（　１９８５年）　，　Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．．１
０９巻，　２５７　ページ（　１９８５年））等が知ら
れている。

［課題を解決するための手段］ 本発明は、ＰＡＦに拮抗する化合物またはＰＡＦ様血圧
降下作用を有する化合物を見出すため幅広い研究を行な
った結果、ある種のピロリジン話導体がその目的を達成
することを見出して完成されたのである。

すなわち本発明は 一般式（Ｉ） ［式中、Ａはカルボニル基あるいはメチレン基を示し、
Ｂは単結合，酸素原子，イオウ原子．窒素原子あるいは
リン酸基を示す。Ｃは単結合あるいは炭素数１〜６のア
ルキレン基を示し、Ｄはアミノ基あるいは式−ＮＨＣＯ
Ｒ’，　−ＮＨＲ’，−ＮＣＲ”）２または−＠Ｎ　（
Ｒ”）　ｓＹ”　（式中、Ｒｌは炭素数１〜６のアルキ
ル基またはフェニル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜６のア
ルキル基を示し、Ｙ０は酸の陰イオンを示す．ただし、
複数のＲ２が結合している場合にはそれらはルキル基を
示す．また、ピロリジン環とＡとの結合は単結合でＡの
配位がα位あるいはβ位の光学活性体あるいは両配位の
混合物であるラセミ体を示す．］ で表わされるピロリジン誘導体またはその酸付加塩及び
それを有効成分として含有する血小板凝集阻害剤，抗喘
息剤．抗アレルギー剤，抗炎症剤，血圧降下剤．抗エン
ドトキシンシミック剤．抗腎炎剤，抗膵炎剤．抗虚血性
脳血管障害剤並びに抗腫瘍剤を提供するものである． 上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物において、「アル
キル基」．「アルキレン基」とは直娘または分枝鎖の「
アルキル基」．「アルキレン基」を意味する．さらに、
一般式（１）の化合物においてＲが炭素数２〜２２のア
ルキル基である場合のアルキル基としてはエチル，プロ
ビル，ブチル．ペンチル．ヘキシル，ヘブチル．オクチ
ル，ノニル，デシル，ウンデシル，ドデシル．トリデシ
ル，テトラデシル．ペンタデシル．ヘキサデシル，ヘブ
タデシル，オクタデシル．ノナデシル．エイコシル．ヘ
ンエイコシル，ドコシル基及びそれらの異性体が挙げら
れ、好ましくは炭素数１４〜１８のアルキル基であり、
特に好ましい基はヘキサデシル基である． 一般式（１）の化合物においてＣが炭素数１〜６のアル
キレン基である場合、アルキレン基としてはメチレン．
エチレン，トリエチレン．テトラメチレン，ペンタメチ
レン，ヘキサメチレン基及びそれらの異性体が挙げられ
、好ましくはエチレン，トリメチレンである．また、一
般式（Ｉ）の化合物においてＤが式（−Ｎ｝ＩＣＯＲ”
，　−Ｎ｝ＩＲ２−Ｎ　（Ｒ２）　２またはー＠Ｎ　（
Ｒ２）　ｓＹ”）であるとき、Ｒ１またはＲ２が示す炭
素数１〜６のアルキル基としてはメチル，エチル．プロ
ビル．ブチル．ペンチル．へキシル基及びそれらの異性
体が挙げられ、いずれの基も好ましい． 次に、一般式（１）で表わされる化合物において、Ｙ０
が酸の陰イオンである場合、薬学的に許容される無機酸
及び有機酸の陰イオンを意味し、例えば塩酸，臭化水素
酸，ヨウ化水素酸，硫酸．リン酸，硝酸のような無機酸
あるいは酢酸．乳酸．酒石酸，安息香酸，クエン酸．メ
タンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン
酸．トルエンスルホン酸，イセチオン酸のような有機酸
の陰イオンが挙げられ、好ましい陰イオンはハロゲンイ
オン、すなわち塩素イオン，臭素イオン．ヨウ素イオン
またはメタンスルホン酸，ｐ一トルエンスルホン酸のよ
うな陰イオンである．（１）構成員数が４〜１０であり
、 （２）１個の窒素原子のみを有するか、あるいは１個の
窒素原子とそれ以外に１個または２個の窒素原子．酸素
原子またはイオウ原子を有し（但し、複素原子の合計数
は３以下とする。）、かつ少なくとも２個の炭素原子を
有し、 （３）阜環または架橋された２環性であり、（４）環内
に二重結合を有するか、または有さない、あるいは芳香
性または非芳香性の複素環基であり、さらに （５）環内の任意の位置（好ましくは窒素原子）が炭素
数１〜６のアルキル基、好ましくはメチル基１〜５個で
置換されていてもよい複素環を意味する． さらに、このような複素環基は、環自体に４級のアンモ
ニウムイオンが存在するか、または環内の窒素原子がア
ルキル置換されて４級のアンモニウムイオンとなってい
る場合には、適当な前述した酸のア二オンと塩を形成す
ることができる．このような複素環基としては、例えば
次のものが挙げられる． （モルホリノ基）及びそれらの異性体並びに部分または
完全飽和体または不飽和体、 異性体、 体及び部分飽和体、 及びそれらの異性体 体及びそれらの部分または完全飽和体並びにそれらのＮ
−アルキル置換体。なお、複素環基が４級アンモニウム
イオンとなるとき、それらと塩を形成する陰イオン（Ｙ
０）は前述のＹ０と同じである．一般式（Ｉ）で表わさ
れる本発明化合物には少なくとも１つの不斉炭素（Ａが
結合しているピロリジン環の炭素）が存在し、ざらにＲ
，Ｃ，Ｒ’及びＲ２が示す種々の置換基のアルキル部分
が分枝鎖を示す場合には、他の不斉炭素が生じる可能性
がある．しかしながら、本発明の一般式（１）で表わさ
れる化合物は不斉炭素によって生じる各々の異性体及び
それらの混合物をも含有するものである。

前述の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は以下のいずれ
かの方法を用いて製造することがでとる． Ａ法：一般式（夏Ｉ） 〔式中、Ｒは前記と同じであり、Ｘは水酸基．ハロゲン
原子（例えば塩素．臭素．ヨウ素）あるいはアルキルス
ルホニル基、好ましくはメタンスルホニル基（すなわち
、メシル基）あるいは置換またけ無置換のアリールスル
ホニル基、好ましくはｐ一トルエンスルホニル基（すな
わちトシル基）を示す．］で表わされる化合物と一般式
（　ＩＩＩ　）Ｈ２Ｎ−Ｃ−Ｄ　　　　　　　　　　　
　（　１■）［式中、Ｃ，Ｄは前記と同じである。コで
表ゎされる化合物をクロロホルム．ジクロ口メタン，エ
ーテル，テトラヒド口フラン．ビリジン．ペンゼンのよ
うな不活性有機溶媒中、縮合剤としてジシクロへキシル
カルボジイミドあるいはトリエチルアミン存在下、クロ
ル炭酸エチルと反応させることにより製造される。なお
、Ｄが３級アミンの場合、さらにハロゲン化アルキル、
好ましくはヨウ化メチルと反応させることによりＤを４
級アンモニウム塩とすることができる． ここで、Ｄが一＠Ｈ　（Ｒ２）　，Ｙ＠基（式中、Ｒ２
は前記と同じである。）であるピロリジン誘導体は、塩
交換によって容易にＤが一〇Ｎ　（Ｒ’）　，’ｔ＠１
（式中、ｙｌｉｌはＹ０以外の酸の陰イオンを示し　Ｈ
２は前記と同じである．）であるピロリジン誘導体とす
ることがでぎる．例えばＤが一〇Ｎ　（Ｒ２）　，ｙｅ
基である一般式（１）で表わされる化合物を、水酸化ナ
トリウム水溶液で中和した後、所望の無機酸または有機
酸と反応させることによって、またはイオン交換樹脂を
用いることによって上記化合物を製造することができる
． なお、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物は、市販品で
あるし−ブロリン．Ｄ−ブロリンまたはＯＬ−ブロリン
を出発物質として水酸ナトリウムを含むアルコール溶媒
中、好ましくはメタノール．エタノール．クロルギ酸ア
ルキルと反応させ、さらに常法に従いアルキルスルホニ
ル化，ハロゲン化することにより容易に製造できる． Ｂ法二一般式（ＩＶ） ［式中、Ｒ．Ｃ．Ｘ’は前記と同じである．］で表わさ
れる化合物を得、これに３級アミンＮ　ＣＲ”）　ｓ（
式中、Ｒ２は前記と同じである．）あるいは複（式中、
Ｒは前記と同じである。）で表わされる化合物と一般式
（Ｖ） ｎ ［式中、Ｃ，Ｘ’及びｘ２はハロゲン原子（例えば塩素
，臭素，ヨウ素を示し、ｘｌ．　Ｘ２は同じであっても
異っていてもよい．）を示す。］で表わされる化合物を
３級アミン存在下、エーテル，テトラヒドロフランある
いはジメトキシエタン中で反応させ、水を作用させて一
般式（Ｖｌ） ｎ し−Ｕ−＋ｔ を封管中、加熱条件で反応させることにより容易に製造
できる． なお、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物は、市販品で
ある（Ｓ）　−　（＋）一ピロリジンメタノール，　　
（Ｒ）−（−）一ピロリジンメタノールまたはＤＬ−ピ
ロリジンメタノールより常法によって容易に製造できる
．Ｃ法：一般式（■） ［式中、ｘ３はハロゲン原子（例えば塩素．臭素，ヨウ
素）あるいはアルキルスルホニル基を示し、Ｒは前記と
同じである．］で表わされる化合物と一般式（■） ＨＯ−Ｃ−Ｇ　　　　　　　　（■） ［式中、Ｃは前記と同じであり、Ｇはハロゲン原子，水
酸基．メルカブト基あるいはアルキルスルホニル基を示
す．］で表わされる化合物を反応させ、さらにＨＮ（Ｒ
’）２，　Ｎ（Ｒ２）！あるいはすることができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち好まし
いものとしては例えば以下の化合物を挙げることができ
る。

（Ｓ）−（−）−Ｎ　−　（ペンジルオキシカルボニル
）一ビロリジループロリンアミド， （Ｓ）−（−）−Ｎ　−　（ペンジルオキシカルボニル
）一（４−メチル−１−ビベラジル）プロリンアミド．
（Ｓ）−（−）−Ｎ−（ペンジルオキシカルボニル）−
（４．４−ジメチル−１−ピベラニ才）プロリンアミド
のハロゲン化塩又はメシレート． （Ｓ）−（−）−Ｎ　−　（ヘキサデシルオキシカルボ
ニル）一ピロリジループロリンアミド， （Ｓ）−（−）−Ｎ　−　（ヘキサデシルオキシカルボ
ニル）（４−メチル−１−ピペラジル）プロリンアミド
． （Ｓ）−（−）−Ｎ　−　（ヘキサデシルオキシヵルボ
ニル）−（４．４−ジメチル−１−ビベラニ才）プロリ
ンアミドのハロゲン化塩又はメシレート， （Ｓ）−（−１Ｎ　−　（ヘキサデシルカルボニル）ピ
ロリジン−２−メチルートリメチルアンモニウムエチル
ホスフェート， （Ｓ）−（−）−Ｎ　−　（ヘキサデシルカルボニル）
ピロリジン−２−メチルー（Ｎ−メチル−１−ピロリジ
ニオ）エチルホスフェート， （Ｓ）−（−１Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）
ピロリジン−２−メチル−（Ｎ−メチル−１一モルホリ
ニル）エチルホスフエート， （Ｓ）−（−）−Ｎ　−　（ヘキサデシルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−２−メチル−（Ｎ−メチル−１−ピ
ベリジニル）エチルホスフェート， （Ｓ）−（−）−Ｎ　−　（ヘキサデシルオキシヵルボ
ニル）ピロリジン−２−メチル−（３−チアゾリオ）エ
チルホスフェート． ハロゲン化（Ｓ）−（−）−　［　Ｎ　一（ヘキサデシ
ルオキシカルボニル）プロリイル］アミノエチル−（ト
リメチル）アンモニウム又はメシレート．ハロゲン化（
Ｓ）−（−）−　［　Ｎ　一（ヘキサデシルオキシカル
ボニル）ブロリイル］アミノブロビルー（トリメチル）
アンモニウム又はメシレート，ハロゲン化（ｓ）−（−
）−　［　Ｎ　−　（ヘキサデシルオキシカルボニル）
プロリイル］アミノー（トリメチル）アンモニウム又は
メシレート， ハロゲン化（Ｓ）−（−）−　［　Ｎ　−　（ヘキサデ
シルオキシカルボニル）ピロリジン−２−メチルオキシ
］エチルトリメチルアンモニウム又はメシレート，ハロ
ゲン化（Ｓ）−（−）−　［　Ｎ　−　（ヘキサデシル
オキシカルポニル）ピロリジン−２−メチルオキシ］プ
ロビルトリメチルアンモニウム又はメシレート，（Ｓ）
−（−）一Ｎ−［Ｎ’−（ヘキサデシルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−２−メチルチオエチル］チアゾリウム
ハライド又はメシレート， （Ｒ）−（◆）−Ｎ−［Ｎ’−（ヘキサデシルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−２−メチルチオエチル］チアゾ
リウムハライド又はメシレート． ハロゲン化（ｓ）−（−）−　［　Ｎ　−　（ヘキサデ
シルオキシカルボニル）ピロリジン−２−メチルチオ］
エチルートリメチルアンモニウム又はメシレート．一般
式（１）で示される本発明化合物は、前記の如＜ＰＡＦ
に対する拮抗作用，ＰＡＦ様血圧降下作用を有している
が、さらにホスホリバーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓ
ｅ）　Ａ　．及びＣの作用をも阻害することが見い出さ
れた．生体内のカルシウム依存性ホスホリバーゼＡ２及
びＣは、リン脂質からのアラキドン酸遊離機構に関与し
ている．生埋的刺激によって遊離されたアラキドン酸は
プロスタグランジンの代謝経路に取り込まれ、最終的に
は強力な血小板凝集作用を有するトロンボキサンＡ２や
その他のブロスタτランジン類に、また喘息発作時にお
ける重要な気管支収縮物質である各種のロイコトリエン
類に代謝されることが知られている．従って、アラキド
ン酸の遊離機構に関与するホスホリバーゼＡｚ′ＥＬび
Ｃを阻害する化合物は、ＰＡＦ拮抗剤とは異なる作用メ
カニズムを有し、しかもシクロオキシゲナーゼを阻害す
るアスピリンの様な従来の非ステロイド性抗炎症剤とも
異なるホスホリバーゼＡ，及びＣを阻害することに基づ
く血小板凝集阻害剤，抗喘息剤，抗アレルギー剤または
抗炎症剤となることが考えられる。

さらに、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、腫瘍
細胞の増殖抑制作用あるいは分化誘導作用を示し、従っ
て抗１１瘍剤としての用途も期待できる． 本発明の一般式（１）で示されるピロリジン誘導体また
はその酸付加塩を前記の目的で用いるには、通常全身的
あるいは局所的に経口または非経口で投与される．投与
量は年令．体重，症状，治療効果．投与方法，処理時間
等により異なるが、通常成人１人当り、１回につき１　
ｍｇ〜１ｇ、好ましくは２０ｍｇ〜２００Ｉｌｇの範囲
で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人１
人当り、１回につき１００μｇ〜１００醜ｇ５好ましく
は１１ｍｇ〜ｌｈｇの範囲で、１日１回から数回非経口
投与される．もちろん前記したように投与量は種々の条
件で変動するので、上記投与範囲より少ない量で十分な
場合もあるし、また範囲を越えて投与する必要のある場
合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤．散剤，顆粒剤等が含まれる．このような固体組成物
においては、１つまたはそれ以上の活性物質が少なくと
も１つの不活性な希釈剤例えば乳糖，マンニトール．ブ
ドウ糖．ヒドロキシブ口ビルセルロース，微結晶セルロ
ース，デンブン．ポリビニルビロリドン，メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウムと混合される。

組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤
、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊
維素、グルコン酸カルシウムのような崩壊剤を含有して
いてもよい．！剤または丸剤は必要により白糖．ゼラチ
ン．ヒドロキシブ口ピルセルロース．ヒドロキシブ口ビ
ルメチルセルロースフタレートなど胃溶性あるいは腸溶
性物買のフィルムで被膜してもよいし、また２つ以上の
層で被膜してもよい。さらに、ゼラチンのような吸収さ
れうる物質のカプセルも包含される．経口投与のための
液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸
濁剤，シロップ剤，エリキシル剤等を含み、一般的に用
いられる不活性な希釈剤、例えば精製氷，エタノールを
含む．この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁
剤のような補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤．防腐剤を
含有していてもよい． 経口投与のためのその他の組成物としては１つまたはそ
れ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処
方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤，懸濁剤．乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤．懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水及び生理食塩水が含まれし る．非水溶性の溶液剤，懸濁剤ｔくは、例えばプロビレ
ングリコール，ポリエチレングリコール．オリーブ油の
ような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリ
ソルベート８０等がある．このような組成物は、さらに
防腐剤，湿潤剤．乳化剤，分散剤のような補助剤を含ん
でもよい。これらは、例えばバクテリア保留フィルター
を通すｔ戸過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化
される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用
前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用する
こともできる． 非経口投与のためのその他の組成物と＾、１つそれ以上
の活性物質を含み、自体公知の方法により処方される．
外用液剤．軟コウのような塗布剤、直腸内投与のための
坐剤及び腔内投与のためのべツサリー等が含まれる． ［実施例コ 以下、参考例及び実施例により本発明を詳述するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお
、参考例及び実施例中のｒＮＭＲ，、ｒＩＲＪ，［α】
。及びｒｌｐＪはそれぞれ「核磁気共鳴スペクトル』．
「赤外吸収スペクトル」．「ナトリウムＤ線による比旋
光度」及び「融点」を表わす。ＮＭＲは重クロロホルム
（ＣＤＩＪｓ）溶液で測定している。

製造例１ （Ｓ）−（−）−Ｎ　−　（ヘキサデシルオキシヵルポ
ニル）プロリンの製造 Ｌ−（−）一ブロリ：／　（４．６ｇ　，　４０ａ＋ａ
＋ｏｊ）をメタノール１　０ｍｊを含む２Ｎ一水酸化ナ
トリウム溶液４０ｔｎｌ（　８０ｍｍｏｆ）に溶解し、
水冷下クロルギ酸一ｎ−ヘキサデシル（２．２ｇ　，　
４０ｉｍｏｊ）を滴下した．水冷下２時間、さらに室温
で１時間攪拌した。ＩＮ−塩酸でｐＨ３とした後、酢酸
エチルで抽出した．抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、酢酸エチル層を減圧濃縮すると、（Ｓ）−（−）
−Ｎ−（ヘキサデシルオキシカルボニル）ブロリン１４
．５ｇ　（収率９５％）が白色粉末として得られた．本
物質の物性を以下に示す． ｍｐ　：　３８〜４０℃ ［ａ］”　＝　−　３１．１’（ｃ　＝　１．０，　Ｃ
ＨＣｊｓ）ＩＲ：　ｖＫｎ．　　３４６０．　１７１０
．　１８９０ｃｍ−’ＮＭＲ　：δ””　　０．８７（
３Ｈ，ｔ），　１．２５（２８Ｈ，ｂｒ），ｃｏｃｔ＠ １．５０〜２．００（４Ｈ，ＩＩ１）　．　３．３０〜
４．５０（５Ｈ，ｍ）　．　９．６１　（ＬＨ，ｂｒ）
実施例１ １−（ａ）：ヨウ化（ｓ）−（−）−　［　Ｎ　−　（
ヘキサデシルオキシカルボニル）プロリイル］アミノエ
チルー（トリメチル）アンモニウムの製造 製造例１で得た（Ｓ）＝（−）−Ｎ　−　（ヘキサデシ
ルオキシカルボニル）ブロリン（３．８ｇ　，　ＩＱｍ
ｍｏｆ’）とトリエチルアミン（２．０ｇ　，　２０ｍ
Ｉｌｏｆ）をジクロルメタン２０ｍｊに溶解し、−２０
℃で攪拌しながらクロル炭酸エチル（ｔ．３ｇ　，　１
２ｍｍｏｊ）を滴下した．−２０ｔで１時間反応させた
後、Ｎ，Ｎジメチルエチレンジアミン（１．０ｇ　，　
１０ｍｍｏｆ）を滴下した．水冷下で１時間、室温で１
時間攪拌した．不溶物を炉去しｔ戸液を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、得ら
れた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムーエタノールで溶出させると、（
Ｓ）−（−）−Ｎ　−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ’
−（ヘキサデシルオキシカルボニル）プロリンアミドが
白色粉末として２．３　ｇ　（収率５０％）得られた．
本物買の物性を以下に示す。

ｍｐ　：　４２〜４５℃ ［ａｌ”　　ｘ　−　３８．０”（ｃ　ｓｍ　１．０，
ＣＨＣｊｓ）Ｄ ■Ｒ：　νｎｅａｔ　　３３２０，　　１７２０．１６
９０ｃｍ−”ＮＭＩ’ｌ　：　δ　丁”　　　　０．８
７（３Ｈ，ｔ），　　１．２５（２８Ｈ，ｂｒ），ＣＤ
Ｃｊ３ １．４Ｑ　〜１．７０（２’Ｈ，＋１），２．０　　〜
２．４５（２Ｈ劃）．　２．２４（６Ｈ．ｓ），２．４
１（２Ｈ，ｔ）．３．２０〜３．５０（４８，ｍ），３
．９０〜４．３６（３｝１，ｍ），７．３０（ＩＨ，ｂ
ｒ）上記生成物（９００ｍｇ，　２　ｍｍｏｊ）をエー
テル５０１に溶解し、ヨウ化メチル（５７０ｍｇ，　４
　ｍｍｏｊ）を加えて室温で一晩攪拌した．不溶物質を
炉適すると、ヨウ化（Ｓ）−（−）−　［　Ｎ　一（ヘ
キサデシルオキシカルボニル）プロリイル］アミノエチ
ル（トリメチル）アンモニウム２４０ｍｇ　（収率２０
％）が淡黄色粉末として得られた。

１−（ｂ）〜（ｄ） 実施例１−　（ａ）　と同様にして第１表に示した化合
物を得た。第１表には得られた化合物の構造式と物性値
を示す． 製造例２ （Ｓ）−（−）−Ｎ　−　（ヘキサデシルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−２−メタノールの製造市販の（Ｓ）
　−　（＋）　−　２−ピロリジンメタノール（３．０
ｇ，　：＋ｏｌＩＩｍｏｊ）をメタノール７．５ｍｊを
含む２Ｎ一水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌに溶解し、
水冷下クロルギ酸ｎ−ヘキサデシル（９．２ｇ　，　３
０ｍｍｏｊｌ）を滴下した。水冷下２時間、さらに室温
で１時間攪拌した。ＩＮ一塩酸でｐＨ３とした後、酢酸
エチルで抽出した．抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた後、減圧濃縮し、残漬をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製すると、（ｓ）−（−１Ｎ　−（ヘキ
サデシルオキシカルボニル）ピロリジンー２−メタノー
ルが８．１　ｇ　（収率７３％）無色油状として得られ
た．本物質の物性を以下に示す．［（Ｘ　］”　ｍ　−
　２２．９　（　Ｃ　＝　１．０．　ＣＨＣｊｓ）Ｄ ＩＲ　：　’ｌ’　ｎｅａｔ　　３４４０，　１６８２
ｃＩＱ−’ＮＭＲ：６”ｓ０．８８（３１｛，ｔ）．　
１．２６（２８Ｂ，ｂｒ），ＣＤＣＪ３ １．４８〜２．１８　（４｝１，ｍ）　，　３．１８〜
４．２２（７Ｈ劃）．　４．８３（ＩＨ，ｂｒ）実施例
２ ２−（ａ）：（Ｓ）−（−）−Ｎ　−　（ヘキサデシル
オキシカルボニル）ピロリジン−２−メチルトリメチル
アンモニウムエチルホスフェートの製造 製造例２で得た（Ｓ）−（−）−Ｎ　−　（ヘキサデシ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−２−メタノール（３
００ｍｇ，　０．８ｎｍｏＩ！）とトリエチルアミン（
１６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｉＩ）をエーテルに溶解し、
還流下、攪拌しながら２−プロモエチルリン酸ジクロリ
ド（２９０ｍｇ，１．２ｍｍｏｉｌ）を滴下し、さらに
１２時間加熱還流した．水５ｍｌとトリエチルアミン２
．５１１１を加えた後に、さらに１時間還流した。冷却
後、ＩＮ一塩酸を７．５ｍｊ加え、クロロホルムで抽出
した．抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃
縮することにより油状の残漬を得た．これをトリエチル
アミン含有メタノール１．５＋＋＋Ａ＋に溶解し、封管
中で５５℃一晩反応させた．反応混合物を減圧濃縮後、
残渣に炭酸銀（　３３０ｍｇ．　１．２ｍｍｏｊ）とメ
タノール３０ａＮを加え、室温で一晩攪拌した．不溶物
を炉去後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムク口マトグラ
フィーに付し、クロロホルムーメタノールー水（６５：
　２５：　４　）の混合溶媒で溶出させることにより白
色粉末として（Ｓ）−（−）−Ｎ　−　（ヘキサデシル
オキシカルボニル）ピロリジン−２−メチルートリメチ
ルアンモニウムエチルーホスフェート（２３０ｍｇ，収
率５４％）が得られた．２−（ｂ）〜（ｅ） 実施例２−（ａ）　と同様にして第２表に示した化合物
を得た．第２表には得られた化合物の構造式と物性値を
示す。

／ ／ ／ 実施例３ ３−（ａ）：ヨウ化（ｓ）−（−）−　［　Ｎ　一（ヘ
キサデシルオキシカルボニル）ピロリジン−２−メチル
オキシ］エチルートリメチルアンモニウムの製造（１）
製造例２で得た（Ｓ）−（−）−Ｎ　−　（ヘキサデシ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−２−メタノール（３
．７ｇ　，　１０ｍｍｏｊ）　　とトリエチルアミン（
２．０ｇ，２０＋ｕ＋ｏｆ）をジクロルメタンに溶解し
た．氷玲下攪拌しながら４一塩化トルエンスルホニル（
２．８ｇ，１　５　ｔａｍｏＲ　）をジクロルメタン１
０ａ＋ｊに溶解して滴下した。室゜温で一晩攪拌した後
、水と飽和食塩水で洗浄した．ジクロルメタン層を硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーでヘキサンー酢酸エチル（５
：１）で溶出させると、（Ｓ）−Ｎ−（ヘキサデシルオ
キシカルボニル）ピロリジン−２−メチル−ｐ−トルエ
ンスルフェートが白色粉末として４．０ｇ（収率７５％
）得られた． （２）水素化ナトリウム（０．３６ｇ　，　９．Ｏｎ＋
ｍｏｊ）をヘキサンで洗浄した後、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１０ｍｊを加えた。さらに、水冷下
ジメチルアミノエタノール（０．４８ｇ　，　５．４ｍ
ｍｏｆ）を滴下した後、３０分間攪拌した。水冷下、上
記（１）で得た（Ｓ）−Ｎ−（ヘキサデシルオキシカル
ボニル）ピロリジン−２−メチル・ｐ一トルエンスルフ
エート（２．４ｇ　．　４．５ｍｉｏｊ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドｌｈｊに溶解して滴下した．５０℃
で８時間攪拌した後、放冷し、次いで氷水を加えジクロ
ルメタンで抽出した。ジクロルメタン層を減圧濃縮し、
残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルムーメタノール（５：１）で溶出させると、（
Ｓ）−Ｎ−　（ヘキサデシルオキシカルボニル）ピロリ
ジン−２−メチルジメチルアミノエチルエーテルが白色
粉末として１００ａ＋ｇ　　（収率５％）得られた。

（３）上記（２）で得られた（Ｓ）−Ｎ−（ヘキサデシ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−２−メチルジメチル
アミノエチルエーテル（７０ｍｇ．　０．１６ａ＋ａｏ
Ｉ！）を工一テル５＋ａｉに溶解させ、ヨウ化メチル（
４５Ｂ．ｏ．３２ｍｍｏｊ）に滴下した．一晩攪拌後、
不溶物を冫戸遇すると、（Ｓ）〜（−１−［Ｎ−（ヘキ
サデシルオキシカルボニル）ピロリジン−２−メチルオ
キシ〕エチルートリメチルアンモニウムが淡黄色粉末と
して５０ｍｇ　（収率５４％）得られた．また、上記３
−　（ａ）　と同様にして第３表に示した化合物を得た
． 実施例４ ４−（ａ）：（ｓ）−（−）−ｕ　−　ＣＮ’−　（ヘ
キサデシルオキシカルボニル）ピロリジン−２−メチル
チオエチル］チアゾリウムクロライドの製造 （１）水素化ナトリウム（　３４０Ｂ，　８．４ｍｍｏ
ｉ！）をヘキサンで洗浄した後、テトラヒド口フラン１
０ｍＩ！に懸濁させた。水冷下、攪拌しなから２−メル
カブトエタノール（４９０ＩＩＩｇ．　６．３ｍｍｏＲ
）を滴下した。３０分間攪拌した後、実施例３−（ａ）
の（１）で製造した（Ｓ）　−Ｎ−（ヘキサデシルオキ
シカルボニル）ピロリジン−２−メチル・ｐ一トルエン
スルフェート（２．２ｇ　，　４．２ｍｍｏρ）をテト
ラヒド口フランｌＯＩＩｌｆｆに溶解して滴下した。６
０℃で一晩攪拌した後、氷水を加えた。ジクロルメタン
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、次
いで反応混合物をシリカゲノレカラムク口マトグラフィ
ーにｆ寸し、一、キサンー酢酸エチル（５：１）で溶出
させると、油状の（Ｓ）−［Ｎ−（ヘキサデシルオキシ
カルボニル）ピロリジン−２−メチル］チオエチルアル
コール１．７　ｇ　（収率９５％）が得られた．（２）
上記（１）の生成物（Ｓ）−２−　［Ｎ−　（ヘキサデ
シルオキシカルボニル）ピロリジン−２−メチル］チオ
エタノール（１．５ｇ　，　３．５ａｍｏｚ）とトリエ
チルアミン（７０Ｏｍｇ，　　７　ｍｍｏｊ）をジクロ
ルメタンｌｈｊに溶解し、水冷下攪拌しながらメタンス
ルホニルクロライド（６００ｍｇ．　５．３ｍｍｏｉ）
を滴下した。室温で一晩攪拌した後、ジクロルメタンを
留去し、残渣をシルカゲルカラムク口マトグラフイーに
付し、ヘキサンー酢酸エチル（１０：１）で溶出させる
と、白色粉末として（Ｓ）−（−）−Ｎ　−　（ヘキサ
デシルオキシカルボニル）ピロリジン−２−メチルクロ
ルエチルスルフィドが１．０ｇ　（収率６４％）得られ
た。

（３）さらに、上記（２）の生成物（５００ＩＩｌｇ．
　１．１ｍｍｏＪ）をチアゾール（１　．０　ｇ　，　
１２ｍｍｏｊ））に溶解し、封管中１００℃一晩反応さ
せた。チアゾールを留去した後、ＴＡＢをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルムーメタノ
ールー水（６５：２５：４）で溶出させると、淡黄色粉
末として（Ｓ）−（−）−Ｎ　−　［Ｎ’−　（ヘキサ
デシルオキシカルボニル）ピロリジン−２−メチルチオ
エチル］チアゾリウムクロライドが１６０ｍｇ　　（収
率２７％）得られた。

さらに、上記４−（ａ）　　と同様にして第４表に示し
た化合物を得た。

／ ／ ／ ？／′・■・１′″＞、、 実施例５ （Ｓ）−Ｃ−）−Ｎ　−　［Ｎ’−　（ヘキサデシルオ
キシカルボニル）ピロリジン−２−メチルチ才エチル］
チアゾ糸ムクロライド５ｇ，繊維素グルコン酸カルシウ
ム（崩壊剤）　２００ｍｇ　，ステアリン酸マグネシウ
ム（潤滑剖）　１００ｍｇ及び結晶セルロース９．７ｇ
を常法により混合打錠して１ｔｆｉ中に５ｈｇの活性成
分を含有する錠剤を得た． 本発明の一般式（Ｉ）で表わされるピロリジン誘導体及
びその酸付加塩は、ＰＡＦに対する拮抗作用及びＰＡＦ
様血圧降下作用，ホスホリバーゼ阻害作用，腫瘍細胞に
対する増殖抑制作用を有しているので、血小板凝集阻害
剤．抗喘息剤，抗アレルギー剤，抗炎症剤，血圧降下剤
．抗エンドトキシンショック剤，抗腎炎剤．抗膵炎剤，
抗虚血性脳血管障害剤及び抗腫瘍剤として有用である。

これらの作用は実験室での実験により確められており、
例えばＰＡＦに対する拮抗作用は以下に述べるスクリー
ニング系により確認した。

Ｐ　Ａ．　Ｆ　　　血　　　集阻　作 雄性ウサギより楳血した血液と　３．１３％クエン酸ナ
トリウム水溶液をｔａ　：　ｔ　（ｖ／ｖ）の割合で混
合し、室温で１０分間遠心分離（１２０Ｇ）Ｌ，て得ら
れた多血小板血漿を用いて、Ｐ　Ａ　Ｆ　　４　ｘ　ｌ
Ｐ’Ｍによる血小板の凝集をボーン（Ｂｏｒｎ）の凝集
計による吸光度法によって測定した（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ．．　１６２＠，６７ベージ（　１９６２年）］． 結果は第５表に示した通りで、作用の５０％を抑制また
は阻害する本発明化合物の濃度ＩＣＳ。で示した。

第　　５　　表 ［発明の効果］ 本発明のピロリジン誘導体及びその酸付加塩はＰＡＦに
対する拮抗作用，ＰＡＦ様血圧降下作用．ホスホリバー
ゼ阻害作用並びに腫瘍細胞に対する増殖抑制作用または
分化誘導作用を有しており、医薬品として有用である． 特許出願人　　サッポロビール株式会社同　　阿知波　
　一雄

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａはカルボニル基あるいはメチレン基を示し、
   Ｂは単結合、酸素原子、イオウ原子、窒素原子あるいは
   リン酸基を示す。Ｃは単結合あるいは炭素数１〜６のア
   ルキレン基を示し、Ｄはアミノ基あるいは式−ＮＨＣＯ
   Ｒ＾１、−ＮＨＲ＾２、−Ｎ（Ｒ＾２）＿２または−＾
   ■Ｎ（Ｒ＾２）＿３Ｙ＾■（式中、Ｒ＾１は炭素数１〜
   ６のアルキル基またはフェニル基を示し、Ｒ＾２は炭素
   数１〜６のアルキル基を示し、Ｙ＾■は酸の陰イオンを
   示す。ただし、複数のＲ＾２が結合している場合にはそ
   れらは同一であっても異なっていてもよい。）あるいは
   複素環基▲数式、化学式、表等があります▼を示す。Ｒ
   は炭素数２〜２２のアルキル基を示す。また、ピロリジ
   ン環とＡとの結合は単結合でＡの配位がα位あるいはβ
   位の光学活性体あるいは両配位の混合物であるラセミ体
   を示す。］ で表わされるピロリジン誘導体またはその酸付加塩。
2. （２）一般式（ I ）で表わされるピロリジン誘導体ま
   たはその酸付加塩を有効成分とする血小板凝集阻害剤。
3. （３）一般式（ I ）で表わされるピロリジン誘導体ま
   たはその酸付加塩を有効成分とする抗喘息剤。
4. （４）一般式（ I ）で表わされるピロリジン誘導体ま
   たはその酸付加塩を有効成分とする抗アレルギー剤。
5. （５）一般式（ I ）で表わされるピロリジン誘導体ま
   たはその酸付加塩を有効成分とする抗炎症剤。
6. （６）一般式（ I ）で表わされるピロリジン誘導体ま
   たはその酸付加塩を有効成分とする血圧降下剤。
7. （７）一般式（ I ）で表わされるピロリジン誘導体ま
   たはその酸付加塩を有効成分とする抗エンドトキシンシ
   ョック剤。
8. （８）一般式（ I ）で表わされるピロリジン誘導体ま
   たはその酸付加塩を有効成分とする抗腎炎剤。
9. （９）一般式（ I ）で表わされるピロリジン誘導体ま
   たはその酸付加塩を有効成分とする抗膵炎剤。
10. （１０）一般式（ I ）で表わされるピロリジン誘導体
    またはその酸付加塩を有効成分とする抗虚血性脳血管障
    害剤。
11. （１１）一般式（ I ）で表わされるピロリジン誘導体
    またはその酸付加塩を有効成分とする抗腫瘍剤。