JPH02237957A - 〔２，３―トランス〕―テトラヒドロ―２―フエニル―５―ヒドロキシ―３―ヒドロキシメチル―フランまたは〔２，３―トランス〕―テトラヒドロ―５―ヒドロキシ―３―ヒドロキシメチル―２―０―メトキシフエニルフランの製造方法、〔２，３―トランス〕―テトラヒドロ―２―フニエル―５―オキソ―３―フランカルボン酸エステル、その製造方法、およびエリトロ―４（ｚ）―８―ヒドロキシ―７―ヒドロキシメチル―８―０―メトキシフエニル―４―オクテン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野 本発明は、ラクトンカルポン酸エステルの還元によるヒ
ドロキシメチルラクトール酵導体の新規胸造方法に関す
る。ヒドロキシメチルラクトール酵導体は、とくに４−
７二二ルー１．３−ゾオキサンアルケンＨｌａ造の中間
体として脊用であシ、該化合物自体はそのト党冫ポキサ
ン人廊の作用の１つまたは幾つかに拮抗する能力によｐ
１たとえば特定の肺動脈および／ｔ７ｅは心臓血管の症
状の治療における薬剤として有用性を有する。 〔従来の技術〕 ｓＡの４−７エエル−１．６−クオキサンアルケン酸は
、その！Ｊ＆理作用および医学的適用と一緒に、多数の
従前の欧州公開特許、たとえば欧州特許第９４２５９号
および欧州特許出願（公開簀号第２０１　５５１号およ
び第２０１　３５４号）に記載されている。特定のヒド
ロキシメデルラクトール、とくにＣ２．３−｝ランス〕
ーテト２ヒドロ−２−７エニルー５−とド四キシ−３−
ヒドロキシメチル７ランから４−７エニルー１．３−１
’オキサンアルケン酸ｔ製造する改良法は、欧州特軒出
ｍ（公開書号第１４２５２５号）に記載されてｉる。こ
の特許出島は、なかんずくフクトンカルボン誠の甲間体
ヒドロキシメチ／Ｉ／ラクトンｔ経由する２試薬工楊還
元を用いる〔２．３−トランス〕−テトラヒドロ−２−
１７７エニルー５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル
フランの農造に関する。ところで、Ｃ２．３−トランス
〕−テトラヒドロ−２−７エニルー５−ヒドロキシ−６
−ヒドロキシメチル７ランは、ラクトンカルボン酸エス
テルから単一の試薬工程によｐ高収率で得ることが可能
であることが判明しており、これが本発明の基礎である
。 〔発明を達成する九めの手段〕 本発明によれば、式Ｉ： で示される（２．３−｝クンス］一テトラヒドロー２−
７エニルー５−ｗドロキシ−３−ヒドロキシメチル７２
冫、（ｔた４式Ｉ＆の開鎖アルデヒド形ｔ７ｔ．は式！
）の異性体冫！ｂ 〔上記式中べ冫ゼン環Ｂは場合によｐ１／１口ｒ冫、（
１〜６０〕アルキル、（１〜６０）アル＝キシ、ヒドロ
キシ、トリ７ルオロメチルおよびニトロから辿択された
１個または２個の置換基１ｋ有することがで籾る〕の製
造方法が提供され、該万法―式Ｉ： 〔式中ベンゼン璋Ｂｉ上記のものを表わし、Ｒａ（１〜
８ａ）アルキル、７エエル、７工二ル（１〜４０）アル
キルまた扛７エノキシ（１〜４０）アルキルであり、そ
れらにおけるフエエル部分は非置換であるかｔｘは（１
〜４０）アルキル、（１〜４０）アルコキシｔ７ｔｔｚ
ノ−ロデンｆｉ１換基ｔ有する〕で示される［２，３−
｝ランス〕−テトラヒドロー２−７二二ルー５−オキソ
ー３−フランカルポン酸エステルｔ１水素化ゾイソプテ
ルアルミニウムのような水木化分枝鎖ナルキルアル《ニ
クム還元剤で遺択的に還元することを特命とする。 環Ｂにおける置換基に対しとくに適当なものは、例とし
て：（１〜６０）アルキルに対してメチル、エチル、イ
ソゾロビルおよびプテル；（１〜６０）アルコキシに対
してメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびプトキシ；
および７％■ゲンに対して７ルオロ、クロロおよびプロ
モｔそれぞれ包含する。環Ｂに対し望ましいのは、たと
えは環が非ａ換であるかまたは殊に２−（１〜４ａ）ア
ルコキシ（たとえばメト中シ）置換基

【有する場合であ
る。 Ｒに対しとくに適当なものは、例として；（１〜８０）
アルキルに対してメチル、エチル、プロビル、プテル、
イソプテル、ｔ−プテル、ヘキシルおよびオクチル；禍
合國よク置換され７’（７エニルに対して非置換７エニ
ル、メチル７エニル、メトキシ７エニル、クロロ７エニ
ルおよびニトロ７エニル；および場合Ｋより置換され九
７エニル（１〜４０）アルキルおよひフエノキシ（２〜
４ｃ）アルキルに対してべ冫ゾル、１−フエニルエチル
、２−７エニルエチルおよび２−７エノキシエチル（そ
れらは７二二ル部分にフルオロ、クロロ、メチル、エチ
ル、メトキシおよびエトキシから遺択された場合による
置換基ｔ有しうる）ｔそれぞれ包含する。 夙に対する望ましいものは、九とえば（１〜６０）アル
キル（７’ｅとえはメチル、エチル、プチルおよびｔ−
ゾテル）、べ冫クルおよび２−７エノキシエテルｔ包含
し、そのうちエチルおよびべ冫ゾルかとくにｋｌ１’ｌ
しい。 適当な水木化物還元剤に、たとえはグイソアミルアル＜
二ウムヒドリドおよびゾイソプチルアルイニクムヒドリ
ド七＆首丁るが、後渚がとくにｊａまレｉ． 本発明万法は、一般に適当な溢ｔｓまたは希釈剤、１ζ
とえはベンぜ冫、トルエン、キシレン、ヘキサン（異性
体ヘキサンの混合物ｔ包含する冫、ゾクロロメタンのよ
シなハロｒ冫化炭化水素溶媒ｔ九はｔ−プテルメテルエ
ーテルまたは１２一７メトキシエタンのようなエーテル
溶ＩＩＩ＆ｏ存在で実施される。かかるＷＩ謀および／
’ｔ７’ｅは希釈剤の１′ａｔ九は数橋の混合物も使用
することができる。とくにｆａｔＬい溶媒は、たとえば
トルエン、ゾクロロメタン、ヘキサンおよびシクロヘキ
サンを包含する。本発明方法は九とえは−１０〜７０℃
の範囲内、とくに０〜６０℃の範囲内、望ましくは外界
温度ｔｆｃは近辺温度のよりな０〜６０℃の範囲内の温
度で便利に実法の技術における専門社民と９容易に明ら
かである。 式Ｉで示されるラクトールは、５−ヒドロキ’／Ｍの単
一工ぎマーｔ次は２つのエビマーの混合物として存在し
うる。ぢらに、式１０ククトールμ、（殊にメタノール
および水のような極性溶媒中の溶液でおる場合冫、式１
ａの相応する異性体開鎖アルデヒドおよび式！）の異性
体ラクトールと平衡状態にあり、従って俵名はラクトー
ルヒドロキ７基の単一二ビマーＩたは２つの工ｔマーの
混合物として存在しうる。１つば式：　（Ｒａ）３”Ｐ
　”　ＱＨ’Ｙ＠Ｃ！０２Ｍ　（式中Ｐａはフエニル、
メテルｔｆｃはエチルであク、Ｙは場合によク（１〜４
０）アルキル置換基【有する炭素原子数２〜５のポリメ
チレンでおク、Ｍはアルカリ金属原子である）で示され
るイリドと反応させる場合、式Ｉ： Ｒ 九に溶液では溶媒の種類によク変化しうる。しかし、九
とえは下記例１に記載したＯ−メトキシフエニル化合物
は結晶状態では式！の異性体形、主として単一工ｔマー
とレて存在するものと信じられる。 それにも拘らず、式！ａの開鎖アルデヒドとの平衡成定
性Ｋ．！ク、異性体形のいずれ（つｔｐ式ＩまｆｃはＩ
ｔ＋で示したもの）も等価であって、化学的中間体とし
て使用する場合、九とえの記載参照）。望ましくはＲａ
はフエニルであり、Ｙはエチレンま九はトリメテレンで
あク、輩はリテクム、ナトリウムｌ７ｔはカリウムであ
る。イリドとの反応は一般に適当な希釈剤ま九は溶媒、
九とえは芳香族溶媒（九とえはべ冫ゼン、トルエン、キ
シレンまタハクロロベンゼンハエーテル（７′ｃとえは
ｔ−プテルメチルエーテル、テトラヒドｏ７ランｔｋは
１．２−ｙメトキシエタン）、ノメテルスルホキシドま
九はテトツメテレンスルホン、ｔ友はこれら希釈剤の１
１１１ま九は数種の混合物中、有利になたとえは１５〜
３５℃の範囲内の温度で行なわれる。 弐厘で示されるエリトローゾオー，１％／ハ、次とえは
式■： Ｈ ケン酸に、一般的醸性条件下に弐嗜かＯＨＯ（ま九はそ
のアセタールまたはへミアセタール）との反応により変
換するための中間体として有用である（九とえは欧州特
許第９４２３９号、欧州特許出ａ（公開番号１　４２３
２３号、第２０１　３５１号および第２０１　３５４号
）の記載参照冫。本発明方法によシ容易に利用しうる、
とくに有用な式Ｉで示されるエリトローノオールは、た
とえばエリトロ−４Ｋ）−８−ヒドロキシ−７−ヒドロ
キシメチル−８一〇一メトテ 〔式中Ｒ′ｂはたとえばトリ７ルオロメチル、イソｆｒ
：ｓｔル、ｔ　−　７”テル、７工二ル、クロロ７エニ
ル、シアノ７エニル、１−メチル−１−７エノキシエテ
ルｔたは１−メチル−１−グロポキシメチルであク、Ｘ
はたとえばエテレンｔｚはトリメチレンである〕で示名
れる公知４−ｏ−メトキシフエニル−１．３−ジオキサ
ンーアル号）に記載されているような糧々の４１Ｚ）−
１１３−ツオキサン−５−イル）へ中サン酸への中間体
である〕およびエリトロ−５（２））−９−ヒドロキシ
−８−ヒドロキシメチル−９一〇−メトキシフエニル−
５−オクテン敗〔このものは欧州特許１８９４２３９号
に例示されているような種々の５（２））−（１．３−
クオキサンー５−イルノヘゾテン改への中間体でめる〕
ｔ包富丁る。代表的な酸性条件は、たとえば塩化水素、
臭化水Ｘ、ｍ酸、リン酸、ｐ一トルエンスルホン酸およ
びアニオン遊離酸形のスルホン化ポリスチレン触媒金包
含し、変換は通常、シエチルエーテル、ゾソテルエーテ
ル、ｔ−プ？ルメテルエーテル、１．２−クメトキシエ
タンまｆｃはテトラヒドロフランのような過当な瘉ａ″
ｔ九は希釈剤中、一般的雇囲円の温度、たとえば１０〜
１２０℃、有利には外界温度ｔ７？．はそれに迫り温度
で行なわれる。 式■で示さｎるゾオキサンは、段渠的にＭ用な式Ｖ： Ｒ 〔式中Ｒ’ｂおよびＹは上記のものｔｐわ丁〕で示さｎ
る４−ｏ−ヒドロキシ７エニル−１．５一ゾオキサンｏ
ｌｒｉＩ駆物質であク、たとえば５０〜１６０℃の範囲
内の温度でＮ　．　Ｎ−ゾメチルホルムアミドのよクな
溶媒中でナトリウムチオエトキシドとの反応によるか、
ｔたはたとえばＯ〜６０℃の範囲内のａ度でテトラヒド
ロフラン１九はｔ−プチルメチルエーテルのような適当
な溶媒中で７フエニルホスファイドとの反応による脱メ
チルによって式Ｖの７オキサンに変えることがで龜る。 本発明はまた、式ｌのラクトール（ｔ九はその式１ｂの
異性体または式１ａ（Ｚ）開鎖アルデヒド形）ｔ−、上
記に公知多工程法における最初の工程として使用される
Ｌうに、弐罵のエステルを還元することによってつくる
ことｔ％黴とする式Ｉ，■お工びＶの化合物裂造の多工
程法ｔ包含する。 式厘で示されるエステルの多数、九とえぱ環Ｂ（Ｚ）置
換基が７ルコキシ基であり、Ｒが上記のものｔ表わすエ
ステルは＃ｒ規であって、本発明のも５１つの特徴ｔ形
成丁る。式１のエステルは、構造類供の化合物の製造に
一般的に公知０万法によって得ることができ、該方法は
本発明のもう１つの構成として包含される。それで、夾
施例に記載されているものｔｔめこれらエステルハ常用
のエステル化法によって製造することができ、友とえは
囚は、式■： で示される相応する［　（＠パラコンｒＲ（ｐａｒａｃ
ｏｎｉｃａａｌ）”としても公知】と式：　Ｒｇ１３０
，の硫酸エステル、友とえは硫酸エチルのような憾酸ア
ルキルとを、適当な塩基、友とえはトリエチルアミンの
ような第三アミンの存在で、有利には適当な溶媒ｔ九扛
希釈剤、たとえばケト／（たとえはメチルエチルケトン
１たはイソプテルメチルケトン）ｔｆｃは炭化水木（た
とえはぺ冫ゼン、トルエンまｋはキシレン）甲で、次と
えは６０〜８０℃の範囲内の温度で反応させることによ
って製造することができる。 式１のエステル、たとえば（Ｂ）も、酸（まｆｃにその
反応性誘導体）ｒ式：　ＲＯＨの適当なヒドロキシ化合
物と、有利には適当な溶媒または希釈剤（７ｔとえばぺ
冫ゼン、トルエン、キシレン、ゾクロルメタン゛まｆｃ
はｔ−プチルメチルエーテル〕中ｔ　７’Ｃは揮発性ア
ルコールである場合過剰のＲ●ＯＨ中で、たとえＦｉａ
〜６０℃の一般的範囲円の温度で反応させることによっ
て得ることかで色る。式■の酸の反応性誘導体（たとえ
はとくに有利である歳クロリド）１ｋ使用する場合、適
当な塩基、たとえばトリエチルアミンのような第三アイ
ンが一般に使用され、反応な０〜６０℃の範囲内で夷施
される。適当な反応性誘導体は、たとえは酸クロリド、
酸プロミド、酸無水物、イ酸との混合無水物、ｔｆｃは
式Ｖの相応する酸のアクドｔ包宮する。これらの訪導体
は下記のような有機化学の標準法によって得ることがで
きる、遊騙刀ルボン酸を使用する場合ニハ、カルボクイ
ミドのような脱水剤が一般に使用され、反応は外界温度
またはそれに近い温度で行なわれる。式■の遊離酸はた
とえは過剰の式：　ＲＯＩ’ｉｏアルコールを使用し、
たとえば酸触媒、たとえば塩化＊素、硫酸またはｐ−１
ルエンスルホン酸のような鉱酸の存在で、たとえば３０
〜６０℃の一般的範囲円の温度でかつ上記のような逼当
な溶媒または希釈剤中でエステル化丁ることもできる。 ｔ７＋：、Ｒがα分枝（３〜８０）アルキル（次とえば
ｔ−プテル】である式１のこれらエステル、たとえば（
Ｃ）は、式■の酸ｔ−適当な（３〜８ａ）７ルクｙ（ｆ
ｃとえば２−メデルゾロペン冫と、塩化水素１次は似ｒ
Ｒのような強酸の存在で、有利にはＶクロロメタ冫のよ
うな適当な溶媒または希釈剤中、九とえば０〜３０℃の
一般的範囲内の＠度で反応させることによって得る仁と
かで龜ろ。 式ｖＩＯａｌｌ発ａは、たとえば欧州特許出願（公開番
号１　４２５２５号）ＫＥ戦サｔＬ”ｃＺル！５な有磯
化学の慣用法によって得ることができる。 本発明万法μ、たとえば式Ｉのエステルの光学活性形（
それ自体は式■の阪の光学活性形から得られる】の使用
により、式Ｉの化合物の光学活性形の迦造Ｋ適用しうろ
ことは明らかである。ｔｆ？．、ケトンとカルボン識′
ｇ能基の双方の完全な還元を生起するためには、通論上
少なくとも６０モル当食の水素化ｍＲｘ剤が必要で６る
ことも明らかである。しかし実際には、式ｌの化合物の
羨造万法において、式■： で示される相応するトリオールへの過還元ｔ−ｉｌトに
丁る九めに、水素化物還元剤約２．５〜２．８モル、殊
に約２．６そル

【使用するのか望ましい。 弐璽のエステルからの式Ｉの化合物の製造には、カルが
ン酸エステルｉ？ｔ伯応丁るヒドロキシメテル基＾十分
に還元し、（式■の和応丁る開鎖化合物とは反対Ｋ）？
クトンｔ選択的にラクトールに還元することが必要であ
る。本方法嫁意外にも、単一の水素化物還元剤（七〇５
Ｓ水素化シイノプチルアルず＝クムｔ：望ましい）七用
い、高収率でかつ大規模生産にとくに速当な外界温ｆｆ
．ｔ７？．はそれよりも高い反応温度で笑施丁ることが
できる。 従前の欧州特許出願（公１１ｆｌ／番号１４２３２３号
）の万法は、扛じめにｌ１＃性薬剤ゾポラン、次一で水
素化クイソプテルアルミエウム七用埴て工程で、第１１
８１は一般に外界＠度よりも十分に低い温度（代表的に
は約−６０〜−４０”Ｏ）で、式Ｉの化合物の製造ｔ−
遜成した。ン猷ランＯ＊規模使用は、試薬が逃失しない
の１ｒｔ実にする丸め特殊な化学プ２／トの使用ｔ必要
とする。同様に、化学反応をとくに−１０℃よｐ下の低
い温度で冥施丁る必要性をさけるのが経済的に有利であ
る。それというのも慣用のガラス！友はガクスライニン
グ容器の代りに特殊なステンレス鋼合金の反応容器が必
要であるからである。同様に、通常の冷却装ａを用い−
１０℃〜＋１０℃の範囲内で反応ｔ笑施するのは比較的
容易であるが、−１０℃以下で化学反応ｔ大規模に実施
するにはエク複雑で高価な装置ｔ必よび経済的間趙を克
服する。 式１の特定のエステルは結晶性でおり、従ってこれらに
有利に使用し、再結晶によ！７＃易に粘裂することがで
きるので、化学中間体として殊に有用である。かかるエ
ステルは、下記夾施例に記載し友エチルエステルおよび
べ冫クルエステルを包含する。弐Ｉのこれら結晶性エス
テルも本発明の他の特ｉｉｔ−形成する。 次に本発明七非制限的冥施例で評述丁るが、笑施例では
別記しないｌａク、 （１）蒸発は回転蒸発器で真空で行ない；（１１）操作
は憲温で、つＩＤ１８℃〜２６℃の範囲内で笑施し； （ＩＭ》　　化字反応の進行は、０．２５ｍのシリカゲ
ル６Ｃｌ２５４プレート（　Ａｒｔ．　５　７　１　５
　）　（西ドイツ国、ダルムスタットａＢ，ＭｅｒＯｋ
社から人中可能冫での薄層クロマトグラ７イー（ＴＬＯ
）によク粁価し； Ｏｖ）　　ＮＭＲスペクトルは、同部標準としてテトラ
メテルシクン（ＴＭＪ３）　？！”使用し、ｏＤＯｌｓ
中２７０ＭＨｇで測定し、かつ化学シフトとして、？一
クｔ示丁迄めの久のｑ語：ａ．１ｍ線；ｄ，２１線；ｔ
，３１１１！；ｍ．多１４　１１１　ｓ　ｂｒ　＃広Ｓ
ｔ−使用し、主要キ−クに対しＴＭ＆基準でｐｐｍ″ｅ
表わし； （Ｖｌ　　収率に説明のために記載され、記載され九万
法を入念に展開することにより達成しクる最大値１−＊
わさず； 徨Ｏ　最Ｍ生成物は、微量分析の標準技術、赤外分析、
ＮＭＲおよび／ｔたは質量スペクトル分析によって特性
表示した。 〔冥施例】 例１　〔不例はｒ２．３−トランス」一テトラヒドロ−
５−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメテル−２−ｏ−メト
キシ７エエルフラン（Ｂ）　Ｏ　ｉ造ｔ−紀載丁る〕 エチル〔２，６−トランス〕−テトラζドロー２−ｏ−
メトキシフエニル−５−オキソー３−７ラン７７ル４ぐ
キシレート（Ａ）（例冫参臆；２５＆；０．０９５−＆
ル）ｔ１不活性値素雰囲気下無水トルエン（５０，ｄ）
中に＠濁させ、１５℃に冷却し次。トルエン中の水素化
ゾイノプテルアルミニウムの１．２　３　Ｍ濡液（２５
７ｗｔ、５当量ノを急速に攪拌しかつ反応温度ｔ−２５
℃以下に保ちながら、１ｆＲｊ間に徐々に加え丸。次に
、ブタン−２−オン（　１　０ｄ）を加え、混合物ｋ１
０℃に冷却しｆｃ１，次いで、ブタン−２−オン（１０
７ａＪ）と水＜２４０ｍ）中の一石酸ナトリクムカリク
ム（１２０！Ｉ）の溶液との十分に攪拌し次混合物に６
０℃で徐々に加えた。次に、この混合４１１Ｆｔ−６０
℃で１時間教しく攪拌し、久いで４０℃に冷却した。１
ｆ機ａを分馴し、′＃媒ｔ大気下の蒸曽に１って除去し
た。トルエン＜　１　９　０−）を加え、蒸留を塔頂温
度が１０８〜１１０℃になるまで続け友。′！！４ｉ１
物質ｔ−２０℃に冷却し九。形成した結晶性固形＃ＩＩ
′ｋ濾過によプ集め、トルエンで洗浄し、６０℃で乾珠
して〔２．６−トランス〕−テトラヒドロ−５−ヒドロ
キシ−６−ヒドロキシメチル−２−０−メトキシフエニ
ルフラン（ＢＪ（　１　７．Ｏ＃　；収単８４％〕ｋ，
融点１１０〜１１１℃の目色結晶性固体〔欧州％許出願
（公開１１号１４２５２５号）、例４に記載されたもの
と実質的氏同−］として得たが、このものは高圧液体ク
ロマトグラフイー（Ｈｒｂｏ）お工ひ’Ｘ’ＬＯにより
判断して高品質のもの（０５−工ｔマーの混合１１！！
＋）でめっ九〇 例２　〔本例は本発明万法に工るＬ２．３−｝ランス〕
−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメテ
ル−２−ｏ−メトキシ７二二ル７ラン（Ｂ）　＋２）　
ａ　！　ｔ記載する〕トルエン中の水素化グイソゾチル
アルミニウム（６モル）の溶液ｔ’ｓ　ｉｉ！［雰囲気
下でＴ−Ｏｏ温度（必要な場合外部冷却によク制御）で
、無水トルエン（２容量部）中のエチルＣ２．３−トラ
ンス〕−テトラヒドロ−２−ｏ−メトキシ７エエルー５
−オキソー３−７２冫カルボキシレート囚（１１量Ｓ）
の激しい攪拌懸濁液に徐徐に加える．Ｒ元が完結し次場
合、メチルエチルケトン（ブタン−２−オン，０．２谷
量都）ｔ−加える。次に、反応混合物ｔ，温度ｋ６０℃
以下に保ちながら、ブタン−２−オン（７容ｊｉｓ）と
水（１０容量部フ中の酒石酸ナトリクＡ７７＋）ウム（
５重量部）の溶液との混合物に徐々に加える。次に、混
合物ｔ−６０〜６５℃で、すべてのアルミニクム塩が溶
解するまで攪拌する。次いで、６０℃で相を分離する。 浴＊　ｔ−　ｖｒ機相から蒸留によって除去し、油状残
分ｔ熱トルエン（６容量部）に溶かし、それから外界温
度に冷却する。結晶性のＣ２．３−｝ランス〕−テトラ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−５一μドロキシメチル−２−
ｏ−メトキシフエール７ラン（Ｂ）　ｋ　ｍ過によυ集
め、５０℃で乾燥して、融点１１０〜１１２℃の物質ｔ
得る。 例３　〔本例は本発明万法に対丁る温夏Ｏ効果ｔ説明す
る〕 例２に記載したエステル人の還元’１　ｍ媒としてトル
エンｔ−ａ々の温度で使用して繰返して次の結果倉得ｔ
： ０　　　　　　　　　　　　　８４ ２５　　　　　　　　　　　　７８ ３　７　　　　　　　　　　　　　　６　６５５　　　
　　　　　　　　　７４ ８　０　　　　　　　　　　　　　２０例４　〔本例は
本発明万法に対丁る浴媒の効果を説明丁る〕 例２ｒＣ記載し１ｃエステル人の遺元

【、トルエンの代
クに溶ｉＸｋ使用しかつ水素化ゾイソプチルアルばニウ
ムも同じｆｔＩＩＸｒｃ！解し、反応温度２０〜２５℃
（外部冷却なし）で繰返して、次の結果ｔ得ｆｃ： 溶媒ｘ　　　　　　　　　　７ランＢの収第（％）ンク
ロロメタン　　　　　　　　　７８トルエン　　　　　
　　　　　　　７８シクロヘキサン　　　　　　　　　
７３ヘキサン（Ａ性体混合物）６７ 例５　〔本例はエチルエステル人の代クに異なるエステ
ルの使用を説明する〕 例２に記載し九万法ｔ１エテルエステルＡｏ代ｐ尺式１
０適当なエステル（環Ｂが０−メトキシフエール）ｋｍ
用し、？！［とし工トルエンｔ使用しかつ反応’ｋ２０
〜２５℃で犬施して繰返して、次の結果ｔ得た： メチル プテル オクテル ７エニル ベンノル ２−７エールエチル０ ２−７エノキシエテル ７１ ７８ ４８ ５４ ７９ ６３ ７２ ｐ−ニトロフエニル０　　　　　　　　５１ｔ−プチル
　　　　　　　　　　　７２の（一》形を得、欧州％杆
出願（公開番号１４２５２５号）、例１　３　（ｉｉｉ
）に記載名れたも０と夾質的に同一、郎ち融点１１０〜
１　１　１℃、〔α］Ｄ２４．２°（メタノール〕 例６　〔本例は本発明方法で使用する丸めの弐厘の多数
のエステルの製造を記載する】（ａ）　　酢識エテル（
　８　７ｇｊ）およびＮ，Ｎ−ゾメデルホルムアミド（
　０．１　ｓｔ　）中のＣ２．３−１ランス〕−テトラ
ヒドロ−２−０−メトキシ７エニル−５−オキンー６−
７２冫カルボン＠（０）（欧州脣許出願（公開番号１　
４２５２５号）に記載）（３２．９１のａ濁液を１塩化
テオニル（１１．０ａＪ）で徐々に逃理した。混合物ｔ
−３５℃で２．５時間攪拌し次。生成し九澄明な黄色溶
液’ｋＪＸ空で蒸発させ、威クロリド（［２．３−トラ
ンス〕−テトツヒドロー６−クロロホルミルー２一〇一
エトキシ７エエル−５−オキソ７ラン冫中》は暗色に着
色し九油秋物として残留し、これをさらに精衾丁るζと
なく使用した。 （ｂ）トルエン（３容ｊｌ：部冫中の酸クロリド＜Ｄ）
（１．０モル）の溶液に、適当なヒＶロキシ化合物Ｒ−
ＯＨ　（　１．１モル）およびトリエチルアミン（１．
１そル冫ｔ加えた。混合物を窒素雰囲気下に０〜１０℃
で２時間攪拌した。醪媒ｋＡ発にエク除去し、油状残分
を７エチルエーテルに溶かした。エーテル溶液ｔ水で洗
浄し、久九飽和炭散水素ナトリクム溶液で洗浄し、１ｉ
ｉ．燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発して弐ｌのエステルを
得る、固形エステルを適当な溶媒２ｉら再結晶し、油状
エステルはＮＭＲスペクトルによシ特性表示し、付加的
精段なしに一般的に使用した。上記万＠ｔ使用して、弐
璽の下記エステルが得られ７Ｃ：２　　フエ二ル　　　
　　　　　÷　　　８４〜８５℃（２−プ０パソール）
３　　７エニル　　　　　　　　＋　　　１０８〜１０
９℃（２−プ四パノール）４　　２−７エニルエテル　
　　＋　　　６９〜７０℃（２−プロパンール）５　　
　２−７エノキシエチル　　出　　　７１〜７２℃（２
−プロパンール）６　　ｐ−ニトロ７エニル　　　＋　
　　１２０〜１２１℃（２−ｆ鴛パソール冫７　　ベン
ク＃　　　　　　　　　＊　　　　８１〜８７ｖ（２−
ｆｅｌパノールノ８　メチル　　　　　　七　　油状物
として得られる９　エチル　　　　　　十　　油状物と
して得られる”１０　プチル　　　　　　会　　油状物
として得られる１１　　オクチル　　　　　責　　油状
物として得られる譬〔α），＋　３　０．８９（ａ−１
．０，エタノール〕例７　〔本例は“不発明万法におい
て使用するための酸（Ｃ辺エチルエステルの夷造を記載
丁る〕硫酸ゾエチル（　５　３．８　ｇ　）およびトリ
エチルアミン（　３　５．５　９　）　％−，イソゾテ
ルメチルクトン（２．５０ｄ冫中の５！（ｏ）（　５　
５．０　１１　）　Ｏ溶液に加え丸。混合物ｋ６０℃で
２時閤攪拌し、久いで２０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液（２Ｘ１００ｍ）で洗浄し、次いで１０％
（　Ｗ／Ｗ　）塩化ナトＩＪクム溶液（　５．０　ｄ　
）で洗浄した。有機相ｔＸ空で約９０７に濃縮した。次
いで、シクロヘキサン（１８８ｊ）ｔ−加エ九〇溶液ｔ
−４５℃に加熱し、次いで攪拌しながら５時間に５℃に
冷却した。改（０）のエチルエステル囚が晶出し、濾過
により集め、シクロヘキサンで洗浄し、４０℃で乾燥し
て融点６０℃の物質ｔ得九〇 例８　〔本例は本発明方法において使用するための酸（
ｄのｔ−プチルエステルの展造ｔ記載する〕 ゾクｌ２ロメタン（１００ｊＩ７）甲の戚（Ｃｌ（１２
．ＯＩ）のＳ濁液に、２−メチルプロペン（１００一）
およびａ酸（２．５ｊ）’ｋ加えた。混合物ｔ２５℃で
４８時間攪拌し、この時間中に固形物は溶解する。反応
溶液【水（　２　０　０ｍ）中の炭酸水素カリクムの２
０％（　Ｗ／Ｗ　）浴液に加え、有機相ｔ分離した。水
相１：！：クエテルエーテル（２ｘ２００ｌＩＪ）で抽
出し、合した有機抽出物【蒸発させて澄明な黄色油状物
を得た。トルエン（１００ａ＃）ｋ加え、次いで浴媒ｔ
滅圧蒸留により除去して、さらに使用するのに適当な純
度の七−プテルエステ）％／（１５．１１ｔ−油状物と
して得ｆｃ　；　ＮＭＲ　：　１．５　（　９　Ｈａ　
）　−　２．８　（　２Ｈ（Ｌ）　−　３．４（．　Ｉ
　Ｈｍ）　−　３．８（３Ｈｓ）　＊　５．８（ＩＨａ
）　，６．７　〜７．４（４Ｈｍ）。 例９　〔本例はエチル〔２．３−トランス〕−テトラヒ
ドロ−２一〇−メトキシ７エニル−５一オキソー６−７
ランカルボキシレート〕の還元による〔２，３１ツンス
〕−テト２ヒドロ−５−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チル−２一〇一メトキシ７エニルフランの表造【記載す
る〕 例２に記載し九一般的万法を、エチル〔２．６−トラン
ス〕−テトラヒドロー２−０−メトキシ７エニル−５−
オキンー６−７９冫カルホキシレート（１モル）ｔ−便
用し、水素化ゾイソプチルアルミニウム２．６分子尚量
および１５〜２０℃の反応温度（Ｔ）ｋ用いて夾施丁る
。こクして、例１および２に記載し九ものと英質的に同
じ（２．３−｝ランス〕−テト２ヒドａ−５−ヒドロキ
シ−６−ヒドロキシメチル−２一〇−メトキシ７エ品ル
７２冫が７０〜７５％の収率で得られる。 第１頁の続き ■Ｉｎｔ　ｅｌ．５ Ｃ　０７　Ｄ　３０７／３３ 識別記号 庁内整理番号

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I で示される〔２，３−トランス〕−テトラヒヒドロキシ
   メチルフラン（または式 I ａの開鎖アルデヒド形また
   は式 I ｂの異性体） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ　▲数式、化
   学式、表等があります▼ I ｂ 〔上記式中ベンゼン環Ｂは場合により、ハロゲン、（１
   〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキ
   シ、トリフルオロメチルおよびニトロから選択された１
   個または２個の置換基を有することができる〕を製造す
   る方法において、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中ベンゼン環Ｂは上記のものを表わし、Ｒは（１〜
   ８Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１〜４Ｃ）アル
   キルまたはフェノキシ（１〜４Ｃ）アルキルを表わし、
   これらのフェニル部分は非置換であるかまたは（１〜４
   Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシまたはハロゲン
   置換基を有する〕で示される〔２，３−トランス〕−テ
   トラヒドロ−２−フェニル−５−オキソ−３−フランカ
   ルボン酸エステルを、水素化分枝鎖アルキルアルミニウ
   ム還元剤で還元することを特徴とする〔２，３−トラン
   ス〕−テトラヒドロ−２−フェニル−５−ヒドロキシ−
   ３−ヒドロキシメチルフランの製造方法。 ２、還元剤が水素化ジイソアミルブチルアルミニウムお
   よび水素化ジイソブチルアルミニウムから選択される、
   請求項１記載の方法。 ３、炭化水素、ハロゲン化炭化水素またはエーテルから
   選択された適当な溶媒または希釈剤、またはかかる溶媒
   または希釈剤の１種または数種の混合物の存在で実施す
   る、請求項１または２記載の方法。 ４、溶媒または希釈剤がトルエン、ジクロロメタン、ヘ
   キサンおよびシクロヘキサンから選択される、請求項３
   記載の方法。 ５、還元を−１０〜７０℃の範囲内の温度で実施する、
   請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。 ６、還元剤約２．５〜２．８モルを使用する、請求項１
   から５までのいずれか１項記載の方法。 ７、〔２，３−トランス〕−テトラヒドロ−５−ヒドロ
   キシ−５−ヒドロキシメチル−２−ｏ−メトキシフェニ
   ルフラン（またはベンゼン環Ｂがｏ−メトキシフェニル
   である式 I ａまたは I ｂのアルデヒド形または異性体
   ）の製造方法において、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中ベンゼン環Ｂはｏ−メトキシフェニルであり、Ｒ
   は（１〜６Ｃ）アルキル、ベンジルおよび２−フェノキ
   シエチルから選択される〕で示される〔２，３−トラン
   ス〕−テトラヒドロ−２−フェニル−５−オキソ−３−
   フランカルボン酸エステルを、０〜３０℃の範囲内の温
   度で、水素化ジイソブチルアルミニウム２．６モルとの
   反応により還元することを特徴とする、〔２，３−トラ
   ンス〕−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
   シメチル−２−ｏ−メトキシフェニルフランの製造方法
   。 ８、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II を式中ベンゼン環Ｂは（１〜６Ｃ）アルコキシ置換基を
   有するフェニルであり、Ｂは（１〜８Ｃ）アルキル、フ
   ェニル、フェニル（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェノキ
   シ（１〜４Ｃ）アルキルであり、これら基中のフェニル
   部分は非置換であるかまたは（１〜４Ｃ）アルキル、（
   １〜４Ｃ）アルコキシまたはハロゲン置換基を有する〕
   で示される〔２，３−トランス〕−テトラヒドロ−２−
   フェニル−５−オキソ−３−フランカルボン酸エステル
   。 ９、ベンゼン環Ｂがｏ−メトキシフェニルであり、Ｒが
   メチル、エチル、ブチル、ｔ−ブチル、オクチル、フェ
   ニル、ベンジル、２−フェニルエチル、２−フェノキシ
   エチルまたはｐ−ニトロフェニルである、請求項８記載
   のエステル。 １０、Ｒがエチルまたはベンジルである、請求項８また
   は９記載のエステル。 １１、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中ベンゼン環Ｂは（１〜６Ｃ）アルコキシ置換基を
   有するフェニルであり、Ｒは（１〜８Ｃ）アルキル、フ
   ェニル、フェニル（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェノキ
   シ（１〜４Ｃ）アルキルであり、これら基中のフェニル
   部分は非置換であるかまたは（１〜４Ｃ）アルキル、（
   １〜４Ｃ）アルコキシまたはハロにン置換基を有する〕
   で示される〔２，３−トランス〕−テトラヒドロ−２−
   フェニル−５−オキソ−３−フランカルボン酸エステル
   の製造方法において、式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中ベンゼン環Ｂは上記のものを表わす〕で示される
   相応する酸を、適当な塩基の存在で式：Ｒ＿２ＳＯ＿４
   （Ｒは上記のものを表わす）のアルキル化剤と反応させ
   ることを特徴とする、〔２，３−トランス〕−テトラヒ
   ドロ−２−フェニル−５−オキソ−３−フランカルボン
   酸エステルの製造方法。 １２、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中ベンゼン環Ｂは（１〜６Ｃ）アルコキシ置換基を
   有するフェニルであり、Ｒは（１〜８Ｃ）アルキル、フ
   ェニル、フェニル（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェノキ
   シ（１〜４Ｃ）アルキルであり、これら基中のフェニル
   部分は非置換であるかまたは（１〜４Ｃ）アルキル、（
   １〜４Ｃ）アルコキシまたはハロゲン置換基を有する〕
   で示される〔２，３−トランス〕−テトラヒドロ−２−
   フェニル−５−オキソ−３−フランカルボン酸エステル
   の製造方法において、式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中ベンゼン環Ｂは上記のものを表わす〕で示される
   相応する酸（またはその反応性誘導体）を、式：Ｒ・Ｏ
   Ｈ（Ｒは上記のものを表わす）の適当なヒドロキシ化合
   物と反応させることを特徴とする、〔２，３−トランス
   〕−テトラヒドロ−２−フェニル−５−オキソ−３−フ
   ランカルボン酸エステルの製造方法。 １３、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中ベンゼン環Ｂは（１〜６Ｃ）アルコキシ置換基を
   有するフェニルであり、Ｒはα分枝（３〜８Ｃ）アルキ
   ルである〕で示される〔２，３−トランス〕−テトラヒ
   ドロ−２−フェニル−５−オキソ−３−フランカルボン
   酸エステルの製造方法において、式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中ベンゼン環Ｂは上記のものを表わす〕で示される
   相応する酸を、強酸の存在で適当な（３〜８Ｃ）アルケ
   ンと反応させることを特徴とする〔２，３−トランス〕
   −テトラヒドロ−２−フェニル−５−オキソ−３−フラ
   ンカルボン酸エステルの製造方法。 １４、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中ベンゼン環Ｂはｏ−メトキシフェニルであり、Ｙ
   はエチレンである〕で示されるエリトロ−４（ｚ）−８
   −ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチル−８−ｏ−メトキ
   シフェニル−オクテン酸の製造方法において、 （ｉ）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中ベンゼン環Ｂはｏ−メトキシフェニルであり、Ｒ
   は（１〜８Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１〜４
   Ｃ）アルキルまたはフェノキシ（１〜４Ｃ）アルキルで
   あり、これら基中のフェニル部分は非置換であるかまた
   は（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシまた
   はハロゲン置換基を有する〕で示される〔２，３−トラ
   ンス〕−テトラヒドロ−２−フェニル−５−オキソ−３
   −フランカルボン酸エステルを、水素化分枝鎖アルキル
   アルミニウム還元剤との反応により選択的に還元して、
   〔２，３−トランス〕−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ
   −３−ヒドロキシメチル−２−ｏ−メトキシフェニルフ
   ラン（または環Ｂがｏ−メトキシフェニルである式 I
   ａまたは I ｂの相応するアルデヒド形または異性体）
   を得、引き続き（ｉｉ）該フラン生成物を式：（Ｒａ）
   ＿３・Ｐ＝ＣＨ・ＣＨ＿２・ＣＨ＿２・ＣＯ＿２Ｍ（式
   中Ｒａはフェニル、メチルまたはエチルであり、Ｍはア
   ルカリ金属である）で示されるイリドと反応させ、後処
   理後上記式IIのエリトロ−ジオールを得ることを特徴と
   するエリトロ−４（ｚ）−８−ヒドロキシ−７−ヒドロ
   キシメチル−８−ｏ−メトキシフェニル−４−オクテン
   酸の製造方法。