JPH02235883A - 異性化ジデオキシヌクレオシド - Google Patents
異性化ジデオキシヌクレオシドInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立に、直鎖状または分岐鎖
状Ｃｌ＝１。アルキル、ｃｌ〜．アルコキシアルキル、
置換されたまたは未置換７エノキシーＣ．，アルキル、
置換されたまたは未置換フエニルであり、該置換基はハ
ロゲン、Ｃ．，アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、カル
ポキシルまたはアルキルアミノからなる群より選ばれる
、 の２’．３’−ジデオキシヌクレオシドの異性化誘導体
及びその製薬学的に許容し得る塩、並びに該化合物を含
有する製薬学的組成物からなる。
状Ｃｌ＝１。アルキル、ｃｌ〜．アルコキシアルキル、
置換されたまたは未置換７エノキシーＣ．，アルキル、
置換されたまたは未置換フエニルであり、該置換基はハ
ロゲン、Ｃ．，アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、カル
ポキシルまたはアルキルアミノからなる群より選ばれる
、 の２’．３’−ジデオキシヌクレオシドの異性化誘導体
及びその製薬学的に許容し得る塩、並びに該化合物を含
有する製薬学的組成物からなる。
本発明を要約すれば、レトロウィルス（ｒｅｔｒｏｖｉ
ｒａｌ）感染のも置に有用な式式中、Ａは６−アミノー
９Ｈ−プリン−９−イルまたは２−アミノー６−ヒドロ
キシ−９Ｈ−プリン−９−イルであり、ここで、該アミ
ノ基１１ＮＨＣ（０）Ｒ”及びＮ−ＣＨＲ３Ｒ”’Ｃ’
置換されていてもよく、そしてＲはＯＨまたはＯＣ（○
）Ｒｌであり、ここで、Ｒ１、式中、Ａは６−アミノー
９Ｈ−プリン−９−イルまたは２−アミノー６−ヒドロ
キシ−９Ｈ−プリン−９−イルであり、ここで、該アミ
ノ基はＮＨＣ（０）Ｒ’及びＮ−ＣＨＲ’Ｒ’−Ｃ’置
換されていてもよく、そしてＲはＯＨまたはｏＣ（ｏ）
Ｒ１であり、ココテ、ＲＩＲｔ、Ｒ３及びＲ′は各々独
立に、直鎖状または分岐鎖状Ｃ ＋＋Ｓ。アルキル、Ｃ
Ｉ〜１，アルコキシアルキル、置換されたまたは未置換
フエノキシアルキル（ａｔ〜４）、置換されたまたは未
置換フエニルであり、該置換基はハロゲン％Ｃｌ〜，ア
ルコキシ、ニトロ、ヒミノから選ばれる、 の２’．３’−ジデオキシヌクレオシドの異性体誘導体
及びその製薬学的に許容し得る塩、並びに該化合物を含
有する製薬学的組成物からなる。
ｒａｌ）感染のも置に有用な式式中、Ａは６−アミノー
９Ｈ−プリン−９−イルまたは２−アミノー６−ヒドロ
キシ−９Ｈ−プリン−９−イルであり、ここで、該アミ
ノ基１１ＮＨＣ（０）Ｒ”及びＮ−ＣＨＲ３Ｒ”’Ｃ’
置換されていてもよく、そしてＲはＯＨまたはＯＣ（○
）Ｒｌであり、ここで、Ｒ１、式中、Ａは６−アミノー
９Ｈ−プリン−９−イルまたは２−アミノー６−ヒドロ
キシ−９Ｈ−プリン−９−イルであり、ここで、該アミ
ノ基はＮＨＣ（０）Ｒ’及びＮ−ＣＨＲ’Ｒ’−Ｃ’置
換されていてもよく、そしてＲはＯＨまたはｏＣ（ｏ）
Ｒ１であり、ココテ、ＲＩＲｔ、Ｒ３及びＲ′は各々独
立に、直鎖状または分岐鎖状Ｃ ＋＋Ｓ。アルキル、Ｃ
Ｉ〜１，アルコキシアルキル、置換されたまたは未置換
フエノキシアルキル（ａｔ〜４）、置換されたまたは未
置換フエニルであり、該置換基はハロゲン％Ｃｌ〜，ア
ルコキシ、ニトロ、ヒミノから選ばれる、 の２’．３’−ジデオキシヌクレオシドの異性体誘導体
及びその製薬学的に許容し得る塩、並びに該化合物を含
有する製薬学的組成物からなる。
本発明を要約すれば、レトロウイルス（ｒｅｔｒｏｖｉ
ｒａｌ）感染の処置に有用な式式中、Ａは６−アミノー
９Ｈ−プリン−９−イルまたは２−アミノー６−ヒドロ
キシ−９Ｈ−プリン−９−イルであり、ここで、該アミ
ノ基はＮ｝ＩＣ（０）Ｒ’及びＮ−ＣＨＲ’Ｒ’で置換
されていてもよく、そしてＲはＯＨまたはＱＣ（０）Ｒ
’であり、ここで、Ｒ′Ｒ２、Ｒ１及びＲ４は各々独立
に、直鎖状または分岐鎖状Ｃ１〜，。アルキル、０１〜
ｌ２アルコキシアルキル、置換されたまたは未置換７エ
ノキシーＣ１〜Ｃ４アルキル、置換されたまたは未置換
７エニルであり、該置換基はハロゲン、ＣＩ＋４アルコ
キシ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシルまたはアルキ
ルアミノからなる群より選ばれる、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩に関する。
ｒａｌ）感染の処置に有用な式式中、Ａは６−アミノー
９Ｈ−プリン−９−イルまたは２−アミノー６−ヒドロ
キシ−９Ｈ−プリン−９−イルであり、ここで、該アミ
ノ基はＮ｝ＩＣ（０）Ｒ’及びＮ−ＣＨＲ’Ｒ’で置換
されていてもよく、そしてＲはＯＨまたはＱＣ（０）Ｒ
’であり、ここで、Ｒ′Ｒ２、Ｒ１及びＲ４は各々独立
に、直鎖状または分岐鎖状Ｃ１〜，。アルキル、０１〜
ｌ２アルコキシアルキル、置換されたまたは未置換７エ
ノキシーＣ１〜Ｃ４アルキル、置換されたまたは未置換
７エニルであり、該置換基はハロゲン、ＣＩ＋４アルコ
キシ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシルまたはアルキ
ルアミノからなる群より選ばれる、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩に関する。
また本発明は本発明の化合物の合成方法並びにその際に
用いる新規な中間体からなる。
用いる新規な中間体からなる。
また本発明は本発明の化合物を用いて、レトロウイルス
感染、殊にＨＩＶの処置に関する。
感染、殊にＨＩＶの処置に関する。
本発明に用いた如き用語：
低級アルキルは炭素原子１〜７個を有するアルキルを意
味する。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味
する。ヌクレオ塩基はヌクレオシドに存在する普通の塩
基、例えばアデニン、グアニン、シトシン、チミン、２
，６−ジアミノプリン、ウラシル、プリン、２−アミノ
ープリン等を意味する。ＡＩＢＮは普通のラジカル・イ
ニシエー夕、例えばσ ，／−アゾイソブチロニトリル
を意味する。離脱性基は求核的置換に適する官能基、例
えばアルキルまたはアリールスルホネート、活性化され
た０−Ｈ基、例えばｏ−ｐｐｈ．、ハロゲン、等を意味
する。ｌ８−クラウン−６は普通の相間移動試薬、例え
ば１．４．７．１ ０，１ ３．１ ６−ヘキサオキサ
シク口オクタデカンを意味する。テーバー付線は残基が
分子の面の上に位置することを意味する。破線またはダ
ッシュ線は残基が分子の面の下に位置することを意味す
る。波線は残基が分子の面の上または下に位置し得るこ
とを意味する。
味する。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味
する。ヌクレオ塩基はヌクレオシドに存在する普通の塩
基、例えばアデニン、グアニン、シトシン、チミン、２
，６−ジアミノプリン、ウラシル、プリン、２−アミノ
ープリン等を意味する。ＡＩＢＮは普通のラジカル・イ
ニシエー夕、例えばσ ，／−アゾイソブチロニトリル
を意味する。離脱性基は求核的置換に適する官能基、例
えばアルキルまたはアリールスルホネート、活性化され
た０−Ｈ基、例えばｏ−ｐｐｈ．、ハロゲン、等を意味
する。ｌ８−クラウン−６は普通の相間移動試薬、例え
ば１．４．７．１ ０，１ ３．１ ６−ヘキサオキサ
シク口オクタデカンを意味する。テーバー付線は残基が
分子の面の上に位置することを意味する。破線またはダ
ッシュ線は残基が分子の面の下に位置することを意味す
る。波線は残基が分子の面の上または下に位置し得るこ
とを意味する。
マスキングされた前駆物質なる用語は特定の官能基があ
る簡単な転換によってその官能基に容易に転化し得る状
態で存在する化合物を意味する。例えばアセタール及び
エステルはヒドロキシメチル基のマスキングされた前駆
物質である：アリール工−テル及びシリルエーテルはヒ
ドロキシ基のマスキングされた前駆物質である。
る簡単な転換によってその官能基に容易に転化し得る状
態で存在する化合物を意味する。例えばアセタール及び
エステルはヒドロキシメチル基のマスキングされた前駆
物質である：アリール工−テル及びシリルエーテルはヒ
ドロキシ基のマスキングされた前駆物質である。
式Ｉの好ましい化合物は、Ａが未置換６−アミノー９Ｈ
−プリン−９−イルまたは未置換２−アミノー６−ヒド
ロキシ−９Ｈ−プリン−９−イルである化合物、殊に化
合物イソージデオキシアデノシン（Ｉ ａ）（Ｉｓｏｄ
ｄＡ）及びイソージデオキシグアノシン（ＩｂＸＩｓｏ
ｄｄＧ）、その製薬学的に許容し得る塩並びにこれらの
化合物を含有する製薬学的組成物である。製薬学的に許
容し得る塩は有機酸、例えば乳酸、酢酸、リンゴ酸また
はｐ一トルエンスルホン酸等による塩並びに製薬学的に
許容し得る無機酸、例えば塩酸または硫酸等による塩で
あることができる。
−プリン−９−イルまたは未置換２−アミノー６−ヒド
ロキシ−９Ｈ−プリン−９−イルである化合物、殊に化
合物イソージデオキシアデノシン（Ｉ ａ）（Ｉｓｏｄ
ｄＡ）及びイソージデオキシグアノシン（ＩｂＸＩｓｏ
ｄｄＧ）、その製薬学的に許容し得る塩並びにこれらの
化合物を含有する製薬学的組成物である。製薬学的に許
容し得る塩は有機酸、例えば乳酸、酢酸、リンゴ酸また
はｐ一トルエンスルホン酸等による塩並びに製薬学的に
許容し得る無機酸、例えば塩酸または硫酸等による塩で
あることができる。
本発明に従って、式Ｉの化合物は、
ａ）式
式中、Ｘは離脱性基であり、モしてＣはヒドロキシメチ
ルまたはそのマスキングされた前駆物質である、 の化合物をアデニンまたはグアニンと反応させ、ソシテ
必要に応じて、マスキングされた前駆物質基Ｃはヒドロ
キシメチル基に転化するか：ｂ）式 の化合物をアンモニアと反応させるか；或いはｄ〕式 の化合物における塩素置換分を加水分解するか：Ｃ）式 の化合物をオルトホルメートまたはジエトキシメチルア
セテートと反応させ、そして望ましいならば、得られる
式Ｉの化合物を製薬学的に許容し得る塩またはＮ−もし
くはＯ−アシル誘導体或いはシツフ塩基に転化する方法
によって製造することができる。
ルまたはそのマスキングされた前駆物質である、 の化合物をアデニンまたはグアニンと反応させ、ソシテ
必要に応じて、マスキングされた前駆物質基Ｃはヒドロ
キシメチル基に転化するか：ｂ）式 の化合物をアンモニアと反応させるか；或いはｄ〕式 の化合物における塩素置換分を加水分解するか：Ｃ）式 の化合物をオルトホルメートまたはジエトキシメチルア
セテートと反応させ、そして望ましいならば、得られる
式Ｉの化合物を製薬学的に許容し得る塩またはＮ−もし
くはＯ−アシル誘導体或いはシツフ塩基に転化する方法
によって製造することができる。
従って、新規な中間体の製造を含む式Ｉの化合物の製造
を以下に更に詳細に述べる。
を以下に更に詳細に述べる。
本発明の化合物を次の反応式に従って、簡単な糖誘導体
、例えば１．２−０−メチルエチリデンーＤ一キシ口フ
ラノースで開始し、一連の反応後、トシルアセトニトリ
ル中間体に転化することによって製造することができる
： 上記の反応式において、１．２−０−（１−メチルエチ
リデン）一α−Ｄ−キシ口フラノースをトシルクロライ
ドで処理し、１．２−０−（１−メチルエチリデン）−
５ −０−ｐ −（ トリスルホニル）一α−Ｄ−キシ
ロ７ラ／−スを生成させる。次に得られたこの化合物を
１．２−ジクロ口エタン及びチオヵルポニルジイミダゾ
ールで処理し、新規なイミダゾールヵルポチオン酸誘導
体（化合物■）が得られ、このものをトルエン中にて水
素化トリーｎ−ブチルスズ及びＡＩＢＮで処理した後、
３−デオキシ−１．２−０−（１一メチルエチリデン）
一α−Ｄ一エリスローベントフラノース−４−メチルベ
ンゼンースルホネートが得られる。次にこのトシルアセ
トニドを２方法のいずれかによって式 基であり；そしてＣはヒドロキシメチルまたはそのマス
キングされた前駆物質、例えばハロメチル、カルポン酸
、アルデヒド、エステル、アセタール、チオアセタール
、アルコキシメチル等から選ばれる、 の新規な中間化合物に転化することができる。次にこの
中間化合物を、化合物Ｉａ及びＩｂを含めて、広く種々
な異性体ジデオキシヌクレオシドの合成に対するベース
きして利用することができる。
、例えば１．２−０−メチルエチリデンーＤ一キシ口フ
ラノースで開始し、一連の反応後、トシルアセトニトリ
ル中間体に転化することによって製造することができる
： 上記の反応式において、１．２−０−（１−メチルエチ
リデン）一α−Ｄ−キシ口フラノースをトシルクロライ
ドで処理し、１．２−０−（１−メチルエチリデン）−
５ −０−ｐ −（ トリスルホニル）一α−Ｄ−キシ
ロ７ラ／−スを生成させる。次に得られたこの化合物を
１．２−ジクロ口エタン及びチオヵルポニルジイミダゾ
ールで処理し、新規なイミダゾールヵルポチオン酸誘導
体（化合物■）が得られ、このものをトルエン中にて水
素化トリーｎ−ブチルスズ及びＡＩＢＮで処理した後、
３−デオキシ−１．２−０−（１一メチルエチリデン）
一α−Ｄ一エリスローベントフラノース−４−メチルベ
ンゼンースルホネートが得られる。次にこのトシルアセ
トニドを２方法のいずれかによって式 基であり；そしてＣはヒドロキシメチルまたはそのマス
キングされた前駆物質、例えばハロメチル、カルポン酸
、アルデヒド、エステル、アセタール、チオアセタール
、アルコキシメチル等から選ばれる、 の新規な中間化合物に転化することができる。次にこの
中間化合物を、化合物Ｉａ及びＩｂを含めて、広く種々
な異性体ジデオキシヌクレオシドの合成に対するベース
きして利用することができる。
この新規な中間体を次の反応式に従って合成することが
できる： 式中、ＢはＮＨ，、ヒドロキシまたはＮＨ，もしくはＯ
Ｈのいずれかの型、またはそのマスキングされた前駆物
質、或いは離脱性ＩＶ （ｂ） ｒＶ（ｃ） ＴＶ（ｄ） ｒＶ （ｅ） ２．ＮａＢＨ４ ＩＶ （ｃ） トシルアセトニドを１．２−プロパンジチオール及び三
フツ化ホウ素エーテレートで処理して開鎖のジオールが
得られる。精製した後、開鎖のジオールＶを塩化メチレ
ン及びビリジンの溶液中で撹拌し、テトラヒド口フラン
ＩＶ（ａ ）を生成させ、このものを直にトシルクロラ
イドと反応させ、トシル化されたチオアセタールＩＶ（
ｂ ）を生成させる。
できる： 式中、ＢはＮＨ，、ヒドロキシまたはＮＨ，もしくはＯ
Ｈのいずれかの型、またはそのマスキングされた前駆物
質、或いは離脱性ＩＶ （ｂ） ｒＶ（ｃ） ＴＶ（ｄ） ｒＶ （ｅ） ２．ＮａＢＨ４ ＩＶ （ｃ） トシルアセトニドを１．２−プロパンジチオール及び三
フツ化ホウ素エーテレートで処理して開鎖のジオールが
得られる。精製した後、開鎖のジオールＶを塩化メチレ
ン及びビリジンの溶液中で撹拌し、テトラヒド口フラン
ＩＶ（ａ ）を生成させ、このものを直にトシルクロラ
イドと反応させ、トシル化されたチオアセタールＩＶ（
ｂ ）を生成させる。
トシル化されたチオアセタールを７ラッシュクロマトグ
ラフイーを介して精製した後、新規な中間体ＩＶ（ｃ）
への転化を塩化第二水銀による加水分解、次に水素化ホ
ウ素ナトリウムとの反応によって行う。この反応式にお
いて、化合物ＩＶ（ａ ）、（ｂ）、（Ｃ）及びＶは新
規な中間体である。
ラフイーを介して精製した後、新規な中間体ＩＶ（ｃ）
への転化を塩化第二水銀による加水分解、次に水素化ホ
ウ素ナトリウムとの反応によって行う。この反応式にお
いて、化合物ＩＶ（ａ ）、（ｂ）、（Ｃ）及びＶは新
規な中間体である。
また、化合物■を次の反応式に従って合成することもで
きる： この反応式において、トシルアセトニドと酢酸／メタノ
ールとの反応により、メチルグリコシドの混合物、環の
開いたジメチルアセタール及び所望の生成物ＩＴ（ｄ）
を生成する。この混合物を数日間撹拌した後、ジメチル
アセタールテトラヒド口７ランｒＶ（ｄ）への完全な転
化が達成される。次にこの未精製化合物を標準条件下で
トシル化し、ジメチルアセタールトシレートＩｔ／（ｅ
）が得られ、次にこのものを酸加水分解及び水素化ホウ
素ナトリウム還元によって化合物ＩＶ（ｃ）に転化する
ことができる。この反応式において、化合物ＩＶ（ｃ
）及びＩＶ（ｅ ）は新規な中間体である。
きる： この反応式において、トシルアセトニドと酢酸／メタノ
ールとの反応により、メチルグリコシドの混合物、環の
開いたジメチルアセタール及び所望の生成物ＩＴ（ｄ）
を生成する。この混合物を数日間撹拌した後、ジメチル
アセタールテトラヒド口７ランｒＶ（ｄ）への完全な転
化が達成される。次にこの未精製化合物を標準条件下で
トシル化し、ジメチルアセタールトシレートＩｔ／（ｅ
）が得られ、次にこのものを酸加水分解及び水素化ホウ
素ナトリウム還元によって化合物ＩＶ（ｃ）に転化する
ことができる。この反応式において、化合物ＩＶ（ｃ
）及びＩＶ（ｅ ）は新規な中間体である。
次に化合物■を、２つの基本的工夫を介して、化合物Ｉ
ａ及びｒｂを含めて種々なヌクレオシドを合成するため
に用いることができる。
ａ及びｒｂを含めて種々なヌクレオシドを合成するため
に用いることができる。
最初のアプローチには、反応式ｌに説明した如く、ヌク
レオ塩基によるイソジデオキシ糖における離脱性基の直
接交換が含まれる。このタイプの反応によるヌクレオシ
ド（殊にアデニン誘導体）の炭素環式同族体の合成は文
献に報告されているが、しかしながら、この方法は広く
用いられていると反応式２： は思えない。
レオ塩基によるイソジデオキシ糖における離脱性基の直
接交換が含まれる。このタイプの反応によるヌクレオシ
ド（殊にアデニン誘導体）の炭素環式同族体の合成は文
献に報告されているが、しかしながら、この方法は広く
用いられていると反応式２： は思えない。
反応式ｌ：
Ｘ一離脱性基
塩基−Ｈ−ヌクレオ塩基
Ｃ−ＣＨ！ＯＨまたはそのマスキングされた前駆物質
また古典的方法はヌクレオ塩基の段階的構築に基づくも
のである。この方法によるヌクレオシド、殊にプリン及
びピリミジン誘導体の合成は文献で十分に立証されてい
る。全ての古典的ヌクレオ塩基をインジデオキシ糖■か
らのインジデオキシヌクレオシド出発物質中に配合し得
ることが予想される。アミノ誘導体ｒＶ（ｆ）は標準化
学的転換を介して■から容易に得られ、従って、同一中
間体をいずれかの方法に用いることができる。化合物■
Ｃｆ）は反応式２において新規な中間体である。
のである。この方法によるヌクレオシド、殊にプリン及
びピリミジン誘導体の合成は文献で十分に立証されてい
る。全ての古典的ヌクレオ塩基をインジデオキシ糖■か
らのインジデオキシヌクレオシド出発物質中に配合し得
ることが予想される。アミノ誘導体ｒＶ（ｆ）は標準化
学的転換を介して■から容易に得られ、従って、同一中
間体をいずれかの方法に用いることができる。化合物■
Ｃｆ）は反応式２において新規な中間体である。
ｒＶ−１ １Ｖ（ｆ）
Ｘ一離脱性基
Ｃ−ＣＨ，ＯＨまたはそのマスキングされた前駆物質
例えば化合物Ｉａ％ ｉｓｏｄｄＡは化合物■（Ｃ）を
アデニン、炭酸カルウム及び相関移動試薬、炭酸１８−
クラウン−６で、または下記の如きアデニンのナトリウ
ム塩で処理することによって合成することができる。
アデニン、炭酸カルウム及び相関移動試薬、炭酸１８−
クラウン−６で、または下記の如きアデニンのナトリウ
ム塩で処理することによって合成することができる。
次の反応式に従って化合物工を合成するために、化合物
ＩＶ（ｅ ）を用いることができる：Ｉａ 上記の反応式において、アデニン、炭酸カリウム及びｌ
８−クラウン−６をジメチルアセタールイソー糖と反応
させ、イソーｄｄＡアセタール■を生成させる。次にジ
メチルアセタールを、シュウ酸溶液を用いてアルデヒド
■に加水分解する。中和した後、不安定なアルデヒドを
直ちに触媒的水素添加によってイソーｄｄＡ，Ｉに還元
する。この反応式において、化合物ＩＶ（ｅ）、■及び
■は新規な中間体である。
ＩＶ（ｅ ）を用いることができる：Ｉａ 上記の反応式において、アデニン、炭酸カリウム及びｌ
８−クラウン−６をジメチルアセタールイソー糖と反応
させ、イソーｄｄＡアセタール■を生成させる。次にジ
メチルアセタールを、シュウ酸溶液を用いてアルデヒド
■に加水分解する。中和した後、不安定なアルデヒドを
直ちに触媒的水素添加によってイソーｄｄＡ，Ｉに還元
する。この反応式において、化合物ＩＶ（ｅ）、■及び
■は新規な中間体である。
また化合物ｒｂを上記の一般的な方法に従って合成する
ことができる。化合物ＩＶ（ｃ ）をまず２−アミノー
６−クロロプリン、普通の相関移動試薬、例えば１８−
クラウン−６、及び炭酸カリウムと反応させ、新規な２
−アミノー６−クロロプリンイソジデオキシヌクレオシ
ド■を生成させる。
ことができる。化合物ＩＶ（ｃ ）をまず２−アミノー
６−クロロプリン、普通の相関移動試薬、例えば１８−
クラウン−６、及び炭酸カリウムと反応させ、新規な２
−アミノー６−クロロプリンイソジデオキシヌクレオシ
ド■を生成させる。
この反応において、化合物■は新規な中間体である。
また本発明の異性体ジデオキシヌクレオシドを、アミン
からヌクレオー塩基の生成を含む更に古典的な方法に従
って合成することができる。
からヌクレオー塩基の生成を含む更に古典的な方法に従
って合成することができる。
次にこの化合物を酸性または塩基性条件下で、例えばＨ
（ｌの存在下において加熱することによって化合物ｒｂ
に転化する： Ｉａ ℃ 上記反応式において、化合物ｒＶ（ｃ ）をナトリウム
アジドと反応させる。生ずる化合物を炭素に担持させた
パラジウムによって触媒的に水素添加し、対応するアミ
ン、ＩＶ（ｆ）を生成させる。塩基の存在下においてこ
のアミンと５−アミノー４．６−ジクロ口ピリミジンと
の反応により、ピリミジン誘導体が得られ、またこのも
のをジメトキシメチルアセテートとの縮合によって、プ
リン付加物Ｘに転化する。続いて生じた酸を除去し、６
−クロロプリンイソジデオキシヌクレオシドＸを生成さ
せる。
（ｌの存在下において加熱することによって化合物ｒｂ
に転化する： Ｉａ ℃ 上記反応式において、化合物ｒＶ（ｃ ）をナトリウム
アジドと反応させる。生ずる化合物を炭素に担持させた
パラジウムによって触媒的に水素添加し、対応するアミ
ン、ＩＶ（ｆ）を生成させる。塩基の存在下においてこ
のアミンと５−アミノー４．６−ジクロ口ピリミジンと
の反応により、ピリミジン誘導体が得られ、またこのも
のをジメトキシメチルアセテートとの縮合によって、プ
リン付加物Ｘに転化する。続いて生じた酸を除去し、６
−クロロプリンイソジデオキシヌクレオシドＸを生成さ
せる。
次にメタノール性アンモニア溶液で処理し、■と共ｉ：
ｉｓｏｄｄＡ Ｉｂを生成させる。この反応式におい
て、化合物■、Ｘ及び■は新規な中間体である。
ｉｓｏｄｄＡ Ｉｂを生成させる。この反応式におい
て、化合物■、Ｘ及び■は新規な中間体である。
またＩｓｏｄｄＧを下記の如く、ヌクレオ塩基の段階的
構築を介して化合物ＩＶ（ｆ）から合成することができ
る。トリエルチアミンの存在下においてＩＶ（ｆ ）と
２−アミノー６−クロロ−４（３Ｈ）一ビリミジノンと
の反応により、ビリミジノン■を生成する。酸化パラジ
ウム（ＰｔＯ，）の存在下において■の触媒的還元によ
り、アミノービリミジノンＸｌｌ＋を生成する。Ｘｌｌ
＋をオルトギ酸トリエチル及び酸で処理し、Ｉｓｏｄｄ
Ｇ，Ｉｂを生成させる。
構築を介して化合物ＩＶ（ｆ）から合成することができ
る。トリエルチアミンの存在下においてＩＶ（ｆ ）と
２−アミノー６−クロロ−４（３Ｈ）一ビリミジノンと
の反応により、ビリミジノン■を生成する。酸化パラジ
ウム（ＰｔＯ，）の存在下において■の触媒的還元によ
り、アミノービリミジノンＸｌｌ＋を生成する。Ｘｌｌ
＋をオルトギ酸トリエチル及び酸で処理し、Ｉｓｏｄｄ
Ｇ，Ｉｂを生成させる。
化合物■及びＸｌｌ＋は新規な中間体である。
アミノ及びヒドロキシ位置で置換される化合物Ｉの誘導
体は化合物Ｉを一般式（Ａ ｒ Ｃ Ｏ ）！Ｏ、（Ａ
ｒ Ｃ Ｈ２Ｇ Ｏ：ｈＯまたは（Ｒ Ｃ Ｏ ）ｇ
ｏによって表わされる無水物と反応させることによって
容易に製造することができ、ここで（Ａ ｒ Ｃ Ｏ
）＊Ｏは芳香族無水物、例えば無水安息香酸を表わし、
（ Ａ ｒ Ｃ Ｈ ２ Ｃ Ｏ ） ！ ０はアラル
キル無水物例えば無水７エニル酢酸を表わし、そして（
ＲＣＯ），Ｏはアルカン酸無水物を表わす。かくして得
られた生成物は化合物Ｉのエステルーアミド誘導体であ
ろう。これらの誘導体をトリエチルアミンで、またはア
ルカリ条件下で選択的に部分加水分解により、所望の一
部置換された化合物が得られよう。
体は化合物Ｉを一般式（Ａ ｒ Ｃ Ｏ ）！Ｏ、（Ａ
ｒ Ｃ Ｈ２Ｇ Ｏ：ｈＯまたは（Ｒ Ｃ Ｏ ）ｇ
ｏによって表わされる無水物と反応させることによって
容易に製造することができ、ここで（Ａ ｒ Ｃ Ｏ
）＊Ｏは芳香族無水物、例えば無水安息香酸を表わし、
（ Ａ ｒ Ｃ Ｈ ２ Ｃ Ｏ ） ！ ０はアラル
キル無水物例えば無水７エニル酢酸を表わし、そして（
ＲＣＯ），Ｏはアルカン酸無水物を表わす。かくして得
られた生成物は化合物Ｉのエステルーアミド誘導体であ
ろう。これらの誘導体をトリエチルアミンで、またはア
ルカリ条件下で選択的に部分加水分解により、所望の一
部置換された化合物が得られよう。
Ｘｌｌｌ
Ｉｂ
化合物Ｉは患者に該化合物またはその製薬学的に許容し
得る塩のウイルスを失活させる有効量を投与することに
より、レトロウイルス、殊にＨＩＶに感染した患者を処
置するために有用である。
得る塩のウイルスを失活させる有効量を投与することに
より、レトロウイルス、殊にＨＩＶに感染した患者を処
置するために有用である。
また他のジデオキシヌクレオシド、例えば２．３〜ジデ
オキシアデノシン及び２．３−ジデオキシイノシンは逆
転写酵素を阻害することによって抗レトロウイルス活性
を示す。しかしながら、これらの化合物の治療的用途は
、糖塩基連鎖の加水分解を介して、その速かな減成によ
って限定される。
オキシアデノシン及び２．３−ジデオキシイノシンは逆
転写酵素を阻害することによって抗レトロウイルス活性
を示す。しかしながら、これらの化合物の治療的用途は
、糖塩基連鎖の加水分解を介して、その速かな減成によ
って限定される。
従って、本発明はより安定なヌクレオシド連鎖を示す２
，３−ジデオキシヌクレオシドの異性体誘導体からなる
。
，３−ジデオキシヌクレオシドの異性体誘導体からなる
。
化合物Ｉを適当な経路で、経口的、局部的及び皮下、静
脈内、筋肉内または皮内を含めて非経腸的に投与するこ
とができる。
脈内、筋肉内または皮内を含めて非経腸的に投与するこ
とができる。
化合物■を単独で投与することができるが、該化合物を
調製物として存在させることが好ましい。
調製物として存在させることが好ましい。
本発明の調製物は１種またはそれ以上の許容し得るその
担体及び随時他の治療薬剤と共に少なくともＩ種の本化
合物からなる。各担体は調製物の他の成分と適合し得る
意味「許容し得る」ものでなければならず、そして患者
に有害なものであってはならない。調製物には経口及び
静脈内投与に適するものが含まれる。調製物は有利には
単位投与形態であることができ、製薬学の分野で十分に
知られた方法によって製造することができる。
担体及び随時他の治療薬剤と共に少なくともＩ種の本化
合物からなる。各担体は調製物の他の成分と適合し得る
意味「許容し得る」ものでなければならず、そして患者
に有害なものであってはならない。調製物には経口及び
静脈内投与に適するものが含まれる。調製物は有利には
単位投与形態であることができ、製薬学の分野で十分に
知られた方法によって製造することができる。
経口投与に適する本発明の調製物は個々の部分からなる
単位、例えば化合物Ｉの前もって決められＩ；各々の量
を含むカプセル剤、カシエーまたは錠剤；粉剤または粒
剤；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液：水中
油液体乳液または油中水液体乳液として存在することが
できる。また化合物■は巨丸薬、なめぐずりまたはペー
ストとして存在することもできる。
単位、例えば化合物Ｉの前もって決められＩ；各々の量
を含むカプセル剤、カシエーまたは錠剤；粉剤または粒
剤；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液：水中
油液体乳液または油中水液体乳液として存在することが
できる。また化合物■は巨丸薬、なめぐずりまたはペー
ストとして存在することもできる。
錠剤を圧縮または型に入れて作ることができ、例えば所
望の放出速度を与えるために種々な割合でヒドロキシプ
口ビルメチルセルロースを用いて、含まれた活性成分を
徐々にまたは調節されて放出するように調製物化するこ
とができる。
望の放出速度を与えるために種々な割合でヒドロキシプ
口ビルメチルセルロースを用いて、含まれた活性成分を
徐々にまたは調節されて放出するように調製物化するこ
とができる。
非経腸投与に適する調製物には水性及び非水性の等張の
無菌注射溶液が含まれ、この溶液には酸化防止剤、緩衝
剤、制菌剤、及び意図する患者の血液と調製物を等張に
する溶質を含ませることができ、そして使用直前に無菌
の液体担体、例えば注射用の水の添加のみを必要とする
冷凍一乾燥した（凍結乾燥した）状態で保存することが
できる。
無菌注射溶液が含まれ、この溶液には酸化防止剤、緩衝
剤、制菌剤、及び意図する患者の血液と調製物を等張に
する溶質を含ませることができ、そして使用直前に無菌
の液体担体、例えば注射用の水の添加のみを必要とする
冷凍一乾燥した（凍結乾燥した）状態で保存することが
できる。
本発明を次の実施例に関連して更に述べるが、これは説
明のみの目的で示したものである。
明のみの目的で示したものである。
実施例ｌ
磁気撹拌子を備えた炎乾燥した容量ＩＱの３つ口丸底フ
ラスコに容量２５０＋ｎ４の圧力を等しくする添加ロ一
トを固定し、フラスコに塩化メチレン１．２５ｍＱ中の
１．２−０−（１−メチルエチリデン）一σ一Ｄ−キシ
ロフラノース４ ０．０ｇ（２ １ ．０ミリモル）の
溶液を加えた。この溶液を乾燥ピリジン４０ＩＩＩＱで
処理し、次に窒素雰囲気下で−５℃に冷却した。この時
に、添加ロートに塩化メチレンｌ００ｍｌ２中のトシル
クロライド４４−２ｇ（１．１当量、２３．１モル）の
溶液を加えた。添加ロートの内容物を冷却した反応混合
物に３０分間にわたって滴下した。一夜撹拌し、この間
に反応混合物を室温に加温し、フラスコの内容物を塩化
メチレン５００ｍｆｆで希釈し、水Ｉ Ｘ ８ ０ ０
ｍＱ，次に水２×４００ｍｌ２、最後に飽和ＮａＣＩ
２１Ｘ４００−で洗浄した。有機層をＭｇＳＯａ上で乾
燥し、濾過し、アスビレーターによる減圧下で蒸発させ
、更に２３’Ｏ／Ｏ−０５＋ｎｍＨｇで一夜乾燥して残
存ビリジンを除去し、灰色がかった白色固体として粗製
の生成物７１ｇを得た。この物質を塩化メチレンｌｏｏ
ｍＱに溶解し、溶液が濁るまでヘキサンで処理した。
ラスコに容量２５０＋ｎ４の圧力を等しくする添加ロ一
トを固定し、フラスコに塩化メチレン１．２５ｍＱ中の
１．２−０−（１−メチルエチリデン）一σ一Ｄ−キシ
ロフラノース４ ０．０ｇ（２ １ ．０ミリモル）の
溶液を加えた。この溶液を乾燥ピリジン４０ＩＩＩＱで
処理し、次に窒素雰囲気下で−５℃に冷却した。この時
に、添加ロートに塩化メチレンｌ００ｍｌ２中のトシル
クロライド４４−２ｇ（１．１当量、２３．１モル）の
溶液を加えた。添加ロートの内容物を冷却した反応混合
物に３０分間にわたって滴下した。一夜撹拌し、この間
に反応混合物を室温に加温し、フラスコの内容物を塩化
メチレン５００ｍｆｆで希釈し、水Ｉ Ｘ ８ ０ ０
ｍＱ，次に水２×４００ｍｌ２、最後に飽和ＮａＣＩ
２１Ｘ４００−で洗浄した。有機層をＭｇＳＯａ上で乾
燥し、濾過し、アスビレーターによる減圧下で蒸発させ
、更に２３’Ｏ／Ｏ−０５＋ｎｍＨｇで一夜乾燥して残
存ビリジンを除去し、灰色がかった白色固体として粗製
の生成物７１ｇを得た。この物質を塩化メチレンｌｏｏ
ｍＱに溶解し、溶液が濁るまでヘキサンで処理した。
この混合物を一夜０℃で保存した。生じた固体を濾過に
よって捕集し、ヘキサンで十分に洗浄し、風乾し、白色
固体として１．２−０−（１−メチルエチリデン）−５
−０−ｐ−０リルスルホニル）一α−Ｄ一キシ口７ラノ
ース５２．４ｇを得た。所望の物質５，７ｇを含む第二
の収漬物を母液の蒸発によって捕集した（収率８０％）
。
よって捕集し、ヘキサンで十分に洗浄し、風乾し、白色
固体として１．２−０−（１−メチルエチリデン）−５
−０−ｐ−０リルスルホニル）一α−Ｄ一キシ口７ラノ
ース５２．４ｇを得た。所望の物質５，７ｇを含む第二
の収漬物を母液の蒸発によって捕集した（収率８０％）
。
磁気撹拌子を備えた容量２Ｑの丸底フラスコに１．２−
０−（１−メチルエチリデン）−５ −０−ｐ−（トリ
ルスルホニル）−ｇ−Ｄ−キシ口フラノース５８．１ｇ
（１６８ミリモル）及び１，２−ジクロ口エタン１．０
ｇを加え、次にチオカルポニルジイミダゾール３６１ｇ
（１−２当量、２０２モル）で処理した。
０−（１−メチルエチリデン）−５ −０−ｐ−（トリ
ルスルホニル）−ｇ−Ｄ−キシ口フラノース５８．１ｇ
（１６８ミリモル）及び１，２−ジクロ口エタン１．０
ｇを加え、次にチオカルポニルジイミダゾール３６１ｇ
（１−２当量、２０２モル）で処理した。
黄色溶液を還流温度に２時間加熱し、その後、ＴＬＣに
より出発物質の存在が示された。更にチオカルポニルイ
ミダゾール４．２ｇ（０．１５当量、２３．５ミリモル
）を加え、加熱を更に１時間続けた。
より出発物質の存在が示された。更にチオカルポニルイ
ミダゾール４．２ｇ（０．１５当量、２３．５ミリモル
）を加え、加熱を更に１時間続けた。
反応混合物を冷却し、溶媒を回転蒸発機で除去した。有
機性残漬を塩化メチレン及び水１．４Ｑ間に分配した。
機性残漬を塩化メチレン及び水１．４Ｑ間に分配した。
有機層を分離し、水７００ＩＩＩ１！、次に飽和ＮａＣ
ｆｆ溶液５００ｍｄで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、そして蒸発させ、橙色の固体として１．２−０
−（１−メチルエチリデン）−ａ−Ｄ−キシ口７ラノー
ス−３−０−（ＩＨ−イミダゾールーｌ−カルポチオン
酸）−４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（化合物
Ｉ［［）９ １ｇを得た。
ｆｆ溶液５００ｍｄで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、そして蒸発させ、橙色の固体として１．２−０
−（１−メチルエチリデン）−ａ−Ｄ−キシ口７ラノー
ス−３−０−（ＩＨ−イミダゾールーｌ−カルポチオン
酸）−４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（化合物
Ｉ［［）９ １ｇを得た。
実施例２
２ Ｓ．４ Ｒ）−４−（１ ．３−ジチアン−２−イ
ル）−１，ゼンスルホネート）（化合物Ｖ）の合成磁気
撹拌千を備えた容量２Ｑの３つ口フラスコに容量ＩＱの
圧力を等しくする添加ロートを固定し、７ラスコに乾燥
トルエン６００ｆｆＩＱを入れた。
ル）−１，ゼンスルホネート）（化合物Ｖ）の合成磁気
撹拌千を備えた容量２Ｑの３つ口フラスコに容量ＩＱの
圧力を等しくする添加ロートを固定し、７ラスコに乾燥
トルエン６００ｆｆＩＱを入れた。
溶媒をアルゴンで脱気し、次に還流温度に加熱し、水素
化トリーｎ−ブチルスズ２ ７ ．１ ｍｌ２（１ ．
５当量、１００ミリモル）及びＡＩＢＮ５０ｍｇで処理
した。
化トリーｎ−ブチルスズ２ ７ ．１ ｍｌ２（１ ．
５当量、１００ミリモル）及びＡＩＢＮ５０ｍｇで処理
した。
添加ロートに、乾燥トルエン６００ｍ（２中の上記化合
物３ ０．３ｇ（６ ６．７ミリモル）を含むアルゴン
ー脱気した溶液を加えた。この混合物を加熱した溶液に
１時間にわｔ；って加えた。更に２時間加熱した後、反
応をＴＬＣによって監視し、出発物質の存在が示された
。更に水素化トリーｎ−ブチルスズ９ｍ！（０．５当量
、３４ミリモル）及びＡＩＢＮ５０ｍｇを加え、ＴＬＣ
によって出発物質の存在が示されなくなるまで（約１時
間後）、加熱を続けた。
物３ ０．３ｇ（６ ６．７ミリモル）を含むアルゴン
ー脱気した溶液を加えた。この混合物を加熱した溶液に
１時間にわｔ；って加えた。更に２時間加熱した後、反
応をＴＬＣによって監視し、出発物質の存在が示された
。更に水素化トリーｎ−ブチルスズ９ｍ！（０．５当量
、３４ミリモル）及びＡＩＢＮ５０ｍｇを加え、ＴＬＣ
によって出発物質の存在が示されなくなるまで（約１時
間後）、加熱を続けた。
冷却後、トルエンを回転蒸発機で除去し、残渣をアセト
ニトリル１ａ及びヘキサン８００ｍＱ間に分配した。テ
セトニトリル層を捕集し、蒸発させ、のを３０％酢酸エ
チル／７０％ヘキサン溶液の最少量に溶解した。この混
合物をシリカゲルのパッドに通し、更に３０％酢酸エチ
ル／７０％ヘキサン溶液で溶離した。溶離液を蒸発させ
た後、残渣をエーテルの最少量に溶解し、溶液が濁るま
で石油エーテルで処理した。ドライアイス浴で冷却し、
０゜Ｃで一夜保存し、生じた固体を捕集し、白色固体と
してし３−デオキシ−１．２−ｏ−（１−メチルエチリ
デン）一α一Ｄ一エリスローベント７ラノース−４−メ
チルベンゼンスルホネート９．３ｇを得た。母液を蒸発
させた後、更に生成物４．０ｇを捕集した（収率６１％
）。
ニトリル１ａ及びヘキサン８００ｍＱ間に分配した。テ
セトニトリル層を捕集し、蒸発させ、のを３０％酢酸エ
チル／７０％ヘキサン溶液の最少量に溶解した。この混
合物をシリカゲルのパッドに通し、更に３０％酢酸エチ
ル／７０％ヘキサン溶液で溶離した。溶離液を蒸発させ
た後、残渣をエーテルの最少量に溶解し、溶液が濁るま
で石油エーテルで処理した。ドライアイス浴で冷却し、
０゜Ｃで一夜保存し、生じた固体を捕集し、白色固体と
してし３−デオキシ−１．２−ｏ−（１−メチルエチリ
デン）一α一Ｄ一エリスローベント７ラノース−４−メ
チルベンゼンスルホネート９．３ｇを得た。母液を蒸発
させた後、更に生成物４．０ｇを捕集した（収率６１％
）。
乾燥した塩化メチレン（６０ｍ４）中の３−デオキシー
１．２−０−（１−メチルエチリデン）一α−Ｄ一エリ
スローベントフラノースー４−メチノレベンゼンスルホ
ネート（１ ２ｇ， ３ ６．５ミリモル）の溶液を窒
素雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液に１，３−
プロパンージチオール（４．０ｍ４、３９．８ミリモル
）を徐々に加え、次に三７フ化ホウ素エーテラー｝（５
．ＯｍＱ，４０．６ミリモル）を加えた。混金物を−７
８゜Ｃで４０時間撹拌し、次に冷却した混合物を塩化メ
チレン（２００ｍＱ）で希釈し、飽和ＮａＣＩ２溶液（
２Ｘ５０ｍ４）で洗浄し、ＭｇＳＯ，上で乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。淡く着色しｔ；油をフラッシュ
クロマトグラフイーにより、溶離剤として５０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン溶液を用いて精製し、無色の油として化
合物ｖ７ｇを得ｔ；（収率５０％、回収した出発物質に
基づく収率９０％）。また回収した出発物質５．３ｇを
単離しＩ二 。
１．２−０−（１−メチルエチリデン）一α−Ｄ一エリ
スローベントフラノースー４−メチノレベンゼンスルホ
ネート（１ ２ｇ， ３ ６．５ミリモル）の溶液を窒
素雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液に１，３−
プロパンージチオール（４．０ｍ４、３９．８ミリモル
）を徐々に加え、次に三７フ化ホウ素エーテラー｝（５
．ＯｍＱ，４０．６ミリモル）を加えた。混金物を−７
８゜Ｃで４０時間撹拌し、次に冷却した混合物を塩化メ
チレン（２００ｍＱ）で希釈し、飽和ＮａＣＩ２溶液（
２Ｘ５０ｍ４）で洗浄し、ＭｇＳＯ，上で乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。淡く着色しｔ；油をフラッシュ
クロマトグラフイーにより、溶離剤として５０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン溶液を用いて精製し、無色の油として化
合物ｖ７ｇを得ｔ；（収率５０％、回収した出発物質に
基づく収率９０％）。また回収した出発物質５．３ｇを
単離しＩ二 。
実施例３
塩化メチレン（２０ｍｇ）に採り入れた化合物Ｖ（７ｇ
，１８．５ミリモル）の溶液をビリジン（４ｍＱ，４９
．５ミリモル）でも理した；この溶液を一夜撹拌し、次
に塩化メチレン（５０ｍ＜１）で希釈し、飽和ＮａＣｆ
ｆ溶液（ＩＸ２０ｍｆｆ）で抽出した。有機層をＭｇＳ
Ｏ，上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣（化
合物ＩＶ（ａ ）、５．５ｇ，２６−６ミリモル）を塩
化メチレン（１０＋ｉ１２）に再溶解し、トシルクロラ
イド（５．５ｇ，２８８ミリモル）及びビリジン（３ｍ
Ｌ ３ ７．１ ミリモル）と共に室温で一夜撹拌した
。塩化メチレン（１００ｍＭ）で希釈し、次に飽和Ｎａ
ＣＩ２溶液（２５ｍＱ）で洗浄し、ＭｇＳＯ，上で乾燥
し、濾過し、蒸発させ、そしてクロマトグラ７イーにか
け（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）、無色の油と
して、（２Ｒ−｝ランス）一テトラヒド口−５−（１．
３−ジチアン−２−イル）−３−フラノールー４−メチ
ルベンゼンスルホネート（化合物■（ｂ））４．２ｇ（
アセトニド出発物質から３２％）を得た： ＭＳ ３
６ ０（Ｍ”）。
，１８．５ミリモル）の溶液をビリジン（４ｍＱ，４９
．５ミリモル）でも理した；この溶液を一夜撹拌し、次
に塩化メチレン（５０ｍ＜１）で希釈し、飽和ＮａＣｆ
ｆ溶液（ＩＸ２０ｍｆｆ）で抽出した。有機層をＭｇＳ
Ｏ，上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣（化
合物ＩＶ（ａ ）、５．５ｇ，２６−６ミリモル）を塩
化メチレン（１０＋ｉ１２）に再溶解し、トシルクロラ
イド（５．５ｇ，２８８ミリモル）及びビリジン（３ｍ
Ｌ ３ ７．１ ミリモル）と共に室温で一夜撹拌した
。塩化メチレン（１００ｍＭ）で希釈し、次に飽和Ｎａ
ＣＩ２溶液（２５ｍＱ）で洗浄し、ＭｇＳＯ，上で乾燥
し、濾過し、蒸発させ、そしてクロマトグラ７イーにか
け（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）、無色の油と
して、（２Ｒ−｝ランス）一テトラヒド口−５−（１．
３−ジチアン−２−イル）−３−フラノールー４−メチ
ルベンゼンスルホネート（化合物■（ｂ））４．２ｇ（
アセトニド出発物質から３２％）を得た： ＭＳ ３
６ ０（Ｍ”）。
実施例４
８０％アセトニトリル／水溶液（２５ｍｌ２）中の（２
Ｒ）一トランスーテトラヒド口−５−（１．３−ジチア
ン−２−イル）−３−フラノールー４−メチルベンゼン
スルホネート（１ ．０ｇ， ２．７ ７ミリモル）、
塩化第二水銀（１．６６ｇ，６．１ミリモル）及び酸化
第二水銀（１ ．３ ２ｇ、６．１ミリモル）の混合物
を８０゜Ｃに５時間加温した。溶液を室温に冷却し、濾
過し、そして一部蒸発させてアセトニトリルを除去した
。残渣を５０％Ｍ ｅ Ｏ Ｈ ／水（１０ｄ）で希釈
し、Ｏ℃に冷却し、次に水素化ホウ素ナトリウム（１
０ ０ｍｇ， ２．７ミリモル）で処理した。０℃で１
５分間撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣をＣＨ，Ｃｍ２
及び塩水間に分配した。有機層を捕集し，ＭｇＳＯ，上
で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。生じた油をフラ
ッシュクロマトグラフイーにより、溶離剤として６０％
ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサンを用いて精製し、油として
化合物■（ｃ ）５ ３ ０ ｍｇ（７ ０％）が得ら
れ、このものは冷凍した際に固化した： ＭＳ ２ ４
１（Ｍ”−ＣＨＩＯＨ）。
Ｒ）一トランスーテトラヒド口−５−（１．３−ジチア
ン−２−イル）−３−フラノールー４−メチルベンゼン
スルホネート（１ ．０ｇ， ２．７ ７ミリモル）、
塩化第二水銀（１．６６ｇ，６．１ミリモル）及び酸化
第二水銀（１ ．３ ２ｇ、６．１ミリモル）の混合物
を８０゜Ｃに５時間加温した。溶液を室温に冷却し、濾
過し、そして一部蒸発させてアセトニトリルを除去した
。残渣を５０％Ｍ ｅ Ｏ Ｈ ／水（１０ｄ）で希釈
し、Ｏ℃に冷却し、次に水素化ホウ素ナトリウム（１
０ ０ｍｇ， ２．７ミリモル）で処理した。０℃で１
５分間撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣をＣＨ，Ｃｍ２
及び塩水間に分配した。有機層を捕集し，ＭｇＳＯ，上
で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。生じた油をフラ
ッシュクロマトグラフイーにより、溶離剤として６０％
ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサンを用いて精製し、油として
化合物■（ｃ ）５ ３ ０ ｍｇ（７ ０％）が得ら
れ、このものは冷凍した際に固化した： ＭＳ ２ ４
１（Ｍ”−ＣＨＩＯＨ）。
実施例５
（３Ｓ−｝ランス）一テトラヒド口−５−ジメトキシメ
チルー３−フラノール（化合物ｒＶｄ）及び（３Ｓ一ト
メタノール（８００ｍＩ２）中の１％（ｖ／ｖ）酢酸中
の３−デオキシ−１．２−０−（１−メチルエチリデン
）一σ−Ｄ一エリスローぺ冫ト７ラノース−４−メチル
ベンゼンスルホネート（４ ０ｇ， ０．１ ２ミリ
モル）の溶液を７０゜Ｃに３日間加熱した。室温に冷却
後、溶液のｐＨ値をナトリウムメチレート溶液の添加に
よって６．０に調節した。次に混合物を真空下で蒸発乾
固させ、泡状固体、化合物ＩＶ（ｄ ）を得た。
チルー３−フラノール（化合物ｒＶｄ）及び（３Ｓ一ト
メタノール（８００ｍＩ２）中の１％（ｖ／ｖ）酢酸中
の３−デオキシ−１．２−０−（１−メチルエチリデン
）一σ−Ｄ一エリスローぺ冫ト７ラノース−４−メチル
ベンゼンスルホネート（４ ０ｇ， ０．１ ２ミリ
モル）の溶液を７０゜Ｃに３日間加熱した。室温に冷却
後、溶液のｐＨ値をナトリウムメチレート溶液の添加に
よって６．０に調節した。次に混合物を真空下で蒸発乾
固させ、泡状固体、化合物ＩＶ（ｄ ）を得た。
この物質に乾燥ビリジン１６０＋ｎＱ及びトシルクロラ
イド（５０ｇ）を加え、混合物を０℃で１５時間撹拌し
た。氷／水４００ｍ／２に注いだ後、混合物をＣＨ２Ｃ
Ｑ！２ Ｘ ４ ０ ０ｒａＱテ抽出し、順次、ＩＮＨ
ＣＱ，ＮａＨＣＯ，及び水で洗浄した。有機溶液を真空
下で蒸発乾固させ、流動液体３７．５ｇ（収率９３％）
を得た。
イド（５０ｇ）を加え、混合物を０℃で１５時間撹拌し
た。氷／水４００ｍ／２に注いだ後、混合物をＣＨ２Ｃ
Ｑ！２ Ｘ ４ ０ ０ｒａＱテ抽出し、順次、ＩＮＨ
ＣＱ，ＮａＨＣＯ，及び水で洗浄した。有機溶液を真空
下で蒸発乾固させ、流動液体３７．５ｇ（収率９３％）
を得た。
Ｉ Ｖ（ｄ）： ＮＭＲ（２ ０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣＱ
ｓ）δ２．００（ｍ，２Ｈ）、３−４５（ｓ，６Ｈ）、
３．７８、３．９６（ＡＢＸのＡＢ％ ２Ｈ％ ＪＡａ
−９ＨＺｓＪ Ａｘ” ２ Ｈ ｚ ｓ Ｊ ｍｘ−
４ Ｈ ｚ ）、 ４．２９（ｍ， ２Ｈ）、 ４
．５ ４（ｍ， ｌ Ｈ）．実施例６ 還流凝縮器を備えた容量２５０ｍｇの丸底フラスコ中の
（３Ｓ−トランス）一テトラヒド口−５−（ジメトキシ
メチノレ）−３−７ラノーノレ−４−メチノレベンゼン
スルホネート（化合物ｒＶ（ｅ）、ＩＯ．Ｃｌｇ，３１
．６ミリモル）、ｌ％ＣＦｓＣＯ，Ｈ（５０ｎｌ２）及
びジオキサン（８０ｍｇの混合物を８０゜Ｃに５時間加
熱した。室温に冷却後、溶液をＩＮ ＮａＯＨでｐＨ
値７．０に調節し、Ｎ ａ Ｂ Ｈ４（１ ．２ｇ−
３ １ ．７ミリモル）で処理し、室温で更に３０分間
撹拌した。溶媒を一部除去し、次にＥ ｔ ＯＡｃ（１
００ｍＱＸ３）で抽出した。有機フラクションをＭｇ
ＳＯ，上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、フラツシユカラ
ムク口マトグラフイー（６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキ
サン）によって精製し、回収した出発物質３，６ｇ及び
化合物ｆｆ（ｃ）２．７ｇ（回収した出発物質に基づき
４９％）を得た。
ｓ）δ２．００（ｍ，２Ｈ）、３−４５（ｓ，６Ｈ）、
３．７８、３．９６（ＡＢＸのＡＢ％ ２Ｈ％ ＪＡａ
−９ＨＺｓＪ Ａｘ” ２ Ｈ ｚ ｓ Ｊ ｍｘ−
４ Ｈ ｚ ）、 ４．２９（ｍ， ２Ｈ）、 ４
．５ ４（ｍ， ｌ Ｈ）．実施例６ 還流凝縮器を備えた容量２５０ｍｇの丸底フラスコ中の
（３Ｓ−トランス）一テトラヒド口−５−（ジメトキシ
メチノレ）−３−７ラノーノレ−４−メチノレベンゼン
スルホネート（化合物ｒＶ（ｅ）、ＩＯ．Ｃｌｇ，３１
．６ミリモル）、ｌ％ＣＦｓＣＯ，Ｈ（５０ｎｌ２）及
びジオキサン（８０ｍｇの混合物を８０゜Ｃに５時間加
熱した。室温に冷却後、溶液をＩＮ ＮａＯＨでｐＨ
値７．０に調節し、Ｎ ａ Ｂ Ｈ４（１ ．２ｇ−
３ １ ．７ミリモル）で処理し、室温で更に３０分間
撹拌した。溶媒を一部除去し、次にＥ ｔ ＯＡｃ（１
００ｍＱＸ３）で抽出した。有機フラクションをＭｇ
ＳＯ，上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、フラツシユカラ
ムク口マトグラフイー（６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキ
サン）によって精製し、回収した出発物質３，６ｇ及び
化合物ｆｆ（ｃ）２．７ｇ（回収した出発物質に基づき
４９％）を得た。
実施例７
磁気撹拌子及び凝縮器を備えた炎一乾燥したアルゴン雰
囲気下の丸底フラスコにアデニン（５０Ｂ，０．３７ミ
リモル）、Ｋ２ＣＯｓ（１ ０ ０ｍｇ− ０ ．７
３ミリモル）、１８−クラウン−６（９７ｍｇ，０．３
７ミリモル）及びＤＭＦ（１０ｍｆｆ）を加えた。この
混合物をアルゴン気流下にて室温で３０分間撹拌した。
囲気下の丸底フラスコにアデニン（５０Ｂ，０．３７ミ
リモル）、Ｋ２ＣＯｓ（１ ０ ０ｍｇ− ０ ．７
３ミリモル）、１８−クラウン−６（９７ｍｇ，０．３
７ミリモル）及びＤＭＦ（１０ｍｆｆ）を加えた。この
混合物をアルゴン気流下にて室温で３０分間撹拌した。
次に撹拌された混合物にＤＭＦ２ｍｌ２中の（２Ｒ−ト
ランス）一テトラヒド口−４−［［（４−メチルフエニ
ル）スルホニル］オキシ］−２−フランメタノール、化
合物ＩＶ（ｃＸ１ ０ ０ｍｇ， ０．３ ７ミリモル
）の溶液を滴下した。得られた混合物を８０℃に加温し
、この温度で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した後
、固体残渣を７ラッシュクロマトグラフィーによって、
溶離剤としてし１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ．ＣＩ２，
溶液を用いて精製した。
ランス）一テトラヒド口−４−［［（４−メチルフエニ
ル）スルホニル］オキシ］−２−フランメタノール、化
合物ＩＶ（ｃＸ１ ０ ０ｍｇ， ０．３ ７ミリモル
）の溶液を滴下した。得られた混合物を８０℃に加温し
、この温度で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した後
、固体残渣を７ラッシュクロマトグラフィーによって、
溶離剤としてし１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ．ＣＩ２，
溶液を用いて精製した。
単離した物質を逆相ＨＰＬＣによって、ＣＨ，ＣＮ／Ｈ
．Ｏの勾配溶離系を用いて更に精製し、白色固体として
化合物Ｉ ａ ２ ５ｍｇ（２ ９％）を得た。
．Ｏの勾配溶離系を用いて更に精製し、白色固体として
化合物Ｉ ａ ２ ５ｍｇ（２ ９％）を得た。
分析試料をメタノールから結晶させた：融点１８３−１
８５゜Ｏ，［ａ］ｏ＋４７．９１（ｃＯ．６７、ＭｅＯ
Ｈ）。
８５゜Ｏ，［ａ］ｏ＋４７．９１（ｃＯ．６７、ＭｅＯ
Ｈ）。
ＵＶλｍａｘ（ＭｅＯＨ）２６０ｎｍ（ｇ １ ３９９
０）； ＵＶλｍａｘ（ｐＨ１）２ １０ｎｍ（ｇ １
９７００）、２５９ｎｍ（６１ ３ ６ ０ ０）。
０）； ＵＶλｍａｘ（ｐＨ１）２ １０ｎｍ（ｇ １
９７００）、２５９ｎｍ（６１ ３ ６ ０ ０）。
実蒐例８
磁気撹拌子及び凝縮器を備えた炎一乾燥したアルゴン雰
囲気下の丸底フラスコにアデニン（２．１４ｇ，１５．
８ミリモル）、Ｋ２（：０３（４．３７ｇ，３．１６ミ
リモル）、ｌ８−クラウン−６（４ １ ７ｍｇ，
ｌ −５８ミリモル）及びＤＭＦ（４００ｍＱ）を加え
た。
囲気下の丸底フラスコにアデニン（２．１４ｇ，１５．
８ミリモル）、Ｋ２（：０３（４．３７ｇ，３．１６ミ
リモル）、ｌ８−クラウン−６（４ １ ７ｍｇ，
ｌ −５８ミリモル）及びＤＭＦ（４００ｍＱ）を加え
た。
この混合物をアルゴン気流下にて室温で３０分間撹拌し
た。次に撹拌された混合物にＤＭＦ Ｉ Ｏ ＯｍＱ中
の（３Ｒ−トランス）一テトラヒド口−５−（ジメトキ
シメチル）−３−フラノールー４−メチルベンゼンスル
ホネート、化合物ＩＶ（ｅＸ５．Ｏｇ，１ ５．８ミリ
モル）の溶液を加えた；得られた混合物を８０℃に加熱
し、この温度で一夜撹拌した。濾過し、ＤＭＦを蒸発さ
せ、固体残渣を得た。この物質を、溶離剤として７％Ｍ
ｅ Ｏ Ｈ ／ ９ ３％ＣＨ，Ｃｆｆｉ，を用いて
、シリカゲルのパッドに通した。所望の生成物を含むフ
ラクションを捕集し、蒸発させ、白色固体として化合物
ＶＩ３．０ｇ（７１％）を得た。
た。次に撹拌された混合物にＤＭＦ Ｉ Ｏ ＯｍＱ中
の（３Ｒ−トランス）一テトラヒド口−５−（ジメトキ
シメチル）−３−フラノールー４−メチルベンゼンスル
ホネート、化合物ＩＶ（ｅＸ５．Ｏｇ，１ ５．８ミリ
モル）の溶液を加えた；得られた混合物を８０℃に加熱
し、この温度で一夜撹拌した。濾過し、ＤＭＦを蒸発さ
せ、固体残渣を得た。この物質を、溶離剤として７％Ｍ
ｅ Ｏ Ｈ ／ ９ ３％ＣＨ，Ｃｆｆｉ，を用いて
、シリカゲルのパッドに通した。所望の生成物を含むフ
ラクションを捕集し、蒸発させ、白色固体として化合物
ＶＩ３．０ｇ（７１％）を得た。
融点１４４ 〜１４６℃；ＵＶλｍａｘ（ＭｅＯＨ）２
１４ｎｍ（ｇ１８８９０）、２５８ｎｍ（ｇｌ４ｌ００
）、ＵＶＪｍａｘ（ｐＨ１）２０８ｎｍ（ｇ ２０００
０）２５８ｎｍ（ｇ １３７８０）：ＵＶλｍａｘ（ｐ
Ｈ１ ３）２５９ｎｍ（ｇ １ ４ １ ２０）。
１４ｎｍ（ｇ１８８９０）、２５８ｎｍ（ｇｌ４ｌ００
）、ＵＶＪｍａｘ（ｐＨ１）２０８ｎｍ（ｇ ２０００
０）２５８ｎｍ（ｇ １３７８０）：ＵＶλｍａｘ（ｐ
Ｈ１ ３）２５９ｎｍ（ｇ １ ４ １ ２０）。
実施例９
（２Ｒ−シス）−４−アミノテトラヒド口−２−フラン
メタノール（化合物ＩＶ（ｆ））の合成予備乾燥したＤ
Ｍ Ｆ （ ３ ｍｌ２）中の（２Ｒ４ランス）一テ
トラヒド口−４−［［（４−メチル７エニル）スルホニ
ル］オキシ］−２−７ランメタノール、化合物ＩＶ（ｃ
）、（１ ５ ０ｍｇ， ０．５ ５ミリモル）の溶
液を−５℃に冷却し、Ｎ ａ Ｎ３（９ ０ｍｇ１１
−３ ８ミリモル）で処理した。溶液を室温で撹拌し、
次に７０℃に５時間加熱した。ＤＭＦを除去した後、残
渣ＥｔＯＡｃ（５０一及びＨｚＯ（１０ｎ＋４）間に分
配した。有機層を除去し、飽和ＮａＨＣＯ，溶液（ｌＯ
ｍＱ）及び飽和Ｎａ（ｊ２溶液（１０ｍ（２）で洗浄
した。
メタノール（化合物ＩＶ（ｆ））の合成予備乾燥したＤ
Ｍ Ｆ （ ３ ｍｌ２）中の（２Ｒ４ランス）一テ
トラヒド口−４−［［（４−メチル７エニル）スルホニ
ル］オキシ］−２−７ランメタノール、化合物ＩＶ（ｃ
）、（１ ５ ０ｍｇ， ０．５ ５ミリモル）の溶
液を−５℃に冷却し、Ｎ ａ Ｎ３（９ ０ｍｇ１１
−３ ８ミリモル）で処理した。溶液を室温で撹拌し、
次に７０℃に５時間加熱した。ＤＭＦを除去した後、残
渣ＥｔＯＡｃ（５０一及びＨｚＯ（１０ｎ＋４）間に分
配した。有機層を除去し、飽和ＮａＨＣＯ，溶液（ｌＯ
ｍＱ）及び飽和Ｎａ（ｊ２溶液（１０ｍ（２）で洗浄
した。
水層を合液し、Ｅ ｔＯＡｃ（５０ｍｌ２Ｘ３）で逆洗
浄しｌ；。全ての有機フラクションをプールし、ＭｇＳ
Ｏ，上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
浄しｌ；。全ての有機フラクションをプールし、ＭｇＳ
Ｏ，上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
この物質を、炎一乾燥した容量２５ｍＱの丸底７ラスコ
中の予備乾燥したＭ ｅ Ｏ Ｈ（５ ｍＱ）及び炭素
に担持させたｌＯ％Ｐｄ（１５ｍｇ）と合わせた。フラ
スコをＨ，雰囲気下にし、室温で３時間撹拌した。
中の予備乾燥したＭ ｅ Ｏ Ｈ（５ ｍＱ）及び炭素
に担持させたｌＯ％Ｐｄ（１５ｍｇ）と合わせた。フラ
スコをＨ，雰囲気下にし、室温で３時間撹拌した。
触媒を濾別し、溶媒を蒸発させ、無色の油として、（２
Ｒ−シス）−４−アミノテトラヒド口−２−フランメタ
ノール５４ｍｇ（８４％）が得られ、このものを更に精
製する必要がなかった：ＭＳ９９（Ｍゝ− Ｈ ！ Ｏ
）。
Ｒ−シス）−４−アミノテトラヒド口−２−フランメタ
ノール５４ｍｇ（８４％）が得られ、このものを更に精
製する必要がなかった：ＭＳ９９（Ｍゝ− Ｈ ！ Ｏ
）。
実施例１０
還流凝縮器を備えた容量５Ｑ＋ｍＱの丸底フラスコに（
２Ｒ−シス）−４−アミノテトラヒド口−２−フランメ
タノール、化合物ＩＶ（ｆ）、（１ ８ ４ｍｇ％１
．５７ミリモル）、５−アミノー４．６−ジクロローピ
リミジン（７ ７ ０ｍｇ， ４−７ ０ミリモル）、
トリエチルアミン（０−４ ４ｍ（＋， ３．１ ６
ミリモル）及びｔ−ブチルアルコール（１６＋ｎＱ）を
加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下にて還流温度に
７２時間加熱し、この時点で揮発性物質を回転蒸発機に
よって除去した．！１！鷹をＥｔＯＡｃｌ００ｍαに溶
解し、飽和Ｎ ’ａ Ｈ Ｃ Ｏ ｘ溶液（５０ｍｆｆ
）及び飽和ＮａＣＱ溶液（５０ ｄ）で洗浄し、次にＭ
ｇＳＯｔ上で乾燥した。濾過し、そして蒸発させ、生成
物をフラッシュカラムク口マトグラフイ−（５０％Ｅｔ
ＯＡｃ／５０％ヘキサン）で精製し、化合物■、２ ２
０ｍｇ（５ ８％）を得た。
２Ｒ−シス）−４−アミノテトラヒド口−２−フランメ
タノール、化合物ＩＶ（ｆ）、（１ ８ ４ｍｇ％１
．５７ミリモル）、５−アミノー４．６−ジクロローピ
リミジン（７ ７ ０ｍｇ， ４−７ ０ミリモル）、
トリエチルアミン（０−４ ４ｍ（＋， ３．１ ６
ミリモル）及びｔ−ブチルアルコール（１６＋ｎＱ）を
加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下にて還流温度に
７２時間加熱し、この時点で揮発性物質を回転蒸発機に
よって除去した．！１！鷹をＥｔＯＡｃｌ００ｍαに溶
解し、飽和Ｎ ’ａ Ｈ Ｃ Ｏ ｘ溶液（５０ｍｆｆ
）及び飽和ＮａＣＱ溶液（５０ ｄ）で洗浄し、次にＭ
ｇＳＯｔ上で乾燥した。濾過し、そして蒸発させ、生成
物をフラッシュカラムク口マトグラフイ−（５０％Ｅｔ
ＯＡｃ／５０％ヘキサン）で精製し、化合物■、２ ２
０ｍｇ（５ ８％）を得た。
ＵＶλｍａｘ（ＭｅＯＨ）２０６ｎｍ，２６５ｎｍ，２
９５ｎｍ；ＵＶＪｍａｘ（ｐＨ１）２０４ｎｍ，３０４
ｎｍ， 実施例１１ の合成 還流凝縮器を備えた容量ＩＱｍｆ２の丸底フラスコ中の
（２Ｒ−シス）−４−［（５−アミノー６−クロロ−４
−ビリミジニル）アミノ］ テトラヒドロ−２−フラン
メタノール、化合物江、（２ ２ ０ｍｇ， ０ ．９
０ミリモル）及びジエトキシメチルアセテート（５Ｉ
ＩＩＱ）の溶液を１００℃に１２０時間加熱した。揮発
性物質を回転蒸発機で除去し、残渣をトルエン（５ｍ（
２）及びｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）と再び合わ
せた。室温で１時間撹拌し、トルエンを除去したし後、
フラスコの内容物をフラッシュ力ラムクロマトグラフイ
−（１０％Ｍ ｅ Ｏ Ｈ ／ ９ ０％ＣＨ，Ｃら）
によって精製し、白色固体として化合物Ｘ，１ ０ ９
ｍｇ（４ ８％）を得た。
９５ｎｍ；ＵＶＪｍａｘ（ｐＨ１）２０４ｎｍ，３０４
ｎｍ， 実施例１１ の合成 還流凝縮器を備えた容量ＩＱｍｆ２の丸底フラスコ中の
（２Ｒ−シス）−４−［（５−アミノー６−クロロ−４
−ビリミジニル）アミノ］ テトラヒドロ−２−フラン
メタノール、化合物江、（２ ２ ０ｍｇ， ０ ．９
０ミリモル）及びジエトキシメチルアセテート（５Ｉ
ＩＩＱ）の溶液を１００℃に１２０時間加熱した。揮発
性物質を回転蒸発機で除去し、残渣をトルエン（５ｍ（
２）及びｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）と再び合わ
せた。室温で１時間撹拌し、トルエンを除去したし後、
フラスコの内容物をフラッシュ力ラムクロマトグラフイ
−（１０％Ｍ ｅ Ｏ Ｈ ／ ９ ０％ＣＨ，Ｃら）
によって精製し、白色固体として化合物Ｘ，１ ０ ９
ｍｇ（４ ８％）を得た。
ＵＶλｍａｘ（ＭｅＯＨ）２６４ｎｍ；ＵＶＡｍａＸ（
ｐＨ１）２６５ｎｍ． 実施例１２ ステンレス・スチールボンベ中に、１６％ＮＨ３／メタ
ノール（１５ｍｇ中の（２Ｒ−シス）−４−（６−クロ
ロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロー２−７ラ
ンメタノール（７ ３ｍｇ． ０．２ ８ミリモル）の
溶液を密封し、９６時間反応させた。溶媒を蒸発させフ
ラッシュ力ラムクロマトグラフイ−（ｌＯ％Ｍ ｅ Ｏ
Ｈ ／ ９ ０％Ｃ Ｈ ，Ｃ １２，）にかけ、白
色固体として、化合物Ｉ ａ（２ ０ｍｇｓ ２ ９％
）及び化合物Ｕ（３ ８ｍｇ， ５ ３％）を得た。
ｐＨ１）２６５ｎｍ． 実施例１２ ステンレス・スチールボンベ中に、１６％ＮＨ３／メタ
ノール（１５ｍｇ中の（２Ｒ−シス）−４−（６−クロ
ロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロー２−７ラ
ンメタノール（７ ３ｍｇ． ０．２ ８ミリモル）の
溶液を密封し、９６時間反応させた。溶媒を蒸発させフ
ラッシュ力ラムクロマトグラフイ−（ｌＯ％Ｍ ｅ Ｏ
Ｈ ／ ９ ０％Ｃ Ｈ ，Ｃ １２，）にかけ、白
色固体として、化合物Ｉ ａ（２ ０ｍｇｓ ２ ９％
）及び化合物Ｕ（３ ８ｍｇ， ５ ３％）を得た。
！Ｉ：ＵＶＪｍａｘ（ＭｅＯＨ）２４９ｎｍ；ＵＶλｍ
ａｘ（ｐＨ１）２５０ｎｍ， 実施例ｌ３ 磁気撹拌子及び凝縮器を備えた炎一乾燥したアルゴン雰
囲気下の丸底フラスコに、２−アミノー６−クロロープ
リン（６ ３ｍｇ， ０．３ ７ミリモル）、Ｋ，Ｃ
Ｏ３（１ ０ ０＋ｎｇ− ０ ．７ ３ミリモル）
、ｌ８−クラウン−６（９ ７ｍｇ１ ０．３ ７ミリ
モノレ）及びＤＭＦ（ＩＱ ｍ（２）を加えた。この混
合物をアルゴン気流下にて室温で６０分間撹拌した。次
に撹拌された混合物にＤＭＦ２ｍα中の（２Ｒ一トラン
ス）一テトラヒド口−４− ［ （４−メチル７エニル
）スルホニル］オキシ］−７ランメタノール（１ ０
０ｍｇ， ０−３ ７ミリモル）の溶液を滴下した：得
られた混合物を８０℃に加熱し、この温度で一夜撹拌し
た。溶媒を真空下で除去した後、固体残渣を溶離剤とし
て５％Ｍ ｅ Ｏ Ｈ ／ ９ ５％ＣＨ，ＣＩ２ｚ溶
液を用いて、フ？ッシュク口マトグラフイーによって精
製した。
ａｘ（ｐＨ１）２５０ｎｍ， 実施例ｌ３ 磁気撹拌子及び凝縮器を備えた炎一乾燥したアルゴン雰
囲気下の丸底フラスコに、２−アミノー６−クロロープ
リン（６ ３ｍｇ， ０．３ ７ミリモル）、Ｋ，Ｃ
Ｏ３（１ ０ ０＋ｎｇ− ０ ．７ ３ミリモル）
、ｌ８−クラウン−６（９ ７ｍｇ１ ０．３ ７ミリ
モノレ）及びＤＭＦ（ＩＱ ｍ（２）を加えた。この混
合物をアルゴン気流下にて室温で６０分間撹拌した。次
に撹拌された混合物にＤＭＦ２ｍα中の（２Ｒ一トラン
ス）一テトラヒド口−４− ［ （４−メチル７エニル
）スルホニル］オキシ］−７ランメタノール（１ ０
０ｍｇ， ０−３ ７ミリモル）の溶液を滴下した：得
られた混合物を８０℃に加熱し、この温度で一夜撹拌し
た。溶媒を真空下で除去した後、固体残渣を溶離剤とし
て５％Ｍ ｅ Ｏ Ｈ ／ ９ ５％ＣＨ，ＣＩ２ｚ溶
液を用いて、フ？ッシュク口マトグラフイーによって精
製した。
単離した物質をＣＨ．ＣＮ／Ｈ■０の勾配溶離系を用い
て、逆相ＨＰＬＣで精製し、白色固体として化合物■３
０ｍｇ（３０％）を得た；Ｕｖλｍａｘ（ＥｔＯＨ）２
２ １ｎｍ，２４０ｎｍ，３０３ｎｍ，実施例１４ −（５％Ｍ ｅ Ｏ Ｈ ／ ９ ５％ＣＨ２ＣＩ２１
）で精製し、白色固体として化合物Ｉ ａ ２ ．０ｇ
（５ ２％）を得た。
て、逆相ＨＰＬＣで精製し、白色固体として化合物■３
０ｍｇ（３０％）を得た；Ｕｖλｍａｘ（ＥｔＯＨ）２
２ １ｎｍ，２４０ｎｍ，３０３ｎｍ，実施例１４ −（５％Ｍ ｅ Ｏ Ｈ ／ ９ ５％ＣＨ２ＣＩ２１
）で精製し、白色固体として化合物Ｉ ａ ２ ．０ｇ
（５ ２％）を得た。
必要に応じて、生成物をＭ ｅ Ｏ Ｈから再結晶させ
て更に精製することができた。
て更に精製することができた。
実施例ｌ５
０．１Ｍシュウ酸溶液（２００ｍ（２）中の（３Ｒ−シ
ス）−９−［テトラヒド口−５−（ジメトキシメチル）
一３−７ラニノレ］−９Ｈ−プリン−６−アミン（４．
３５ｇ，１６．３ミリモル）の溶液を還流温度で１８時
間加熱し、化合物■を得た。室温に冷却後、化合物■を
含む溶液をＩＮ ＮａＯＨ溶液で中和した。得られた
混合物をＰ ｔ Ｏ．（５ ０ｍｇｓ触媒）と合わせ、
水素雰囲気下で４８時間撹拌した。濾過し、蒸発させ、
そしてフラッシュ力ラムクロマトグラフイＩＮ ＨＣ
１２（２５ｍｆｆｉ）中の（２Ｒ−シス）−４−（２−
アミノー６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）一テト
ラヒド口−２−７ランメタノール（１ ７ ０ｍｇ，
０ ．６ ３ミリモル）の溶液を還流温度に３時間加熱
した。
ス）−９−［テトラヒド口−５−（ジメトキシメチル）
一３−７ラニノレ］−９Ｈ−プリン−６−アミン（４．
３５ｇ，１６．３ミリモル）の溶液を還流温度で１８時
間加熱し、化合物■を得た。室温に冷却後、化合物■を
含む溶液をＩＮ ＮａＯＨ溶液で中和した。得られた
混合物をＰ ｔ Ｏ．（５ ０ｍｇｓ触媒）と合わせ、
水素雰囲気下で４８時間撹拌した。濾過し、蒸発させ、
そしてフラッシュ力ラムクロマトグラフイＩＮ ＨＣ
１２（２５ｍｆｆｉ）中の（２Ｒ−シス）−４−（２−
アミノー６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）一テト
ラヒド口−２−７ランメタノール（１ ７ ０ｍｇ，
０ ．６ ３ミリモル）の溶液を還流温度に３時間加熱
した。
反応混合物を４０％ＫＯＨ溶液で中和し、次に蒸発させ
、白色固体を得た。Ｃ Ｈ ｓ Ｃ Ｎ ／ Ｈ ！
Ｏの勾配溶離系を用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、
白色固体としてＩ ｂ ６ ５ｍｇ（４ １％）を得た
：融点２ ２ ９−２ ３ ０℃：ＵＶλｍａｘ（ｐＨ
Ｏ）２０５ｎｍ，２５３ｎｍ，２７８ｎｍ；ＵＶλｍａ
ｘ（ｐＨ６）２５２ｎｍ１２７０ｎｍ；ＵＶＪｍａｘ（
ｐＨ１３）２５５ｎｍ，２６８ｎｍ．実施例ｌ６ 化合 ■及びＸｌｌ＋を介して化合物Ｉｂの合成還流凝
縮器を備えた容量２５＋１１１２の丸底フラスコに（２
Ｒ−シス）−４−アミノテトラヒド口−２−フランメタ
ノール（４ ２ ７ｍｇ， ３ ．６ ４ミリモル）、
２一アミノー５−ニトロ−６−クロロ−４（３Ｈ）一ビ
リミジノン（５ ４ ０Ｉｌｇ， ２．８ ３ミリモ
ル）、トリエチルアミン（３．５ｍｇ、２５ミリモル）
及びＤＭＦ（５ｍＱ）を加えた。反応混合物を６０℃に
６時間加熱し、この時点で、ＴＬＣは出発物質の消滅を
示した。
、白色固体を得た。Ｃ Ｈ ｓ Ｃ Ｎ ／ Ｈ ！
Ｏの勾配溶離系を用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、
白色固体としてＩ ｂ ６ ５ｍｇ（４ １％）を得た
：融点２ ２ ９−２ ３ ０℃：ＵＶλｍａｘ（ｐＨ
Ｏ）２０５ｎｍ，２５３ｎｍ，２７８ｎｍ；ＵＶλｍａ
ｘ（ｐＨ６）２５２ｎｍ１２７０ｎｍ；ＵＶＪｍａｘ（
ｐＨ１３）２５５ｎｍ，２６８ｎｍ．実施例ｌ６ 化合 ■及びＸｌｌ＋を介して化合物Ｉｂの合成還流凝
縮器を備えた容量２５＋１１１２の丸底フラスコに（２
Ｒ−シス）−４−アミノテトラヒド口−２−フランメタ
ノール（４ ２ ７ｍｇ， ３ ．６ ４ミリモル）、
２一アミノー５−ニトロ−６−クロロ−４（３Ｈ）一ビ
リミジノン（５ ４ ０Ｉｌｇ， ２．８ ３ミリモ
ル）、トリエチルアミン（３．５ｍｇ、２５ミリモル）
及びＤＭＦ（５ｍＱ）を加えた。反応混合物を６０℃に
６時間加熱し、この時点で、ＴＬＣは出発物質の消滅を
示した。
室温に冷却後、反応混合物をシリカゲルの存在下におい
て回転蒸発機で濃縮した。得られた吸収した物質をシリ
カゲル力ラム（約３００ｍｌ！）に加え、５ ： Ｉ
Ｃ Ｈ ！Ｃ Ｑ！／ Ｍ ｅ Ｏ Ｈ溶液、次に３：
ｌＣ Ｈ ｓ ｃ ａｘ／ Ｍ ｅ Ｏ Ｈ溶液で溶離
し、所望の生成物、化合物ＩＮ７ ３ ０ｍｇ（９ ４
％）を得た。化合物■（２ ０ ０ｍｇ， ０ ．７
ミリモル）をＰ ｔ Ｏ！（７ ５ｍｇｉ触媒）及びギ
酸及びＭ ｅ Ｏ Ｈの１ ： ３（Ｖ／Ｖ）溶液５０
ＩＩＱと合わせた。この混合物を３．７５バールで４８
時間水素添加した。濾過し、そして蒸発させ、化合物Ｘ
ｌｌ＋を得た。この残渣をＤＭＦ（５ｍＱ）、オルトギ
酸トリエチル（５ｍα）及びｐ−トルエンスルホン＃（
２ ０ ０ ｍｇｓ触媒）と合わせ、８０℃に４時間加
熱した。次に溶液を蒸発させ、０．５Ｎ ＨＣＱＩＯ
ｍ＋２と混合し、更に４時間撹拌した。
て回転蒸発機で濃縮した。得られた吸収した物質をシリ
カゲル力ラム（約３００ｍｌ！）に加え、５ ： Ｉ
Ｃ Ｈ ！Ｃ Ｑ！／ Ｍ ｅ Ｏ Ｈ溶液、次に３：
ｌＣ Ｈ ｓ ｃ ａｘ／ Ｍ ｅ Ｏ Ｈ溶液で溶離
し、所望の生成物、化合物ＩＮ７ ３ ０ｍｇ（９ ４
％）を得た。化合物■（２ ０ ０ｍｇ， ０ ．７
ミリモル）をＰ ｔ Ｏ！（７ ５ｍｇｉ触媒）及びギ
酸及びＭ ｅ Ｏ Ｈの１ ： ３（Ｖ／Ｖ）溶液５０
ＩＩＱと合わせた。この混合物を３．７５バールで４８
時間水素添加した。濾過し、そして蒸発させ、化合物Ｘ
ｌｌ＋を得た。この残渣をＤＭＦ（５ｍＱ）、オルトギ
酸トリエチル（５ｍα）及びｐ−トルエンスルホン＃（
２ ０ ０ ｍｇｓ触媒）と合わせ、８０℃に４時間加
熱した。次に溶液を蒸発させ、０．５Ｎ ＨＣＱＩＯ
ｍ＋２と混合し、更に４時間撹拌した。
中和した後、混合物を蒸発させ、そして精製し、化合物
ｒｂを得た。
ｒｂを得た。
実施例ｌ７
抗−ＨＩＶ活性に対する化合物Ｉａ及びＩｂの試化合物
Ｉａ及びＩｂを、ミツヤ（Ｍｉｔｓｕｙａ）等により、
プロスイーデイング・オブ・ナショナル・アカデミイー
・オノサイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ
．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ）８３：ｌ９１１（１９８６）に記
載された如くして、ＨＩＶ一細胞病理学的効果抑制評価
分析（Ｈ Ｉ Ｖ−ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ Ｅｆｆｅ
ｃｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）におい
て試験した；該文献を本明細書に参照として加える。
Ｉａ及びＩｂを、ミツヤ（Ｍｉｔｓｕｙａ）等により、
プロスイーデイング・オブ・ナショナル・アカデミイー
・オノサイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ
．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ）８３：ｌ９１１（１９８６）に記
載された如くして、ＨＩＶ一細胞病理学的効果抑制評価
分析（Ｈ Ｉ Ｖ−ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ Ｅｆｆｅ
ｃｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）におい
て試験した；該文献を本明細書に参照として加える。
細胞を化合物Ｉａ、化合物Ｉｂまたは３−アジドー２．
３−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ）にさらし、薬剤処置
した標的細胞の生存を７日後に測定した。
３−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ）にさらし、薬剤処置
した標的細胞の生存を７日後に測定した。
その結果を第１図に示した。黒色の棒は、ＨＩＶ（ＨＴ
ＬＶ−ＩＩＩ）を加えた場合の化合物処置した標的細胞
の生存を表わす。白色の棒はウイルスの不存在下におい
て化合物処置した標的細胞の生存を表わす。
ＬＶ−ＩＩＩ）を加えた場合の化合物処置した標的細胞
の生存を表わす。白色の棒はウイルスの不存在下におい
て化合物処置した標的細胞の生存を表わす。
化合物Ｉａ及びＩｂは、ＨＩＶに対する生体内活性を有
する公知の抗レトロウイルス治療剤、殊にＡＺＴと同等
の抗−ＨＩＶ活性を示した。
する公知の抗レトロウイルス治療剤、殊にＡＺＴと同等
の抗−ＨＩＶ活性を示した。
実施例１８
感染した細胞の組織培養上澄液中への抗原放出を検出す
ることによって、ＣＤ４”Ｔ−リンパ球におけるウイル
ス増殖を測定して、抗−ＨＩＶ活性に対する化合物１ａ
及びｒｂを試験するために、酵素結合した免疫吸着分析
法［Ｅｎｚｙｍｅ Ｌｉｎｋｅｄ ｆｍｍｕｎｏ−
ａｂｓｏｒｂａｎｔＡｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）］ を用
いた。
ることによって、ＣＤ４”Ｔ−リンパ球におけるウイル
ス増殖を測定して、抗−ＨＩＶ活性に対する化合物１ａ
及びｒｂを試験するために、酵素結合した免疫吸着分析
法［Ｅｎｚｙｍｅ Ｌｉｎｋｅｄ ｆｍｍｕｎｏ−
ａｂｓｏｒｂａｎｔＡｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）］ を用
いた。
材料及び方法
抗原ＥＬＩＳＡに対する試料の調製
高力価のウイルス・ストック［ＨＩＶ，ＨＴＬＶ Ｉ
Ｉ［；ＲＦ菌株］を、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン
（１ ０ ０ １ Ｕ／ｍ１２）及びストレプトマイシ
ン（ １ ０ ０ ｐ ｇ／ｒｎＱ”）を補足したＲＰ
ＭＩ １６４０ ［フロー・ラボラトリイズ（Ｆｌｏ
ｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）］中でＨ９細胞に増
殖させた。細胞の残屑を低速遠心分離によって除去し、
上澄液を、必要とするまで、−７０℃で保存した。
Ｉ［；ＲＦ菌株］を、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン
（１ ０ ０ １ Ｕ／ｍ１２）及びストレプトマイシ
ン（ １ ０ ０ ｐ ｇ／ｒｎＱ”）を補足したＲＰ
ＭＩ １６４０ ［フロー・ラボラトリイズ（Ｆｌｏ
ｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）］中でＨ９細胞に増
殖させた。細胞の残屑を低速遠心分離によって除去し、
上澄液を、必要とするまで、−７０℃で保存した。
抗ウイルス分析に用いた宿主細胞系はＨＩＶによる感染
に殊に敏感なＣ８１６６ ＣＤ４”Ｔ一細胞であった
。細胞をｌ Ｏ ＴＣ Ｉ Ｄｓｅ、Ｈ Ｉ Ｖ／ＨＴ
ＬＶ−ＩＩＩ（ＲＦ）と共に３７℃で９０分間培養し、
次にＰＢＳＡで３回洗浄した。細胞の部分標本（２Ｘ１
０’）を容量６ｍｌ２の管中の増殖媒質１．５ｍ＋２に
再懸濁させ、３７℃で培養した。感染後７２時間で、細
胞培養による上澄液を｝｛ＩＶ抗厚に対して直ちに分析
した。
に殊に敏感なＣ８１６６ ＣＤ４”Ｔ一細胞であった
。細胞をｌ Ｏ ＴＣ Ｉ Ｄｓｅ、Ｈ Ｉ Ｖ／ＨＴ
ＬＶ−ＩＩＩ（ＲＦ）と共に３７℃で９０分間培養し、
次にＰＢＳＡで３回洗浄した。細胞の部分標本（２Ｘ１
０’）を容量６ｍｌ２の管中の増殖媒質１．５ｍ＋２に
再懸濁させ、３７℃で培養した。感染後７２時間で、細
胞培養による上澄液を｝｛ＩＶ抗厚に対して直ちに分析
した。
ＨＩＶ抗原捕捉ＥＬ Ｉ ＳＡ
用いた抗原捕捉ＥＬ Ｉ ＳＡはコールタ−（Ｃｏｕｌ
ｔｅｒ）［ルトン（Ｌｕｔｏｎ）、ＵＫＩ から購入し
た。評価分析を、製造者によって記載された工程を用い
て、感染した細胞培養液から採った上澄液について行っ
た。各分析において、対応する正及び負の内部対照には
未感染細胞から採った上澄液が共に含まれる。適当な分
光光度検出系を用いて、プレートを解読した。
ｔｅｒ）［ルトン（Ｌｕｔｏｎ）、ＵＫＩ から購入し
た。評価分析を、製造者によって記載された工程を用い
て、感染した細胞培養液から採った上澄液について行っ
た。各分析において、対応する正及び負の内部対照には
未感染細胞から採った上澄液が共に含まれる。適当な分
光光度検出系を用いて、プレートを解読した。
結果
化合物Ｉａ及びｄｄＡ（抗一ＨＩＶ剤として公知）のＥ
Ｌ Ｉ ＳＡ試験を次に示す。
Ｌ Ｉ ＳＡ試験を次に示す。
ＩＣ．。（μＭ） 化合物
３〜ｔｏ １
１〜３ ｄｄＡ
化合物１ａはこの試験系において、公知の抗一ＨＩＶ剤
ｄｄＡに匹敵する抗ウイルス活性を有する。
ｄｄＡに匹敵する抗ウイルス活性を有する。
実施例１９
成分 ｍｇ／錠剤ｌ．化合物
Ｉａまたは化合物Ｉｂ Ｏ．０５２．ラクトース、
無水 ９４．００３．黒色酸化鉄
０．１５４．微結晶性セルロース
２５．００［アビセル（Ａｖ ｉ ｃ ｅ ｌ）ＰＨ
− １ ０ ２］５．クロスカルメロース ナトリイウム、タイプＡ （Ａｃ−Ｄ ｉ−Ｓｏ １） ６．ステアリン酸マグネシウム ０．８合計
１２５．ｏｏ＋ｉｇ ５．０ 化合物１ａまたは化合物Ｉ ラクトース、無水 化粧用黄色酸化鉄 微結晶性セルロース （アビセルＰＨ− １ ０ ２） ＩＩＩｇ／錠剤 ｂ ２．００ １４７．００ ０．４０ ４０．００ ５．クロス力ルメロース ナトリウム、タイプＡ （Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） ６．ステアリン酸マグネシウム 合計 ８．４ ０ ２．２０ ２００．ＯＯｍｇ 実施例２０ １Ｋ 成分 ｍｇ／小びん■．化合
物１ａまたは 化合物Ｉｂ １００．０ １０．００２．
マンニトール ５０．０ ５０．００３．塩
酸（ｌ％ｖ ／ ｖ ） ４，注射用の水 ａ．凍結乾燥する前に溶液全体のｐＨ値をｍ，ｉするた
めに塩酸溶液を用いた。
Ｉａまたは化合物Ｉｂ Ｏ．０５２．ラクトース、
無水 ９４．００３．黒色酸化鉄
０．１５４．微結晶性セルロース
２５．００［アビセル（Ａｖ ｉ ｃ ｅ ｌ）ＰＨ
− １ ０ ２］５．クロスカルメロース ナトリイウム、タイプＡ （Ａｃ−Ｄ ｉ−Ｓｏ １） ６．ステアリン酸マグネシウム ０．８合計
１２５．ｏｏ＋ｉｇ ５．０ 化合物１ａまたは化合物Ｉ ラクトース、無水 化粧用黄色酸化鉄 微結晶性セルロース （アビセルＰＨ− １ ０ ２） ＩＩＩｇ／錠剤 ｂ ２．００ １４７．００ ０．４０ ４０．００ ５．クロス力ルメロース ナトリウム、タイプＡ （Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） ６．ステアリン酸マグネシウム 合計 ８．４ ０ ２．２０ ２００．ＯＯｍｇ 実施例２０ １Ｋ 成分 ｍｇ／小びん■．化合
物１ａまたは 化合物Ｉｂ １００．０ １０．００２．
マンニトール ５０．０ ５０．００３．塩
酸（ｌ％ｖ ／ ｖ ） ４，注射用の水 ａ．凍結乾燥する前に溶液全体のｐＨ値をｍ，ｉするた
めに塩酸溶液を用いた。
ｂ，注射用の水は凍結乾燥中に本賞的に揮発しｔ二。
Ｂ．再生用粉剤
ｌ．化合物Ｉａまたは
化合物Ｉｂ Ｏ．５０２．ラクト
ース、無水 ９９．５０合計 １００
．ｏｏｍｇ 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
ース、無水 ９９．５０合計 １００
．ｏｏｍｇ 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
１．式
式中、Ａは６−アミノー９Ｈ−プリン−９−イルまたは
２−アミノー６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル
であり、ここで、該アミノ基はＮＨＣ（０）Ｒ”及びＮ
−ＣＨＲＪＲ４で置換されていてもよく、そしてＲはＯ
ＨまたはＯＣ（０）Ｒ’であり、ここで、ＲＩＨｚ，Ｈ
３及びＲ４は各々独立に、直鎖状または分岐鎖状Ｃ＋〜
，。アルキル、ｃＩ〜，２アルコキシアルキル、置換さ
れたまたは未置換フエノキシーＣｌ〜．アルキル、置換
されたまたは未置換７エニルであり、該置換基はハロゲ
ン、ＣＩ−４アル５キシ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボ
キシルまたはアルキルアミノからなる群より選ばれる、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩。
２−アミノー６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル
であり、ここで、該アミノ基はＮＨＣ（０）Ｒ”及びＮ
−ＣＨＲＪＲ４で置換されていてもよく、そしてＲはＯ
ＨまたはＯＣ（０）Ｒ’であり、ここで、ＲＩＨｚ，Ｈ
３及びＲ４は各々独立に、直鎖状または分岐鎖状Ｃ＋〜
，。アルキル、ｃＩ〜，２アルコキシアルキル、置換さ
れたまたは未置換フエノキシーＣｌ〜．アルキル、置換
されたまたは未置換７エニルであり、該置換基はハロゲ
ン、ＣＩ−４アル５キシ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボ
キシルまたはアルキルアミノからなる群より選ばれる、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩。
２．Ａが未置換６−アミノー９Ｈ−プリン−９−イルで
ある上記ｌに記載の化合物。
ある上記ｌに記載の化合物。
３．（２Ｒ−シス）−４−（６−アミノー９Ｈ−プリン
ー９−イル）一テトラヒド口−２−７ランメタノールで
ある上記２に記載の化合物。
ー９−イル）一テトラヒド口−２−７ランメタノールで
ある上記２に記載の化合物。
４．Ａが未置換２−アミノー６−ヒドロキシ−９Ｈ−プ
リン−９−イルである上記１に記載の化合物。
リン−９−イルである上記１に記載の化合物。
５．（３Ｒ−シス）−２−アミノー１．９−デヒドロ＝
９−［テトラヒド口−５−（ヒドロキシメチル）−３−
フラニル］−６Ｈ−プリン−６−オンである上記ｌに記
載の化合物。
９−［テトラヒド口−５−（ヒドロキシメチル）−３−
フラニル］−６Ｈ−プリン−６−オンである上記ｌに記
載の化合物。
６．式
式中、ＢはＯＨ％ＮＨ！またはＯＨもしくはＮ Ｈ ２
のいずれかの聖、またはそのマスキングされた前駆物質
、或いは離脱性基であり、モしてＣはヒドロキシメチル
またはそのマスキングされた前駆物質からなる群より選
ばれる、 の化合物。
のいずれかの聖、またはそのマスキングされた前駆物質
、或いは離脱性基であり、モしてＣはヒドロキシメチル
またはそのマスキングされた前駆物質からなる群より選
ばれる、 の化合物。
’ｌ（２Ｒ−トランス）一テトラヒド口−５−（１．３
一ジチアン−２−イル）−３−７ラノール；（２Ｒ−｝
ランス）一テトラヒドロー５−（１．３−ジチアン−２
−イル）−３−フラノール４−メチルベンゼンスルホネ
ート； （２Ｒ４ランス）一テトラヒド口−４− ［ ［ （４
−メチル７エニル）スルホニル］オキシ］−２−７ラン
メタノール； （３５−｝ランス）一テトラヒドロー５−ジメトキシメ
チル−３−７ラノール； （３５−１−ランス）一テトラヒドロー５−ジメトキシ
メチル−３−７ラノール４−メチルベンゼンスルホネー
ト；及び （２Ｒ−シス）−４−アミノテトクヒド口−２−７ラン
メタノール である上記６に記載の化合物。
一ジチアン−２−イル）−３−７ラノール；（２Ｒ−｝
ランス）一テトラヒドロー５−（１．３−ジチアン−２
−イル）−３−フラノール４−メチルベンゼンスルホネ
ート； （２Ｒ４ランス）一テトラヒド口−４− ［ ［ （４
−メチル７エニル）スルホニル］オキシ］−２−７ラン
メタノール； （３５−｝ランス）一テトラヒドロー５−ジメトキシメ
チル−３−７ラノール； （３５−１−ランス）一テトラヒドロー５−ジメトキシ
メチル−３−７ラノール４−メチルベンゼンスルホネー
ト；及び （２Ｒ−シス）−４−アミノテトクヒド口−２−７ラン
メタノール である上記６に記載の化合物。
８．１．２−０−（１−メチルエチリデン）−ｇ−Ｄ−
キシ口フラノース３−０−（ＩＨ−イミダゾールーｌ一
カルポチオン酸）−４−メチルベンゼンースルホン酸エ
ステル。
キシ口フラノース３−０−（ＩＨ−イミダゾールーｌ一
カルポチオン酸）−４−メチルベンゼンースルホン酸エ
ステル。
９ ． （２ Ｓ，４ Ｒ）−４−（１ ．３−ジチア
ン−２−イル）−１．２．４−ブタントリオールー１−
０−（４−メチルベンゼンスルホネート）。
ン−２−イル）−１．２．４−ブタントリオールー１−
０−（４−メチルベンゼンスルホネート）。
１０．（３Ｒ−シス）−９−［テトラヒド口−５−（ジ
メトキシメチル）−３−フラニル］−９Ｈ−プリン−６
−アミン。
メトキシメチル）−３−フラニル］−９Ｈ−プリン−６
−アミン。
１１．（２Ｒ−シス）−４−（６−アミノー９Ｈ−プリ
ン−９−イル）テトラヒド口−２−７ランカルポアルデ
ヒド。
ン−９−イル）テトラヒド口−２−７ランカルポアルデ
ヒド。
１２．（２Ｒ−シス）−４−（２−アミノー６−クロロ
−９Ｈ−プリン−９−イノレ）テトラヒド口−２−７ラ
ンメタノール。
−９Ｈ−プリン−９−イノレ）テトラヒド口−２−７ラ
ンメタノール。
１３．（２Ｒ−シス）−４−［（５−アミノー６−クロ
ロ−４−ビリミジニル）アミノＪテトラヒド口−２−７
ランメタノール。
ロ−４−ビリミジニル）アミノＪテトラヒド口−２−７
ランメタノール。
１４．（２Ｒ−シス）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）テトラヒド口−２−フランメタノール。
ン−９−イル）テトラヒド口−２−フランメタノール。
１５．（２Ｒ−シス）一テトラヒド口−４−（６−メト
キシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−フランメタノー
ル。
キシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−フランメタノー
ル。
１６．（２Ｒ−シス）−２−アミノー５−ニトロ−６［
［テトラヒド口−５−（ヒドロキシメチル）−３−フラ
ニル］アミノ］−４（３Ｈ）一ビリミジノン。
［テトラヒド口−５−（ヒドロキシメチル）−３−フラ
ニル］アミノ］−４（３Ｈ）一ビリミジノン。
１７．（２Ｒ−シス）−２．５−ジアミノ−６−［〔テ
トラヒド口−５−（ヒドロキシメチル）−３−７ラニル
］アミノ］−４（３｝１）一ビリミジノン。
トラヒド口−５−（ヒドロキシメチル）−３−７ラニル
］アミノ］−４（３｝１）一ビリミジノン。
１８．薬剤として使用するための上記１〜５のいずれか
に記載の化合物。
に記載の化合物。
１９．ａ）式
式中、Ｘは離脱性基であり、モしてＣはヒドロキシメチ
ルまたはそのマスキングされた前駆物質である、 の化合物をアデニンまたはグアニンと反応させ、そして
必要に応じて、マスキングされた前駆物質基Ｃをヒドロ
キシメチル基に転化するか：ｂ）式 の化合物をアンモニアと反応させるか；或いはｄ）式 の化合物における塩素置換分を加水分解するか：Ｃ）式 の化合物をオルトホルメートまたはジエトキシメチルア
セテートと反応させ；そして望ましいならば、得られる
式■の化合物を製薬学的に許容し得る塩またはＮ−もし
くは０−アシル誘導体或いはシツフ塩基に転化すること
からなる式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る塩
の製造方法。
ルまたはそのマスキングされた前駆物質である、 の化合物をアデニンまたはグアニンと反応させ、そして
必要に応じて、マスキングされた前駆物質基Ｃをヒドロ
キシメチル基に転化するか：ｂ）式 の化合物をアンモニアと反応させるか；或いはｄ）式 の化合物における塩素置換分を加水分解するか：Ｃ）式 の化合物をオルトホルメートまたはジエトキシメチルア
セテートと反応させ；そして望ましいならば、得られる
式■の化合物を製薬学的に許容し得る塩またはＮ−もし
くは０−アシル誘導体或いはシツフ塩基に転化すること
からなる式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る塩
の製造方法。
２０．上記１〜５のいずれかに記載の化合物及び製薬学
的担体を含有する製薬学的組成物。
的担体を含有する製薬学的組成物。
２１．レトロウイルス感染、殊にＨＩＶの処置のための
製薬学的組成物の製造において使用する上記１〜５のい
ずれかに記載の化合物。
製薬学的組成物の製造において使用する上記１〜５のい
ずれかに記載の化合物。
２２．上記ｌ９に記載の方法または明らかにその化学的
に同等の方法で製造した上記１〜５のいずれかに記載の
化合物。
に同等の方法で製造した上記１〜５のいずれかに記載の
化合物。
第１図は薬剤で処置したウイルス感染細胞または未感染
細胞の生活力ある細胞数を示す。
細胞の生活力ある細胞数を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ａは６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イルまたは
２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル
であり、ここで、該アミノ基はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＾２及び
Ｎ＝ＣＨＲ＾３Ｒ＾４で置換されていてもよく、そして
Ｒ＾はＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ＾１であり、ここで、Ｒ
＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は各々独立に、直鎖状
または分岐鎖状Ｃ＿１＿〜＿２＿０アルキル、Ｃ＿１＿
〜＿１＿２アルコキシアルキル、置換されたまたは未置
換 フエノキシ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、置換されたまた
は未置換フェニルであり、該置換基はハ ロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、ニトロ、ヒドロキ
シ、カルボキシルまたはアルキルアミ ノからなる群より選ばれる、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩。 ２、Ａが未置換６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イルで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、（２Ｒ−シス）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン
−９−イル）−テトラヒドロ−２−フランメタノ−ルで
ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ａが未置換２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プ
リン−９−イルである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ５、（３Ｒ−シス）−２−アミノ−１，９−デヒドロ−
９−［テトラヒドロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−
フラニル］−６Ｈ−プリン−６−オンである特許請求の
範囲第４項記載の化合物。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、ＢはＯＨ、ＮＨ＿２またはＯＨもしくはＮＨ＿２
のいずれかの型、またはそのマスキングされた前駆物質
、或いは離脱性基で あり、そしてＣはヒドロキシメチルまたは そのマスキングされた前駆物質からなる群 より選ばれる、 の化合物。 ７、特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合
物及び製薬学的担体を含有する製薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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